CH364506A

CH364506A - Process for the preparation of the therapeutically active 3-sulfanilamido-5-methyl-isoxazole

Info

Publication number: CH364506A
Application number: CH5006657A
Authority: CH
Inventors: Kano Hideo; Nishimura Haruo; Ogata Kazuko; Nakajima Kiyoshi
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1956-09-04
Filing date: 1957-09-03
Publication date: 1962-09-30

Description

  

  Verfahren zur Herstellung des therapeutisch     wirksamen        3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols     
EMI0001.0003     
  
    Die <SEP> Erfindung <SEP> bezieht <SEP> sich <SEP> auf <SEP> die <SEP> Herstellung
<tb>  des <SEP> therapeutisch <SEP> wirksamen <SEP> 3-Sulfani@üinido-5  me,thylisoxazol!s.
<tb>  



  5-Sulfanilamido-isoxazole <SEP> und <SEP> Verfahren <SEP> zu <SEP> ihrer
<tb>  Herstellung <SEP> sind <SEP> bereits <SEP> aus <SEP> der <SEP> japanischen <SEP> Patent  schrift <SEP> Nr. <SEP> 194658 <SEP> und <SEP> der <SEP> USA-Patentscheift
<tb>  Nr.2430094 <SEP> bekanntgeworden. <SEP> Die <SEP> Synthese <SEP> von
<tb>  3-Sulfanil'ami!db-isoxazolen, <SEP> in <SEP> welchen <SEP> der <SEP> SuIfanil  a;mido-Teül <SEP> an <SEP> Stellung <SEP> 3 <SEP> des <SEP> Isoxazolkerns <SEP> gebunden
<tb>  ist, <SEP> ist <SEP> bisher <SEP> jedoch <SEP> in <SEP> der <SEP> Literatur <SEP> nicht <SEP> beschrie  ben <SEP> worden.
<tb>  



  Im <SEP> Verl'au'fe <SEP> einer <SEP> systematischen <SEP> Forschungs  arbeit <SEP> über <SEP> die <SEP> Synthese <SEP> neuer <SEP> SuIfonamedverbindun-     
EMI0001.0004     
  
    gen, <SEP> die <SEP> sich <SEP> ihrer <SEP> Struktur <SEP> nach <SEP> auf <SEP> Su'Ifisoxazale
<tb>  und <SEP> die <SEP> Ausweitung <SEP> ihrer <SEP> antibakteriellen <SEP> Wirkung
<tb>  bezogen, <SEP> wurde <SEP> nun <SEP> festgestellit, <SEP> dass <SEP> dies:

   <SEP> 3-Sulfanü'  anrG'do-5-methyl@-isoxazol' <SEP> eine <SEP> hohe <SEP> Aktivität <SEP> sowohl
<tb>  bei <SEP> den <SEP>  in <SEP> vitro - <SEP> als <SEP> auch <SEP> bei <SEP> den <SEP>  in. <SEP> vivo   Testen <SEP> zeigt, <SEP> und <SEP> zwar <SEP> ist <SEP> die <SEP> antibakterielle <SEP> Wir  kung <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> in <SEP> vitro <SEP> ähnlich <SEP> derjenigen <SEP> von
<tb>  Sulfisoxazol, <SEP> während <SEP> ihrie <SEP> Wirksamkeit <SEP> in <SEP> vitro
<tb>  gegen <SEP> Tuberkulose <SEP> grösser <SEP> ist <SEP> als <SEP> diejenige <SEP> von
<tb>  SuIfisoxazol. <SEP> Im <SEP> folgenden <SEP> werden <SEP> die <SEP>  in <SEP> vitro   Datem <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> zu <SEP> denjenigen <SEP> von <SEP> S'ulfisoxazol
<tb>  aufgeführt.

