JP2009280583A - 新規な脂肪酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】分子構造中に、アルコール、エーテル、フェニル、アミノ、アミド、チオール、カルボン酸、およびカルボン酸エステル基から選択される1つ以上の官能基を含む、薬剤および農薬等の生物学的活性化合物の性質を、これら官能基の1つ以上を式:RCOO−、RCONH−、RCOS−、RCH2O−、RCH2NH−、COOCH2R、および−SCH2Rであらわされるものから選択される親油性基で置換することによって改良する。ここでRは、cis−8−ヘプタデセニル、trans−8−ヘプタデセニル、cis−10−ノナデセニル、およびtrans−10−ノナデセニルから選択される親油性部分である。
【選択図】なし
Description
1.抗癌剤;
2.抗炎症剤;
−NSAIDs
−副腎皮質ステロイド類
3.抗生物質およびその他の抗菌剤;
4.抗寄生虫薬;
5.CNS薬;
6.心臓血管薬;
7.抗凝固剤。
リウマチ性関節炎、骨関節炎、ベクテリエフ症候群、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、喘息、通風等の重大な疾患の多くは炎症性反応を引き起こす異常免疫応答の結果である。炎症性プロセスは、例えば抗原−抗体相互作用、感染性作用物質、虚血等の多数の刺激によって誘起される一連の事象を含む。肉眼的レベルでは、その反応は紅斑、浮腫、敏感(痛覚過敏)、および疼痛という臨床症状を伴うのが普通である。炎症性疾患は主として3種類の薬、すなわちNSAIDs(アスピリン様薬剤と呼ぶこともある)、免疫抑制剤(例えばメトトレキセート、シクロホスファミドおよび最近ではシクロスポリン)および副腎皮質ステロイド類(ヒドロコーチゾン、プレドニゾロン、等)で治療される。その治療は主として疾患初期の疼痛および/または強度を抑制する。現在の治療法は高用量および/または長い治療期間によるひどい副作用によって制限されることが多い。
サリチル酸ナトリウムを脂肪アルコールメシレート(R'−OMS)で処理すると、サリチル酸エステル(I)が生成する。この反応の変法はサリチル酸エステル−2−エーテル(II)を与える。ここでエステルおよびエーテル中の炭化水素残基は同じである。この生成物は、サリチル酸エチル(IV)をアルキル化してエチルサリチレート−2−エーテル(V)を生成し、その後そのエチルエステルの加水分解によってサリチル酸−2−エーテル(III)を得るという方法でより好適に得られる。
ナプロキセンエステル(VII)またはアミド(VIII)誘導体を、N,N '−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)のようなカップリング試薬を用いてナプロキセン(VI)と対応するアルコールまたはアミン(R'−OHまたはR'−NH2)から合成する。
ピロキシカムエステル(XIV)をピロキシカム(XIII)および対応する脂肪酸塩化物(R'COC1)から合成する。ピロキシカムのアミド窒素のアシル化が可能であり、少量のN−アシル化生成物並びにジアシル化生成物が分離される。主要生成物(XIV)の同定は改良NMR法によって行われる。
ジクロフェナックエステル(XVI)またはアミド(VXII)はジクロフェナック(XV)および対応するアルコールまたはアミン(R−OHまたはR−NH2)から、DCCまたはTBTUのようなカップリング試薬を用いて合成される。異性体アミド(XVIII)は対応する脂肪酸R'−COOHとXVから、カップリング試薬としてTBTUを用いて作ることができる。
本発明のチオ誘導体類は上記反応スキームによって示されるものと類似の方法によって合成される。
2−ヒドロキシ安息香酸−(cis−9'−オクタデセニル)エステル
無水N,N'−ジメチルホルムアミド40ml中水素化ナトリウム(60%)(0.21g、5.25×10-3mol)の懸濁液に、2−ヒドロキシ安息香酸(サリチル酸)(0.726g、5.25×10-3mol)を加え、混合物をN2 下で80℃で1時間撹拌した。cis−9−オクタデセノール−メシレート(1 .82g、5.25×10-3mol)を加え、22時間撹拌し続けた。冷やした反応混合物を濃縮し、残渣を100mlクロロホルムに溶解した。有機相を水で洗い、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで希釈した。乾燥した相を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際溶出系としてヘキサン中5%エーテルを用いた。均質フラクションを蒸発すると表題化合物1.3g(64%)が得られた。
2−(cis−9'−オクタデセノキシ)−エチル−ベンゾエート
無水N,N−ジメチルホルムアミド40ml中水素化ナトリウム(60%)(0.206g、5.15×10-3mol)の懸濁液に2−ヒドロキシ−エチル−ベンゾエート(0.86g、5.15×10-3mol)を加え、その混合物をN2下で80℃で1時間撹拌した。cis−9−オクタデセノール−メシレート(1. 78g、5.15×10-3mol)を加え、40時間撹拌し続けた。冷やした反応混合物を高真空で蒸発し、残留物をクロロホルムおよび水で処理した。乾燥した有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際ヘキサン中5%エーテルで溶出した。均質フラクションを集めると表題化合物1.11g(52%)が得られた。
2−(cis−9'−オクタデセノキシ)−安息香酸
エタノール25mlおよび水50ml中2−(cis−9'−オクタデセノキシ)−エチル−ベンゾエート(1.11g、2.66×10-3mol)の懸濁液に水酸化リチウム(2.0g)を加え、反応混合物を90℃で6時間撹拌した。エタノールを蒸発し、クロロホルム100mlを加えた。5N HClを注意深く添加してpH7に調節した。有機相を水で洗った。溶媒除去後、生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際溶出系としてクロロホルム中2%メタノールを用いた。表題化合物1.0g(96%)が得られた。
1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸−(cis−9'−オクタデセニル)アミド
