DE10111161A1

DE10111161A1 - Neue Siderophoranaloga als 4- oder 6-zähnige Eisenchelatoren auf der Basis von Aminosäuren oder Peptiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung

Info

Publication number: DE10111161A1
Application number: DE10111161A
Authority: DE
Inventors: Steffen Wittmann; Lothar Heinisch; Ina Scherlitz-Hofmann; Ute Moellmann
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: HANS-KNOELL-INSTITUT FUER NATURSTOFF-FORSCHUNG E.V.,
Priority date: 2001-03-01
Filing date: 2001-03-01
Publication date: 2002-09-05
Also published as: AU2002251026A1; WO2002070545A3; WO2002070545A2

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Siderophoranaloga als 4- oder 6-zähnige Eisenchelatoren bzw. deren Acylderivate auf der Basis von Aminosäuren bzw. Peptiden der allgemeinen Formel I. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Mykobakterien sowie Gram-negativen Bakterienstämmen, insbesondere Pseudomonaden, E.coli- und Salmonella-Stämmen, als Siderophore wirksam. Sie können als Transportvehikel zur Einschleusung von Wirkstoffen, z. B. Antibiotika (als "Siderophor-Antibiotikakonjugate") in Bakterienzellen dienen und damit deren antibakterielle Wirksamkeit verbessern bzw. erweitern sowie Resistenzen überwinden. Außerdem sind die genannten Verbindungen als potentielle Prodrugformen für Eisenchelatoren geeignet zur Verwendung bei Erkrankungen, die auf einer Störung des Eisenstoffwechsels beruhen. DOLLAR F1 Formel I, DOLLAR A worbei R·1· = OH bzw. ein zweites Aminosäuremolekül oder verschiedene Catechol- oder Hydroxamat-haltige Substituenten als weitere Chelatgruppen, R·2· = H, Acyl oder -CO- in Verbindung mit R·5·, R·3· = H, oder Acyl, R·4· = H, Halogen oder verschiedene C- bzw. O-haltige Substituenten, R·5· = H oder -CO- in Verbindung mit R·2· bedeuten und die Verbindungen als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder ihrer leicht spaltbaren Ester vorliegen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Siderophoranaloga abgeleitet von Aminosäuren bzw. Peptiden. Die Verbindungen stellen 4- oder 6-zähnige Eisenchelatoren bzw. ihre mit Acylgruppen maskierten Derivate dar, wobei mindestens 4 chelatbildende Gruppen von Catecholeinheiten gebildet werden. Die Verbindungen sind wirksam als Sidero phore bei Gram-negativen Bakterien und Mykobakterien, d. h. sie können Bakterien mit Eisenionen versorgen. Besondere Bedeutung haben dabei die Wirkungen bei Mykobakterien, für welche bisher keine synthetischen Siderophore bekannt sind. Außerdem können sie in Form ihrer Konjugate mit Wirkstoffen, z. B. mit Antibiotika (als "Siderophor-Antibiotikakonjugate") diese über Eisentransportwege in die Bakterienzelle einschleusen und somit deren Wirksamkeit stärker verbessern bzw. erweitern als bisherige Verbindungen dieser Art. Damit soll ein Beitrag geleistet werden zur Überwindung penetrationsbezogener Antibiotikaresistenz. Die erfindungsgemäßen Ver bindungen mit R² und R³ = H stellen Eisenchelatoren dar, d. h. sie können den biologi schen Eisenstoffwechsel und damit zusammenhängende Erkrankungen in verschiede ner Weise beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R² und R³ nicht = H können enzymatisch in die Verbindungen mit R² und R³ = H umgewandelt werden und damit in gleicher Weise wirksam werden.

Siderophoranaloga der Formel I mit den angegebenen Substituenten sind bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Es ist bekannt, daß bestimmte Catecholstrukturen in natürlichen Siderophoren als eisenkomplexierende Strukturelemente eine wesentliche Rolle spielen ("Iron Transport in Microbes, Plants and Animals", Hrsg.: Winkelmann, G., von Helm, D., Neilands, J. B., V. Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), z. B. ist das Enterobactin, ein Siderophor bei E.coli und anderen Bakterienstämmen, ein Trimeres aus N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)- L-serin. Auch das Monomer ist als Siderophor wirksam (Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). Das N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)glycin ist als Siderophor bei B.subtilis gefunden worden (Ito,T., Neilands, J. B., J. Amer.Chem Soc. 80 (1958), 4645). Einige catecholsubstituierte Aminosäurederivate sind bereits synthetisch hergestellt worden, z. B. das N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-L-threonin (Kanal, F.; Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Takeuchi, T., Umezawa, H., J. Antibiot. 38 (1985), 39), das N²,N⁶- Bis-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-L-lysin (Corbin, J. L., Bulen, W. A., Biochemistry 8 (1969), 757; McKee, J. A.,.Sharma, S. K., Miller, M. J.; Bioconjugate Chem., 2 (1991) 281) und N²,N⁶-Bis-(2,3-dihydroxybenzoyl)-lysyl-N⁶-(2,3-dihydroxybenzoyl)lysin (Chimiak, A., Neilands, J. B., Structure and Bonding, 58 (1984), 89). Verschiedene O-acylierte Catecholverbindungen, abgeleitet von Mono- und Diaminosäuren (Heinisch L., Schnabelrauch M., Möllmann U., Reissbrodt R., DE 196 54 920 A1, DE 196 25 524 A1, WO 97/49670) sowie auch von diesen Catecholverbindungen abgeleitete Benzoxazin- 2,4-dion-Derivate (Heinisch L., Wittmann S., Möllmann U., Reissbrodt R., EP 0 863 139 A1) sind bekannt geworden. Von letzteren Verbindungen sind auch bereits einige Derivate von mehrbasischen sekundären Aminosäuren beschrieben.

Catechole von Di- und Triaminoverbindungen, geradkettig oder verzweigt, ohne Carboxylfunktion sind beschrieben. z. B. Triscatecholderivate von Bis-aminopropyl amin (Martell, A, E., Motekaitis, R,J., Murase, I., Sala, L. F., Stoldt, R. Ng, Chiu, Y., Rosenkrantz, H.; Inorg. Chim. Acta (1987), 138, 215-30.), Bis-Catecholderivate von Spermidin (Bergeron R. J., Burton P. S., McGovern K. A.,.Onge E. J. St.; J. Med. Chem. 1980, 23, 1130-1133) sowie Myxochelinderivate (Ambrosi H. D., Hartmann V., Pistorius D., Reissbrodt R., Trowitzsch-Kienast W.; Eur. J. Org.Chem. 1998, 541-551).

