EP0923538A1

EP0923538A1 - Verbindungen, die mit metallen komplexe bilden können

Info

Publication number: EP0923538A1
Application number: EP96923943A
Authority: EP
Inventors: Wolfram Trowitzsch-Kienast; Rolf Reissbrodt; Horst-Dieter Ambrosi; Vera Hartmann
Original assignee: Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie
Current assignee: Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 1999-06-23
Also published as: DE4447374A1; AU6417296A; DE19626020A1; WO1997049669A1

Abstract

Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei R = -CH2-NH-CO-(2,3-dihydroxyphenyl), CN oder -CH2-NH2, n = 1 bis 5 ist.

Description

Verbindungen, die mit Metallen Komplexe bilden können

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, ein Eisenkomplex dieser Verbindung gemäß Anspruch 3, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 4, ein Konjugat nach Anspruch 5, ein Arzneimittel gemäß Anspruch 6, eine Verwendung der erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 7, ein Verfahren zur Komplexierung von Metallionen sowie eine Verwendung gemäß Anspruch 9.

Auf der 25. Hauptversammlung der Gesellschaft Deutscher Chemiker vom 10. bis 16. September 1995 wurden Verbindungen der gat¬ tungsgemäßen Art u.a. in Form von Myxochelin C der Öffentlich¬ keit vorgestellt (Kurzreferate und Teilnehmerverzeichnis der 25. Hauptversammlung der Gesellschaft Deutscher Chemiker Mün¬ ster, 10. bis 16. September 1995) . In dem Abstractband wird von Trowitzsch-Kienast et al . über Myxochelin B als neuer Eisen¬ transporteur aus dem Stamm der Gleitenden Bakterien Myxococcus xanthus Mx x 48 (W. Trowitzsch-Kienast, et al . 9. DECHEMA- Jahrestagung der Biotechnologen, Berlin, Januar 1991, Kurzrefe¬ rate-Band Seite 382) berichtet.

Der anläßlich der GDCH-Tagung veröffentlichte Abstract berichtet über den synthetischen Zugang zum Myxochelin C sowie dazu homologen Verbindungen. Zur biologischen Wirkung des Myxochelins C wird offenbart, daß Myxochelin C als hexadentates Siderophor enorm effektiv ist. Die Aufnahme des mit Eisen beladenen Sidero- phors durch Enterobakterien verläuft dabei offenbar nach einem

ORIGINALUNTERLAGEN zum Myxochelin B vergleichbaren Mechanismus (tonB-Abhängigkeit) . Das R-Isomer des Myxochelin C zeigt nur geringe Effektivität.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind mithin Verbindungen der allgemeinen Formel I

wobei R = -CH₂-NH-C0- (2, 3-dihydroxiphenyl) , CN oder -CH₂-NH₂ ist, die absolute Konfiguration an C-2 sowohl S wie auch R sein kann und n eine natürliche Zahl von 1 bis 5 ist.

Insbesondere kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen in Betracht:

- wenn R = CN (Myxochelin - Nitrile)

2 Myxochelin B-Nitril, n = 4; R-2 Myxochelin B_R-Nitril, n = 4;

3 Myxochelin D-Nitril, n = 3; R-3 Myxochelin D_R-Nitril, n = 3;

- wenn R = -CH₂-NH_? (Cheline der B-Reihe)

R-4 Myxochelin B_R/ n = 4 ; 5 Myxochelin D-B, n = 3 ; R-5 Myxo¬ chelin D„-B, n = 3 ; desweiteren

Myxochelin C; (D, L) -1, 2, 7-Triamino-tris- [N¹, N²,N⁷- (2, 3-dihy- droxi-benzoyl) ] -heptan (Myxochelin F) .

Als Zwischenverbindungen kommen erfindungsgemäß in Betracht : N,N,N-1,2, 6-Tris- (2,3-0-dibenzyloxi-benzoyl) -1,2, 6-triaminohexan

(7) ; (D,L) -2-Amino-heptandicarbonsäure-dimethylester-Hydrochlo- rid (la) ; (D,L) -2-Amino- [N- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptan- dicarbonsäure-dimethylester (lb) ; (D,L) -2-Amino- [N- (2, 3-diben¬ zyloxi-benzoyl) ] -heptandicarbonsäure-diamid (_.lc) ; (D,L) -2-Amino-

[N- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptandinitril (ld) ; (D,L) -1, 2, 6- Triamino- [N²- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptan (le,) ; (D,L)- 1,2, 6-Triamino-tris- [N^N^N⁶- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptan

(lf) ; (L) -2, 6-Diamino-bis- [N²,N⁶- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] - hexancarbonsäureamid (2a) ; (L) -2, 6-Diamino-bis- [N²,N⁶- (2,3-diben- zyloxi-benzoyl) ] -hexannitril (_.2b) ; (L) -2, 6-Diamino-bis- [N²,N⁶-

(2, 3-dihydroxi-benzoyl) ] -hexannitril (Myxochelin C-Nitril, 2) ;

(L) -2, 5-Diamino-bis- [N²,N⁵- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -pentan-- nitril (Tetra-O-benzyl-Myxochelin D-Nitril, 3a) ;

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Eisenkomplex der Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei der Eisenkomplex eine UV/VIS - Absorption bei λ_max «= 571 nm aufweist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäß durch ein Verfahren herstellen, bei dem ausgehend von den Amiden der Aminosäuren Lysin, Ornitin oder 2,3-Diaminopropionsäure mit einem komplexen Hydrid bis zu den korrespondierenden Triaminen reduziert wird. Die entstandenen Triamine werden mit an sich bekannten Kopplungsmethoden der Peptidchemie mit geschützten 2, 3-Dihydroxybenzoesäuren zu den entsprechenden Triamiden um¬ gesetzt . Die erhaltenen Triamide werden durch Hydrogenolyse in die Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel (I) überführt.

So kann Myxochelin C ausgehend von L-Lysinamid mit an sich bekannten Methoden mittels DCC/HOBt-Kopplung hergestellt werden. Dabei werden die Benzyl-geschützten 2, 3-Dihydroxybenzoesäure amidisch an die beiden NH₂-Gruppen gebunden, mittels kristal¬ linem Triphosgen das primäre Amid in das Nitril überführt, das Nitril mittels Natriumborhydrid-Reduktion unter Zuhilfenahme von Cobaltchlorid in das primäre Amin mit der Struktur 6 über- führt. Die Figur 1 zeigt die Reaktionssequenz zum Myxochelin B. Die Figur 2 zeigt die Reaktionssequenz von der Verbindung

6 zum Myxochelin C.