無水N,N−ジメチルホルムアミド6ml中1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸(インドメタシン)(0.56g、1.56×10-3mol)およびTBTU(0.51g、1.56×10-3mol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチラミン(0.53ml、3.12 ×10-3mol)を加え、反応混合物をN2下で室温で30分間撹拌した。無水N,N−ジメチルホルムアミド6m1中cis−9−オクタデセニル−アミン(0.42g、1.56×10-3mol)の溶液を加え、撹拌を3時間続けた。溶媒を高真空で蒸発し、残留物をクロロホルムと水とに分割した。乾燥した有機相を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際クロロホルム中2%エタノールを溶媒系として用いた。均質フラクションを蒸発すると若干のDMFを含む表題化合物が1.05g得られた。その生成物をエーテルに溶解し、水で洗い、有機相を乾燥し、蒸発すると表題化合物0.88g(92%)が得られた。
S(+)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸−(cis−9' −オクタデセニル)−アミド(ナプロキセンオレイルアミド)
無水N,N−ジメチルホルムアミド20ml中ナプロキセン(1.65g、7. 15×10-3mol)およびTBTU(2.30g、7.15×10-3mol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチラミン(2.45ml)14.3×10-3mol)を加え、反応混合物をN2下で室温で30分間撹拌した。無水N,N−ジメチルホルムアミド25ml中1−アミノ−cis−9−オクタデセン(1.91g、7.15×10-3mol)の溶液を加え、3時間撹拌を続けた。溶媒を高真空で蒸発し、残留物をクロロホルムと水との間に分割した。乾燥した有機相を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際溶出系としてクロロホルム中3%メタノールを用いた。均質フラクションを蒸発すると表題化合物2.77g(81%)が得られた。
S(+)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)プロピオン酸
十分撹拌した無水N,N−ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム(60%)(12.9g、0.336mol)懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド300ml中エタンチオール(24.3ml、0.328mol)溶液を滴下した。N,N−ジメチルホルムアミド150ml中ナプロキセン(15g、0.065mol)溶液をゆっくり加え、反応混合物を150℃で3時間加熱した。澄明溶液を冷却し、3.5N HClでpHを調節した(2−3)。溶媒を高真空で蒸発し、残留物をエーテル150mlと水90mlとの混合物で処理した。固体沈殿物を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルム90mlと水90mlとの混合物で処理し、冷蔵庫に24時間保存した。白色沈殿物を濾去し、洗い、乾燥すると、表題化合物10.1g(72%)が得られた。
S(+)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)プロピオン酸−エチルエステル
無水エタノール1200ml中S(+)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)プロピオン酸(5.0g、23×10-3mol)溶液にp−トルエン−スルホン酸(0.2g)を加え、反応混合物を24時間還流加熱した。冷やした混合物を固体NaHCO3部分と共に撹拌した。その溶液を濾過し、溶媒を蒸発した。残留物をクロロホルムに溶解し、水で洗った。有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムでクロロホルム中2%メタノールで溶出した。均質フラクションは表題化合物4.8g(80%)を与えた。
S(+)−2−(6−[cis−9'−オクタデセノキシ]−2−ナフチル)−プロピオン酸−エチルエステル
無水N,N−ジメチルホルムアミド350ml中水素化ナトリウム(60%)(0.47g、11.8×10-3mol)懸濁液にS(+)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)プロピオン酸−エチルエステルを加え、反応混合物をN2下で室温で2時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド5ml中cis−9−オクタデセノール−メシレート(3.91g、10.7×10-3mol)溶液を加え、撹拌を48時間続けた。溶媒を高真空で蒸発し、残留物をクロロホルムと水で処理した。乾燥した有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際クロロホルムで溶出した。均質フラクションは表題化合物2.93g(56%)を与えた。
S(+)−2−(6−[cis−9'−オクタデセノキシ]−2−ナフチル)−プロピオン酸(ナプロキセンオレイルエーテル)
テトラヒドロフラン115mlおよび1M NaOH25ml中S(+)−2−(6−[cis−9'−オクタデセノキシ]−2−ナフチル)−プロピオン酸−エチルエステル(3.79g、7.67×10-3mol)溶液を室温で10日間撹拌した。1M HCl17mlを加え、溶媒を蒸発した。残留物をクロロホルムおよび水に取り、1M HClでpHを1に調節した。有機相を水で洗い、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると表題化合物3.25g(94%)が得られた。
4−O−(trans−9'−オクタデセノイル)−2−メチル−N(2−ピリジル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド
無水N,N−ジメチルホルムアミド25ml中4−ヒドロキシ−2−メチル−N[2−ピリジル]−2H,1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(ピロキシカム)溶液に、ジクロロメタン20ml中trans−9−オクタデセノイルクロリド(2.2g、7.53×10-3mol)溶液2mlを加え、反応混合物をN2下で室温で撹拌した。残りの酸塩化物溶液を2mlづつ2時間間隔で加えた。合計80時間の反応時間後、溶媒を高真空で蒸発した。残留物をエーテル200mlに溶解し、水と少量のNaHCO3(水溶液)で洗った。乾燥した(MgSO4)有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際エチルアセテート/ヘキサン(40:60)で溶出した。均質フラクションを集め、蒸発すると、固体物質3.56gが得られ、それをペンタン/エーテル中で還流した。冷やした混合物を一晩4℃に保った。固体物質を濾去し、ペンタンで洗い、乾燥すると表題化合物3.5g(78%)が得られた。