Verschiedene Catecholverbindungen wurden mit β-Laktamen verknüpft, wodurch eine beträchtliche Steigerung der antibakteriellen Wirksamkeit dieser Antibiotika erzielt wurde, bedingt durch eine Einschleusung über bakterielle Eisentransportwege in die Bakterienzelle (z. B. Arisawa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano, H., Angehrn, P., Then, R. L.; Antimicrob. Agents Chemother. 35 (1991), 653). Bisher sind jedoch keine derartigen Verbindungen für eine Anwendung am Menschen zugelassen worden. Zur Erreichung dieses Zieles muß nach weiteren neuen synthetischen Siderophoren gesucht werden, die zur Konjugatbildung mit Antibiotika geeignet sind.

Siderophore sind andererseits als Eisenchelatoren potentiell in der Lage, den biologi schen Eisenstoffwechsel sowie damit zusammenhängende Erkrankungen in ver schiedener Weise zu beeinflussen. So wird das Siderophor Desferrioxamin B (Desfe ral) erfolgreich bei Erkrankungen, die auf Eisenüberladung beruhen (z. B. Thalassämie) eingesetzt. Auch andere Wirkungen von Siderophoren bzw. Siderophoranaloga sind beschrieben, wie z. B. die Antitumorwirkung eines Analogons von Mykobaktin (Tsunakawa M., Li-Ping Chang, Mamber S. W., Bursuker I., Hugill R.; US-Patent 5811440, 1998).

Die Erfindung dient zur Auffindung von neuen Siderophoranaloga abgeleitet von Aminosäuren bzw. Peptiden sowie zu ihrer Verwendung. Diese Verbindungen stellen 4- und 6-zähnige Eisenchelatoren bzw. ihre mit Acylgruppen maskierten Derivate dar, wobei mindestens 4 chelatbildende Gruppen von Catecholeinheiten gebildet werden. Mit der Erfindung wird angestrebt, neue als Siderophore bei Gram-negativen Bakterien und Mykobakterien wirksame Verbindungen zu finden, die die bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art in ihrer Siderophorwirkung übertreffen oder erstmalig auch als Siderophore bei Mykobakterien wirksam sind. Außerdem wird angestrebt, geeignete Verbindungen zur Einschleusung von Wirkstoffen, z. B. von Antibiotika, über bakterielle Eisentransportwege in die Bakterienzelle zu entwickeln, die die bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art übertreffen. Andererseits sollen mit diesen Verbindungen neue Vorstufen bzw. Prodrugformen für Eisenchelatoren gefunden werden, die in ver schiedener Weise den biologischen Eisenstoffwechsel und damit zusammenhängende Erkrankungen beeinflussen können. Durch acylierte Catecholverbindungen bzw. die Einbindung der Catecholstruktur in die heterocyclische Benzoxazindionstruktur soll erreicht werden, daß die Verbindungen verbesserte pharmakologische Eigenschaften erhalten bzw. als pharmakologische Transportformen für die eigentlich penetra tionsfördernden Catecholverbindungen dienen können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Siderophoranaloga als 4- und 6- zähnige Eisenchelatoren bzw. deren acylierte Derivate, abgeleitet von Aminosäuren bzw. Peptiden, der allgemeinen Formel I aufzufinden, die bei Bakterien als Siderophore fungieren können.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst, indem neue Catecholverbindungen bzw. ihre acylierten Derivate abgeleitet von Aminosäuren bzw. Peptiden der allgemeinen Formel I bereitgestellt werden,

in welcher
R¹ = OH
oder R¹ =

mit R⁶ = H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Acyloxyalkyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkyloxyalkyl, Hetaryl, Hetarylalkyl, m = 0-5 = R¹¹
R¹ =

= R¹²
mit O = 1-5
oder R¹ =

= R¹³
mit R⁷ = H, Alkyl, Alkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, R⁸ = H, Aroyl, o = 1-5
oder R¹ =

= R¹⁴
mit R⁸ = H, Aroyl, R⁹ = H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl,
o = 1-5
oder R¹ =

mit p = 1-5, q = 1-5 = R¹⁵
oder R¹ =

mit o und/oder p = 1-5, R⁵ = H, CO in Verbindung mit R¹⁰ =R¹⁶
R¹⁰ = H, COAlkyl, COOAlkyl oder -CO- in Verbindung mit R⁵
R² = H, COAlkyl, COOAlkyl
R⁵ = H
oder R⁵ stellt zusammen mit einem der Reste R² oder R¹⁰ eine Gruppe -CO- dar,
R³ = H, COAlkyl, COOAlkyl
R⁴ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen, auch mehrfach auftretend,
bedeuten, wobei in den vorstehenden Formeln Acyl insbesondere C₁-C₄-Alkanoyl oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Alkyl und Alkoxy, auch in Wortkombinationen wie Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₈-Alkyl bzw. -Alkoxy, substituiertes Alkoxy für durch Halogen, Alkoxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Aryl ein aromatischer Rest, vorzugsweise ein Phenyl oder ein durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, Hetaryl ein beliebiger heterocyclischer Rest bedeuten, und ein substituiertes Ammoniumion z. B. ein durch Alkyl ein- oder mehrfach, wie ein- bis vierfach, substituiertes Ammoniumion darstellt, mit der Maßgabe, daß R¹ von OH verschieden ist, wenn R⁴ = H und R⁵ nicht gleich H ist.

Im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome sind die entsprechenden D- und L- Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren- und Diastereomerengemische ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die genannten Verbindungen können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, wie unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester vorliegen.

Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen der Formel I werden folgender maßen hergestellt. Zunächst werden nach an sich bekannten Verfahren Bis catecholderivate der Formel I mit R¹ = OH aus entsprechenden Diaminosäuren und Derivaten von 2,3-Dihydroxybenzoesäure (z. B. 2,3-Diacyloxybenzoylchlorid) hergestellt und diese dann mit den entsprechenden Aminosäurederivaten R¹H, wobei R¹ = R¹¹ - R¹⁶ ist, nach üblichen Methoden, z. B. nach der Gemischtan hydridmethode oder nach der Aktivestermethode, umgesetzt, wodurch die Sidero phorkomponenten der Formel I mit R¹ = R¹¹ - R¹⁶ erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I mit einer Carboxylgruppe können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, insbesondere unter physiologischen Bedin gungen spaltbare, Ester vorliegen. Eine weitere Reinigung der Verbindungen kann nach üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisation oder mittels chromatographischer Methoden erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen bei verschiedenen Gram- negativen Bakterienstämmen bzw auch bei Mykobakterien Siderophorwirksamkeit. Infolgedessen können diese Verbindungen als Wachstumsfaktoren für bestimmte Bakterienkulturen angewandt werden.