Dabei läßt sich die Verbindung 6 durch eine weitere Kopplung mittels DCC/HOBt und einem Äquivalent der Benzyl-geschützten 2,3-Dihydroxibenzoesäure in das 6-fach Benzyl-geschützte Triamid

7 überführen. 7 kann durch hydrogenolytische Spaltung in das freie Myxochelin C überführt werden.

Gemäß Figur 3 läßt sich die Verbindung 7 auch aus L-Lysinamid nach Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zum 1,2, 6-Triaminohe- xan und Umsetzen des Triamins mit drei Äquivalenten der Bisben- zyl-geschützten 2, 3-Dihydroxibenzoesäure erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit siderophorer Struktur sind geeignet, von Bakterien aufgenommen zu werden. Dabei überwinden sie die bakterielle Zellwand. Insbesondere die Verbindung R-4 und 5 werden von den Bakterien in einem aktiven Transportvorgang eingeschleust. Damit eröffnet sich eine Mög¬ lichkeit gezielt in solche Bakterien gewünschte Stoffe ein¬ zuschleusen. Dies können beispielsweise pharmakologisch oder biologisch wirksame Verbindungen sein, wie Arzneimittel z.B. Antibiotika etc. Es können jedoch möglicherweise auch höher molekulare Strukturen sein, so z.B. Nukleinsäuren, die auf dieser Art das entsprechende Bakterium zu transformieren vermö¬ gen, oder Strukturen von Antikörpern, die bestimmte Strukturen des Bakteriums erkennen, Blockieren oder sonst modifizieren können. Dabei lassen sich die in die Zelle einzuschleusenden Verbindungen, beispielsweise kovalent an bestimmten funktionei¬ len Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen anheften und dann in die Zelle des Bakteriums verbringen. Die angesprochene kovalente Bindung kann auch labil ausgestaltet sein, so daß durch intrazelluläre Vorgänge diese kovalente Bindung wieder gelöst wird und der Wirkstoff danach in seiner freien Form in der Zelle vorliegt. Der Vorteil einer solchen Kopplung ist, daß die Wirkstoffe gezielt an den Wirkort herangeführt werden können, so daß sich erhöhte Wirkkonzentrationen erniedrigen lassen und damit das Risiko von Nebenwirkungen reduziert werden kann. Die erfindungsgemäßen Konjugate können auch zur Herstel¬ lung von entsprechenden Arzneimitteln dienen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel eingesetzt werden, dabei ist es empfehlenswert eine wirksame Menge einer der Verbindungen mit der Formel I oder deren Gemi¬ sche mit pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder Trägerstoffen zu versehen. Die Wahl der Hilfsmittel erfolgt unter anderem nach galenischen Gesichtspunkten, die wiederum abhängig sein können von der Art der Applikation der Arzneimittel. Grundsätzlich ist es möglich, die Verbindungen in gelöster oder in fester Form in entsprechenden Darreichungsformen zu applizieren.

Die Arzneimittel können insbesondere bei therapeutischen Ansät¬ zen verwendet werden, bei denen die Erkrankungen durch fehler¬ haften Metallionenstoffwechsel hervorgerufen werden. Dies kann insbesondere bei einem Eisen- oder Aluminiumstoffwechselfehler angezeigt sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bewirken eine Komplexierung der Metallionen, insbesondere Eisen- oder Alumi¬ niumionen, die dann aus einer Zelle ausgeschleust werden können. Desweiteren kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell oder antiviral wirkende Stoffe in Frage. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können mithin zur Behandlung von bakteriellen und/oder viralen Infektionen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch bei parasitären Erkrankungen eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Arzneimit¬ tel kann aber auch in mit Metallionen beladener Form als Arznei¬ mittel verwendet werden. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann die Entfernung von Eisen und Aluminium bei verschiedenen Erkran¬ kungen des Menschen oder von Tieren, z.B. bei der Hämosiderose oder Thalassämie oder auch bei Morbus Alzheimer bewirken, und zwar in seiner metallionenfreien Form.

Eine geeignete Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist vom Fachmann durch bekannte Untersuchungen ermittelbar. In der Form mit gebundenem Eisen oder anderen Metallionen kann das erfindungsgemäße Arzneimittel ferner zur Tumorbehandlung eingesetzt werden. So sind Eisenkomplexe in der Lage, Sauer¬ stoffradikale zu erzeugen, die insbesondere Tumore angreifen können.

Ein Verfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verwendun¬ gen betrifft die Komplexierung von Metallionen. Hierbei werden in einfacher Weise die metallionenhaltige Lösung mit Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen oder den erfindungsgemäßen Verbindungen selbst direkt in Kontakt gebracht. Dieses Verfahren ist mithin geeignet, zur Komplexierung, Charakterisierung und/oder Entfernung von Metallen aus entsprechenden diese Metallionen enthaltenden Lösungen eingesetzt zu werden. Es lassen sich auch radioaktive Metallionen mit den erfindungsgemä¬ ßen Verbindungen komplexieren. Dies kann als Ausgangsbasis für Anreicherung von radioaktiven Isotopen dienen und in analoger Weise zur Entfernung von radioaktiven Isotopen Verwendung finden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Analytik von Bakterien eingesetzt werden. Insbesondere läßt sich die Anwesen¬ heit pathogener Enterobakterien schnell analysieren. Hierzu werden beispielsweise mit pathogenen Enterobakterien belastete Proben in einem Eisenmangelmedium inkubiert. Durch Zusatz der erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt es, selektiv nur einen pathogenen Bakterienstamm zum Wachsen anzuregen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher er¬ läutert .

Beispiel 1

N, N, N-1 , 2 , 6-Tris- ( 2 , 3 -0-dibenzyloxi -benzoyl ) - 1 , 2 , 6 -triaminohexan ( 7 ) : 173,9 mg (0,52 mmol) Bis-O-benzyl-geschützte Benzoesäure, Fp. 123°C (dargestellt nach Literaturvorschrift F. Kanai, K. Is- shiki, H. Nagawana, T. Takita, T. Takeuchi, H. Umezawa, "J. Antibiot.", 37, 3987 (1985), Fp. 124°C) werden in 8 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gelöst. Nach Zugabe von 156,8 mg (1,16 mmol) N-Hydroxibenzotriazol (HOBt) und 52,9 mg (0,26 mmol) (DCC) wird die Lösung auf 0°C abgekühlt und eine Stunde unter Eiskühlung danach eine weitere Stunde bei RT gerührt.