[2−(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸)−(cis−9' −オクタデセニル)−エステル
ジクロロメタン15mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド3ml中(2−[2、6−ジクロロフェニル])−アミノ]ベンゼン酢酸ナトリウム(ジクロフェナック)(0.48g、1.6×10-3mol)溶液に、酢酸(0.09ml、1.6×10-3mol)、cis−9−オクタデシン−1−01(0.42g、1.6×10-3mol)、4−ジメチルーアミノピリジン(DMAP)(50mg)およびDCC(0.34g、1.7×10-3mol)を加え、反応混合物を0 ℃で6時間、室温で48時間撹拌した。白色沈殿を濾去し、ジクロロメタンで洗った。有機相を水で洗い、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルカラムで精製した。その際エチルアセテート/ヘキサン(40:60)で溶出した。均質フラクションは表題化合物0.45g(53%)を無色液体として与えた。
4−O−(cis−11'−エイコサノイル)−2−メチル−N(2−ピリジル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド
無水N,N−ジメチルホルムアミド3ml中4−ヒドロキシ−2−メチル−N[2−ピリジル]−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(ピロキシカム)(0.3g、0.990×10-3mol)溶液にジクロロメタン2.5ml中cis−11−エイコサノイルクロリド(0.29g、0.90×10-3mol)溶液1.5mlを加えた。残りの酸塩化物溶液を2時間後に加えた。合計80時間の反応時間後に溶媒を高真空で蒸発した。残留物をエーテル40mlに溶解し、水および少量のNaHCO3(水溶液)で洗った。乾燥した有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルガラムで精製した。その際エチルアセテート/ヘキサン(40:60)で溶出した。均質フラクションを集め、蒸発すると表題化合物0.42g(75%)が得られた。
S(+)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸−cis−9'−オクタデセニル−エステル
ジクロロメタン10ml中S(+)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸(ナプロキセン)(0.15g、0.65mmol)溶液に、cis−9−オクタデセノール(0.18g、0.67mmol)、DCC(0.13g、0.67mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(20mg)を加え、反応混合物をN2下、室温で3時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾去し、ジクロロメタンで洗った。 溶媒を蒸発し、生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際溶出液としてジクロロメタンを用いた。均質フラクションは表題化合物0.25g(80%)を与えた。
11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3、20−ジオン−21−エライデート
無水ジオキサン200mlおよびピリジン6.5ml中11β、17α、21−トリヒドロキシプレグナ−1、4−ジエン−3、20−ジオン(プレドニゾロン)溶液に、エライジン酸塩化物(8.0g、26.6mmol)を加え、反応混合物を10℃で3時間撹拌した。少量のメタノールを加え、溶媒を高真空で蒸発した。残留物をエーテルと水とに分配した。有機相を酒石酸(水溶液)、NaHCO3(水溶液)および水で洗った。乾燥した有機相を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際溶出系としてヘプタン/エチルアセテート/メタノール(64:32:4)を用いた。均質フラクションを蒸発すると表題化合物9.18g(90%)が得られた。
9−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−エライデート
無水ジオキサン40mlおよびピリジン1ml中9−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(ベタメタゾン)(0.9g、2.3mmol)の懸濁液に、エライジン酸塩化物(1.13g、3.03mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。少量のメタノールを加え、溶媒を高真空で蒸発した。残留物をエーテルと水とに分配した。有機相を酒石酸(水溶液)、NaHCO3(水溶液)および水で洗った。乾燥した有機相を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムで精製した。その際溶出系としてヘプタン/エチルアセテート/メタノール(64:32:4)を用いた。不純フラクションを再精製し、均質フラクションを蒸発すると表題化合物1.02g(65%)が得られた。
使用した肉芽腫誘起性軟骨分解のin vivoモデルは、滅菌コットンに包んだラット大腿骨頭軟骨をマウスの背中の皮下に埋め込んだものである。そのコットンは明白なT細胞が関係した肉芽腫性反応を誘発し、それは移植軟骨からの基質化合物の喪失に通ずる。可能性のある薬剤の抗関節炎効果を試験する手段として、このモデルは幾つかの明白な長所を有する。このモデルは軟骨基質の喪失を確認するための定量的生化学的終点を有する慢性糜爛性疾患を含む。抗炎症性活性はコットン肉芽腫の湿潤および乾燥重量から判断でき、軟骨保護効果は移植軟骨のグリコサミノグリカンおよびヒドロキシプロリン含有量(それぞれプロテオグリカンおよびコラーゲンを示す)から測定できる。肉芽腫は分離しており、必要に応じて摘出し、種々のメディエータまたは酵素を評価することができる。