Die Prüfung auf Siderophorwirksamkeit erfolgte mit verschiedenen Bakterienstämmen, die unter den Testbedingungen bei Eisenmangel nur sehr geringes Wachstum zeigen. Folgende Teststämme wurden verwendet: Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, SG 137, NCTC 10662, ATCC 9027 und Escherichia coli ATCC 25922. Außerdem wurde die Mutante enb7 von Salmonella typhimurlum zur Testung verwendet, welche in der Biosynthese des Siderophors Enterobaktin geblockt und damit in ihrer Eisenversorgung gestört ist. Die Testung erfolgte in einem Agardiffusionstest, wobei eine Wachstumsförderung bedeutet, daß die Testsubstanzen die Eisenversorgung der Bakterien ermöglichen und damit als Siderophore wirksam sind. Die Wachstumsförderung wurde als Durchmesser der Wachstumszonen in mm ausgewertet. Als Kontrolle diente für die Pseudomonaden Desferal, für den E.coli- Stamm Ferricrocin und für die Mutante enb7 Enterobaktin. Die Testsubstanzen wurden in einer Menge von jeweils 5 µg /Testblättchen appliziert.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Danach sind alle getesteten Verbin dungen als Siderophore wirksam. Damit sind die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1-5 als Vektoren zur Einschleusung von Antibiotika oder anderer Wirkstoffe in Bakterienzellen zur Hemmung des Bakterienwachstums geeignet.

Neben den genannten Gram-negativen Bakterien wurde auch unter Eisenmangel die Wachstumsförderung bei Mykobakterien untersucht. Folgende Indikatorstämme wurden dabei verwendet: Die Wildstämme M. smegmatis SG 987 und mc²155 sowie deren durch chemische Mutagenese gewonnene Mutanten M10 (Exochelin-) und M24 (Mykobaktin-), sowie die gentechnisch generierten Mutanten von M. smegmatis mc²155 B1 (Biosynthese von Exochelin-), B3 (Biosynthese von Exochelin- und Mykobaktin-) und U3 (Aufnahmesystem für Exochelin-) (Schumann G., Möllmann U., Heinemann I.; DE 198 17 021 A1). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben, als Kontrolle diente bei allen Teststämmen das natürliche Siderophor Mykobaktin.

Nach den Testergebnissen sind die Verbindungen bei den meisten Mykobakterienstämmen als Siderophore wirksam, meist besser als das zur Kontrolle verwendete Mykobaktin. Besonders hervorzuheben ist, daß mehrere Verbindungen auch bei den beiden Mutanten B3 (Exochelin-, Mykobaktin-) und U3 (Aufnahmesystem für Exochelin-) das Bakterienwachstum fördern.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 N,N'-Bis-(5-brom-2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithin

Formel I mit R¹ = OH, R² _, R³ = COCH₃, R⁴ = 5-Br, R⁵ = H, n = 3.
Eine Lösung von 3,36 g (10 mmol) 5-Brom-2,3-diacetoxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde im Ultraschallbad unter zusätzlichem starkem Rühren bei 0-5°C portionsweise zu einer Lösung von 0,843 g (5 mmol) L-Ornithin Hydrochlorid in 40 ml (20 mmol) 0,5 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die nach einer Stunde entstandene trübe Lösung wurde filtriert und das Tetrahydrofuran i. Vak. weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit 40 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,90-1,50 (m, 4H, 2 × CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,21 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,19 (m, 2H, CH₂); 4,31 (m, 1H, CH); 7,61 (dd, 2H, aromat.); 7,71 (dd, 2H, aromat.); 8,46 (t, 1H, NHCO); 8,69 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 2 N-[N',N"-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-phenylalanin

Formel I mit R¹ = R¹¹, mit R⁶ = Benzyl, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H, n = 3, m = 0.
Zu einer Lösung von 0,575 g (1 mmol) N,N'-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithin (Heinisch L., Möllmann U., Schnabelrauch M., Reissbrodt R.; DE 196 25 524 C2 (1996)) und 0,112 ml N-Methylmorpholin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C unter Rühren 0,130 ml (1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei -10°C gerührt und anschließend eine Suspension von 0,165 g (1 mmol) L-Phenylalanin und 0,153 ml (1,1 mmol) Triethylamin in 5 ml 80%-igem Tetrahydrofuran zugefügt. Es wurde eine Stunde bei -10 bis 0°C und eine Stunde bei +20°C gerührt, dann i. Vak. eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Nach Umschütteln wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in einer 30%igen Ausbeute als farbloser Feststoff erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,90-1,50 (m, 4H, 2 × CH₂); 2,22 (s, 6H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,99 (m, 2H, benzyl. CH₂); 3,17 (m, 2H, CH₂); 4,45 (m, 2H, 2 × CH); 7,50-7,15 (m, 11H, aromat.); 8,15 (d, 1H, NHCO); 8,20 (d, 1H, NHCO); 8,30 (t, 1H, NHCO).

Beispiel 3 N-[N',N"-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-O-benzyl-L-serin

Formel I mit R¹ = R¹¹ mit R⁶ = CH₂-O-Benzyl, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H, n = 3, m = 0.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis(2,3-diacetoxy benzoyl)-L-ornithin (Literatur s. Beispiel 2) und O-Benzyl-L-serin, wobei die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,90-1,45 (m, 4H, 2 × CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,21 (s, 3H, COCH₃); 2,26 (s, 6H, COCH₃); 3,18 (m, 2H, CH₂); 3,63 (m, 1H, CH); 3,76 (m, 1H, CH); 4,49 (2H, s, benzyl. CH₂); 4,55 (2H, m, CH₂O); 7,50-7,25 (m, 11H, aromat.); 8,30 (m, 3H, 3 × NHCO).

Beispiel 4 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-serin

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H.,R Hydroxymethyl, n = 3, m = 0, L,L-Form.
Die Herstellung erfolgte aus N-(N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-O- benzyl-serin (s. Beispiel 3) durch Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle (10%) bei +20°C und Atmosphärendruck, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,90-1,45 (m, 4H, 2 × CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,21 (s, 3H, COCH₃); 2,26 (s, 6H, COCH₃); 3,18 (m, 2H, CH₂); 3,63 (2H, m, CH₂O); 4,22 (m, 1H, CH); 4,53 (m, 1H, CH); 7,58-7,30 (m, 6H, aromat.); 8,07 (d, 1H, NHCO); 8,30 (m, 2H, 2 × NHCO).

Beispiel 5 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-O-benzyl-D-serin

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., R⁶ = D-Benzyloxy-methyl, n = 3, L-Form, m = 0.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis- (2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithin und O-Benzyl-D-serin, wobei die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,90-1,45 (m, 4H, 2 × CH₂); 2,18 (s, 3H, COCH₃); 2,22 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,18 (m, 2H, CH₂); 3,64 (m, 1H, CH); 3,72 (m, 1H, CH); 4,47 (2H, s, benzyl. CH₂); 4,50 (1H, m, CHO); 4,55 (1H, m, CHO); 7,50-7,25 (m, 11H, aromat.); 8,31 (m, 3H, 3 × NHCO).

