KR19980079905A - 신규한 벤족사진디온 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 벤족사진디온 유도체, 및 예를 들어 항생제 같은 활성 성분과 이의 접합체에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 화합물은 이종환식으로 보호된 카테콜 유도체를 구성하며 그람-음성 세균주, 특히 슈도모나스 및 이. 콜라이 및 살모넬라 균주에 대한 시데로포어(siderophore)로서의 효과를 갖는다. 활성 성분 즉, 항생제와의 접합체 형태('시데로포어-항생제 접합체'로서)로, 이들은 항생제를 세균 세포에 전달하여 때로는 다른 β-락탐에 내성이 있는 세균주에 대해서도, 이에 따른 항세균 효과를 개선 또는 증진시킬 수 있다. 추가로, 상기 화합물은, 철 킬레이트화제를 위한 잠정적인 프로드럭 형태로써, 철 대사 장애에 의해 야기되는 질병의 치료에 적합하다. 본 발명은 약제학적 연구, 제약 산업 및 농경에 적용될 수 있다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 수소 또는 카복시알킬이고,
R2는 수소, 알킬 또는 페닐이며,
R3은 아미노산, 디펩타이드 및 히드라존 또는 예를 들어 항생제 같은 활성 성분과 이의 접합체로 부터 유도된 다른 산성 그룹을 나타낸다.
상기 화합물은 유리산으로서, 염의 형태로 또는 쉽게 절단되는 에스테르로서 존재할 수 있다.

Description

신규한 벤족사진디온 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 신규한 벤족사진디온 유도체, 및 활성 성분 예를 들어, 항생제와 이의 접합체에 관한 것이다. 이들 화합물은 그람-음성 세균에 대해 시데로포어(siderophore)로써 효과적이며 즉, 세균에 철을 공급할 수 있으며, 활성 성분 즉, 항생제와의 접합체(시데로포어-항생제 접합체)형태로, 철 수송 경로를 통해 활성 성분을 세균 세포 내부로 전달하고 이에 따라 이의 효능을 개선 및 증진시킬 수 있다. 따라서 이들 화합물은 항생제에 대한 투과-관련 내성을 극복하는데 기여한다. 본 발명에 따른 화합물은 철 킬레이트화제의 전구체 또는 이종환식으로 보호된 카테콜 화합물을 구성하며 즉, 효소학적으로 전환되어 상응하는 카테콜 유도체가 된다. 이들은 철의 생물학적 대사에 영향을 주고 이에 따라 다양한 방법으로 관련 질병에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 응용 분야는 약제학적 연구 및 제약 산업이다.
상기한 치환기를 포함하여 화학식 1의 벤족사진디온 유도체는 종래 문헌에 기술되어 있지 않다. 원칙적으로, 본 화합물은 아실화된 카테콜 유도체를 구성하며, 이의 한 아실 성분은 벤족사진 환에 결합된다.
어떤 카테콜 구조는 천연 시데로포어에서 철-착화 구조 성분으로써 필수적인 역할을 수행한다고 문헌[Iron Transport in Microbes, Plants and Animals, Eds.: Winkelmann, G., van Helm, D., Neilands, J. B., V. Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987]에 공지되어 있고, 예를 들어, 이. 콜라이 및 다른 세균주에 대한 시데로포어인 엔테로박틴은 N-(2,3-디하이드로벤조일)-L-세린 삼중합체이다. 이의 단량체 또한 시데로포어로서 효과적이다 [Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67(1990). 5].
N-(2,3-디하이드로벤조일)글리신은 바실러스 서브틸리스에 대한 시데로포어로써 공지되어 있다[Ito, T., Neilands, J. B., J. Amer. Chem.Soc. 80(1958), 4645]. 몇몇 카테콜-치환된 아미노산 유도체들, 예를 들어, N-(2,3-디하이드록시-벤조일)-L-트레오닌[Kanai, F., Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Taketa, T., Takeuchi, Y., Umezawa, H., J. Antibiot. 38(1985), 39], N2,N6-비스-(2,3-디하이드록시벤조일)-L-리신[Corbin, J. L., Bulen, W. A., BioChemistry 8(1969), 757; McKee, J. A., Sharma, S. K., Miller, M. J., Bioconjugate Chem. 2(1991) 281] 및 N2,N6-비스-(2,3-디하이드록시벤조일)-리실-N6-(2,3-디하이드록시벤조일)리신[CHimiak, A., Neilands, J. B., Structure and Bonding 58(1984), 89]은 이미 합성적으로 제조되고 있다. 또한 몇몇 글리옥실산 벤즈히드라존, 옥사닐산 유도체 등은 상이한 세균주에 대해 시데로포어로써 작용할 수 있다고 공지되어 있다[Reissbrodt, R., Heinisch, L., Mollmann, U., Rabsch, W., Ulbricht, H., BioMetals 6(1993), 155].
다양한 카테콜 화합물이 β-락탐에 결합되어, 이에 따른 이들 항생제의 항세균 효과 증가는 세균의 철 수송 경로를 통한 항생제의 전달에 의해 달성된다[Ariswa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano, H., Angehmm P., Then, R. L., Antimicrob. Agents Chemother. 35(1991), 653]. 그러나, 이런 형태의 어떠한 화합물도 종래에 임상적인 응용을 위한 목적을 달성하지 못했다. 이런 목적의 달성은 항생제와의 접합체 형성에 적합한 신규한 합성 시데로포어에 대한 연구를 필요로 한다.
둘째로, 철에 대한 킬레이트화제로서, 시데로포어는 다양한 방법으로 철의 생물학적 대사 및 이에 관련된 질병에 대해 잠재적으로 영향을 줄 수 있다. 따라서, 시데로포어 데스페리옥사민 B(데스페랄)은 과량의 철에 의해 야기되는 질환(예, 지중해 빈혈)에 효과적으로 사용되어져 왔다. 벤족사진디온 유도체는 8번 위치에서 어떠한 치환기도 갖지 않고 3-카복시메틸-2,4-디옥소벤족사진 등의 카테콜로 부터 유도되지 않는 것으로 공지되어 있다[예를 들어, Lespagnol, A., Lespagnol, Ch., Bernier, J. L., Cazin, M., Bull. Soc. Pharm. Lille 4(1972), 179-185]. 염산 및 메탄올을 제거하여 아실옥시벤조일 클로라이드 및 아민 성분으로 부터 벤족사진디온 유도체를 제조하는 것은 종래에 기술된 바 없다.