       
EMI0001.0005     
  
    3-Sulfanilamido- <SEP> Sulfisoxazol
<tb>  Testorganismus <SEP> 5-methyl-isoxazol <SEP> (Mol)
<tb>  <B>(M01)</B>
<tb>  Shigelfa <SEP> dysentenae <SEP> 1 <SEP> : <SEP> <B><I>500000 <SEP> 1:500000</I></B>
<tb>  (Sh & ga)
<tb>    <SEP> fliexneri <SEP> Vaniant <SEP> Y <SEP> 1 <SEP> <B><I>:500000</I></B> <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000
<tb>    <SEP>   <SEP> 2, <SEP> 2a <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> <B><I>1:500000</I></B>
<tb>  > > <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> a <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> <B><I>1:500000</I></B>
<tb>  sonnei <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200 <SEP> 000
<tb>    <SEP> flexneri <SEP> 4, <SEP> 4a <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000
<tb>  S. <SEP> parathyphi <SEP> A <SEP> 1.200000 <SEP> 1 <SEP> :

   <SEP> 2001 <SEP> 000
<tb>    <SEP> B <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200000
<tb>    <SEP> C <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200 <SEP> 000
<tb>  S. <SEP> typhi <SEP> murium <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200 <SEP> 000
<tb>  Esch. <SEP> coli <SEP> communis <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200000
<tb>  Pseudomones <SEP> aerugnnosa <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 000
<tb>  Kleb. <SEP> pneurnoniae <SEP> 1:200000 <SEP> 1:100 <SEP> 000
<tb>  B. <SEP> subtilis, <SEP> PCI <SEP> 219 <SEP> 1:200000 <SEP> <B>1:100000</B>
<tb>  Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 50 <SEP> 000 <SEP> 1:l00 <SEP> 000
<tb>  > <SEP> Terashima <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 20000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 20 <SEP> 000
<tb>  Mycobac. <SEP> tuberaulosis <SEP> H37RV <SEP> 1 <SEP> : <SEP> <B>10000</B> <SEP> 1 <SEP> :

   <SEP> 2 <SEP> 000              Beim    Test  in     vivo     zeigt     sich    ein     klarer        Unter-          schied        zwischen        beiden        Verbindungen.        Durch        Ver-          abreichung    der     neuen    Verbindung per os an     Gruppen     von 10 Mäusen, von denen jede ein Gewicht von  17-18 g hatte, und     zwar        jeweils    2, 24;

   48, 72 und  96 Stunden nach     intmaperitonealer    Injektion von  100     MLD    von     Diplococcus        pneumoniae,    Type 1,  wurde bei     dner        Dosis    von 1 und 0,5 mg pro     Gramm          Körpergewicht    ein Prozentsatz von     80,04    bzw.

       10"/o     an     Überlebenden    festgestellt, während das bekannte         Sulfisoxazol    bei     einer    Dosierung von 2 und 1 mg       unter        analogen        Versuchsbedingungen,        nur        50        und    0     %     ergab. Bei allen unbehandelten Tieren wirkten     die          Injektionen    tödlich bei ST 100 = 2 Tagen.

   Bei diesem  Experiment zeigte     sich    die neue Verbindung bei       Verabreichung    per os     mehr    als zweimal so wirksam  als     S@ulfiis.oxazol.     



  Das     3-Sulfanilamido-5-m,thyl-isoxazol    entspricht  der     folgenden    Formel:  
EMI0002.0045     
    Die     Erfindung    hat nun ein     Verfahren    zur     Herstellung     dieser     Verbindung    zum     Gegenstand,        welches    da  durch     gekennzeichnet    ist, dass man 3     Anlino-5-          methyl-isoxazol    mit einer     Verbindung    der Formel  
EMI0002.0056     
         worin    X einen     reaktionsfähigen,

      sich bei der Reak-         tion        abspa'ltend'en    Rest und R eine     primäre        Amino-          gruppe        oder    einen in eine solche     überführ-baren    Rest       bedeutet,        kondensiert,    und, falls R einen.     in    eine       primäre        Aminogruppe        überführbaren    Rest bedeutet,       diesen        in:

      eine primäre     Aminogruppe        überführt.    Die  Kondensation wird durch     nachstehende    Gleichungen       veranschaulicht:     
EMI0002.0078     
    und, falls R<B>=p</B>     NH2:     
EMI0002.0080     
    Die     Reaktion    A kann ohne     Lösungsmittel        aus-          geführt    werden.     Indessen        ;

  gibt    die     Verwendung        eines          inerten        Lösungsmittels,    durch     welches        allgemein    der       gleichmässige    Ablauf einer Reaktion erreicht werden       kann,        ein:    besonders     guitas    Resultat.  