Beispiel 6 N-[N',N"Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-leucin

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., R⁶ iso-Butyl, n = 3, m = 0.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis-(2,3-diacetoxy benzoyl)-L-ornithin und L-Leucin, wobei die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 0,83 (d; 3H, CH₃); 0,88 (d; 3H, CH₃); 1,90-1,45 (m, 6H, 3 × CH₂); 2,20 (s, 3H, COCH₃); 2,22 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,17 (m, 2H, CH₂); 4,18 (m, 1H, CH); 4,28 (m, 1H, CH); 7,60-7,30 (m, 6H, aromat.); 8,32 (m, 2H, 2 × NHCO); 8,52 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 7 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-tryptophan

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., R⁶ = L-Indolyl-2-methyl, n = 3, m = 0, L,L-Form.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis(2,3-diacetoxy benzoyl)-L-ornithin und L-Tryptophan, wobei die Titelverbindung in 60%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,90-1,50 (m, 4H, 2 × CH₂); 2,20 (s, 6H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,18 (m, 2H, NCH₂); 3,60 (m, 2H, CH₂); 4,51 (m, 2H, 2 × CH); 7,55-7,27 (m, 11H, aromat.); 8,17 (d, 1H, NHCO); 8,24 (d, 1H, NHCO; 8,32 (t, 1H, NHCO); 10,81 (s, 1H, COOH).

Beispiel 8 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-D-tryptophan

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., R⁶ = D-Indolyl-methyl, n = 3, m = 0, L-Form.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis-(2,3-diacetoxy benzoyl)-L-ornithin und D-Tryptophan, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,65-1,35 (m, 4H, 2 × CH₂); 2,17 (s, 3H, COCH₃); 2,20 (s, 3H, COCH₃); 2,26 (s, 6H, COCH₃); 3,09 (m, 4H, 2 × CH₂); 4,49 (m, 2H, 2 × CH); 7,55-6,90 (m, 11H, aromat.); 8,25 (m, 3H, 3 × NHCO); 10,80 (s, 1H, COOH).

Beispiel 9 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-tryptophan

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., R⁶ = L-Indolyl-methyl, n = 3, m = 0, D-Form.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis-(2,3-diacetoxy benzoyl)-D-ornithin und L-Tryptophan, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,90-1,50 (m, 4H, 2 × CH₂); 2,16 (s, 3H, COCH₃); 2,20 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,18 (m, 2H, NCH₂); 3,59 (m, 2H, CH₂); 4,50 (m, 2H, 2 × CH); 7,51-6,90 (m, 11 H, aromat.); 8,17 (d, 1H, NHCO); 8,24 (m, 2H, 2 × NHCO); 10,78 (s, 1 H, NHCO).

Beispiel 10 N-[N',N"-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-glutaminsäure-5-benzylester

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., R⁶ = 2-Benzyloxycarbonylethyl, n = 3, m = 0, L,L-Form.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis-(2,3-diacetoxy benzoyl)-L-ornithin und L-Glutaminsäure-5-benzylester, wobei die Titelverbindung in 60%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 2,06-1,50 (m, 6H, 3 × CH₂); 2,19 (s, 6H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,42 (m, 2H, CH₂); 3,18 (m, 2H, CH₂); 4,28 (m, 1H, CH); 4,48 (m, 1H, CH);

5,08 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7.45-7,25 (m, 10H, aromat.); 7,50 (dd, 1H, aromat.); 8,20 (d, 1H, NHCO); 8,33 (d, 2H, 2 × NHCO).

Beispiel 11 N-[N',N"-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., R⁶ = Benzyloxy-carbonyl, n = 4, L-Form, m = 2.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis(2,3-diacetoxy benzoyl)-L-lysin und L-Glutaminsäure-1-benzylester, wobei die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,18-1,30 (m, 8H, 4 × CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,21 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,30 (m, 2H, CH₂); 3,15 (m, 2H, CH₂); 4,37 (m, 2H, 2 × CH); 5,11 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7,50-7,30 (m, 11H, aromat.); 8,30 (m, 3H, 3 × NHCO.

Beispiel 12 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester

Formel I mit R¹ = R¹¹, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., R⁶ = Benzyloxy-carbonyl, n = 3, D-Form, m = 2.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus N,N'-Bis(2,3-diacetoxy benzoyl)-D-ornithin und L-Glutaminsäure-1-benzylester, wobei die Titelverbindung in 40%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,06-1,50 (m, 6H, 3 × CH₂); 2,19 (s, 6H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,34 (m, 2H, CH₂); 3,18 (m, 2H, CH₂); 4,35 (m, 1H, CH); 4,50 (m, 1H, CH); 5,11 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7.45-7,25 (m, 10H, aromat.); 7,53 (dd, 1H, aromat.); 8,24 (d, 1H, NHCO); 8,33 (t, 1H, NHCO); 8,42 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 13 Tris-N',N"N'''-(2,3-diacetoxybenzoyl)-N²-L-lysyl-L-lysin,

Formel I mit R¹ = R¹², R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 4, L-Form, o = 4, L- Form.
Eine Lösung von 0,770 g (3 mmol) 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde im Ultraschallbad unter zusätzlichem starkem Rühren bei 0-5°C portionsweise zu einer Lösung von 0,274 g (1 mmol) N²-L-Lysyl-L-lysin in 8 ml (4 mmol) 0,5 M frisch hergestellter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei 0-5°C wurde das Tetrahydrofuran i. Vak. weitgehend abdestilliert, die erhaltene wässrige Lösung bei 0°C mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit je 50 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, weitgehend eingedampft. Durch Zusatz von Petrolether wurde die Titelverbindung in 40%iger Ausbeute in Form eines blassgelben, festen Schaumes erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,80-1,30 (m, 12H, 6 × CH₂); 2,21 (s, 9H, COCH₃); 2,29 (s, 9H, COCH₃); 3,17 (m, 4H, 2 × NCH₂); 4,20 (m, 1H, CH); 4,46 (m, 1H, CH); 7,55-7,30 (m, 9H, aromat.); 8,10-8,35 (m, 4H, 4 × NHCO).