본 발명은 신규한 벤족사진디온 유도체의 확인 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 활성 성분 즉, 항생제 등을 세균의 철 수송 경로를 통해 세균 세포 내부로 전달하기에 적합한 화합물을 개발하는 것이다. 두 번째 목적은 이들 화합물을 사용해서 철에 대한 킬레이트화제로서 신규한 전구체 또는 프로드럭을 확인하는 것으로, 이들은 다양한 방법으로 철의 생물학적 대사에 영향을 줄 수 있고, 따라서 이에 관련된 질병에 영향을 줄 수 있다. 카테콜 구조를 헤테로사이클릭 벤족사진디온 구조에 결합시키는 목적은 아실화된 형태의 화합물 및 특히, 항생제와 이의 접합체가 유리 카테콜과 비교해 개선된 약제학적 특성을 나타내도록 하거나 실질적인 투과-증진 카테콜 화합물에 대한 약제학적인 수송 형태로서 사용될 수 있도록 하는 것이다.
본 발명에서 강조하는 목적은 시데로포어 또는 철에 대한 생물학적 킬레이트화제로서 작용할 수 있는 신규한 벤족사진디온 유도체를 확인하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따라 일반 화학식 1의 신규한 벤족사진디온 유도체를 제공함으로써 달성된다.
상기식에서,
R1은 수소, CO알킬 또는 COO알킬이고,
R2는 수소, 알킬 또는 할로겐이며,
R3은 하기 치환기를 나타낸다:
a) -Z-CHR4-COR5
여기서,
Z는(이때, n은 1 내지 10이다)이고,
R4는 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 특히 하이드록시- 또는 아실옥시-페닐이거나,
R4는 (CH2)nCOX(이때, X는 OA이며, A는 수소, 알킬, 알칼리 금속 이온 또는 암모늄 이온 또는 치환된 암모늄 이온이거나, X는 활성 성분 잔기, 특히 OH 또는 NH 그룹을 통해 결합되는 항생제 잔기이고, n은 1 내지 10이다)이거나,
R4는 (CH2)n-Y(여기서 Y는형의 벤족사진디온 잔기를 나타내며, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, 벤족사진디온 잔기 둘 모두는 동일하거나 상이할 수 있으며, n은 1 내지 10이다)이며,
R5는 OA(여기서, A는 상기 정의한 바와 같다)이거나,
R5는 활성 성분 잔기, 특히 OH 또는 NH 그룹을 통해 결합하는 항생제 잔기이거나,
R5는 NH-CHR8-COR9(여기서 R8은 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R9는 OA(이때 A는 상기 정의한 바와 동일하다)이거나 활성 성분 잔기, 특히 OH 또는 NH 그룹을 통해 결합하는 항생제 잔기이다)이거나,
R5는(=R17)(이때, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, n은 1 내지 10이다)이고,
R6은 수소, 알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소 또는 아실이며, m은 1 내지 2이다;
b) CHR4-COR5(여기서, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다);
c)(=R18)
여기서,
R10및/또는 R11은 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
n은 1 내지 10이며,
모든 위치에서 존재할 수 있는 COR9및 R12에 있어, R9은 상기 정의한 바와 같고, R12는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 벤족사진디온 잔기 Y이거나,
R12는(=R19)(이때, R1, R2는 상기 정의한 바와 같고, R14, R15는 R1, R2와 같고 n은 1 내지 10이다)이다;
d)(=R20)
여기서,
모든 위치에 존재할 수 있는 R13및 COR9에 있어, R13은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 벤족사진디온 잔기 Y이고, R9는 상기 정의한 바와 같으며,
p는 0 내지 2이다;
e)(=R21) 또는(=R22)
여기서,
R9는 상기 정의한 바와 같고,
R16은 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다; 또는
f) 활성 성분 잔기, 특히 OH 그룹 또는 NH 그룹을 통해 결합하는 항생제 잔기이다.
상기 화학식 및 하기에서, 용어 아실은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알카노일 특히 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시카보닐을 나타낸다. 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또한 직쇄 또는 측쇄 알콕시알킬 또는 아실록시알킬 같은 화합물명은 특히, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8알킬 또는 -알콕시를 나타낸다. 치환된 페닐은 직쇄 또는 측쇄 알킬에 의해서, 또는 할로겐, 특히 염소, 불소에 의해서, 또는 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 하이드록시 또는 카보닐, 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐 또는 할로겐-치환된 알킬에 의해서 치환된 페닐을 나타낸다. 치환된 암모늄 이온은 예를 들어, 알킬에 의해 1 내지 4번 치환된 것 같은, 다중- 또는 일-치환된 암모늄 이온이다. 알칼리 금속 이온은 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 이온일 수 있다.
용어 활성 성분 잔기는 유리 NH 또는 OH 그룹을 포함하는 어떠한 항세균 활성 성분의 잔기를 나타내며, 이때 활성 성분은 이러한 NH 또는 OH 그룹을 통해 에스테르화 또는 전환되어 화학식 1의 화합물과 함께 아미드가 된다. 카테콜 유도체와 항생제간의 결합은 직접적으로 또는 아미노카복실산, 하이드로카복실산, 디아민 또는 디올과 같은 통상적인 링커 그룹을 통해 형성될 수 있다. 용어 항생제는 예를 들어, NH 또는 OH 그룹을 포함하는 상응하는 β-락탐, 예를 들어, 세팔렉신, 세파드록실 또는 클라포란 같은 세팔로스포린, 또는 암피실린, 아목시실린 또는 O-아실-아목시실린 유도체 같은 페니실린, 또는 테트라사이클린 유도체 예를 들어, 아미노디옥시사이클린, 또는 아미노글리코사이드 또는, 매크로라이드(macrolide), 퀴놀론 또는 카바페넴 유형의 항생제로서 이해된다.
만일 비대칭형 탄소원자가 존재한다면, 마찬가지로 본 발명은 상응하는 D- 및 L-형, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 라세미 및 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 혼합물에 관한 것이기도 하다.
상기 화합물은 유리산(free acid)으로, 이의 염 형태 또는, 생리학적 조건하에서 절단될 수 있는 에스테르같은, 쉽게 절단될 수 있는 에스테르의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 제공된 R5또는 R9가 OH인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 중탄산염나트륨 용액 중에서 아미노산, 디펩타이드 또는 아미노벤조산 같은 상응하는 아미노 성분과 함께 2,3-디아실록시벤조일 클로라이드를 축합하여 제조한다.
상기식에서,
R1은 COO-알킬 또는 수소이다.
반응 과정에서, R1의 COO-알킬 그룹은 가수분해적으로 절단될 수 있고, 결과적으로 R1이 수소인 화합물이 형성될 수 있다. 이들은 다시 아실화되어 예를 들어, R1이 CO-알킬인 화합물을 형성할 수 있다.