  Bei dem     vorliegenden        Verfahren    wird die Art  des     angewandten        Lösungsmittels    durch seine     Nicht-          Reaktionsfähigkeit        bestimmt.    Wenn     Sulanilhalogenide          als    leicht     reagierende    Derivate der     Benzolsulfosäure     Anwendung     finden,    werden     vorzugsweise    basische  und     bzw.    oder     basebilidende        Lösungsmittel;

  ,    wie       Pynidin,        Picolin    oder Aceton, mit     Natriumbicarbonat          angewandt.    Wenn auch     gewöhnlich    als leicht     reagie-          rende        Derivate    der     Benzolsulfosäure        Benzolsulfonyl-          halogenid'e,    insbesondere das     Chlorid,        Verwendung          finden,        s,

  o        können    doch     auch        Derivate    der     Benzol-'        mit        anderen    Funktionsgruppen, so z. B.  



  der Säureester, angewandt werden. Als in die pri  märe     Amimogruppe        überführbarer    Rest     in    der     4-Stel-          lung        der        reaktionsfähigen        Benzolsulfosäune-Derivate          kommt        insbesondere    eine     Nitro-,

          Acylamino-    oder       Carbalkoxyamino-Gruppe        in        Betracht.    Die Art der       Reaktion    in der     Stufe    B richtet sich nach     der    Natur  des     Substituenten    R. Wenn R     ein        Acylamino-Radikal,       z. B.     eine        Acetiamino-Grupp,e,    oder ein     Carbalkoxy-          amino-Rad'ikal,    z.

   B. eine     Carbäthoxyamino-Gruppe,     ist, so muss     das    Produkt verseift werden; wenn da  gegen R eine     Nitro-Gruppe    ist, so muss das     Produkt          reduziert    werden. Diese Reaktionen kann man     durch-          führen,    wie es     in;    der chemischen     Technik        üblich    ist,  so z.

   B.     eine    Hydrolyse unter Erhitzen mit wässriger       Natriumhydroxyd-Lösung    oder     eine    Reduktion durch  Behandeln mit     Zinkstaub    und     Chlorwasserstoffsäure.     



  Das     3-Arnino-5-merhyl-isoxazol,    das bei der     vor-          liegenden        Erfindung    als     Ausgangsmaterial    dient, ist       gleichfalls    eine neue Verbindung.     Man,    erhält     dieselbe     durch Hydrolyse von     Äthyl-5-methyl-isoxazo;L#-3-          carbamat    und     Curtiuswhen    Abbau von:     5-Methyl-          isoxazoil,-3-camboxylsäure    nach der     Frerischen    Me  thode     (CL    CA 26, 5953 [1932]).

   Die     Verbindung          knistalfislert    in     Prismen    mit     dem        Schmelzpunkt    61  bis     62     C.  



  <I>Beispiel</I>  <I>a) Herstellung von</I>     3-Amino-5-methyl-isoxazol     1,7 g     Äthyl5-methy14soxazol-3-carbamat    wer  den auf     einem    siedenden Wasserbad mit 5     cm3     10     A/o        iger    wässriger     Natriumhydroxyd-Lösung    8 Stun-      den lang     erhitzt.    Hierauf wird das     Reaktionsgemisch     mehrere Male mit Äther oder     Benzol        extrahiert    und  der Extrakt zwecks     Abtrennung    aus dem Lösungs  mittel gekühlt     und        dann     <RTI  

   ID="0003.0008">   getrocknet.    Der Rückstand  wird nach einiger     Zeit    fest und gibt nach     Umkristalli-          sieren    aus Benzol das 3     Amino-5-methyl-isoxazol        in          prisma#tische.n    Kristallen vom Schmelzpunkt 61 bis  62  C.         Elementananalysie    für die empirische Formel       C4H6ON2.     



       Errechnet:    C 48,97; H 6,16; N 28,57.  Gefunden: C 49,42; H 6,50; N 28,28.  Diese Substanz ist eine     neue        Verbindung    und       wird    in ähnlicher     Weise    auch durch     Hydrolyse        von          Benzyl@5-methyl-isoxazol-3-carlbamat        (Schmelzpunkt     80-81 C) erhalten.