Beispiel 14 Tris-N⁶,N^2',N^6<-(2,3-dihydroxybenzoyl)-N²-L-lysyl-L-lysin

Formel I mit R¹ = R¹², R², R³ = H, R⁴, R⁵ = H., n = 4, L,L-Form, o = 4.
Zu einer Lösung von 1 mmol Natrium in 3 ml wasserfreiem Methanol wurde unter Argon bei 0°C 1 mmol Guanidinhydrochlorid gegeben. Die Lösung wurde (10 mmol) 10 Minuten gerührt, danach das entstandene Natriumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einer Lösung von 0,934 g (1 mmol) Tris-N⁶,N^2',N^6<-(2,3-diacetoxy benzoyl)-N²-L-lysyl-L-lysin (s. Beispiel 13) in 5 ml Ethanol/Chlormethan 9/1 gegeben und die Lösung 15 Minuten bei 20°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Chlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, wobei die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute in Form eines blassgelben festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,80-1,20 (m, 12H, 6 × CH₂); 3,13 (m, 4H, 2 × NCH₂); 4,18 (m, 1H, CH); 4,55 (m, 1H, CH); 7,41-6,62 (m, 9H, aromat.); 8,29 (m, 1H, NHCO); 8,72 (m, 3H, 3 × NHCO); MS (ESI-NI): 681.2 [M - H]⁺.

Beispiel 15 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-3-(N-hydroxy-N- decyl)-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 3, D-Form, R⁸ = H, R⁹ = C₁₀H₂₁, o = 2, L-Form.

Stufe 1 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester-3-(N- benzyloxy-N-decyl)-amid

Zu einer Lösung von 0,792 g (1 mmol) N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxy benzoyl)-D-ornithyl]-glutaminsäure-1-benzylester und 0,112 µl N-Methylmorpholin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C unter Rühren langsam 0,130 ml (1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -10°C gerührt und anschließend eine Suspension von 0,263 g (1 mmol) N-n-Decyl-O-benzyloxy-hydroxylamin (R. Sulsky, J. P. Demers; Tetrahedron Lett. 30 (1989), 31-34) und 0,153 ml (1,1 mmol) Triethylamin in 5 ml 80%-igem Tetrahydrofuran zugefügt. Nach einer Stunde Rühren bei -10 bis 0°C und einer Stunde bei 20°C wurde die Mischung i. Vak. eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester /Wasser gelöst und die Lösung vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Nach Umschütteln wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in 40%iger Ausbeute in Form eines blassgelben amorphen Feststoffes erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 0,83 (t, 3H, CH₃); 2,06-1,15 (m, 20H, CH₂); 2,17 (s, 6H, COCH₃); 2,26 (s, 6H, COCH₃); 2,34 (m, 2H, CH₂); 3,15 (m, 2H, CH₂); 3,50 (m, 2H, CH₂); 4,34 (m, 1H, CH); 4,50 (m, 1H, CH); 4,78 (s, 2H, benzyl. CH₂); 5,11 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7.45-7,25 (m, 15H, aromat.); 7,53 (dd, 1H, aromat.); 8,25 (d + t, 2H, 2 × NHCO); 8,42 (d, 1H, NHCO).

Stufe 2 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-3-(N-hydroxy-N- decyl)-amid

Die Herstellung erfolgte, indem das Produkt aus Stufe 1 mit Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 20°C und Atmosphärendruck hydriert wurde, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 0,84 (t, 3H, CH₃); 2,06-1,15 (m, 20H, CH₂); 2,17 (d, 3H, COCH₃); 2,21 (d, 3H, COCH₃); 2,22 (s, 6H, COCH₃); 2,40 (m, 2H, CH₂); 3,19 (m, 2H, CH₂); 3,44 (m, 2H, CH₂); 4,22 (m, 1H, CH); 4,51 (m, 1H, CH); 7.45-7,25 (m, 5H, aromat.); 7,56 (dd, 1H, aromat.); 8,24 (d + t, 2H, 2 × NHCO); 8,32 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 16 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-5-(N'-hydroxy-N'- methyl)-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 3, D-Form, R⁸ = H, R⁹ = CH₃, o = 2, L-Form.

Stufe 1 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxy-benzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester-3-(N- benzyloxy-N-methyl)-amid

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 aus N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester und N- Methyl-O-Benzyl-hydroxylamin Hydrochlorid (Kaba, Ingold; J. Amer.Chem.Soc. 98 (1976), 7376-7377), wobei die Titelverbindung in 40%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten wurde.

Stufe 2 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-5-(N'-hydroxy-N'- methyl)-amid

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 durch Hydrierung des Produktes aus Stufe 1, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 2,06-1,45 (m, 6H, CH₂); 2,22 (s, 3H, COCH₃); 2,24 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,40 (m, 2H, CH₂); 3,06 (s, 3H, NCH₃); 3,18 (m, 2H, CH₂); 4,23 (m, 1H, CH); 4,52 (m, 1H, CH); 7.45-7,25 (m, 5H, aromat.); 7,56 (dd, 1H, aromat.); 8,24 (d + t, 2H, 2 × NHCO); 8,33 (t, 1H, NHCO).

Beispiel 17 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-3-(N-hydroxy-N- ethoxycarbonylpropyl)-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 3, D-Form, R⁸ = H, R⁹ = (CH₂)₃COOC₂H₅, o = 2, L-Form.

Stufe 1 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxy-benzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester-3-(N- benzyloxy-N-ethoxycarbonylpropyl)-amid

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 aus N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester und N- Benzyloxy-N-(ethoxycarbonylpropyl)-amin (F. C. Huang, T. Shoupe et al. J. Med. Chem. 32 (1989), 1836-1842), wobei die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten wurde.

Stufe 2 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxy-benzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester-3-(N- benzyloxy-N-ethoxycarbonylpropyl)-amid

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 durch Hydrierung des Produktes aus Stufe 1, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,15 (t, 3H, CH₃); 2,06-1,45 (m, 10H, CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,21 (s, 3H, COCH₃); 2,26 (s, 6H, COCH₃); 2,42 (m, 2H, CH₂); 3,18 (m, 2H, CH₂); 3,48 (m, 2H, CH₂); 4,03 (q, 2H, CH₂); 4,17 (m, 1H, CH); 4,50 (m, 1H, CH); 7.45-7,32 (m, 6H, aromat.); 7,53 (dd, 1H, aromat. H); 8,18 (d, 1H, NH); 8,25 (d, 1H, NHCO); 8,33 (t, 1H, NHCO).

Beispiel 18 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-3-N-hydroxy-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴; R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 3, D-Form, R⁸ = H, R⁹ = H, o = 2, L-Form.

