Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäure-dialkylamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-nioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäure-dialkylamiden
der allgemeinen Formel
in der R ein Methyl- oder Äthylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazin
oder ein Metallsalz desselben mit einem Halogenessigsäureamid der allgemeinen Formel
X - CH2 - CO - N (R)2 in der X ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene
Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.Process for the preparation of 2,4-dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -acetic acid dialkylamides The invention relates to a process for the preparation of 2,4-nioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) acetic acid dialkylamides of the general formula in which R is a methyl or ethyl radical, which is characterized in that 2,4-dioxo-dihydro-1,3-benzoxazine or a metal salt thereof with a haloacetic acid amide of the general formula X - CH2 - CO - N (R) 2 in which X is a halogen atom and R has the meaning given above, is reacted in a manner known per se.
Bei der Durchführung der Umsetzung ist es zweckmäßig, die Ausgangsverbindung
2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazin als Alkalimetallsalz, z. B. als Natrium-oder Kaliumsalz,
anzuwenden. Die Umsetzung kann im allgemeinen glatt durchgeführt werden, indem erwärmt
wird und ein Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, Anwendung findet. Es ist auch
möglich, die Umsetzung ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchzuführen. In Abhängigkeit
von der Eigenschaft der gewünschten Verbindung können die Temperatur und die Umsetzungszeit
abgeändert werden. Die Umsetzung kann glatt durchgeführt werden, wenn Natriumjodid
zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben wird. Die Verfahrensbedingungen sind im einzelnen
in den folgenden Beispielen beschrieben.When carrying out the reaction, it is advantageous to use the starting compound
2,4-dioxo-dihydro-1,3-benzoxazine as an alkali metal salt, e.g. B. as sodium or potassium salt,
apply. The reaction can generally be carried out smoothly by heating
and a solvent such as water or alcohol is used. It is also
possible to carry out the reaction without using a solvent. Dependent on
The temperature and the reaction time can depend on the property of the desired compound
be modified. The reaction can be carried out smoothly if sodium iodide
is added to the reaction mixture. The process conditions are detailed
described in the following examples.
Die Verfahrensprodukte sind in der Literatur noch nicht beschrieben
worden. Sie besitzen ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit und sind daher als
Heilmittel verwendbar.The products of the process have not yet been described in the literature
been. They have excellent analgesic effectiveness and are therefore considered to be
Remedies usable.
Es wurden die pharmakologischen Eigenschaften des 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäure
dimethylamides (I) (Beispiel 1) und des 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäure-diäthylamids
(II) (Beispiel 2) mit dem bekannten Salicylsäureamid verglichen. Die Präparate wurden
Mäusen intraperitoneal injiziert. Die hierbei erzielten Ergebnisse sind im folgenden
aufgezeigt:
LDäo EDV Therapeu-
mg/10 g mg/10 g tischer
Maus Maus Index
(LDäo/ED50)
Verbindung (1) 6,2 0,23 27,0
Verbindung (11) 5,1 0,35 14,6
Salicylsäureamid 7,0 1,8 3,9
Diese Zahlenwerte zeigen, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine
überlegene therapeutische Wirksamkeit gegenüber bekannten ähnlichen Verbindungen
zeigen. Beispiel 1 Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäuredimethylamid
Ein Gemisch aus 86 g des Natriumsalzes des 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazins und
65 g Chloressigsäuredimethylamid wird in 400 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Natriumjodid
7 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, anschließend gekühlt und die abgetrennten
Kristalle mit Wasser und Alkohol gewaschen, wodurch 100 g (85,5%) der obigen Verbindung
erhalten werden. Die Verbindung wird durch Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol
oder Benzol gereinigt. Sie besitzt einen Schmelzpunkt von 161 bis 162°C.
Analyse
für C12H12N204 (248,25) Berechnet ... C 58,06%, H 4,870%, N 11,29%; gefunden ...
C 57,750%, H 4,850%, N 11,55%. Diese Umsetzung kann unter Anwendung von Wasser oder
Methanol an Stelle von Äthanol ebenfalls durchgeführt werden. Wenn kein Lösungsmittel
angewandt wird, kann die gewünschte Verbindung erhalten werden, wenn die Reaktionspartner
auf eine Temperatur von 130°C erwärmt werden. An Stelle des Natriumsalzes des 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazins
als Ausgangsverbindung kann ein Gemisch aus 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazin und
Natriumhydroxyd, Alkalicarbonat oder Natriumalkoholat angewandt werden.The pharmacological properties of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -acetic acid dimethylamide (I) (Example 1) and 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -acetic acid were determined -Diethylamids (II) (Example 2) compared with the known salicylic acid amide. The preparations were injected intraperitoneally into mice. The results achieved here are shown below: LDäo EDP Therapeu-
mg / 10 g mg / 10 g table
Mouse mouse index
(LD äo / ED50)
Compound (1) 6.2 0.23 27.0
Compound (11) 5.1 0.35 14.6
Salicylic acid amide 7.0 1.8 3.9
These numerical values show that the compounds which can be prepared according to the invention show a superior therapeutic effectiveness compared to known similar compounds. Example 1 Preparation of 2,4-dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -acetic acid dimethylamide. A mixture of 86 g of the sodium salt of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine and 65 g chloroacetic acid dimethylamide is in 400 ml of ethanol was refluxed in the presence of 5 g of sodium iodide for 7 hours, then cooled, and the separated crystals were washed with water and alcohol to give 100 g (85.5%) of the above compound. The compound is purified by recrystallization from methanol, ethanol or benzene. It has a melting point of 161 to 162 ° C. Analysis for C12H12N204 (248.25) Calculated ... C 58.06%, H 4.870%, N 11.29%; found ... C 57.750%, H 4.850%, N 11.55%. This reaction can also be carried out using water or methanol in place of ethanol. If no solvent is used, the desired compound can be obtained when the reactants are heated to a temperature of 130 ° C. Instead of the sodium salt of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine as the starting compound, a mixture of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine and sodium hydroxide, alkali metal carbonate or sodium alcoholate can be used.
Beispiel 2 Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)-essigsäurediäthylamid
Ein Gemisch aus 20 g Natriumsalz des 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazins und 18 g Chloressigsäurediäthylamid
wird in 120 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g Natriumjodid 10 Stunden lang erwärmt
und sodann in der gleichen Weise weiterverarbeitet, wie es in dem vorangehenden
Beispiel beschrieben ist. Hierdurch werden 21 g (82%) der obigen Verbindung mit
einem Fp. = 146 bis 147°C erhalten. Die Verbindung wird aus Alkohol umkristallisiert.
Analyse für C14H1öN204 (276,28): Berechnet . . . C 60,86%, H 5,840%, N 10,14%; gefunden
... C 60,74%, H 5,86%, N 10,24%.Example 2 Preparation of 2,4-dioxo-dihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -acetic acid diethylamide
A mixture of 20 g of the sodium salt of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine and 18 g of chloroacetic acid diethylamide
is heated in 120 ml of ethanol in the presence of 1 g of sodium iodide for 10 hours
and then further processed in the same way as in the previous one
Example is described. This results in 21 g (82%) of the above compound with
a m.p. = 146 to 147 ° C obtained. The compound is recrystallized from alcohol.
Analysis for C14H1ÖN204 (276.28): Calculated. . . C 60.86%, H 5.840%, N 10.14%; found
... C 60.74%, H 5.86%, N 10.24%.