245 mg Tetra-O-benzylgeschütztes Myxochelin B, das aus L-Lysin nach oben angegebenen Schema 2 erhalten wurde, wird in 5 ml trockenem DMF gelöst und dieser Lösung zugetropft. Halbstündige DC-Kontrolle (Dichlormethan/ 5 % Methanol) zeigt nach Ansprühen mit Ninhydrin, daß nach zwei Stunden kein Edukt mehr vorhanden ist. Nach dieser Zeit wird das Lösemittel bei Ölpumpenvakuum abdestilliert. Der grünliche Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, zunächst mit 2 N Salzsäure, danach mit 1 M Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Bei Wasserstrahlvakuum wird vom Dichlormethan befreit. Der Rückstand wird in trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen, der dabei ausfallende Dicyclohexyl- Harnstoff abfiltriert. Es werden 265,1 mg Rohprodukt erhalten, die über eine Mitteldruck-Säulenchromatographie mit Dichlor¬ methan/ 0,37 % Methanol fraktioniert werden. Bei einem Fluß von 6 ml/min wird 7 bei R_t = min gesammelt. Nach Einengen werden 104,2 mg 7 erhalten (Ausbeute 37 %) , Fp. 115°C.

PC-Verhalten (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄, Alufolie) ; Laufmittel: Dichlormethan mit 7 % Methanol, R_£ = 0,42. Optische Drehung: [at] ²⁵ _D = + 1,34 (c = 0,6 in CHC1₃) . ^-NMR (400 MHz, CDCl,, siehe Abbildung 1) : δ (ppm) = 8,28 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, NH am C-2) , 7,98 (t, J = 5,5 Hz, 1 H, NH am C-6) , 7,81 (t, J = 3,9 Hz, 1 H, NH am C-l) , 7,30 (m, 20 H, aromatische Protonen der Benzylreste) , 5,05 (m, 8 H, -CH₂-Reste der Benzylgruppen) , 3,99 (m, 1 H, 2-H) , 3,35 (m, 1 H, 1-H_a) , 3,25 (m, 1 H, 1-H_b) , 3,11 (m, 2 H, 6-CH₂) , 1,15 bis 0,98 (m, 6 H, 3,4,5-CH₂) . IR (CCL Abbildung 3) : nü = 3390 (NH) , 3034 (arom. H) , 2939 (CH) , 1662 (Amid-I) , 1526 cm¹ (Amid-II) .

(+) -FAB-MS: Matrix: 3-Nitrobenzylalkohol m/z = 1080 (M+H) ⁺. MS-Hochauflösunq: für C₆₉H₆₆N₃0₉ gefunden 1080,4671 und berechnet 1080,4799.

Beispiel 2

N,N,N-1 , 2 , 6-Tris- (2 , 3-dihydroxibenzoyl) -1,2, 6-triaminohexan, Myxochelin C (1) :

93,8 mg (0,087 mmol) 7 werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 10 % Essigsäure versetzt. Der Lösung werden 93,8 mg Pal¬ ladium mit 10 % Aktivkohle als Katalysator zugesetzt. Mittels einer Hydrierapparatur (als H₂-Reservoir dient ein Luftballon) wird zunächst mit N₂ gespült, danach für zwei Stunden bei RT hydriert. Nach 90 min wird das Experiment beendet, vom Katalysa¬ tor wird abfiltriert, die Lösemittel werden bei Ölpumpenvakuum (30°C) abgedampft.

Der dunkel gefärbte Rückstand wird zur Abtrennung von restlichem Katalysator und von Metallkomplexen, die sich aus Spuren von Metallen in den verwendeten Lösemitteln bereits gebildet hatten, in ca. 1 ml einer Lösung aus Dichlormethan und 10 % Methanol, die zuvor über Chelex 100 zur Entfernung von Eisenspuren filtriert wurde, aufgenommen und über eine kleine Pasteur- pipette, die mit Kieselgel (100 mg) gefüllt war, aufgetragen. 1 wird mit weiteren ca. 10 ml des Lösemittels von dieser Mini- Säule eluiert, die Lösung wird anschließend bei Ölpumpenvakuum vom Lösemittel befreit, wobei 1 in weißen Plättchen auskristal¬ lisiert .

Es werden 39 mg von 1 mit Fp. 115°C erhalten, Ausbeute 83 %.

PC-Verhalten: (auf Kieselgelplatten Fa. Merck wie oben) : Laufmittel: Dichlormethan mit 10 % Methanol und 1 % Eisessig, R_f = 0,29, Ansprüchen mit FE- (III) -Cl₃-Lösung führt zur schlagartigen Blaufärbung des auch bei 254 nm detektierbaren Fleckes. Optische Drehung: [α]²⁰ _D = + 9,14 (c = 0,35, in Methanol) . *H-NMR (600 MHz, CDC1₃ + 5 % CD₃OD, Abbildung 4) : 6 (ppm) = 7,25

(m, 3 H, 3 x 6'-H der Benzoylreste) , 6,9 und 6,25 (m, 6 H, 3 x 5' -H und 3 x 4' -H) , 5,5 CH₂C1₂-Reste, 4,4 (m, 1 H, 2-H) , 3,65

(m, 1 H, 1-HJ , 3,59 (m, 1 H, 1-HJ , 3,43 (m, 2 H, 6-CH₂) , 1,9 bis 1,5 (m, 6 H, 3,4,5-CH₂) .

Beispiel 3

Myxochelin-Eisen- (III) -Komplex:

Wird eine Lösung von 1 in Methanol mit verdünnter Eisen- (III)- chlorid-Lösung - ebenfalls methanolisch - versetzt, tritt sofortige Blaufärbung ein: λmax » 571 nm.

Beispiel 4

Zur Darstellung der enantiomeren Verbindung Myxochelin C_E wird lediglich unter Beibehaltung aller Reaktionsbedingungen vom D- Lysinamid ausgegangen.

Beispiel 5

Zur Darstellung der um eine CH₂-Gruppe kürzeren Verbindung können die enantiomerenreinen D- und L-Ornitinamide eingesetzt werden.