      <I>b) Herstellung von</I>     3-Acetylsulfanilamido-          5-methyl-isoxazol     
EMI0003.0028     
  
    Man <SEP> lässt <SEP> 0,9 <SEP> g <SEP> 3-Amino-5-methyl-isoxazol <SEP> in
<tb>  5 <SEP> cm-3 <SEP> Pyridin <SEP> mit <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP> Acetyl-,sulfanilchlori@d <SEP> unter
<tb>  Wärmeentwicklung <SEP> reagieren. <SEP> Nach <SEP> ungefähr <SEP> einer
<tb>  Stunde <SEP> wind <SEP> Wasser <SEP> zu <SEP> dem <SEP> Reaktionsgemisch
<tb>  Die <SEP> hierbei <SEP> ausgefallenen <SEP> Kristalle <SEP> wex  den <SEP> aus <SEP> Alkohol <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 2,5 <SEP> g
<tb>  3-Acetylsulfanilamido-5 <SEP> methyl-isoxazdl <SEP> vom <SEP> Schmelz  punkt <SEP> (unter <SEP> Zersetzung) <SEP> 220-221 C.
<tb>  



  Elementaranalyse <SEP> für <SEP> die <SEP> empirische <SEP> Formel
<tb>  <B>C12H1304N3S'</B>
<tb>  Errechnet: <SEP> C <SEP> <B>48,81;</B> <SEP> H <SEP> 4,40; <SEP> N <SEP> 14,33.
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 49,08; <SEP> H <SEP> 4,63; <SEP> N <SEP> 14,05.
<tb>  Eih <SEP> ähnliches <SEP> Ergebnis <SEP> erhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Kon  densation <SEP> m <SEP> einem <SEP> Natrumbicarbonat-Aceton  Medium.
<tb>  



  <I>c) <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol</I>
<tb>  <B>2,g</B> <SEP> 3 <SEP> Acetylsulfanilamidb-5-methyl-isoxazol <SEP> <I>wer-</I>
<tb>  den <SEP> mit <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> wässriger <SEP> Natriumhyd'roxyd-Lösung
<tb>  auf <SEP> dem <SEP> Wasserbad <SEP> eins <SEP> Stunde <SEP> lang <SEP> erhitzt. <SEP> Nach
<tb>  dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird-, <SEP> das <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> durch <SEP> Zu  gabe <SEP> von <SEP> Essigsäure <SEP> angesäuert. <SEP> Die <SEP> auf <SEP> diese, <SEP> Weise
<tb>  erhaltene <SEP> Fällunlg <SEP> wird <SEP> aus <SEP> verdünntenn <SEP> Alkohol <SEP> um  kristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 15 <SEP> ,g <SEP> 3-SuIfanilamido  5-m@ethyl@-is,oxazol <SEP> in <SEP> farblosen <SEP> Prismen <SEP> vom <SEP> Schmelz  punkt <SEP> 167  <SEP> C.

       
EMI0003.0029     
  
    Elementananalyse <SEP> für <SEP> die <SEP> empirische <SEP> Formel
<tb>  <B>C10H11O3N3S.</B>
<tb>  



  Errechnet-. <SEP> C <SEP> 47,43; <SEP> H <SEP> 4,35; <SEP> N <SEP> 16,60.
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 47,96; <SEP> H <SEP> 4,49; <SEP> N <SEP> 16,52.
<tb>  Diese <SEP> Verbindung <SEP> hat <SEP> einen <SEP> bitteren <SEP> Geschmack.
<tb>  



  Durch <SEP> Acetylierung <SEP> in <SEP> Pyridinbase <SEP> gibt <SEP> sie <SEP> die <SEP> entspre  chendie <SEP> N1,N4-Diacetylvenbindung <SEP> vom, <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  209-210  <SEP> C.     
EMI0003.0030     
  
    PATENTANSPRUCH
<tb>  Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 3-Sulfanüamidb  5-methyl-.isoxazol <SEP> der <SEP> Formel     
EMI0003.0031     
  
EMI0003.0032     
  
    dadurch <SEP> :gekennzaichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 3-Amino-5-mcthyl  isoxazol <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel



  Process for the preparation of the therapeutically active 3-sulfanilamido-5-methyl-isoxazole
EMI0001.0003
  
    The <SEP> invention <SEP> refers <SEP> <SEP> to <SEP> the <SEP> manufacturing
<tb> of the <SEP> therapeutically <SEP> effective <SEP> 3-Sulfani @ üinido-5 me, thylisoxazole! s.
<tb>