R5또는 R9가 OH인 화학식 1의 화합물은 동일한 원칙에 의해 반응식 2에 따라 알칼리 매질 중에서 상응하는 아미드 유도체 예를 들어, 2,3-디하이드록시벤즈히드라존과 클로로폼산의 알킬 에스테르를 반응시켜 또한 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 R3, R5, R9또는 X가 활성 성분 잔기 즉, 항생제 잔기인 화학식 1의 화합물은 예를 들어, 하기와 같이 제조된다.
a) 우선 통상적인 방법 예를 들어, 사염화탄소중 오염화인을 통해 A가 H인 화학식 1의 화합물을 제조한 후, 적합한 용매 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서 상기 클로라이드를 유리 OH 또는 NH 그룹 및 선택적으로 예를 들어, 디아미노카복실산, 하이드로카복실산 또는 디아민 또는 디올 잔기같은 또한 통상적인 링커 그룹을 포함하는 활성 성분 또는 항생제와 반응시키는 단계; 또는
b) 혼합 무수물 방법에 의해 A가 H인 화학식 1의 화합물을 우선 클로로포름산 에스테르 및 3급 아민 예를 들어, 트리에틸아민과 반응시킨 후, 적합한 용매 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서 적합한 3급 아민 예를 들어, 트리에틸아민과 함께 유리 OH 또는 NH 그룹 및 임의로 예를 들어, 디아미노카복실산, 하이드로카복실산 또는 디아민 또는 디올 잔기같은 또한 통상적인 링커 그룹을 포함하는 활성 성분과 함께 반응시키는 단계에 의해 제조된다.
카복실 그룹을 포함하는 화학식 1의 화합물은 유리산, 이의 염 형태 또는, 생리학적 조건하에서 절단될 수 있는 에스테르 같은 쉽게 절단되는 에스테르의 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 선행 기술에서 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 재결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 정제된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 특히 활성 성분 잔기가 없는 화합물은 다양한 그람-음성 세균주에 대해 시데로포어로서 효과적이다. 따라서, 이런 화합물은 특정 세균 배양을 위한 성장인자로 사용될 수 있다.
참조 문헌 [DIN 58 940]에 따라 시데로포어 효능을 시험하는 것은 다양한 세균 돌연변이 표시주(indicator)를 사용하여 수행하며 이들은 자신의 철 수송 체계를 갖지 않기 때문에 시험 조건하에서 감소된 성장을 나타낸다. 성장 증가는 외부 시데로포어같은 시험 물질을 부가한 후 확인할 수 있다. 돌연변이 표시주에 있어서, 개개의 시데로포어 예를 들어, 피오버딘, 피오켈린, 엔테로박틴, 에어로박틴 또는 예르시니아박틴의 합성 또는 방향족 화합물의 생합성은 차단되고, 또는 엔테로박틴, 피오켈린, 피오버딘에 대한 수용체 및 세균의 철 수송에 중요한 다른 주요 구성분(예, 막 단백질 Cir, Fiu, FepA 및 TonB 단백질)이 결핍되어 있다. 철이 부족한 조건하에서, 이들 돌연변이주는 성장할 수 없거나 단지 매우 지연된 방식으로 성장 할 수 있다. 특히, 하기 돌연변이 표시주들이 사용된다: 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) PAO 6609, 이. 콜라이(E. coli) AB 2847, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) enb-7, TA 2700, 및 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica) WAH 5030. 대조군은 슈도모나스 균주에 대해서 페리옥사민 E, 살모넬라 균주에 대해서 페리옥사민 G, 및 이. 콜라이 균주에 대해서 페리크롬이 사용된다. 시험 물질은 각각 시험 플레이트당 5㎍의 양이 사용된다.
시험 물질의 효과하에 돌연변이 표시주의 성장 영역(직경 단위 mm)은 표 1에서 나타낸다.
세균성 시데로포어로서의 특성으로 인해, 화학식 1의 화합물은 항미생물 항생제 및 다른 활성 성분에 대한 수송 수단 또는 투과 촉진제로서 기능하며, 예를 들어, 항생제 또는 다른 활성 성분과의 접합체로서, 상기 화합물은 항생제 또는 다른 활성 성분을 철 수송 경로를 통해 미생물 세포 내부로 수송하여 이의 효능을 증가시킬 수 있다. 결과적으로, 화학식 1의 화합물(이때 R3, R5, R9또는 X는 활성 성분 잔기 특히, β-락탐이다)은 항세균성 효능, 특히 다른 β-락탐에 내성을 갖는 세균에 대해서도 항세균성 효능을 가지며, 이때 벤족사진디온 잔기의 현존하는 시데로포어 효과는 전체적으로 분자의 항세균 효과와 결부된다. 항세균 효능을 측정하기 위해, 참조 문헌[DIN 58 940]에 따라 하기 세균주에 대해 최소 억제 농도(MIC)를 측정한다: 슈도모나스 에어루지노사 SG 137, NCTC 10662, ATCC 27853, 이. 콜라이 ATCC 25922, 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) ATCC 10031, 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) GN 12873, 및 스타필로코코스 아우레우스(Staphylococcus aureus) SG 511. 시험 결과는 표 2에 나타낸다. 결과에서 보듯이, 시험된 화합물은 높은 항세균 효능을 보여주며, 이는 부분적으로 비교물질인 아즐로실린(azlocillin) 및 암피실린(ampicillin)의 효능을 능가한다. 세균의 철 수송에 대한 항세균 효능의 의존은 시험 배지의 철 함량을 다양화시키고 철 수송 돌연변이체를 이용함으로써 입증한다.
시데로포어로서 또는 철에 대한 킬레이트화제로서의 특성으로 인해, 화학식 1의 화합물, 특히 활성 성분 잔기를 갖지 않는 화합물(산성 그룹이 존재할 때 이의 염 및 생리학적 조건하에서 절단될 수 있는 에스테르형 뿐만 아니라)은 철의 생리학적 대사 장애에 의해 야기되는 질병들에 대한 약물로서 사용하기에 적합하다. 항세균성 효능으로 인해, R3, R5, R9또는 X가 활성 성분 잔기, 예를 들어 NH 또는 OH 그룹을 포함하는 항생제 잔기인 화학식 1의 화합물(산성 그룹이 존재할 때 이의 염 및 생리학적 조건하에서 절단될 수 있는 에스테르형 뿐만 아니라)은 사람 및 작용 동물에 대한 세균 감염에 대한 약물로 사용하기에 적합하다.
화학식 1의 화합물은 그 자체로서 또는 선행 기술 분야에서 공지되어 있는 생리학적으로 적합한 보조제 또는 지지 물질과 함께 약제학적 제제의 형태로 상기 질병에 대해 사용될 수 있으며, 여기서 모든 통상적인 약제학적 형태의 응용이 원칙적으로 가능하다.
실시예
실시예 1
(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세트산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2COOH인 화학식 1)의 제조
0.5M 탄산수소나트륨 용액 175ml중 글리신 2.75g 용액을 초음파 욕 중에서 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 0 내지 5℃에서 순수한 테트라하이드로푸란 20ml 중에 용해되어 있는 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드 10.5g을 적가하면서 교반시킨다. 1시간 후 형성되는 혼탁한 용액을 여과시키고 테트라하이드로푸란은 증발시켜 제거한다. 수득된 물질은 흡인 여과시키고 소량의 냉수로 세척한다. 정제를 위해서, 그 물질을 0.5M 탄산수소나트륨에 재용해시키고, 여과시킨 후 농염산으로 침전시킨다. 205 내지 208℃의 융점을 갖는, 무색 결정을 이론치의 70% 수율로 수득한다.
