DE1147583B

DE1147583B - Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-dihydro-1, 3-benzoxazinyl-(3)-essigsaeure-dialkylamiden

Info

Publication number: DE1147583B
Application number: DEN18250A
Authority: DE
Inventors: Torizo Takahashi; Kikuo Ogiu; Hajime Fujimura; Isao Satoda; Tomijiro Fukui; Yasuo Yamamoto
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1959-07-01
Filing date: 1960-04-29
Publication date: 1963-04-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäure-dialkylamiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-nioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäure-dialkylamiden der allgemeinen Formel in der R ein Methyl- oder Äthylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazin oder ein Metallsalz desselben mit einem Halogenessigsäureamid der allgemeinen Formel X - CH2 - CO - N (R)2 in der X ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
Bei der Durchführung der Umsetzung ist es zweckmäßig, die Ausgangsverbindung 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazin als Alkalimetallsalz, z. B. als Natrium-oder Kaliumsalz, anzuwenden. Die Umsetzung kann im allgemeinen glatt durchgeführt werden, indem erwärmt wird und ein Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, Anwendung findet. Es ist auch möglich, die Umsetzung ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchzuführen. In Abhängigkeit von der Eigenschaft der gewünschten Verbindung können die Temperatur und die Umsetzungszeit abgeändert werden. Die Umsetzung kann glatt durchgeführt werden, wenn Natriumjodid zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben wird. Die Verfahrensbedingungen sind im einzelnen in den folgenden Beispielen beschrieben.
Die Verfahrensprodukte sind in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Sie besitzen ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit und sind daher als Heilmittel verwendbar.
Es wurden die pharmakologischen Eigenschaften des 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäure dimethylamides (I) (Beispiel 1) und des 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäure-diäthylamids (II) (Beispiel 2) mit dem bekannten Salicylsäureamid verglichen. Die Präparate wurden Mäusen intraperitoneal injiziert. Die hierbei erzielten Ergebnisse sind im folgenden aufgezeigt:

LDäo EDV Therapeu-

mg/10 g mg/10 g tischer

Maus Maus Index

(LDäo/ED50)

Verbindung (1) 6,2 0,23 27,0

Verbindung (11) 5,1 0,35 14,6

Salicylsäureamid 7,0 1,8 3,9

Diese Zahlenwerte zeigen, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine überlegene therapeutische Wirksamkeit gegenüber bekannten ähnlichen Verbindungen zeigen. Beispiel 1 Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäuredimethylamid Ein Gemisch aus 86 g des Natriumsalzes des 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazins und 65 g Chloressigsäuredimethylamid wird in 400 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Natriumjodid 7 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, anschließend gekühlt und die abgetrennten Kristalle mit Wasser und Alkohol gewaschen, wodurch 100 g (85,5%) der obigen Verbindung erhalten werden. Die Verbindung wird durch Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol oder Benzol gereinigt. Sie besitzt einen Schmelzpunkt von 161 bis 162°C. Analyse für C12H12N204 (248,25) Berechnet ... C 58,06%, H 4,870%, N 11,29%; gefunden ... C 57,750%, H 4,850%, N 11,55%. Diese Umsetzung kann unter Anwendung von Wasser oder Methanol an Stelle von Äthanol ebenfalls durchgeführt werden. Wenn kein Lösungsmittel angewandt wird, kann die gewünschte Verbindung erhalten werden, wenn die Reaktionspartner auf eine Temperatur von 130°C erwärmt werden. An Stelle des Natriumsalzes des 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazins als Ausgangsverbindung kann ein Gemisch aus 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazin und Natriumhydroxyd, Alkalicarbonat oder Natriumalkoholat angewandt werden.
Beispiel 2 Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäurediäthylamid Ein Gemisch aus 20 g Natriumsalz des 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazins und 18 g Chloressigsäurediäthylamid wird in 120 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g Natriumjodid 10 Stunden lang erwärmt und sodann in der gleichen Weise weiterverarbeitet, wie es in dem vorangehenden Beispiel beschrieben ist. Hierdurch werden 21 g (82%) der obigen Verbindung mit einem Fp. = 146 bis 147°C erhalten. Die Verbindung wird aus Alkohol umkristallisiert. Analyse für C14H1öN204 (276,28): Berechnet . . . C 60,86%, H 5,840%, N 10,14%; gefunden ... C 60,74%, H 5,86%, N 10,24%.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro -1,3 - benzoxazinyl - (3) - essigsäure - dialkylamiden der allgemeinen Formel in der R ein Methyl- oder Äthylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daB 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazin oder ein Metallsalz desselben mit einem Halogenessigsäureamid der allgemeinen Formel X-CH2-CO-N(R)2, in der X ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1074 585; deutsche Patentschriften Nr. 834 992, 822 552, 728 036; USA.-Patentschrift Nr. 2 835 668.