  5-sulfanilamido-isoxazole <SEP> and <SEP> method <SEP> to <SEP> their
<tb> Manufacture <SEP> are <SEP> already <SEP> from <SEP> of <SEP> Japanese <SEP> patent specification <SEP> No. <SEP> 194658 <SEP> and <SEP> of <SEP> USA -Patent notice
<tb> No. 2430094 <SEP> has become known. <SEP> The <SEP> synthesis <SEP> of
<tb> 3-sulfanil'ami! db-isoxazolen, <SEP> in <SEP> which <SEP> the <SEP> SuIfanil a; mido-part <SEP> to <SEP> position <SEP> 3 <SEP> des <SEP> isoxazole nucleus <SEP> bound
<tb> is, <SEP> is <SEP> up to now <SEP> but <SEP> has not been described <SEP> in <SEP> of the <SEP> literature <SEP> <SEP>.
<tb>



  In the <SEP> run <SEP> of a <SEP> systematic <SEP> research work <SEP> via <SEP> the <SEP> synthesis <SEP> new <SEP> SuIfonamed connection-
EMI0001.0004
  
    gen, <SEP> the <SEP> <SEP> their <SEP> structure <SEP> after <SEP> on <SEP> Su'Ifisoxazale
<tb> and <SEP> the <SEP> extension <SEP> of their <SEP> antibacterial <SEP> effect
<tb> related, <SEP> was <SEP> now <SEP> determined, <SEP> that <SEP> this:

   <SEP> 3-Sulfanü 'anrG'do-5-methyl @ -isoxazole' <SEP> a <SEP> high <SEP> activity <SEP> both
<tb> with <SEP> the <SEP> in <SEP> vitro - <SEP> as <SEP> also <SEP> with <SEP> the <SEP> in. <SEP> vivo testing <SEP> shows, <SEP > and <SEP> although <SEP> is <SEP> the <SEP> antibacterial <SEP> effect <SEP> of the <SEP> compound <SEP> in <SEP> vitro <SEP> similar to <SEP> to those <SEP> from
<tb> Sulfisoxazole, <SEP> while <SEP> its <SEP> effectiveness <SEP> in <SEP> vitro
<tb> against <SEP> tuberculosis <SEP> greater <SEP> is <SEP> than <SEP> that <SEP> of
<tb> SuIfisoxazole. <SEP> In the <SEP> following <SEP>, <SEP> the <SEP> in <SEP> vitro data <SEP> in the <SEP> comparison <SEP> to <SEP> those <SEP> from <SEP> S ' ulfisoxazole
<tb> listed.

       
EMI0001.0005
  
    3-sulfanilamido- <SEP> sulfisoxazole
<tb> test organism <SEP> 5-methyl-isoxazole <SEP> (mol)
<tb> <B> (M01) </B>
<tb> Shigelfa <SEP> dysentenae <SEP> 1 <SEP>: <SEP> <B> <I> 500000 <SEP> 1: 500000 </I> </B>
<tb> (Sh & ga)
<tb> <SEP> fliexneri <SEP> Vaniant <SEP> Y <SEP> 1 <SEP> <B><I>:500000</I> </B> <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 500 <SEP> 000
<tb> <SEP> <SEP> 2, <SEP> 2a <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> <B> <I> 1: 500000 </I> </ B >
<tb>>> <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> a <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> <B> <I> 1: 500000 </I> </B>
<tb> sonnei <SEP> 1: 200000 <SEP> 1: 200 <SEP> 000
<tb> <SEP> flexneri <SEP> 4, <SEP> 4a <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 500 <SEP> 000
<tb> S. <SEP> parathyphi <SEP> A <SEP> 1.200000 <SEP> 1 <SEP>:

   <SEP> 2001 <SEP> 000
<tb> <SEP> B <SEP> 1: 200000 <SEP> 1: 200000
<tb> <SEP> C <SEP> 1: 200000 <SEP> 1: 200 <SEP> 000
<tb> S. <SEP> typhi <SEP> murium <SEP> 1: 200000 <SEP> 1: 200 <SEP> 000
<tb> Esch. <SEP> coli <SEP> communis <SEP> 1: 200000 <SEP> 1: 200000
<tb> Pseudomones <SEP> aerugnnosa <SEP>> <SEP> 10 <SEP> 000 <SEP>> <SEP> 10 <SEP> 000
<tb> Adhesive. <SEP> pneurnoniae <SEP> 1: 200000 <SEP> 1: 100 <SEP> 000
<tb> B. <SEP> subtilis, <SEP> PCI <SEP> 219 <SEP> 1: 200000 <SEP> <B> 1: 100000 </B>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 50 <SEP> 000 <SEP> 1: l00 <SEP> 000
<tb>> <SEP> Terashima <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 20000 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 20 <SEP> 000
<tb> Mycobac. <SEP> tuberaulosis <SEP> H37RV <SEP> 1 <SEP>: <SEP> <B> 10000 </B> <SEP> 1 <SEP>:

   <SEP> 2 <SEP> 000 The in vivo test shows a clear difference between the two compounds. By administering the new compound orally to groups of 10 mice, each weighing 17-18 g, namely 2.24 each;

   48, 72 and 96 hours after intra-peritoneal injection of 100 MLD of Diplococcus pneumoniae, Type 1, a percentage of 80.04 and 0.5 mg per gram of body weight was found, respectively.