실시예 2
(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-글리신(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2CONHCH2COOH인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 1과 유사하게, 수성 탄산수소나트륨 용액중 글리실글리신 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로부터 제조된다. 물로 부터 재결정화시킨 후, 195 내지 198℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 70% 수율로 수득한다.
실시예 3
(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-알라닌(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2CONH-CH(CH3)-COOH인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 1과 유사하게, 수성 탄산수소나트륨 용액중 글리실-L-알라닌 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화시킨 후, 180 내지 185℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 70% 수율로 수득한다.
실시예 4
(8-하이드록시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-알라닌(R1은 수소, R2는 수소, R3은 CH2CONH-CH(CH3)-COOH인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-알라닌(실시예 3의 산물)의 분리 과정에서 생겨나는 모액으로 부터 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 1/1)를 사용해 수득될 수 있다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화시킨 후, 203 내지 204℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 20% 수율로 수득한다.
실시예 5
(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-루신(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2CONH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 1과 유사하게, 수성 중탄산염나트륨 용액중 글리실루신 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 이는 염산으로 산성화시킨 후 수득되는 혼합액을 에틸 아세트산염으로 직접적으로 추출하여 분리하며, 상기 수득된 용액을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거한다. 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 1/1) 및 물로 부터 재결정화 후, 179 내지 181℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 60% 수율로 수득한다.
실시예 6
(8-하이드록시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-루신(R1은 수소, R2는 수소, R3은 CH2CONH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-루신(실시예 5의 산물)의 제조에서 수득된 반응 혼합물로 부터 생성된 2차 산물로서 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 1/1)를 통해 분리된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화시킨 후, 204 내지 207℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 25% 수율로 수득한다.
실시예 7
2-L-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-프로피온산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH(CH3)-COOH인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 4와 유사하게, 중탄산염나트륨 용액중 L-알라닌 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 2/3) 후, 이론치의 50% 수율로 무색 거품을 수득한다.
실시예 8
L-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-페닐아세트산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 C6H5-CH-COOH인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 4와 유사하게, 수성 중탄산염나트륨 용액중 L-페닐알라닌 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 1/1) 및 물로 부터 재결정화시킨 후, 182 내지 184℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 50% 수율로 수득한다.
실시예 9
4-[(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일-이미노)-메틸)]-벤조산(R1은 COO CH3, R2는 수소, R3은 CH-C6H4-COOH(p)인 화학식 1)의 제조
메틸 클로로폼산염 2ml을 0℃에서 교반과 함께 2N 수성 수산화 나트륨용액 2ml중 4-[(2,3-디하이드록시벤조일)-히드라조나메틸)]-벤조산 0.3g 용액에 부가한다. 혼합액을 30분동안 교반시키고 염산으로 산성화시킨다. 상기 비정제된 산물을 뜨거운 디메틸포름아마이드에 용해시키고, 그 용액을 여과시킨 후, 물로 재침전시킨다. 추가 정제는 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 1/1)를 통해 달성한다. 232 내지 234℃의 융점을 갖는 무색 결정을 수득한다.
실시예 10
N-[(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸 클로라이드(R1은 COO CH3, R2는 수소, R3은 CH2-CO-R5(R5는 N-암피실리노-)인 화학식 1)의 제조
(a) (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸 클로라이드의 제조
순수한 사염화탄소중 8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일-아세트산(물질 1) 1.07g(3밀리몰) 및 오염화인 1g의 혼합액을 HCl의 발생이 완결될 때까지(30분) 조심스럽게 가열한다. 결과로 수득된 용액을 여과시키고 여과액은 증류 농축시킨다. 잔사는 뜨거운 사염화탄소에 재용해시키고, 그 산염화물은 무수 석유 에테르로 침전시키고 고도의 진공하에 건조시킨다. 80 내지 82℃의 융점을 갖는 산물 0.81g(이론치의 86% 수율)을 수득한다.
(b) 80% 테트라하이드로푸란 12ml중 아목시실린의 나트륨염 0.78g 용액을 -5℃로 냉각시킨다. 8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일-아세틸 클로라이드 0.63g을 교반과 함께 약간씩 부가한다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 진공 증류시켜 농축시킨다. 그 잔사에 물 50ml 및 에틸 아세트산염 50ml을 처리한다. 1M 염산으로 약산성화(pH 3)시키고 수용성 염화 나트륨용액으로 3번 세척한다. 유기상(organic phase)을 분리하여 황산염 나트륨 상에서 건조시킨 후 20ml 부피로 농축한다. 잔사를 석유 에테르로 처리하여 그결과 백색 분말로 아목시실린 유도체 0.92g(이론치의 74% 수율)을 수득한다.
실시예 11
N-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸]-아목시실린(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2COR5(R5는 N-아목시실리노-)인 화학식 1)의 제조
80% 테트라하이드로푸란 8ml중 아목시실린 0.55g 용액을 트리에틸아민 0.22ml과 처리하고 -5℃로 냉각시킨다. (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸 클로라이드(실시예 8과 같이 제조된) 0.45g을 교반과 함께 약간씩 부가한다. 그 혼합액을 0℃에서 1시간 동안, 20℃에서 1시간 동안 교반시키고 진공 증류시켜 농축한다. 그 잔사에 물 40ml 및 에틸 아세트산염 40ml을 처리한다. 1M 염산으로 약산성화(pH 3)시키고 진탕시킨 후, 수용성 염화 나트륨용액으로 세척하여 산을 제거시킨다. 분리된 유기상을 황산염 나트륨상에서 건조시키고, 광범위하게 증류 건조시킨 후 석유 에테르로 처리한다. 결과로 아목시실린 유도체는 이론치의 80% 수율로, 백색 분말로 침전된다.
실시예 12
N-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-글리실]-암피실린(R1는 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2-CO-NH-CH2-COR5(R5는 N-암피실리노-)인 화학식 1)의 제조
(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-글리신(실시예 2의 제조법) 0.352g, 트리에틸아민 140㎕ 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 순순한 테트라하이드로푸란 5ml에 녹이고 -20℃에서 교반과 함께 이소부틸 클로로폼산염 126㎕를 처리한다. 그 혼합물은 -20℃에서 30분간 교반시킨다. 80% 테트라하이드로푸란 5ml중 암피실린의 나트륨염 0.357g을 부가한다. 그 혼합액을 -20℃에서 1시간 동안, 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공 증류로 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세트산염 및 물로 처리하고 1M 염산으로 조심스럽게 산성화시킨다. 유기상을 분리하여 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고 황산염 나트륨상에서 건조시킨 후, 증류를 통해 부분적으로 농축시킨다. 암피실린 유도체는 석유 에테르를 부가하여 침전시키고, 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 1/1)를 통해 정제한다.