ナプロキセン(VI)、ナプロキセンオレイルエーテル(XII)、ナプロキセンオレイルエステル(VII)およびナプロキセンオレイルアミド(VIII)。化合物XII、VIIおよびVIIIのR'はcis−CH2(CH2)7CH=CH(CH2)7 CH3である。
雄ラットの腹腔内に0時に10mg/ml試験化合物を4ml、または賦形薬のみを注射した。投与後6、12、25、48および72時間目に腹腔を生理的食塩液40mlで洗浄し、分離した細胞を洗い、数え、分別した。それらの細胞をオプソニン結合−チモサン(zymosan)、N−ホルミル−L−ロイシル−L−フェニルアラニン(fMLP)またはホルボール−12−ミリステート13−アセテート(PMA)で刺激し、細胞の活性を化学ルミネッセンス生成によって1時間にわたり測定した。
急性炎症性気道変化のラットモデルにおいて、動物をエアゾール化内毒素(LPS)にさらす。これは90分以内に気管および気管支に広汎性好中性炎症をおこし、同時に気管支肺胞液中の好中球数の増加および喘息の重要な特徴である気道反応性上昇をおこす。10匹の雄F344ラットをチェンバー内で30分間100μg/ml LPSにさらした。エアゾールにさらす12時間前と4時間前に動物にプレドニゾロンまたはプレドニゾロン誘導体、3mg/kgを点滴注入した。エアゾール被曝終了後90分に、5−ヒドロキシトリプタミンに対する気道反応性の測定および気道炎症の評価のために動物の準備を行った。肺抵抗の最低50%増加が認められるまで、5HTを5分ごとに静脈注射に加えた。そして肺抵抗を50%増加するのに必要な5HT量、PC50RL、を計算した。プレドニゾロンも誘導体も気管支肺胞液中の炎症細胞数に影響を与えなかった。気道反応性は図10に示すように、プレドニゾロン−エライジン酸エステルによって驚くべく高程度の影響を受けた。これは喘息治療において非常に重要であるかも知れない。
効果的な癌化学療法治療は若干の重大な障害のために制限される。そのうちの幾つかは完全にまたは一部克服できるかも知れない。作用を確実により特異的にするあらゆる薬剤の変形は、患者にとって直接的利益となる。最も重要な要求は、問題の腫瘍が提供される治療に対して感受性を有することである。これは治療薬の種類および作用メカニズムに大きく依存し、実際の治療を開始する前の生検/分離−腫瘍細胞のin vitro実験で評価することができる。腫瘍を数種の薬剤に感受性にし得る方法も知られている。
次に記すスキーム7も2つの抗癌性アルキル化剤クロラムブシル(XXIII)およびメルファラン(XXIV)の誘導体化を説明するものである。一官能価クロラムブシルは多数の方法によってエステル化され、またはアミドに変換できる。しかし二官能価メルファランは自己縮合または環形成反応等の多くの副反応を受けることがある。未保護メルファランにおいては、DCCまたはTBTU等のカップリング試薬の使用の有用性は限られているが、アミン官能基はアシル−チアゾリジン−2−チオン試薬によって、対応するアミドに都合よく変換できる。
本発明による特異的抗癌性誘導体の製法は以下の実施例によって説明される。実施例18および21は中間体の製法に関係する。
クロラムブシル−オレイル エステル
ジクロロメタン70ml中4−[p−[ビス(2−クロルエチル)アミノ]−フェニル]酪酸(クロラムブシル)(0.966g、3.18mmol)およびオレイルアルコール(01893g、3.33mmol)の溶液に、DCC(0.72g、3.5mmol)およびN,N−ジメチル−アミノ−ピリジン(DMAP)(25mg)を加え、反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。固体沈殿を濾去し、残留物をCH2Cl250mlに溶解し、水で洗った。有機相にエーテル25mlを加え、固体沈殿を濾去した。濾液を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムで精製した。この際CH2Cl2を溶出液として用いた。均質フラクションを蒸発すると表題化合物1.0g(55%)が得られた。
エライジン酸メルファランアミド
DMF24ml、水4mlおよびトリエチルアミン4ml中、L−3−[p−[ビス(2−クロルエチル)アミノ]−フェニル]アラニン(メルファラン)(0.603g、1.98mmol)の溶液に、DMF12ml中3−チアゾリジン−2−チオン−エライジルアミド(0.617g、1.61mmol)を加えた。反応混合物を暗所で室温で1.5時間撹拌した。溶媒を高真空で蒸発し、残留物をクロロホルム100mlに溶解し、pH5.5の水で洗った。有機相をAgNO3(水溶液)、水(pH5.5)および飽和NaCl(水溶液)で洗った。その有機相を蒸発すると表題化合物0.84g(75%)が得られた。
3−エライドイル−1,3−チアゾリジン−2−チオン
ジクロロメタン(20ml)中エライジル酸(2.0g)7.1mmol)、DMAP(86mg、0.7mmol)、1,3−チアゾリジン−2−チオン(1. 0g、8.4mmol)およびDCC(1.7g、8.2mmol)の混合物をN2 下で0℃で1時間撹拌し、その後周囲温度でさらに5時間撹拌した。追加のDCC(41mg、0.2mmol)を加え、反応物を同温度で2時間撹拌した。処理後フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;四塩化炭素−クロロホルム1:0、1:1、0:1)を行うと、表題化合物2.56g(94%)が黄色ワックス様固体として得られた。
エライジン酸ダウノルビシンアミド
塩酸ダウノルビシン(250mg、0.44mmol)および3−エライドイル−1,3−チアゾリジン−2−チオン(実施例18、400mg、1.04mmol)をTHF(20ml)と、炭酸ナトリウム(0.12M NaHCO3、0.8M Na2CO3)で緩衝したブライン(4M NaCl 20ml)との間に分配した。混合物を暗所でN2下で周囲温度で4時間激しく撹拌した。相を分離し、水相をエーテルで抽出した(3×10ml)。合一した有機相を硝酸ナトリウム水溶液で洗った(3×10ml 2M)。存在する1、3−チアゾリジン−2−チオンを除去するために、ピリジン(1.0ml)を加え、エーテル相を、硝酸銀(0.2M)を含む硝酸ナトリウム(2M)水溶液(2×3ml)と共に激しく振とうした。各処理後、混合物をセライトを通して濾過し、エーテル(20ml)ですすいだ。エーテル相を硝酸ナトリウム水溶液(5ml 2M)およびブライン(5ml)で洗い、最後に乾燥した(MgSO4)。粗生成物をピリジン(0.2%w/w)で予備調製したシリカゲルカラムで精製した。溶出液としてクロロホルム中0.2%ピリジンおよび0.6%メタノールを用いた。表題化合物332mg(95%)が暗赤色粉末として得られた。