Beispiel 6

Zur Darstellung der um zwei CH₂-Gruppen kürzeren Chelatoren lassen sich die enantiomerenreinen 2, 3-Diaminobuttersäureamide einsetzen. Beispiel 7

Zur Darstellung der um drei CH₂-Gruppen kürzeren Chelatoren können sich die enantiomerenreinen 2, 3-Diaminopropionsäureamide eingesetzt werden.

Beispiel 8

(D, L) -2-Amino-heptandicarbonsäure-dimethylester-Hydrochlorid ⁽la⁾ •

5,0 g (28,5 mmol) (D,L) -2-Amino-heptandicarbonsäure (Fa. Bachern, Schweiz) werden in ca. 100 ml trockenem Methanol suspendiert. Unter Rühren wird solange HCl_g eingeleitet, bis die Lösung klar wird. Über Nacht wird gerührt, danach i.V. eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Chromatographie an Kieselgel Si60 (Merck, Darmstadt) mit n-Hexan/Essigsäureethylester = 7:3 gereinigt. Es werde 4,78 g (70 %) an la isoliert.

APCI-MS: m/z (%) = 520 (50) [M + H] ^*, 542 (6) [M + Na]^*, 317

(100) . "C-NMR: (75,4 MHz, DMSO-d₆) : δ = 23,7 (t, C-4) , 23,9 (t, C-3) ,

29,6 (t, C-5) , 33,0 (t, C-6), 51,4 (d, C-2) , 51,9 und

52,9 (q, 0-CH₃) , 170,2, 173,5 (-C=0) .

Für C₉H₁₈N0₄C1 (MG 239,5) ber. C 45,09 H 7,52 N 5,85 Cl 14,82 gef. C 45,07 H 7,66 N 5,64 Cl 15,28

Beispiel 9

(D,L) -2-Amino- [N- (2,3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptandicarbonsäure- dimethylester (lb) .

1,5 g 2 , 3-Dibenzyloxibenzoesäure (4,5 mmol) , hergestellt nach F. Kanai, K. Isshiki, H. Nagawana, T. Takeuchi, H. Umezawa, in "J. Antibiotics" , 3_7, 3987 (1985) , werden in einem Kolben mit Trockenrohr in 50 ml absolutem Dichlormethan gelöst und nachein- ander mit 1,08 g la (4,5 mmol) , 1,44 g TBTU (4,5 mmol) sowie mit 1,74 g (13,5 mmol, drei Equiv.) Hünig-Base versetzt. Es wird für 72 Stunden gerührt .

Zur Aufbereitung wird die organische Phase mit 1) 50 ml 5 % HCl, 2) mit gesättigter NaHC0₃-Lösung und 3) mit ges. NaCl-Lösung gewaschen. Sie wird mit MgS0₄ getrocknet und i.V. eingeengt. Gereinigt wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel Si60 (Merck, Darmstadt) , Laufmittel: n-Hexan-Essigsäureethylester = 1:1. Ausbeute: 630 mg (27 %, als heller Sirup) .

IR (KBr) : v = 3360, (NH) , 2925 (CH) 1730 (Ester-CO) , 1655

(Amid-I) , 1560 cm^"1 (Amid-II)

APCI-MS: m/z (%) = 520 (50) [M + H] \ 542 (6) [M + Na] ⁺, 317 (100) .

¹³C-NMR: (75,4 MHz, CDCL₃) : δ = 24,5 : t , c-4. : 25,1 (t, C-5)

31,7 (t, C-3) , 33,7 (t, C-6) , 51,6 (d, C-2) , 52,3 und 52,6 (q, 0-CH₃) , 71,4 und 76,3 (t, 0-CH₂-Phenyl) , 117,4, 123,5, 124,7 (d, arom. =C-H) , 126,8 (s, arom. =C-) , 128, 0, 128, 7, 128, 9, 129, 0 (je 2 x d. arom. =C- H) , 128,5 und 128,8 (s, arom. =C-) , 136,5 uns 136,6 (s, arom. =C-) , 147,2 und 152,0 (s, arom. =C-0) , 165,2 (s, Amid-CO) , 173,0 und 174,0 (Ester-CO) .

Für C₃₀H₃₃NO₇ (MG 519,60) ber. C 69,35 H 6,40 N 2,70 gef. C 68,70 H 6,31 N 3,01

Beispiel 10

(D,L) -2-Amino- [N- (2,3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptandicarbonsäure- diamid ( lc.) .

630 mg (1,2 mmol) lb_ werden in 150 ml Methanol gelöst, die Lösung wird auf -5°C abgekühlt. Für drei Stunden wird durch die gekühlte Lösung NH₃-Gas geleitet. Die noch kühle Lösung wird in einen Autoklaven gegeben, der verschlossen für vier Tage bei RT belassen wird. Nach vorsichtigem Belüften wird die Lösung i.V. eingeengt, Ausbeute 470 mg (80 %) kristallines lc, Fp. 200 bis 203°C.

IR (KBr) : v = 3390, (NH) , 3180 und 3250 (NH₂) , 2850, 2930, 3020, 3050 (CH) , 1640 und 1650 (Amid-I) , 1520 cm¹ (Amid-II) -CI-MS(NH,) : m/z (%) = 490 (22) [M + H] \ 472 (18) [M-H₂0+H] \

455 (55) , 365 (100) , 337 (56) , 275 (81) , 247 (48) , 11 (76) .

13 C-NMR: (75,4 MHz, DMSO-d₆) : δ (ppm) = 24,8 (t, C-4) , 24,9 (t,

C-5) , 32,3 (t, C-3) , 34,9 (t, C-6) , 52,6 (d, C-2) , 70,4 und 75,1 (t, 0-CH₂-Phenyl) , 116,6, 121,6, 124,3 (d, arom. =C-H) , 128,2, 128,2, 128,6, 128,8 (je 2 x d, arom. =C-H) , 136 , 7 und 136 , 8 (s, arom. =C-) , 145,8 und 151,8 (s, arom. =C-0) , 164,5 (s, Amid-CO) , 173,6 und 174,3 (Ester-CO) .

Für C₂₈H₃₁N₃0₅ (MG 489,58,^' ber. C 69,69 H 6,38 N 8,58 gef. C 68,50 H 6,29 N 8,48

Beispiel 11

(D,L) -2-Amino- [N- (2,3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptandinitril (ld) .