Stufe 1 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxy-benzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester-3-N- benzyloxy-amid

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 aus N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester und O- Benzyl-hydroxylamin Hydrochlorid (Ames, Gray; J. Chem. Soc. 1955, 631-635), wobei die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten wurde.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 durch Hydrierung des Produktes aus Stufe 1, wobei die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6):): 2,16-1,45 (m, 8H, CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,22 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,18 (m, 2H, CH₂); 4,15 (m, 1H, CH); 4,50 (m, 1H, CH); 7.50-7,30 (m, 6H, aromat.); 7,55 (dd, 1H, aromat.); 8,21 (d, 1H, NH); 8,26 (d, H, NHCO); 8,35 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 19 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester-5-(N"- benzoyloxy-N'-methyl)-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 3, D-Form, R⁸ = Benzoyl, R⁹ = CH₃, o = 2, L-Form, als Benzylester.
Zu einer Lösung von 0,792 g (1 mmol) N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxy benzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester (s. Beispiel 12) und 0,112 ml N- Methylmorpholin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C unter Rühren 0,131 ml (1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei -10°C gerührt und anschließend eine Suspension von 0,188 mg (1 mmol) N-Methyl-O-benzoyloxy-hydroxylamin Hydrochlorid (Wathen S. P., Czernik A. W.; J. Org. Chem. 57 (1992), 6129-6133) und 0,280 ml (2 mmol) Triethylamin in 5 ml 80%-igem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei -10 bis 0°C und eine Stunde bei 20°C gerührt, dann i. Vak. eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser gelöst und vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Nach Umschütteln wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in 40%iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 2,06-1,45 (m, 6H, CH₂); 2,18 (s, 6H, COCH₃); 2,26 (s, 6H, COCH₃); 2,40 (m, 2H, CH₂); 3,13 (m, 2H, CH₂); 3,28 (s, 3H, NCH₃); 4,34 (m, 1H, CH); 4,47 (m, 1H, CH); 5,07 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7.60-7,30 (m, 13H, aromat.); 7,75 (t, 1H, aromat.); 8,02 (d, 2H, aromat.); 8,23 (d, 1H, NHCO); 8,30 (t, 1H, NHCO); 8,42 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 20 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-5-(N'-benzoyloxy-N'- methyl)-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴; R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 3, D-Form, R⁸ = Benzoyl, R⁹ = CH₃, o = 2, L-Form.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 durch Hydrierung des Produktes aus Beispiel 19, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 2,06-1,45 (m, 6H, CH₂); 2,18 (s, 3H, COCH₃); 2,20 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,39 (m, 2H, CH₂); 3,16 (m, 2H, CH₂); 3,30 (m, 3H, NCH₃); 4,22 (m, 1H, CH); 4,47 (m, 1H, CH); 7.65-7,30 (m, 8H, aromat.); 7,75 (t, 1H, aromat.); 8,02 (d, 2H, aromat.); 8,27 (m, 2H, 2 × NHCO); 8,30 (t, 1H, NHCO

Beispiel 21 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-glutaminsäure-5-(N'-benzoyloxy-N'- methyl)-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴, R², R³ = COOCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 4, L-Form, R⁸ = Benzoyl, R⁹ = CH₃, o = 2, L-Form.

Stufe 1 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 12 aus N,N'-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L- lysin und L-Glutaminsäure-1-benzylester, wobei die Titelverbindung in 40%iger Ausbeute in Form eines blassgelben festen Schaumes erhalten wurde.

Stufe 2 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-glutaminsäure-1-benzylester-(N'- benzoyloxy-N'-methyl)-amid

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 aus dem Produkt aus Stufe 1 und N- Methyl-O-benzoylhydroxylamin (s. Beispiel 19), wobei die Titelverbindung in 40%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 2,06-1,45 (m, 8H, CH₂); 2,17 (s, 3H, COCH₃); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,43 (m, 2H, CH₂); 3,12 (m, 2H, CH₂); 3,30 (s, 3H, NCH₃); 4,37 (m, 2H, 2 × CH); 5,07 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7.60-7,30 (m, 13H, aromat.); 7,73 (t, 1H, aromat.); 8,02 (d, 2H, aromat.); 8,28 (m, 2H, 2 × NHCO); 8,35 (d, 1H, NHCO).

Stufe 3 N-[N',N"-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-glutaminsäure-5-(N'-benzoyloxy-N'- methyl)-amid

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 15 durch Hydrierung des Produktes aus Stufe 1, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 2,06-1,45 (m, 8H, CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,22 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,39 (m, 2H, CH₂); 3,14 (m, 2H, CH₂); 3,30 (m, 3H, NCH₃); 4,19 (m, 1H, CH); 4,37 (m, 1H, CH); 7.60-7,30 (m, 8H, aromat.); 7,75 (t, 1H, aromat.); 8,02 (d, 2H, aromat.); 8,12 (d, H, NHCO); 8,29 (m, 2H, 2 × NHCO).

Beispiel 22 N-(N²,N⁵-bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl)-L-glutaminsäure-(N'-benzoyloxy-N'- cyclohexyl)-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 3, D-Form, R⁸ = Benzoyl, R⁹ = Cyclohexyl, o = 2, L-Form.

Stufe 1 L-Glutaminsäure-1-benzylester-5-(N'-benzoyloxy-N'-cyclohexyl)-amid

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus L-Glutaminsäure-1-benzylester, N- Methylmorpholin und Chlorameisensäureisobutylester und Zugabe von N- Cyclohexyl-O-benzoylhydroxylamin (Literatur s. unter Beispiel 19) bei -10°C, wobei die Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten wurde.

Stufe 2 L-Glutaminsäure-5-(N'-benzoyloxy-N'-cyclohexyl)-amid

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch katalytische Hydrogenolyse des Produktes aus Stufe 1 analog zu Beispiel 15, Stufe 2.

Stufe 3 N-(N²,N⁵-Bis-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl)-L-glutaminsäure-5-(N'-benzoyloxy-N'- cyclohexyl)-amid

Zu einer Lösung von 0,573 g (1 mmol) N,N'-Bis-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-D-ornithin und 0,112 ml N-Methylmorpholin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C unter Rühren mit 0,130 ml (1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei -10°C gerührt und anschließend eine Suspension von 0,348 mg (1 mmol) des Produktes aus Stufe 2 bei und 0,140 ml (1 mmol) Triethylamin in 5 ml 80%-igem Tetrahydrofuran zugegeben. Es wurde eine Stunde bei -10 bis 0°C und eine Stunde bei 20°C gerührt, dann i. Vak. eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser gelöst und vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Nach Umschütteln wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 2,30-1,00 (m, 18H, 10 × CH₂); 2,18 (s, 3H, COCH₃); 2,20 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,15 (m, 2H, NCH₂); 4,25 (m, 1H, CH); 4,35 (m, 1H, CH); 4,45 (m, 1H, CH); 8,05-7,32 (m, 11H, aromat.); 8,22 (m, 2H, 2 × NHCO); 8,30 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 23 N-(N²,N⁶-bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl)-L-glutaminsäure-5-(N'-benzoyloxy-N'- cyclohexyl)-amid

Formel I mit R¹ = R¹⁴, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 4, L-Form, R⁸ = Benzoyl, R⁹ = Cyclohexyl, o = 2, L-Form.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 22 aus N,N'-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L- lysin und L-Glutaminsäure-5-(N'-benzoyloxy-N'-cyclohexyl)-amid, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eine festen Schaumes erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d6): 2,30-1,00 (m, 16H, 8 × CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,22 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,14 (m, 2H, NCH₂); 4,26 (m, 2H, 2 × CH); 4,40 (m, 1H, CH); 7,31-8,05 (m, 11 H, aromat.); 8,18 (d, 1H, NHCO); 8,22 (d, 1H, NHCO); 8,30 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 24 N²-[(N'-Benzoyloxy-N'-methyl-amido-glutaroyl)-N⁶-(N,N'-bis-2,3-diacetoxybenzoyl)-L- lysyl]-L-lysin

Formel I mit R¹ = R¹⁵, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 4, L-Form, R⁸ = Benzoyl, R⁹ =CH₃, p = 4, q = 3.