エライジン酸ドキソルビシンアミド
塩酸ドキソルビシン(400mg、0.69mmol)を上記のように、THF(35ml)および緩衝ブライン(35ml)中、3−エライドイル−1,3−チアゾリジン−2−チオン(実施例18、400mg、1.04mmol)で周囲温度で10分間処理した。反応を完了するために追加のアミド化試薬(実施例18:100mg、0.26mmol)が必要であった。6時間後、相を分離し、水相をTHFで抽出した。合一した有機相をブラインで洗い、乾燥した(MgSO4)。実施例19に記載したフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると表題化合物440mg(79%)が暗赤色結晶として得られた(mp.115−116℃)。
3−(cis−9−オクタデセン−1−オキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−チオン
上記化合物は実質的に、エチル同族体のためのチェン(Chen)およびヤング( Yang)の方法によって合成した。N2下で0℃に保持したクロロホルム(乾燥、エタノール−フリー;15ml)中2−チオキソ−3−チアゾリジンカルボニルクロリド2(1.6g、8.6mmol)およびTEA(1.3ml、9.3mmol)の撹拌溶液に、オレイルアルコール(cis−9−オクタデセン−1−オール;2.8g、10.4mmol)を10分間以内に加えた。その混合物を同温度で80分間撹拌し、氷水(5ml)を加えた。塩酸(0.5ml 1M)を滴下して水相のpHを6に調節した。標準的に処理し、その後フラッシュクロマトグラフィー(SiO2:ヘキサン−クロロホルム1:1、1:2、1:3、0:1)を行うと、黄色油1.78g(50%)が得られた。
ダウノルビシン オレイル カルバメート、[N−(cis−9−オクタデセン−1−オキシカルボニル)ダウノルビシン]
塩酸ダウノルビシン(250mg、0.44mmol)を3−(cis−9−オクタデセン−1−オキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−チオン(実施例21、550mg、1.33mmol)と共に実施例19においてアミド同族体について記載したように27時間処理した。実施例20に記載したようにTHFで抽出した後得られた粗生成物をエーテル(40ml)に溶解した。存在する1,3−チアゾリジン−2−チオンを請求項19の方法によって除去した。粗生成物をピリジン(0.2%w/w)で予備調製したシリカゲルガラムで精製した。その際ベンゼン中0.2%ピリジンおよび0−10%メタノールで溶出した。表題化合物321mg(87%)が暗赤色粉末として得られた。
ドキソルビシン オレイル カルバメート、[N−(cis−9−オクタデセン−1−オキシカルボニル)ドキソルビシン]
塩酸ドキソルビシン(250mg、0.43mmol)を3−(cis−9−オクタデセン−1−オキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−チオン(実施例21:700mg、1.69mmol)と共に実施例19においてアミド同族体について記載したように69時間処理した。THFを減圧下で除去し、生成した懸濁液を水(20ml)とピリジン−クロロホルム1:4(25ml)に分配した。未溶解の物質を、有機相に加えたピリジン(15ml合一)で処理した。揮発物は減圧下で蒸発によって除去した。残留残渣(1.1g)を硝酸銀水溶液(0.6ml 1M)を含む酢酸エチルで20−30℃で20分間超音波処理した。生成した懸濁液をセライトを通して濾過し、酢酸エチル(20ml合一)ですすいだ。超音波処理サイクルをさらに硝酸銀(0.4ml 1M)で繰り返した。合一した有機相をブライン(5ml)で洗い、乾燥した(MgSO4)。回転蒸発器で酢酸エチルを蒸発することによって得た粗生成物(0.61g)を実施例22に記載のようにしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物208mg(58%)が暗赤色ガラスとして得られる。
タキソール−2'−エライデート
タキソール(25mg、0.029mmol)を先ず最初に、ピリジン(3×1ml)への溶解および減圧下における蒸発を繰り返すことによって乾燥した。それからピリジン(1ml)に溶解すると、澄明な無色溶液が得られ、それにN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸(9mg、0.05mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)、エライジン酸(10mg、0.035mmol)および無水MgSO4(3mg)を混合物として加えた。反応物をN2下で室温で48時間撹拌した。ピリジンを減圧下で蒸発して除去し、残留物をDCM(25ml)に溶解した。有機相をその後乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発すると白色固体が得られる。それをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ジエチルエーテルヘキサン1:1ないし1:0勾配溶出)によって精製すると表題化合物が白色固体(25mg、77%)として得られた。
不飽和度の異なるクロラムブシルおよびクロラムブシル−脂肪酸結合物のヒトリンパ腫および正常ヒト末梢血リンパ球の細胞毒性がアネル(A.Anel)らのBioc hemical Pharmacology、40巻、6号、1193−1200ページ、1990、に記載されている。クロラムブシル−アラキドン酸およびクロラムブシル−ドコサヘキサエン酸のリンパ腫細胞に対する毒性はクロラムブシルまたは遊離脂肪酸の個々の毒性ポテンシャルと等しいかまたはより高い。これに対し、オレイン酸およびエライジン酸を例とする本発明の脂肪酸誘導体は親薬剤のみに比し遥かに毒性が小さい。これは下記の実験によって示される。