Es werden 450 mg (0,92 mmol) lc, 0, 3 ml (3,68 mmol) Pyridin und 200 mg (0,62 mmol) Triphosgen in 80 ml getrocknetem Dichlor¬ methan gelöst und für eine Stunde bei RT gerührt. Zur Aufar¬ beitung wird die organische Phase mit 1) 5 % HCl und 2) mit ges. NaCl-Lösung extrahiert. Sie wird über MgS0₄ getrocknet und i.V. eingeengt; dabei werden 350 mg (84 %) reines ld erhalten.

IR (KBr) : v = 3330 (-NH) , 2870, 2925, 3020, 3055 (-CH) , 2235

(-CN) , 1650 (Amid-I) , 1570 (Amid-II) cm¹

-CI-MS(NHJ : m/z (%) = 454 (100) [M + H]*, 471 (8) [M+NHJ \

427 (39) [M-CN+H]⁺, 337 (89) [M-CN-Benzyl+H] ^* .

"C-NMR: (75,4 MHz, CDCL₃) : δ (ppm) = 16,9 (t, C-4) , 24,5

(t, C-5) , 24,7 (t, C-3) , 31,8 (t, C-6) , 40,1 (d, C- 2) , 71,5 und 76,8 (t, 0-CH_?-Phenyl ) , 118,4 und 119,3 (s, -CN) , 118,2, 123,7 und 124,8 (d, arom. =C-H) , 125,2, 128, 7 und 128, 78 (s, quart . arom. =C-) , 129,0, 129,2, 129,3 (6C, d, arom. =C-H) , 136, 3 und 136, 4 (s, arom. =C-) , 147,4 und 151,9 (s, arom. =C-0) , 164,8

(Amid-CO) .

Für C₂₈H₂₇N₃0₃ (MG 453,55) ber. C 74,15 H 6,00 N 9,26 gef. C 73,66 H 6,10 N 9,20

Beispiel 12

(D,L) -1,2, 7-Triamino- [N²- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptan (le) .

300 mg (0,66 mmol) ld und 200 mg Co₂B, S. W. Heinzmann, B. Ganem, in J. Amer. Chem. Soc. , 1982 , 6801 sowie 0,5 g NaBH„ werden in 10 ml THF und 40 ml Methanol gelöst und für zwei Stunden gerührt . Zur Aufarbeitung werden 5 % HC1 zugefügt (pH 2-3) , sodann wird mit NH₃ basisch gestellt und viermal mit 30 ml CHC1₃ extrahiert (bis der Extrakt auf DC aufgetüpfelt mit Ninhydrin keine positive Reaktion anzeigt!) . Die Chloroform- Lösung wird über MgS0₄ getrocknet und i.V. eingeengt. Es werden 324 mg öliges Diamin-le_. als Rohprodukt erhalten, das ohne Reinigung in die folgende Reaktion eingesetzt wird.

Für C₂₈H₃₅N₃0₃ (MG 461,61)

Beispiel 13

(D,L) -1,2,7-Triamino-tris- [N^N^N⁷- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] - heptan (If_.) .

300 mg Rohprodukt le aus der Vorreaktion werden mit 417 mg TBTU (1,23 mmol) , 0,43 g Dibenzyloxibenzoesäure (1,23 mmol) und 0,44 ml (2,6 mmol) Hünig-Base in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst und bei RT für 72 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie für lb beschrieben. Gereinigt wird mittels Flash- Chromatographie mit dem Laufmittel n-Hexan/Essigsäureethylester = 1:1. Es werden 311 mg If erhalten, 43 % bezogen auf ld aus Stufe 4.

IR (Kbr) : v = 3370 (-NH) , 2850, 2915, 3020, 3055 (CH) , 1630

(Amid-I) , 1565 cm^"1 (Amid-II) .

ESI-MS: m/z (%) = 1094,4 (100) [M + H] \ 1116,5 (65) [M+Na] \ 1132,4 (36) [m+K]⁺.

"C-NMR: (75,4 MHz, CDCL₃) : δ (ppm) = 25,7 (t, C-5) , 26,9 (t, C-4) , 29,2 (t, C-6 ) , 32,3 (t, C-3) , 39,7 (t, C-7) , 43,5 (t, C-l) , 49,9 (d, C-2) , 71,4, 71,4, 71,4, 75,9, 76,2, 76,5 (t, 0-CH₂-Phe) , 117,0, 117,1, 117,2 (d, arom. =CH-), 123,4, 123,6, 123,7 und 124,4, 124,5, 124,6 (d, arom. =CH-) , 127,2, 127,7, 128,0 (s, quart . arom. =C-), 127,8, 127,9, 127,9, 128,5, 128,5, 128,7, 128,7, 128,8, 128,80, 128,85, 128,85, 128,90, 128,90, 128,93, 128,93 (alle als d, arom. =CH-) , 136,57, 136,6, 136,6, 136,63, 136,7, 136,7 (s, quart. arom. =C-) , 146,9, 147,0, 147,1 (s, quart. =C-0) , 151,9, 152,0, 152,0 (s, quart. =C-0) , 165,2, 165,4, 165,9 (s, Amid-CO) .

Für C₇₀H₆₇N₃O₉ (MG 1094,33) ber. C 76,83 H 6,17 N 3,84 gef. C 75, 91 H 6,23 N 4,19

Beispiel 14

(D,L) -1,2, 7-Triamino-tris- [N¹,^,^- (2, 3-dihydroxi-benzoyl) ] - heptan (Myxochelin F, 1) .

113 mg (0,1 mmol) If_. werden in 20 ml THF und 30 ml Methanol gelöst und mit Pd/C-H₂ für zwei Stunden bei Normaldruck hy¬ driert. Über Kieselgur wird filtriert, die Lösung i.V. ein¬ geengt, Ausbeute 50 mg, 87 %.

IR (KBr) : v = 3360 (NH) , 2920, 2850 (CH) , 1640 (Amid-I) , 1580

(Aromat) , 1540 cm^"1 (Amid-II) .

ESI-MS: m/z (%) = 576 (100) [M + Na]⁴. "C-NMR: (100,6 MHz, CD₃OD) : δ (ppm) = 26,9 (t, C-4), 27,8 (t, C-5) , 30,3 (t, C-6) , 33,1 (t, C-3), 40,4 (t, C-7), 44,6 (t, C-l), 51,2 (d, C-2), 116,9, 116,9, 117,0 (s, quart. arom. =C-) , 118,7, 118,9, 119,0, 119,6, 119,7, 119,7 (alle d, arom. =CH-) , 147,3, 147,3, 147,4 (s, arom. =C-0-) , 150,2, 150,2, 150,3 (s, arom. =C-0-) , 171,5, 171,8, 172,0 (s, Amid-CO) .