Stufe 1 N-Benzoyloxy-N-methyl-glutarsäure-monoamid

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte aus Glutarsäureanhydrid und N-Methyl- O-Benzoylhydroxylamin (Literatur s. Beispiel 19).

Stufe 2 N²-(N'-Benzoyl-N'-methyl-amidoglutaroyl)-L-lysin

Zu einer Lösung von 1 mmol N-Benzoyloxy-N-methyl-glutarsäure-monoamid und 1 mmol N-Methylmorpholin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C unter Rühren 1 mmol Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei -10°C gerührt und anschließend eine auf 0°C vorgekühlte Lösung von 1 mmol N²-Z-L-Lysin in 5 ml 50%igem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Es wurde eine Stunde bei -10 bis 0°C und eine Stunde bei 20°C gerührt, dann i. Vak. eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser gelöst und vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Nach Umschütteln wurde die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen die organischen Phasen vereinigt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol über 0,1 g Palladium auf Aktivkohle bei 20°C und Atmosphärendruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in 60%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten.

Stufe 3

N²-[(N'-Benzoyloxy-N'-methyl-amido-glutaroyl)-N⁶-(N,N'-bis-2,3-diacetoxybenzoyl)-L- lysyl]-L-lysin

Zu einer Lösung von 0,587 g (1 mmol) N,N'-Bis-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-L-lysin und 0,112 ml N-Methylmorpholin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C unter Rühren 0,131 µl (1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei -10°C gerührt und anschließend eine auf 0°C vorgekühlte Lösung von 393 mg (1 mmol) des Produktes aus Stufe 2 und 0,280 ml (2 mmol) Triethylamin in 5 ml 50%igem Tetrahydrofuran tropfenweise zugefügt. Es wurde eine Stunde bei -10°C und eine Stunde bei 20°C gerührt, dann i. Vak. eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser gelöst und vorsichtig mit 2 M Salzsäure angesäuert. Nach Umschütteln wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in: 30%iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,20-2,40 (m, 18H, 4 × CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,22 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,10 (m, 4H, 2 × NCH₂); 4,03 (m, 1H, CH); 4,33 (m, 1H, CH); 7,30-8,05 (m, 13H, aromat. + 2 × NHCO); 8,20 (d, 1H, NHCO); 8,29 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 25 N²-[(N'-Benzoyloxy-N-cyclohexyl-amido-glutaroyl]-N⁶-[N^2',N^6'-bis-(2,3- diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-lysin

Formel I mit R¹ = R¹⁵, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 4, L-Form, R8 = Benzoyl, R⁹ = Cyclohexyl, p = 4, q = 3.

Stufe 1 N-Benzoyloxy-N-cylohexyl-glutarsäure-monoamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt analog zu Beispiel 24 aus Glutarsäureanhydrid und N-Cyclohexyl-O-Benzoylhydroxylamin (Literatur s. Beispiel 19).

Stufe 2 N²-(N'-Benzoyl-N'-cyclohexyl-amidoglutaroyl)-L-lysin

Die Titelverbindung wurde hergestellt analog zu Beispiel 24 aus dem Produkt aus Stufe 1 und N²-Z-L-Lysin in einer 70%igen Ausbeute in Form eines festen farblosen Schaumes.

Stufe 3 N²-[N'-Benzoyloxy-N'-cyclohexyl-amido-glutaroyl]-N⁶-[N^2',N^6'-bis-(2,3- diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-lysin

Die Titelverbindung wurde hergestellt analog zu Beispiel 24 aus dem Produkt aus Stufe 2 und N,N'-Bis-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-L-lysin in einer 50%igen Ausbeute in Form eines festen farblosen Schaumes.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,00-2,30 (m, 28H, 8 × CH₂); 2,19 (s, 3H, COCH₃); 2,22 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 3,03 (m, 2H, NCH₂); 3,15 (m, 2H, NCH₂); 4,08 (m, 1H, CH); 4,32 (m, 2H, 2 × CH); 7,30-8,06 (m, 13H, aromat. + 2 × NHCO); 8,23 (d, 1H, NHCO); 8,31 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 26 N²-[4-(N'-Benzoyloxy-N'-cyclohexyl-amidoyl)-n-butanoyl]-N⁶-[N^2',N^6'-bis-(2,3- diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-lysin

Formel I mit R¹ = R¹⁵, R², R³ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 3, L-Form, R⁸ = Benzoyl, R⁹ = Cyclohexyl, p = 4, q = 3.
Die Titelverbindung wurde hergestellt analog zu Beispiel 24 aus N²-[4-(N'-benzoyloxy- N'-cyclohexyl-amidoyl)-n-butanoyl]-N⁶-Z-L-lysin und N²,N⁶-Bis-(2,3-di acetoxybenzoyl)-D-ornithin in einer 50%igen Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,77-1,97 (m, 16H, CCH₂ COCH₂); 2,18-2,49 (m, 12H, COCH₃); 3,03 (m, 2H, NCH₂); 3,15 (m, 2H, NCH₂); 4,03 (m, 1H, CH); 4,30 (m, 2H, 2 × CH); 7,33-8,05- (m, 13H, aromat. + 2 × NHCO); 8,23 (d, 1H, NH); 8,32 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 27 N⁶-[N^2',N^6'-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-N²-[N-(2,3-diacetoxybenzoyl)- aminocaproyl]-L-lysin

Formel I mit R¹ = R¹⁶, R², R³, R¹⁰ = COCH₃, R⁴, R⁵ = H., n = 4, L-Form, o = 4, p = 5.

Stufe 1 N⁶-L-Lysyl-N²-(aminocaproyl)-L-lysin

Zu einer Lösung von 0,265 g (1 mmol) ε-Z-Aminocapronsäure und 0,112 ml N- Methylmorpholin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C unter Rühren 0,130 ml (1 mmol) Chlorameisensäureeisobutylester zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten bei -10°C gerührt und anschließend eine Suspension von 0,657 g (1 mmol) N⁶-(N^2',N^6'-di-Z-L-lysyl]-L-lysin und 0,42 ml (3 mmol) Triethylamin in 10 ml 80%-igen Tetrahydrofuran zugegeben. Es wurde eine Stunde bei -10 bis 0°C und eine Stunde bei 20°C gerührt, dann i. Vak. eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser gelöst und vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Nach Umschütteln wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Von dem erhaltenen Tri-Z-Derivat wurden anschließend durch Hydrierung analog zu Beispiel 25, Stufe 2 die Z-Gruppen abgespalten. Dabei wurde die Titelverbindung in einer 50%-Ausbeute in Form eines festen farblosen Schaumes erhalten.
MS (ES-NI) 388.3 (M + 1)⁺.