腫瘍細胞は長期間化学療法後、抗癌剤に耐性を示すことがある。薬剤耐性の一つの形は、多剤耐性(MDR)である。その場合細胞はビンカアルカロイド類、アントラサイクリン類、アクチノマイシンDおよびコルヒチン等の種々の薬に交差耐性を示す。MDR表現型はP−糖タンパク質と呼ばれる特殊の群の膜通過性糖タンパク質(P−gp)の過剰発現と関係している。P−gpはエネルギー依存性薬剤排出ポンプとして機能するように見える。P−糖タンパク質は抗癌剤を細胞外に活発に排出することによって抗癌剤の細胞内濃度をその有効濃度より下に下げることができる。カルシウムチャンネル−ブロッカーであるベラパミルは、抗腫瘍薬の細胞内濃度を高めることによってMDRを元に戻すことができる。ジヒドロピリジンおよびピリジン同族体、カルモジュリン阻止物質、合成イソプレノイド類、向リソソーム剤、ビスベンジルイソキノリン−アルカロイド、キニジン、キナクリン、リドカイン、フェノキサジン、アミオダロンおよびシクロスポリンAは、細胞に同時投与した際、またはin vivoに同時投与される際にMDRを変化させる薬のその他の例である。まだ実験的レベルであるが、癌治療においては耐性変更剤の使用が一般的になりつつある。
細胞を上記のようにダウノルビシン、ダウノルビシン−エライジンアミドおよびダウノルビシン−オレインカルバメートにさらした。薬剤濃度は10μMに減らした。耐性および非耐性細胞への取り込みによる蛍光は誘導体に関しては2種類の細胞で多かれ少なかれ同じであり(図12)、ダウノルビシンそのものではこれらの細胞内への取り込みによる蛍光は2種類の細胞で差があった(図13)。
MTTアッセイを用いて化合物の毒性を調べた。アッセイ前の6日間、細胞を化合物にさらした。使用した細胞系はPgPを過剰発現するH69/LX4、ヒト小肺細胞系であった。その細胞系はドキソルビシン−エライジン酸アミドのみに高度に耐性であり、ドキソルビシン−エライジン酸アミドのIC50値は>50μMである。しかし驚くべきことに、ドキソルビシン−エライジン−アミドを5μM濃度でドキソルビシンと同時に投与すると、上記細胞系のドキソルビシン感受性はIC50=0.4μMからIC50=0.08μMに高まる。20μMドキソルビシン−エライジン−アミドの添加はドキソルビシン感受性をIC500.04=μMに高める。表2の結果は、この誘導体が細胞の耐性メカニズムと相互作用し、ドキソルビシンそのものの効果を強め、そして感受性細胞系のレベルにまで回復することができることを示す。
この治療分野には非常に種々様々の薬剤が含まれる。
三官能価抗結核薬パラ−アミノ−サリチル酸、PAS(XXIX)、の選択的誘導体化がスキーム9に示される。PASそのものは多くの反応条件下では不安定で、自己縮合および二付加物形成が起こり得る。カルボン酸をそのセシウム塩に変形することができ、さらにメシレートとの反応によって対応するエステルに変形できる。脂肪酸塩化物は主としてアミノ基と反応し、対応するアミドを与える。フェノール基に対する反応から生ずる生成物は微塩基性加水分解により除去することができる。
本発明による特異的抗菌化合物の製法を以下に示す。
パラ−アミノ−サリチル酸エライジルエステル
無水DMF50ml中パラ−アミノ−サリチル酸(PAS)(0.47g、3. 1mmol)および炭酸セシウム(0.98g、3.0mmol)の懸濁液にエライジルメシレート(1.0g、2.9mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で60時間、35℃で48時間撹拌した。反応混合物をエーテルと水で抽出し、有機相をNaHCO3(水溶液)および水で洗った。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製した。溶出系としてヘプタン/CH2Cl2/AcOH/MeOH(85:15:2:2)を用いた。生成物含有フラクションを蒸発すると表題化合物0.6g(51%)が得られた。
4−(エライドアミド)−サリチル酸
無水THF100ml中PAS(2.6g、17mmol)の溶液にTHF20ml中エライジン酸塩化物(5.11g、17mmol)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。さらにエライジン酸塩化物(1.0g)を加えた。溶媒を高真空で蒸発し、残留物をエーテルと水との間に分配した。有機相を酒石酸(水溶液)および水で洗った。溶媒を留去し、残留物を水5mlを加えたメタノール100mlに溶解した。固体沈殿を濾去し、エタノールから再結晶すると粗材料3.9gが得られた。この材料1.5gを、1M NaOH 11ml加えたエタノール100mlに溶解した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、0.5M酒石酸(水溶液)30mlで酸性にした。固体沈殿を水で洗い、エーテルに溶解し、有機相を酒石酸(水溶液)で洗った。溶媒を留去し、残留物を無水クロロホルム×2から蒸発すると表題化合物1.3g(87%)が得られた。
エライジン酸クロラムフェニコールエステル
無水DMF10mlおよびピリジン2ml中D−threo−2、2'−ジクロロ−N−[β−ヒドロキシ−α−(ヒドロキシメチル)]−p−ニトロフェネチルアセタミド(0.20g、0.62mmol)の溶液に、DMF3ml中エライジル酸塩化物(0.19g、0.62mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を高真空で蒸発し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を濃縮し、粗生成物をシリカケルカラムで、溶出系として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いて精製した。均質フラクションを蒸発すると表題化合物0.14g(39%)が得られた。
オキサシリン−オレイル エステル
水76ml中(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)ペニシリン(オキサシリン)ナトリウム塩(1.0g、2.4mmol)の溶液に、0.2MHCl(水溶液)13.1mlを加え、その混合物を蒸発した。残留物をメタノール50mlおよび水5mlに溶解した。Cs2CO3の20%溶液(水溶液)をpH7になるまで加えた。混合物を蒸発乾固した。
DMF50ml中残留物の溶液にオレイルブロミド(0.78g、2.4mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で72時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発し、残留物を水およびクロロホルムで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで、溶媒系として酢酸エチル/ヘキサン(40:60)を用いて精製した。均質フラクションを蒸発すると表題化合物0.69g(45%)が得られた。