실시예 13
N-[(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-알라닐]-암피실린(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2-CONH-CH(CH3)-COR5(R5는 N-암피실리노-)인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 12와 유사하게, (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-알라닌(실시예 3의 제조법) 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 정제는 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 1/1)를 통해 달성되며, 결과로 무색 고체가 이론치의 65% 수율로 수득된다.
실시예 14
N-[(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-루실-암피실린(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2-CONH-CH(COR5)-CH2CH(CH3)2(R5는 N-암피실리노-)인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 12와 유사하게, (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-L-루신(실시예 5의 제조법) 및 암피실린의 나트륨 염으로 부터 제조된다. 정제는 예비 HPLC(용출제: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 2/3)를 통해 달성되며, 결과로 무색 고체가 이론치의 60% 수율로 수득된다.
실시예 15
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CH2COR5(R5는 N-(O-n-프로피오닐)-아목시실리노-)인 화학식 1)의 제조
N-[(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸]-아목시실린(실시예 11의 제조법)을 테트라하이드로푸란 25ml에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 교반과 함께 트리에틸아민 0.34ml, 뒤이어 프로피오닐 클로라이드 0.16ml을 부가한다. 그 반응 혼합액을 60℃에서 30분간 및 20℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이후, 진공 증류로 농축시키고 잔사를 물과 에틸 아세트산염으로 처리한다. 1M 염산으로 산성화(pH 3)시킨 후, 수용성 염화 나트륨용액으로 세척하여 산을 제거한다. 분리된 유기상을 황산염 나트륨상에서 건조시키고, 증류를 통해 광범위하게 농축시켜, 석유 에테르를 처리한다. 그 결과 아목시실린 유도체는 이론치의 40% 수율로 백색 분말로 침전된다.
실시예 16
4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-벤조산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 C6H4-COOH(p)인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 1과 유사하게, 수성 탄화수소 나트륨 용액중 4-아미노벤조산 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화 후, 236 내지 240℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 80% 수율로 수득한다.
실시예 17
2L-6-비스(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-헥산산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 CHR4-COOH(R4는 (CH2)4Y)인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 실시예 5와 유사하게, 수성 탄화수소 나트륨용액중 L-리신 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드 2몰 당량으로 부터 무색 거품으로 수득된다.
실시예 18
N-[4-(8-메톡시카보닐옥시-2.4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일]-암피실린(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 4번 위치의 R13으로 H 또는 COR9를 갖는 R20(R9는 N-암피실리노(나트륨염), p는 0)인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일 클로라이드의 제조
본 화합물은 물질 10a와 유사하게, 사염화탄소중 물질 16 및 오염화인으로 부터 제조된다. 무색 오일을 이론치의 65% 수율로 수득한다.
(b) N-[4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일-암피실린의 제조
본 화합물은 물질 10b와 유사하게, 4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일 클로라이드 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 85% 수율로 수득한다.
(c) 나트륨염. 빙냉 및 교반과 함께, 에틸 아세트산염중 N-4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일]-암피실린 0.25g과 에틸 아세트산염중 2-에틸헥산산염 나트륨 0.083g을 처리한다. 산물은 석유 에테르로 침전시키고 여과한다. 정제는 예비 HPLC(용출제: 아세토니트릴/물)를 통해 달성된다. 결과로 백색 분말 0.202g(이론치의 79% 수율)을 수득한다.
실시예 19
4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일-메틸)-벤조산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 4번 위치의 R13으로 H 또는 COR9을 갖는 R20(R9는 OH, p는 1)인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 5와 유사하게, 수성 탄화수소 나트륨용액중 4-(아미노메틸)-벤조산 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화 후, 220 내지 222℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 65% 수율로 수득한다.
실시예 20
N-[4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일-메틸)-벤조일]-암피실린(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 4번 위치의 R13으로 H 또는 COR9를 갖는 R20(R9는 OH, p는 1)인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일-메틸)-벤조일 클로라이드의 제조
본 화합물은 물질 10a와 유사하게, 사염화탄소중 물질 19 및 오염화인으로 부터 제조된다. 무색 오일을 이론치의 95% 수율로 수득한다.
(b) N-[4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일-메틸)-벤조일]-암피실린의 제조
본 화합물은 물질 10a와 유사하게, 4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일-메틸)-벤조일 클로라이드 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 80% 수율로 수득한다.
(c) 나트륨염. 제조는 물질 18과 유사하게, 에틸 아세테이트중 N-[4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일-메틸)-벤조일]-암피실린 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 달성된다. 백색 분말을 이론치의 60% 수율로 수득한다.
실시예 21
3,5-비스-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R13이 3번 위치에서 Y, 5번 위치에서 COR9를 갖는 R20(R9는 OH, p는 0)이고, R1, R2는 상기와 같은 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 5와 유사하게, 수성 탄화수소 나트륨용액중 3,5-디아미노벤조산 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드 2몰 등가물로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화 후, 164 내지 166℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 65% 수율로 수득한다.
실시예 22
N-[3,5-비스-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일]-암피실린(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R13이 3번 위치에서 Y, 5번 위치에서 COR9을 갖는 R20(R9는 N-암피실리노(나트륨염), p는 0)이고 R1, R2는 상기와 같은 화학식 1)의 나트륨의 제조
(a) 3,5-비스-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일 클로라이드의 제조
본 화합물은 물질 10a와 유사하게, 사염화탄소중 물질 21 및 오염화인으로 부터 제조된다. 무색 거품의 형태로 이론치의 90% 수율로 수득한다.
(b) 제조
본 화합물은 물질 10b와 유사하게, 3,5-비스-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일 클로라이드 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 80% 수율로 수득한다.
(c) 나트륨염. 본 화합물은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 N-[3,5-비스-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일]-암피실린 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 결정을 이론치의 40% 수율로 수득한다.
실시예 23
3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-프로피온산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 (CH2)2COOH인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 5와 유사하게, 수성 탄화수소 나트륨용액중 β-알라닌 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화 후, 140 내지 144℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 55% 수율로 수득한다.
실시예 24
N-[3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-프로피오닐]-암피실린(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 (CH2)2CO-N-암피실리노(나트륨염)인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-프로피오닐 클로라이드의 제조
본 화합물은 물질 10a와 유사하게, 사염화탄소중 물질 23 및 오염화인으로 부터 제조된다. 황색 오일을 이론치의 100% 수율로 수득한다.
(b) N-[3-(8-메톡시카보닐옥시2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-프로피오닐]-암피실린의 제조
본 화합물은 물질 10b와 유사하게, 2-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-프로피오닐 클로라이드 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 88% 수율로 수득한다.