Für C₂₈H₃₁N₃O_g (MG 553,58) ber. C 60,75 H 5,64 N 7,59

Die folgenden Beispiele betreffen den Siderophor Myxochelin C- Nitril (2_.) sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Die Substanz wird im folgenden anhand ihrer Herstellung und mit ihren spektroskopischen Eigenschaften beschrieben:

Beispiel 15

Sie wird erhalten aus: (L) -2, 6-Diamino-bis- [N²,N⁶- (2 , 3-diben- zyloxi-benzoyl) ] -hexancarbonsäureamid (_.2a) , das selbst aus dem käuflich zu erwerbenden L-Lysinamid dargestellt wird. Die spektroskopischen Merkmale von .2a sind die folgenden. :

[α]²⁰ _D = - 9 (c = 0,5 in Aceton) .

IR (KBr) : v = 3371, 3200 (NH) , 3032, 2930 (CH) , 1651 (Amid-I) ,

1526 cm^"1 (Amid-II) .

¹³C-NMR: (75,4 MHz, CDCl₃) : δ (ppm) = 23,03 (t, C-4), 28,9 (t, C-5) , 30,6 (t, C-3) , 39,1 (t, C-6) , 53,1 (d, C-2), 71,3, 71,4, 76,3, 76,4 (t, 0-CH_?-Phenyl) , 116,9, 117,4, 123,0, 123,3, 124,4, 124,4 (d, arom. =CH-) ,

126.7, 127,3 (s, quart. arom. =C-) 127,6, 127,6,

127.8, 128,2 (d, arom. =CH-) , 128,3 (d, 10 x arom. =CH-) , 128,7 (d, 5 x arom. =CH-) 128,9 (d, arom. =CH- ) , 136,2, 136,3, 136,4, 136,4 (s, quart. arom. =C-) , 146,8, 146,9, 151,7, 151,7 (s, =C-0-) , 165,1, 165,6 (s, sek. Amid-C=) , 173,7 (s, prim. Amid-CO)

Für C₄₈H₄₇N₃0₇ (MG 777,34) ber. C 74,16 H 6,10 N 5,41 gef. C 72,60 H 6,07 N 4,60

Beispiel 16

(L) -2,6-Diamino-bis- [N²,N⁶- (2,3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -hexannitril (2b) .

0,98 g (1,2 mmol) 2a. werden in 15 ml absolutiertem Dichlormethan gelöst und mit 0,29 ml Pyridin und 176 mg Triphosgen versetzt. Nach Aufarbeiten - wie für ld beschrieben - werden 670 mg 2b erhalten (73,6 %) .

[α]²⁰ _D = - 16,1 (c = 1 in CHC1₃) .

IR (KBr) : v = 3367 (NH) , 2866, 2927, 3031, 3064 (CH) , 2230 (CN) ,

1661 (Amid-I), 1520 cm^"1 (Amid-II) .

"C-NMR: (75,4 MHz, CDC1₃) : δ (ppm) = 22,7 (t, C-4) , 28,4 (t,

C-5) , 32,1 (t, C-3) , 39,0 (t, C-6) , 40,3 (d, C-2) , 71,3, 71,4, 76,4, 76,6 (t, 0-CH₂-Phe) , 117,0, 117,9 (d, arom. =CH-) , 118,5 (s, -CN) , 123,3, 123,4, 124,4, 124,5 (d, arom. =CH-) , 127,6, 127,6, 128,4, 128,4 (d, arom. =C-H) , 128,3, 128,4 (s, quart. arom. =C-) 128,7 (4 x C) , 128,8 (8 x C) , 129,0 (4 x C, alle d, 16 arom. =CH- aus Bn - Gruppen ) , 135,9, 136,0, 136,2, 136,4 (s, arom. =C- aus Bn-Gruppen) , 146,8, 147,1 (s, quart. arom. -0-C=) , 151,6, 151,7 (s, quart. arom. 0-C=) , 164,5, 165,0 (s, Amid-0=) .

Für C₇₅H₄₅N₃0₆ (MG 759,91) ber. C 75,87 H 5,97 N 5,53 gef. C 72,18 H 5,63 N 4, 16 Beispiel 17

(L) -2, 6-Diamino-bis- [N²,N⁶- (2, 3-dihydroxi-benzoyl) ] -hexannitril (Myxochelin C-Nitril, 2_) .

Es werden 90 mg (0,12 mmol) _.2b unter Standardbedingungen hy¬ driert. Nach Filtration über Kieselgur und Einengen i.V. werden 45 mg (95 %) 2 isoliert.

[a] ²⁰ _D = - 12 (c = 1 in Methanol) . MG 399,43

Die folgenden Beispiele betreffen das Myxochelin D-Nitril (3_) und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Beispiel 18

3_ wird - wie schon für 2_. dargestellt - aus dem Tetra-benzyl- geschützten Myxochelin D-Nitril (3_a) durch hydrogenolytische Spaltung an Pd/C mittels H₂ erhalten. 3_a ist wie folgt charak¬ terisiert :

Beispiel 19

(L) -2, 5-Diamino-bis- [N²,N⁵- (2, 3-dibenzyloxi-benzoyl) ] -pentan-- nitril (Tetra-O-benzyl-Myxochelin D-Nitril, 3a) .

Fp. 134 bis 136°C [α]²⁰ _D = 18,4 (c = 1 in Methanol) .

IR (KBr) : v = 3360 (NH) , 3015, 3065, 2900, 2925, 2860 (CH) , 1650

(Amid-I) , 1520 cm^"1 (Amid-II) .

Cl- (+) -MS: m/z (%) = 746 (100) [M + H]⁴.