エライジン酸アンピシリンアミド
アセトニトリル10ml中D−(−)−(α−アミノベンジル)ペニシリン(アンピシリン)(0.10g、0.29mmol)の溶液に、3−チアゾリジン−2−チオン−エライジルアミドおよびDBU(0.043ml、0.29mmol)溶液を加え、二相反応混合物を周囲温度で72時間激しく撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム(水溶液)との間に分配した。粗生成物を分離し、メタノールに再溶解した。混合物を蒸発乾固すると、表題化合物0.1g(55%)が得られた。
アンピシリン−オレイルエステル
DMF30ml中アンピシリン(1.21g、3.5mmol)および炭酸水素カリウム(0.35g、3.5mmol)の懸濁液に、ベンザルデヒド(0.92g、8.7mmol)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。炭酸水素カリウム(0.35g、3.5mmol)およびオレイルブロミド(1.21g、3. 7mmol)を加え、0℃で2時間、周囲温度で12時間撹拌を続けた。溶媒を高真空で蒸発し、残留物を酢酸エチルおよび冷水(0℃)で抽出した。有機相を蒸発すると黄色シロップ2.46gが得られた。
粗生成物をアセトニトリルに溶解し、1M HCl(水溶液)をpH=2になるまで加えた。水30mlを加え、アセトニトリルを留去した。生成物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を蒸発し、粗生成物をシリカゲルカラムで溶媒系として酢酸エチル中1%トリエチルアミンを用いて精製した。均質フラクションを蒸発すると表題化合物0.8g(38%)が得られた。
寄生虫感染はヒト医学および獣医学における重大問題である。寄生虫は通常、食物/水を介して、または昆虫が刺すことによってホストに侵入する。寄生虫は腸管(上皮細胞層)または血流に見いだされる、この場合赤血球または、その他の、肺または脳等の標的器官が感染するかも知れない。寄生虫はホストの細胞間および細胞内両方に見いだされる。原虫について言うと、寄生虫の生活環には数段階あることがよくあり、全ての段階が治療されるわけではない。
生物学的効果
選択されたヒドロキシクロロキノン誘導体の高められた抗マラリア効果を示す実験を次に示す。
NK65系薬剤感受性P.bergheiの4日間試験をスイス アルビノ雌マウスで行った。ヒドロキシクロロキノン−エライデート0.063、0.25、1.0および4mg/kgおよびヒドロキシクロロキノン0.094、0.395、1.5および6mg/kgを3匹づつのマウス群に4日間腹腔内投与した。寄生虫接種物107感染細胞を0日目に静脈内投与し、その日のうちに薬剤を投与した。動物にその後3日間投与し、5日目に尾血液フィルムを作り、寄生虫血を検査した。モル−ベースで、この4日間試験においてエライジン酸誘導体はエライジン酸そのものよりも2.5−3倍効果が高かった。これらの知見はヒトにおけるマラリア治療に非常に重要である。
7−クロロ−4−[4−[エチル(2−エライドイルオキシエチル)アミノ]1−メチルブチルアミノ]−キノリン
ジクロロメタン30ml中7−クロロ−4−[4−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]1−メチルブチルアミノ]キノリン(ヒドロキシクロロキン)(3.17g、9.4mmol)の溶液に、エライジン酸塩化物(2.82g、9. 4mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。少量のメタノールを加え、溶媒を高真空で蒸発した。残留物をシリカゲルカラムで反復精製した(第一行程:クロロホルム/メタノール9:1、第二行程:クロロホルム/メタノール95:5)。均質フラクションを蒸発すると表題化合物1.18g(21%)が得られる。
セロケン(XXXII)のヒドロキシ基の選択的アシル化はアミノ官能基の存在によって複雑になる。アミノ官能基をBOC誘導体として好適に保護し、脂肪酸塩化物の使用によってOH基を変形する。これらの反応はスキーム12に示される。
反応スキーム11の特殊な実施例を次に示す。
3−(α−アセトニルベンジル)−4−エライドイルオキシクマリン
無水ジオキサン120mlおよびピリジン25ml中3−(α−アセトニルベンジル)−4−ヒドロキシクマリン(ワルファリン)(3.70g、12mmol)の溶液にエライジン酸塩化物(3.60g、12mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を高真空で蒸発した。残留物をエーテルと水との間に分配した。有機相を酒石酸(水溶液)、NaHCO3および水で洗った。乾燥した有機相を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムで、溶出系としてヘプタン/酢酸エチル(6:1)を用いて精製した。不純なフラクションを再精製し、均質フラクションを蒸発すると表題化合物が淡黄色油として5.1g(70%)得られる。
Claims (11)
- 分子構造中に、アルコール、エーテル、フェニル、およびアミノ基から選択される1つ以上の官能基を含み、少なくとも1つの前記官能基が、式:RCOO−、RCONH−、RCOS−、RCH2O−、RCH2NH−、−COOCH2R、−CONHCH2R、および−SCH2Rから選択される親油性基によって置換されており、前記式中Rが、cis−8−ヘプタデセニル、trans−8−ヘプタデセニル、cis−10−ノナデセニル、およびtrans−10−ノナデセニルから選択される親油性部分である、コーチゾン、フルオシノロン、フルドロコーチゾン、ヒドロコーチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、プレドニゾン、およびベクロメタゾンから選択された副腎皮質ステロイドの親油性誘導体。
- 11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−エライデート。
- 9−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−エライデート。