(c) 나트륨염. 본 염은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 N-[3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-프로피오닐]-암피실린 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 41% 수율로 수득한다.
실시예 25
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R10, R11로 수소, R12로 3번 위치에서 R19, 5번 위치에서 COR9를 갖는 R18(R9는 OH, R15및 R14는 수소, n은 2)이고 R1, R2는 상기와 같은 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 5와 유사하게, 수성 탄화수소 나트륨용액중 3,5-디아미노벤조산 및 3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-1,3-벤족사진-3-일)-프로피오닐 클로라이드(물질 24a) 2몰 등가물로 부터 제조된다. 160 내지 165℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 50% 수율로 수득한다.
실시예 26
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R10, R11로 수소, R12로 3번 위치에서 R19, 5번 위치에서 COR9(R9는 N-암피실리노(나트륨염)을 갖는 R18, R15및 R14는 수소, n은 2)이고 R1, R2는 상기와 같은 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 제조
본 화합물은 물질 12와 유사하게, 물질 23 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 80% 수율로 수득한다.
(b) 나트륨염. 본 화합물은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 18% 수율로 수득한다.
실시예 27
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R10, R11로 수소, R12로 3번 위치에서 R19, 5번 위치에서 COR9를 갖는 R18(R9는 OH, R15, R14는 수소, n은 1)이고 R1, R2는 상기와 같은 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 5와 유사하게, 수성 탄화수소 나트륨용액중 3,5-디아미노벤조산 및 (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-아세틸 클로라이드(물질 10a) 2몰 등가물로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화 후, 190 내지 195℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 53% 수율로 수득한다.
실시예 28
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R10, R11로 수소, R12로 3번 위치에서 R19, 5번 위치에서 COR9를 갖는 R18(R9는 N-암피실리노(나트륨염), R15, R14는 수소, n은 1)이고 R1, R2는 상기와 같은 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 제조
본 화합물은 물질 12와 유사하게, 물질 27 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 90% 수율로 수득한다.
(b) 나트륨염. 본 염은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 17% 수율로 수득한다.
실시예 29
4-클로로-3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조산(R1은 COO CH3, R2는 수소, R3은 R13으로 3번 위치에서 Cl, 5번 위치에서 COR9를 갖는 R20(R9는 OH, p는 0)인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 5와 유사하게, 수성 탄화수소나트륨 용액중 3-아미노-4-클로로-벤조산 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화 후, 234 내지 236℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 41% 수율로 수득한다.
실시예 30
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R13으로 2번 위치에서 Cl, 5번 위치에서 COR9을 갖는 R20(R9는 N-암피실리노(나트륨염), p는 0)인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 4-클로로-3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일 클로라이드의 제조
본 화합물은 물질 10a와 유사하게, 사염화탄소중 물질 29 및 오염화인으로 부터 제조된다. 76 내지 78℃의 융해점을 갖는 황색 분말을 이론치의 94% 수율로 수득한다.
(b) 나트륨염. 본 염은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 55% 수율로 수득한다.
실시예 31
2-하이드록시-4-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R13이 3번 위치에서 OH, 4번 위치에서 COR9인 R20(R9는 OH, p는 0)인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 5와 유사하게, 수성 탄화수소나트륨 용액중 4-아미노살리실산 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화 후, 261 내지 262℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 68% 수율로 수득한다.
실시예 32
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R13으로 3번 위치에서 OH, 4번 위치에서 COR9를 갖는 R20(R9는 N-암피실리노(나트륨염), p는 0)인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 제조
무수 디옥산 5ml중 디사이클로헥실카보디이미드 0.124g 용액을 아르곤 기압하에서 교반시키면서, 무수 디옥산 5ml중 물질 31 0.224g 및 N-하이드록시숙신이미드 0.069g 용액에 부가한다. 혼합액을 20℃에서 8시간 동안 교반시키고 형성된 침전물을 여과한 후 진공하에서 용매를 제거시킨다. 잔류 오일은 약간의 이소프로판올과 함께 빻아 응고시킨다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화시키면 145 내지 150℃의 융점을 갖는 백색 분말 0.23g(이론치의 81%의 수율)을 수득한다.
(b) 제조
암피실린 삼수화물을 아르곤 기압하에서, 테트라하이드로푸란 5ml 및 물 5ml의 혼합액에 현탁시키고, 트리에틸아민 138㎕을 사용해 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 5ml중 0.223g 용액을 교반과 함께 부가하고, 20℃에서 10시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합액은 20℃에서 증류시켜 농축하고 잔사는 물과 에틸 아세트산염으로 처리한다. 산성화시킨 후, 유기상을 분리, 포화된 염화나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산염 나트륨상에서 건조시켜 최종적으로 광범위하게 증류 농축시킨다. 석유 에테르를 부가하여 침전시키면 암피실린 유도체를 0.28g(이론치의 84%)의 수율로 수득한다.
(c) 나트륨염. 본 염은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 19% 수율로 수득한다.
실시예 33
3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R13으로 3번 위치에서 수소, COR9를 갖는 R20(R9는 OH, p는 0)인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 5와 유사하게, 수성 탄화수소나트륨 용액중 3-아미노벤조산 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조되며, 250 내지 253℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 71% 수율로 수득한다.
실시예 34
N-[3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일]-암피실린(R1은 COO CH3, R2및 R3은 R13으로 3번 위치에서 수소, COR9를 갖는 R20(R9는 N-암피실리노(나트륨염), p는 0)인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일 클로라이드의 제조
본 화합물은 물질 10a와 유사하게, 사염화탄소중 물질 33 및 오염화인으로 부터 제조된다. 황색 오일을 이론치의 97% 수율로 수득한다.
(b) N-[3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일]-암피실린의 제조
본 화합물은 물질 10b와 유사하게, 3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일 클로라이드 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 87% 수율로 수득한다.
(c) 나트륨염. 본 염은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 N-[3-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-벤조일-암피실린 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 58% 수율로 수득한다.
실시예 35
2L-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-펜탄디카복실산-1-벤질 에스테르(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R4로 (CH2)2COOH, R5로 O-벤질을 갖는 CHR4-COR5인 화학식 1)의 제조
L-글루탐산-1-벤질 에스테르 1g을 아르곤 기압하에서 무수 테트라하이드로푸란 40ml에 용해시키고, 빙냉 및 교반과 함께 무수 테트라하이드로푸란 10ml중 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드 1.22g 용액을 부가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 진공하에서 테트라하이드로푸란을 제거하고 물 및 에틸 아세트산염으로 잔사를 처리한다. 그 혼합액을 빙냉 및 교반과 함께 산성화시키고 에틸 아세트산염상(ethyl acetate phase)을 분리한다. 이를 물 및 포화된 염화 나트륨용액으로 반복적으로 세척하고, 최종적으로 증류 농축시킨다. 정제는 예비 HPLC를 통해 달성된다. 황색 거품을 0.260g(이론치의 13%)의 수율로 수득한다.