"C-NMR: (75,9 MHz, CDCl₃) : δ (ppm) = 25,4 (t, C-4) , 30,0 (t, C-3) , 38,5 (t, C-5) , 40,3 (d, C-2) , 71,3, 71,4, 76,5, 76,7 (t, 0-CH₂-Phe) , 117,1, 117,9 (d, arom. =CH-) , 118,3 (s, -CN) , 123,4, 123,5, 124,4, 124,5 (d, arom. =CH-), 127,6, 127,7 (d, arom. =CH-), 128,3, 128,4 (s, quart. arom. =C-) 128,7, 128,8, 128,9 129,1 (18 C, d, arom. =CH-) , 135,8, 136,2, 136,3, 136,4 (s, quart. arom. =C~) , 146,9, 147,1 (s, quart. arom. -0-C=) , 151,6, 151,63 (s, quart. arom. -0-C=) , 164,4, 165,0 (s, sek. Amid-CO) .

Für C₄₇H₄₃N₃0₆ (MG 745,87) ber. C 75,68 H 5,81 N 5,63 gef. C 75,66 H 5,80 N 5,36

Beispiel 20

(L) -2, 5-Diamino-bis- [N²,N⁵- (2,3-dihydroxi-benzoyl) ] -pentan-nitril (Myxochelin D-Nitril, 3_.) .

50 mg (7,7 x 10^"5 mol) L-2,5-diamino-bis- [N²,N⁵- (2,3-dibenzyloxi- benzoyl)] -pentannitril (3_a) werden unter Standardbedingungen hydriert. Nach Filtration über Kieselgur und Einengen i.V. werden 24 mg (93,4 %) 3_ erhalten.

[o;]²⁰ _D = - 14,5 (c = 0,9 in Methanol) .

IR (KBr) : v = 3360 (NH) , 2925 (CH) , 2230 (CN) 1630 (Amid-I) ,

1525 cm^'1 (Amid-II) .

¹³C-NMR: (125,6 MHz, CD₃OD) : δ (ppm) = 26,8 (t, C-4) , 31,0 (t,

C-3) , 39,4 (t, C-5) , 41,5 (d, C-2) , 116,1, 116,7 (s, quart. arom. -C=) 118,7, 119,1 (d, arom. = CH-) , 118,7 (s, -CN) , 119,6, 119,7, 120,0, 120,4 (d, arom. =CH~) , 147,3, 147,4, 150,2, 150,3 (s, quart. -0-C=) , 171,1, 171,7 (s, sek. Amid-CO) .

'H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) : δ (ppm) = 1,02 (quin., J_x = 14,8 Hz,

J₂ = 7,4 Hz 2H, 4-CH₂-) , 125 (9 Linien, J_x = 15,5, J₂ = 7,8, J₃ = 7,7 Hz, 2H, 3-CH₂-) , 2,67 (dd, J_λ = 6,6, J₂ = 7,0 Hz, 1H, 2-H) , 5, 91 (dd, J, = 7 , 8 , J_z = 8 , 1 Hz , 1H, meta-H_arom ) , 5,95 (dd, J_x = 8,1, J_? = 8,2 Hz, 1H, meta-H_aron, ) , 6,13 (dd, J₁ = 1,2, J₂ = 7,8 Hz, 1H, para¬ t_em ) , 6,17 ( dd , J, = 1,2, J₂ = 7,8 Hz, 1H, para- H_arom ) , 6,41 (dd, J₁ = 1,5, J₂ = 8,1 Hz, 1H, ortho- H_arom ) , 6,45 (d, J_α = 1,1, J₂ = 8,1 Hz, 1H, ortho-

^Harom. ) ^•

ESI- (+) -MS: m/z (%) = 408 (100) [M + Na]⁴.

Für C₁₉H₁₉N₃0₆ (MG 385,39) ber. C 59,36 H 4,72 N 10,93 gef. C 57,10 H 5,44 N 9,78

Das folgende Beispiel betrifft Myxochelin D_R-Nitril R-3, und ein Verfahren zu seiner Herstellung, die auf dem gleichen Weg wir für 3_ beschrieben verläuft .

Beispiel 21

Die Vorstufe R-3a zeigt die gleichen spektroskopischen Eigen¬ schaften wie 3_a, besitzt aber einen Drehwert von:

[a] ²⁰ _D = + 16,9 (c = 1 in Methanol) .

(R) -2,5-Diamino-bis- [N²,N⁵- (2,3-dihydroxi-benzoyl) ] -pentan-nitril (Myxochelin D_R-Nitril, R-3) .

Es werden 48 mg R-3a unter Standardbedingungen bei Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren über Kieselgur und Einengen i.V. werden 22 mg (88,7 %) R-3 gewonnen. Die spektroskopischen Eigenschaften siehe bei der Beschreibung für R-3.

[α]^2D _D = + 16 (c = 1 in Methanol) .

Das folgende Beispiel betrifft das Enantiomere des Naturstoffs Myxochelin B das Myxochelin B_R (R-4) und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Beispiel 22

Es wird ausgegangen von R-2b, dessen spektroskopische Eigen¬ schaften mit Ausnahme des Drehwertes die gleichen wie für _.2b sind (W. Trowitzsch-Kienast, H. Irschik, V. Wray, H. Reichen¬ bach, G. Höfle, Liebigs Ann. Chem. 1996, in Vorbereitung) . Der Drehwert beträgt für R-2b:

[ot] _D = + 18,5 (c = 1 in CHC1₃) .

Das Nitril R-2b wird mittels NaCNBH₃ in das primäre Amin über¬ führt, das durch Standardhydrierung bei RT und unter Normaldruck für zwei Stunden am Pd/C-Katalysator hydriert wird:

(R) -1,2, 6-Triamino-bis- [N²,N⁶- (2, 3-dihydroxi-benzoyl) ] -hexan- hydrochlorid (Myxochelin B_R-Hydrochlorid, R-4) .

[ot] ^2D _D = + 7 (c = 0,5 in 6N HC1) . (Der Naturstoff Myxochelin B besitzt: [a] ²°_D = - 8 (c = 1 in 6N HC1) (W. Trowitzsch-Kienast, H. Irschik, V. Wray, H. Reichenbach, G. Höfle, Liebigs Ann. Chem. 1966 , in Vorbereitung) .

¹³C-NMR: (75,4 MHz, DMSO-d₆) : δ (ppm) = 22,9 (t, C-4) , 28,7 (t, C-5) , 31,3 (t, C-3) , 38,6 (t, C-6) , 48,7 (d, C-2) , 44,0 (t, C-l) , 115,7, 115,7 (s, quart. arom. C) , 114,1, 115,8, 116,0, 117,2, 117,8, 118,4 (d, arom. =CH-) , 147,0, 147,6, 151,6, 153,6 (s, quart. -0-C=) , 169,3, 169,9 (s, sek. Amid-CO) .