- 分子構造中に、アルコール、エーテル、フェニル、アミノ、アミド、カルボン酸、およびカルボン酸エステル基から選択される1つ以上の官能基を含み、少なくとも1つの前記官能基が、式:RCOO−、RCONH−、RCOS−、RCH2O−、RCH2NH−、−COOCH2R、−CONHCH2R、および−SCH2Rから選択される親油性基によって置換されており、前記式中Rが、cis−8−ヘプタデセニル、trans−8−ヘプタデセニル、cis−10−ノナデセニル、およびtrans−10−ノナデセニルから選択される親油性部分である、アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェナック、アスピリン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シンメタシン、クリダナク、クロメタシン、クロリパク、ジフルニザル、エプロチノール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェルフェナミン酸、フルルビプロフェン、グラフェニン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ケトプロフェン、ケトロラック、ロナゾラック、メクロフェナム酸、メファナミン酸、メチアジン酸、ナブメトン、ニフルム酸、オルシプレナリン、オキサメタシン、オキサプロジン、ピラゾラク、プロチジン酸、スリンダク、スルガム、テニダプ、テノキシカム、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、およびゾメピラックから選択された非ステロイド抗炎症薬(NSAID)の親油性誘導体。
- 分子構造中に、アルコール、エーテル、フェニル、アミノ、アミド、チオール、カルボン酸、およびカルボン酸エステル基から選択される1つ以上の官能基を含み、少なくとも1つの前記官能基が、式:RCOO−、RCONH−、RCOS−、RCH2O−、RCH2NH−、−COOCH2R、−CONHCH2R、および−SCH2Rから選択される親油性基によって置換されており、前記式中Rが、cis−8−ヘプタデセニル、trans−8−ヘプタデセニル、cis−10−ノナデセニル、およびtrans−10−ノナデセニルから選択される親油性部分である、メゲストロール、メドロキシプロゲステロン、ヘキセストロール、トリロスタン、アミノグルテチミド、エピチオスタノール、カルステロン、ポドフィリン酸2−エチルヒドラジド、ピラルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、モピダモル、ミトキサントロン、ロニダミン、エトポシド、エフロルニチン、デフォサミド、トリメトレキセート、メトトレキセート、デオプテリン、チオグアニン、チアミプレン、メルカプトプリン、ダカルバジン、ニムスチン、クロロゾトシン、メルファラン、エストラムスチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、およびトリメチロールメラミンから選択された抗癌剤の親油性誘導体。
- 分子構造中に、アルコール、エーテル、フェニル、アミノ、アミド、カルボン酸、およびカルボン酸エステル基から選択される1つ以上の官能基を含み、少なくとも1つの前記官能基が、式:RCOO−、RCONH−、RCOS−、RCH2O−、RCH2NH−、−COOCH2R、−CONHCH2R、および−SCH2Rから選択される親油性基によって置換されており、前記式中Rが、cis−8−ヘプタデセニル、trans−8−ヘプタデセニル、cis−10−ノナデセニル、およびtrans−10−ノナデセニルから選択される親油性部分である、オキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファレキシン、セファロチン、セファロスポリン、ドキシサイクリン、クロラムフェニコール、エタムブトール、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、ジフロキサシン、およびダノフロキサシンから選択された抗菌剤の親油性誘導体。
- 前記抗菌剤が、クロラムフェニコール、オキサシリン、およびアンピシリンから選択される請求の範囲第6項記載の親油性誘導体。
- 化合物:エライジン酸アンピシリンアミド。
- 分子構造中に、アルコール、エーテル、フェニル、アミノ、アミド、およびカルボン酸エステル基から選択される1つ以上の官能基を含み、少なくとも1つの前記官能基が、式:RCOO−、RCONH−、RCOS−、RCH2O−、RCH2NH−、−COOCH2R、−CONHCH2R、および−SCH2Rから選択される親油性基によって置換されており、前記式中Rが、cis−8−ヘプタデセニル、trans−8−ヘプタデセニル、cis−10−ノナデセニル、およびtrans−10−ノナデセニルから選択される親油性部分である、アモジアキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、メパクリン、デコキナート、ゾアレン、下記の式の化合物:
- 分子構造中に、アルコール、エーテル、フェニル、アミノ、アミド、チオール、カルボン酸、およびカルボン酸エステル基から選択される1つ以上の官能基を含み、少なくとも1つの前記官能基が、式:RCOO−、RCONH−、RCOS−、RCH2O−、RCH2NH−、−COOCH2R、−CONHCH2R、および−SCH2Rから選択される親油性基によって置換されており、前記式中Rが、cis−8−ヘプタデセニル、trans−8−ヘプタデセニル、cis−10−ノナデセニル、およびtrans−10−ノナデセニルから選択される親油性部分である、カプトプリル、エナラプリル、ブニトロール、セロケン、ラベタロール、およびセロケンから選択された心臓血管薬の親油性誘導体。
- 分子構造中に、アルコール、エーテル、フェニル、アミノ、アミド、カルボン酸、およびカルボン酸エステル基から選択される1つ以上の官能基を含み、少なくとも1つの前記官能基が、式:RCOO−、RCONH−、RCOS−、RCH2O−、RCH2NH−、−COOCH2R、−CONHCH2R、および−SCH2Rから選択される親油性基によって置換されており、前記式中Rが、cis−8−ヘプタデセニル、trans−8−ヘプタデセニル、cis−10−ノナデセニル、およびtrans−10−ノナデセニルから選択される親油性部分である、アミノトリアゾール、アシュラム、ベナゾリン、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、2,4−D、DICAMBA、ジクロブトゥラゾール、ジノテルブ、フルアジホップ、メコプロップ、ピクロラム、スルホメスロン、メタミドフォス、トリクロロフォン、アンシミドール、ホルモジン、シクロヘキシミド、ヒメキサゾール、およびエチリモールから選択された農薬の親油性誘導体。
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