실시예 36
벤질 에스테르(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R4로 (CH2)2-N-암피실리노(나트륨염), R5로 O-벤질을 갖는 CHR4-COR5인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 4-클로로카보닐-2L-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-부티르산 벤질 에스테르의 제조
본 화합물은 물질 10a와 유사하게, 사염화탄소중 물질 35 및 오염화인으로 부터 제조된다. 황색 오일을 이론치의 97%의 수율로 수득한다.
(b) 벤질 에스테르의 제조
본 화합물은 물질 10b와 유사하게, 4-클로로카보닐-2L-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-부티르산 벤질 에스테르 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 87% 수율로 수득한다.
(c) 나트륨염. 본 염은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 46% 수율로 수득한다.
실시예 37
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R4로 (CH2)4-Y, R5로 X가 OH, n이 4인 R17을 갖는 CHR4-COR5인 화학식 1)의 제조
(a) 벤질 에스테르의 제조
6-아미노-2-(2,6-디아미노-헥사노일아미노)-헥산산 벤질 에스테르-트리스-p-톨루엔설포네이트 1.55g을 아르곤 기압하에서 무수 디메틸포름아마이드 20ml에 용해시키고 그 용액을 빙냉 및 교반과 함께, 우선 트리에틸아민 1.48ml, 다음에 무수 디메틸포름아마이드 10ml중 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드 1.53g 용액으로 처리한다. 0℃에서 5시간 및 20℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 디메틸포름아마이드를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세트산염으로 처리한다. 그 혼합액을 빙냉 및 교반과 함께, 산성화시킨 후, 에틸 아세트산염상을 분리한다. 이를 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 반복적으로 세척하고 최종적으로 증류시켜 농축한다. 정제는 예비 HPLC(용출액: 0.5% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 1/1)을 통해 달성되며, 황색 오일 0.25g(이론치의 14%)을 수득한다.
(b) 벤질 에스테르 0.250 g을 20℃, 정상 기압에서 활성화된 탄소(10% Pd)에 부착한 팔라듐 0.06g을 매체로 에탄올 30ml중에서 촉매적으로 수소 화합된다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 에틸 아세트산염으로 부터 증류 농축하고 고형화시킨다. 황색 거품을 0.220g(이론치의 98%)의 수율로 수득한다.
실시예 38
1은 COO CH3, R2는 수소, R3은 R4로 (CH2)4-Y, R5로 X가 N-암피실리노(나트륨염), n이 4인 R17을 갖는 CHR4-COR5인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 제조
본 화합물은 물질 12와 유사하게, 물질 37 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 90% 수율로 수득한다.
(b) 나트륨염. 본 염은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 15% 수율로 수득한다.
실시예 39
3-하이드록시-2L-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-프로판산(R1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R4로 CH2-OH, R5로 OH를 갖는 CHR4-COR 5인 화학식 1)의 제조
(a) 2L-N-(2,3-디메톡시카보닐옥시벤조일)-세린 벤질 에스테르의 제조
본 화합물은 물질 35와 유사하게, 테트라하이드로푸란중 L-세린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 백색 거품을 이론치의 43% 수율로 수득한다.
(b) 2L-N-(2,3-디메톡시카보닐옥시벤조일)-세린 벤질 에스테르 1.3g을 에탄올 50ml에 현탁시키고 팔라듐-탄소 촉매(10%) 300㎎을 부가한다. 수소 기압하에서 전환시킨 후, 혼합물을 20℃, 정상 기압하에서 2시간 동안 진탕시킨다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 증류 농축시킨다. 예비 HPLC를 통한 정제로 백색 거품을 수득한다. 수율: 599㎎(이론치의 48%).
실시예 40
1은 COOCH3, R2는 수소, R3은 R4로 CH2-OH, R5로 N-암피실리노(나트륨염)을 갖는 CHR4-COR5인 화학식 1)의 나트륨염의 제조
(a) 제조
본 화합물은 물질 12와 유사하게, 물질 39 및 암피실린의 나트륨염으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 90% 수율로 수득한다.
(b) 나트륨염. 본 염은 물질 18과 유사하게, 에틸 아세트산염중 및 2-에틸헥산산염 나트륨으로 부터 제조된다. 백색 분말을 이론치의 10% 수율로 수득한다.
실시예 41
(8-에톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-1,3-벤족사진-3-일)-아세트산(R1은 COOC2H5, R2는 수소, R3은 CH2COOH인 화학식 1)의 제조
본 화합물은 물질 1과 유사하게, 수성 탄화수소 나트륨용액중 글리신 및 2,3-디-(에톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드로 부터 제조된다. 에틸 아세트산염으로 부터 재결정화 후, 162 내지 163℃의 융점을 갖는 무색 결정을 이론치의 69% 수율로 수득한다.
실시예 42
3은 CHR4-COR5; R1, R7은 COOCH3, R2, R4, R6은 수소, R5는 OH, n은 6, m은 2인 화학식 1)의 제조
(a) 벤질 에스테르 (R5가 OCH2C6H5)의 제조
디클로로메탄 5ml중 2,3-디-(메톡시카보닐옥시)-벤조일 클로라이드 864㎎ 용액을 -30℃에서 디클로로메탄 20ml중 N-[N'-(6-아미노헥실)-6-아미노헥실-글리신 벤질 에스테르 토실레이트 880㎎ 및 트리에틸아민 1.04ml의 용액에 부가한다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여과시킨다. 그 용액을 증류 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 20ml에 용해시킨다. 에틸 아세트산염 용액을 1M 염산, 포화된 중탄산염 나트륨 용액으로 3번 세척하고 물로 매번 세척한다. 진공하에서 용매를 건조 및 증류시킨 후, 무색 고체 650㎎(이론치의 70%)을 수득한다.
(b) 산(R5는 OH)의 제조
상기 벤질 에스테르를 메탄올 중에서 Pd/C(10%) 100㎎과 함께 실온에서 진탕기를 사용해 3시간 동안 수소 화합시킨다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과시킨 후, 진공하에서 용매를 증류시킨다. 무색 고체를 이론치의 70% 수율로 수득한다.