FAB- (+) -MS: m/z (%) = 404 (100) [M + H] ⁴.

C₂₀H₂₅N₃O₆ (MG 403 , 44 )

Wirkung

Die Wirkung von 1 wird mittels eines Bioassays bewiesen.

Folgende Stämme von Enterobakterien (gram-negative Bakterien) , die im Eisentransportsystem einen Defekt vorliegen haben, das Eisen also nicht aufnehmen können, werden durch 1 in der Kon¬ zentration von 5 μg/disc derart gut mit Eisen versorgt, daß die Stämme in einem Eisen verarmten Medium dennoch enorme Wachs¬ tumszonen (in mm) zeigen:

Salmonella typhimurium (32) , E. coli (30) , Klebsiella pneumonia (33) , Pseudomonas aeruginosa Stamm 6609 (34) , Stamm 648 (30) , Stamm 201 (32) , Stamm K 437 (34) .

Die Testbedingungen sind publiziert in R. Reissbrodt, L. Hei¬ nisch, U. Möllmann, W. Rabsch, H. Ulbricht, "Biometais", 6, Seiten 155 bis 162 (1993) und R. Reissbrodt" und W. Rabsch, "Zbl. Bakt. Hyg. " , A 268, Seiten 306 bis 317, (1988) .

Myxochelin C und Myxochelin C_R weisen antivirale Aktivitäten gegen Cytomegalonviren vom Stamm AD-169 auf. Die IC₅₀-Werte für die Wirkstoffe lauten für Myxochelin C 0,7 ug/ml und für Myxo¬ chelin C_B 1 ug/ml.

Claims

Ansprüche

Verbindung der allgemeinen Formel (I)

wobei R = -CH₂-NH-CO- (2, 3-dihydroxiphenyl) , CN oder -CH₂- NH₂, n = 1 bis 5 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R = CN (Myxochelin - Nitrile) ist und die Verbindungen

2 Myxochelin B-Nitril, n = 4; R-2 Myxochelin B_R-Nitril, n = 4; 3 Myxochelin D-Nitril, n = 3; R-3 Myxochelin D_R-Ni- tril, n = 3 umfaßt,

wobei R = -CH₂-NH₂ (Cheline der B-Reihe) ist und die Ver¬ bindungen

R-4 Myxochelin B_R, n = 4; 5 Myxochelin D-B, n = 3; R-5 Myxochelin D_R-B, n = 3 umfaßt; desweiteren

Myxochelin C; (D,L) -1, 2,7-Triamino-tris- [N¹, N²,N'- (2,3- dihydroxi-benzoyl) ] -heptan (Myxochelin F) umfaßt. Ve rb i ndungen

N,N_#N-1,2,6-Tris- (2,3-O-dibenzyloxi-benzoyl) -1,2, 6-triami- nohexan; (D,L) -2-Amino-heptandicarbonsäure-dimethylester- Hydrochlorid; (D,L) -2-Amino- [N- (2, 3 -dibenzyloxi-benzoyl) ] - heptandicarbonsäure-dimethylester; (D,L) -2-Amino- [N- (2,3- dibenzyloxi -benzoyl) ] -heptandicarbonsäure-diamid; (D,L) -2- Amino- [N- (2, 3 -dibenzyloxi-benzoyl) ] -heptandinitril ; (D,L) - 1,2, 7-Triamino- [N²- (2, 3 -dibenzyloxi-benzoyl ) ] -heptan;

(D, L) -1,2, 7-Triamino-tris- [N^N^N⁷- (2, 3 -dihydroxi -ben¬ zoyl) ] -heptan; (L) -2, 6-Diamino-bis- [N²,N⁶- (2, 3 -dibenzyloxi- benzoyl) ] -hexancarbonsäureamid; (L) -2, 6-Diamino-bis- [N²,N^G-

(2,3 -dibenzyloxi-benzoyl ) ] -hexannitril ; (L) -2 , 6-Diamino- bis- [N²,N⁶- (2, 3 -dihydroxi -benzoyl) ] -hexannitril (Myxochelin C-Nitril) oder (L) -2 , 5-Diamino-bis- [N²,N^B- (2 , 3 -dibenzyloxi- benzoyl) ] -pentan-nitril (Tetra-O-benzyl-Myxochelin D- Nitril) als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindun¬ gen gemäß Anspruch 1 und/oder 2.

Eisen-Komplex der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Eisen-Komplex eine UV/VIS - Absorption bei λ_max «= 571 nm aufweist.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der

Ansprüche 1 bis 3 , wobei die Amide der Aminosäuren Lysin, Ornitin, Asparaginamid

(Myxochelin E) oder 2 , 3-Diaminopropionsäureamid mit einem komplexen Hydrid reduziert werden zu den korrespondierenden

Triaminen,

die entstandenen Triamine mit Kopplungsmethoden der Peptid- chemie mit geschützten 2, 3-Dihydroxybenzoesäuren zu den entsprechenden Triamiden umgesetzt werden und

Die erhaltenen Triamide durch Hydrogenolyse in die Verbin¬ dungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 überführt . 6. Konjugat aus einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 und einer pharmazeutisch und/oder biolo¬ gisch wirksamen Substanz wie Arzneimittel.

7. Arzneimittel enthaltend neben üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder Trägerstoffen, eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 und/oder 5.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit fehlerhaftem Metall- ionenstoffWechsel, insbesondere Eisen- oder Aluminium¬ stoffwechsel korreliert sind oder zur Ausschleusung von Metallionen, insbesondere Eisen- oder Aluminiumionen, aus Zellen und/oder zur Behandlung von bakteriellen, viralen und/oder parasitären Infektionen sowie zur Tumorbehandlung.

9. Verfahren zur Komplexierung von Metallionen, insbesondere Eisenionen, durch Versetzen einer metallionenhaltigen Lösung mit einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3.

10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Komplexierung, Charakterisierung und/oder Entfernung von Metallen aus die entsprechenden Metallionen enthaltenden Lösungen.

11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Metallionen radioak¬ tive Metallionen sind.

12. Verfahren zur Analytik von Bakterien, insbesondere pathoge- ne Enterobakterien, wobei die mit Bakterien belasteten Proben in einem Eisenmangelmedium inkubiert werden und durch Zusatz einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 selektiv die Bakterien wachsen, welche in der Lage sind, diese Verbindungen aufzunehmen.