Stufe 2 N⁶-[N^2',N^6'-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-N²-[N-(2,3-diacetoxybenzoyl)- aminocaproyl]-L-lysin

Zu einer Lösung von 0,388 g (1 mmol) des Produktes aus Stufe 1 in 8 ml (4 mmol) 0,5 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde im Ultraschallbad unter zusätzlichem starkem Rühren bei 0-5°C portionsweise 0,770 mg (3 mmol) 2,3- Diacetoxybenzoylchlorid in ca 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Die nach einer Stunde entstandene Mischung wurde filtriert und das Tetrahydrofuran i. Vak. weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit je 50 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Durch Zusatz von Petrolether wurde die Titelverbindung in 40%iger Ausbeute in Form eines amorphen Feststoffes erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,20-2,13 (m, 20H, CH₂); 2,20 (s, 6H, COCH₃); 2,23 (s, 3H, COCH₃); 2,27 (s, 9H, COCH₃); 3,04 (m, 2H, NCH₂); 3,14 (m, 4H, 2 × NCH₂); 4,12 (m, 1H, CH); 4,33 (m, 1H, CH); 7,31-7,54 (m, 9H, aromat.); 7,87 (d, 1H, NHCO); 7,93 (d, 1H, NHCO); 8,22 (m, 1H, NHCO); 8,28 (m, 2H, NHCO).

Beispiel 28 N²-[ε-(8-Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)-n- hexanoyl]-N⁶-[2,6-bis-(8-methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 2H-1,3-benzoxazin-3-yl)-n-hexanoyl]-L-lysin

Formel I mit R¹ = R¹⁶, R² und R¹⁰ = -CO- in Verbindung mit R⁵, R³ = COOCH₃, R⁴ = H, R⁵ = -CO- in Verbindung mit R² bzw R¹⁰, n = 4, L-Form, o = 4, p = 5.
Zu einer Lösung von 0,388 g (1 mmol) N⁶-L-Lysyl-N²-(aminocaproyl)-L-lysin (s. Beispiel 27) in 10 ml (5 mmol) frisch hergestellter 0,5 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde bei 0-5°C im Ultraschallbad unter zusätzlichem starkem Rühren portionsweise 0,847 g (3,3 mmol) 2,3- Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in ca 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die nach einer Stunde entstandene Mischung wurde filtriert und das Tetrahydrofuran i. Vak. weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit je 30 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Trocknung im Hochvakuum wurde das Produkt in 10 ml Acetonitril aufgenommen und tropfenweise mit Triethylamin versetzt, bis die Mischung pH 8 erreicht hatte. Dann wurde eine Stunde bei 20°C gerührt. Um den von Wert pH 8 zu halten wurde gegebenenfalls zusätzlich Triethylamin zugefügt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 5 ml Wasser zugegeben, mit Salzsäure auf ca. pH 2-3 gebracht und mit je 30 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in einer 50%igen Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6): 1,00-2,30 (m, 20H, CH₂), 2,97 (m, 2H, NCH₂); 3,80 (m, 4H, NCH₂); 3,90 (s, 9H, COCH₃); 4,10 (m, 1H, CH); 5,07 (m, 1H, CH); 7,99-7,39 (m, 11H, aromat. + NHCO).

Tabelle 1

Wachstumsförderung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Gram-negativen Bakterienstämmen unter Eisenmangel (Wachstumszonen in mm)

Tabelle 2

Wachstumsförderung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Mykobakterien (Wachstumszonen in mm)

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹ = OH
oder R¹
mit R⁶ = H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Acyloxyalkyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkyloxyalkyl, Hetaryl, Hetarylalkyl, m = 0-5 = R¹¹
oder R¹ =
= R¹²
mit o = 1-5
oder R¹ =
= R¹³
mit R⁷ = H, Alkyl, Alkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, R⁸ = H, Aroyl, o = 1-5
oder R¹ =
o = 1-5 = R¹⁴
mit R⁸ = H, Aroyl, R⁹ = H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, o = 1-5
oder R¹ =
mit p = 1-5, q = 1-5 = R¹⁵
oder R¹ =
mit o = 1-5, p = 1-5, R¹⁰ = H, COAlkyl, COOAlkyl = R¹⁶
R² = H, COAlkyl, COOAlkyl
R⁵ = H
oder R⁵ stellt zusammen mit einem der Reste R² oder R¹⁰ eine Gruppe -CO- dar,
R³ = H, COAlkyl, COOAlkyl
R⁴ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen, auch mehrfach auftretend,
bedeuten,
D- und L-Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie Racemate bzw. Enantiomeren- und Diastereomerengemische von Verbindungen der Formel I mit asymmetrischen C-Atomen, wobei die Verbindungen der Formel I als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, wie unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester vorliegen können,
mit der Maßgabe, daß R¹ von OH verschieden ist, wenn R⁴ = H und R⁵ nicht gleich H ist.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ = OH, R¹², R¹³ oder R¹⁴ ist und R² und/oder R³ = H, COAlkyl oder COOAlkyl, R⁴ = H oder Halogen, auch mehrfach auftretend, R⁵ = H bedeuten.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ = OH, R² und/oder R³ = H, COAlkyl oder COOAlkyl, R⁴ = Halogen, auch mehrfach auftretend, R⁵ = H bedeuten.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ = R¹¹, R² und/oder R³ = H, COAlkyl oder COOAkyl, R⁴ H oder Halogen, auch mehrfach auftretend, R⁵ = H und R⁶ = H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Acyloxyalkyl, Carboxy, Alkyloxy carbonyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkyloxyalkyl, Hetarylalkyl, m = 0-5 bedeuten.

5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in welchen R¹ = R¹⁴, R² und/oder R³ = H, COAlkyl oder COOAlkyl, R⁴ = H oder Halogen, R⁵ = H, R⁸ = H oder Aroyl und/oder R⁹ = H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl bedeuten.

6. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-5 als Wachs tumsfaktoren für Bakterien, insbesondere für Mykobakterien.

7. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-5 als Thera peutika bei Erkrankungen, die auf eine Störung des Eisenstoffwechsels zurückzuführen sind.

8. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-5 als Bestandteile von Antibiotika zu deren aktiver Einschleusung in Bakterienzellen.

9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1-5 zu sammen mit üblichen Trägermaterialien.