선택된 벤족사진디온 유도체를 갖는 시데로포어 표지 세균주들의 성장 영역(㎜)
물질번호 슈도모나스에어루지노사 예르시니아엔테로콜리티카 이. 콜라이 살모넬라
PAO 6609 WAH 5030 AB 2847 enb-7 TA 2700
1 0 15 18 13
2 13 10 22 21
4 0 0 14 0
7 0 0 10 0
9 0 20 24 0 16
대조군 a) 35 a) 40 b) 23 c) 38 c) 20
a) 페리옥사민 E, b) 페리크롬, c) 페리옥사민 G
벤족사진디온-항생제 접합체의 항세균 활성
MIC 값(㎎/㎖)
물질 슈도모나스에어루지노사 클레브-시엘라 이. 콜라이 스테노트로프·말토필리아 스타필로-코코스
SG137 ATCC27853 ATCC10662 ATCC10031 ATCC25922 GN12873 SG511
아즐로실린 3.12 3.12 6.25 6.25 6.25 12.5 0.2
암피실린 100 100 100 25 6.25 100 0.05
물질 10 0.78 6.25 3.12 0.2 6.25 3.12 0.78
물질 11 0.78 3.12 3.12 12.5 12.5 0.78
물질 12 0.4 3.12 1.56 6.25 3.12 1.56 0.78
물질 13 0.2 1.56 3.12 0.1 3.12 3.12 1.56
물질 14 1.56 3.12 1.56 0.78 3.12 1.56 1.56
물질 15 0.78 1.56 1.56 3.12 12.5 6.25 1.56
물질 18 0.4 1.56 1.56 6.25 25 3.12 1.56
물질 20 1.56 6.25 12.5 6.25 12.5 6.25 0.78
물질 22 0.2 1.56 0.78 6.25 25 0.78 25
물질 24 3.12 6.25 12.5 50 25 25 12.5
물질 26 0.05 0.2 0.1 0.2 6.25 1.56 6.25
물질 28 0.05 1.56 1.56 1.56 25 3.12 25
물질 30 0.05 0.78 0.4 1.56 6.25 0.78 1.56
물질 32 0.1 0.78 0.78 3.12 50 0.78 0.4
물질 34 0.05 0.2 0.4 1.56 3.12 1.56 0.78
물질 36 0.2 0.78 1.56 1.56 3.12 1.56 0.2
물질 38 0.2 0.78 0.78 0.4 6.25 0.4 3.12
물질 40 0.4 1.56 1.56 25 12.5 3.12 0.4
실시예에서, HPLC는 고속 액체 크로마토그래피를 나타낸다.

Claims (22)

  1. 화학식 1의 벤족사진디온 유도체 및 R3라디칼내에 유리 카복실 그룹을 포함하는 화학식 1의 화합물의 생리학적 조건하에서 절단될 수 있는 에스테르.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 수소, CO알킬 또는 COO알킬이고,
    R2는 수소, 알킬 또는 할로겐이며,
    R3은 하기 치환기를 나타낸다:
    a) -Z-CHR4-COR5
    여기서,
    Z는(이때, n은 1 내지 10이다)이고,
    R4는 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 특히 하이드록시- 또는 아실옥시-페닐이거나,
    R4는 (CH2)nCOX(이때, X는 OA이며, A는 수소, 알킬, 알칼리 금속 이온 또는 암모늄 이온 또는 치환된 암모늄 이온이거나, X는 활성 성분 잔기, 특히 OH 또는 NH 그룹을 통해 결합되는 항생제 잔기이고, n은 1 내지 10이다)이거나,
    R4는 (CH2)n-Y(여기서 Y는형의 벤족사진디온 잔기를 나타내며, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, 벤족사진디온 잔기 둘 모두는 동일하거나 상이할 수 있으며, n은 1 내지 10이다)이며,
    R5는 OA(여기서, A는 상기 정의한 바와 같다)이거나,
    R5는 활성 성분 잔기, 특히 OH 또는 NH 그룹을 통해 결합하는 항생제 잔기이거나,
    R5는 NH-CHR8-COR9(여기서 R8은 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R9는 OA(이때 A는 상기 정의한 바와 동일하다)이거나 활성 성분 잔기, 특히 OH 또는 NH 그룹을 통해 결합하는 항생제 잔기이다)이거나,
    R5는(=R17)(이때, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, n은 1 내지 10이다)이고,
    R6은 수소, 알킬 또는 할로겐이고,
    R7은 수소 또는 아실이며, m은 1 내지 2이다;
    b) CHR4-COR5(여기서, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다);
    c)(=R18)
    여기서,
    R10및/또는 R11은 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    n은 1 내지 10이며,
    모든 위치에서 존재할 수 있는 COR9및 R12에 있어, R9은 상기 정의한 바와 같고, R12는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 벤족사진디온 잔기 Y이거나,
    R12는(=R19)(이때, R1, R2는 상기 정의한 바와 같고, R14, R15는 R1, R2와 같고 n은 1 내지 10이다)이다;
    d)(=R20)
    여기서,
    모든 위치에 존재할 수 있는 R13및 COR9에 있어, R13은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 벤족사진디온 잔기 Y이고, R9는 상기 정의한 바와 같으며,
    p는 0 내지 2이다;
    e)(=R21) 또는(=R22)
    여기서,
    R9는 상기 정의한 바와 같고,
    R16은 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다; 또는
    f) 활성 성분 잔기, 특히 OH 그룹 또는 NH 그룹을 통해 결합하는 항생제 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 카복시알킬이고, R2는 수소이며, R3은 CHR4-COR5이고, R4는 수소, 알킬, 페닐 또는 p-하이드록시-페닐이며 R5는 OH인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 카복시알킬이고, R2는 수소이며, R3은 CH2CONHCHR8COOH(이때, R8은 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다)인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세트산인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일)-아세틸-글리신인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 항세균 활성 성분 잔기인 화학식 1의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 NH 또는 OH 그룹을 통해 결합하는 세팔로스포린의 잔기인 화학식 1의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 NH 또는 OH 그룹을 통해 결합하는 페니실린의 잔기인 화학식 1의 화합물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 암피실린 잔기를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  10. 제1항 또는 제8항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 아목시실린 또는 O-아실아목시실린 잔기를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 6-아미노페니실란산 잔기를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 NH 또는 OH 그룹을 통해 결합하는 테트라사이클린 잔기인 화학식 1의 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 NH 또는 OH 그룹을 통해 결합하는 매크로라이드의 잔기인 화학식 1의 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 NH 또는 OH 그룹을 통해 결합하는 퀴놀론의 잔기인 화학식 1의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X, R3, R5또는 R9가 NH 또는 OH 그룹을 통해 결합하는 카바페넴의 잔기인 화학식 1의 화합물.
  16. 제1항, 제8항 또는 제9항중 어느 한 항에 있어서, N-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일-아세틸)-암피실린인 화합물.
  17. 제1항, 제8항 또는 제10항중 어느 한 항에 있어서, N-(8-메톡시카보닐옥시-2,4-디옥소-벤족사진-3-일-아세틸)-아목시실린인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 세균에 대한 성장 인자로서의 용도.
  19. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 따른, X, R3, R5또는 R9로서 활성 성분 잔기를 포함하는 화학식 1의 화합물의 세균 감염에 대한 치료제로서의 용도.
  20. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 철 대사 장애로 야기되는 질병에 대한 치료제로서의 용도.
  21. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물을 통상적인 지지 물질과 함께 포함하는 약물.
  22. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물.
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