       10% of survivors were found, while the known sulfisoxazole at a dose of 2 and 1 mg under analogous test conditions only resulted in 50 and 0%. In all untreated animals, the injections were fatal at ST 100 = 2 days.

   In this experiment, the new compound was shown to be more than twice as effective as S@ulfiis.oxazole when administered orally.



  The 3-sulfanilamido-5-m, thyl-isoxazole corresponds to the following formula:
EMI0002.0045
    The subject of the invention is a process for the preparation of this compound, which is characterized in that 3 anlino-5-methyl-isoxazole is combined with a compound of the formula
EMI0002.0056
         where X is a reactive,

      radical and R represents a primary amino group or a radical which can be converted into such a radical, condensed, and, if R, a radical separating out in the reaction. radical convertible into a primary amino group means this in:

      converted to a primary amino group. The condensation is illustrated by the following equations:
EMI0002.0078
    and, if R <B> = p </B> NH2:
EMI0002.0080
    Reaction A can be carried out without a solvent. Meanwhile;

  indicates the use of an inert solvent, by means of which the uniform course of a reaction can generally be achieved: particularly good result.



  In the present method, the nature of the solvent used is determined by its non-reactivity. If sulanil halides are used as easily reacting derivatives of benzenesulfonic acid, basic and / or basic solvents are preferred;

  such as pynidine, picoline or acetone, applied with sodium bicarbonate. Even though benzenesulfonyl halides, especially chloride, are usually used as slightly reactive derivatives of the benzenesulfonic acid, see

  o But derivatives of the benzene 'with other functional groups, so z. B.



  the acid ester. The radical in the 4-position of the reactive benzenesulfonic acid derivatives that can be converted into the primary amimo group is a nitro,

          Acylamino or carbalkoxyamino group into consideration. The type of reaction in stage B depends on the nature of the substituent R. If R is an acylamino radical, e.g. B. an acetiamino group, e, or a carbalkoxy amino radical, z.

   B. is a carbethoxyamino group, the product must be saponified; if there is a nitro group against R, the product must be reduced. These reactions can be carried out as in; the chemical engineering is common, so z.

   B. hydrolysis with heating with aqueous sodium hydroxide solution or reduction by treatment with zinc dust and hydrochloric acid.



  The 3-amino-5-merhyl-isoxazole, which is used as the starting material in the present invention, is also a new compound. The same is obtained by hydrolysis of ethyl 5-methyl-isoxazo; L # -3-carbamate and Curtiuswhen degradation of: 5-methyl-isoxazoil, -3-camboxylic acid by the Frerischen method (CL CA 26, 5953 [1932]) ).

   The connection crackles in prisms with a melting point of 61 to 62 C.



  <I> Example </I> <I> a) Production of </I> 3-amino-5-methyl-isoxazole 1.7 g of ethyl 5-methy14soxazole-3-carbamate are put on a boiling water bath with 5 cm3 of 10 A Heated / o aqueous sodium hydroxide solution for 8 hours. The reaction mixture is then extracted several times with ether or benzene and the extract is cooled to separate it from the solvent and then <RTI

   ID = "0003.0008"> dried. The residue solidifies after some time and, after recrystallization from benzene, gives the 3-amino-5-methyl-isoxazole in prismatic crystals with a melting point of 61 to 62 C. Elemental analysis for the empirical formula C4H6ON2.



       Calculated: C 48.97; H 6.16; N 28.57. Found: C, 49.42; H 6.50; N 28.28. This substance is a new compound and is obtained in a similar way by hydrolysis of benzyl @ 5-methyl-isoxazole-3-carbamate (melting point 80-81 ° C.).

      <I> b) Production of </I> 3-acetylsulfanilamido-5-methyl-isoxazole
EMI0003.0028
  
    One leaves <SEP> 0.9 <SEP> g <SEP> 3-amino-5-methyl-isoxazole <SEP> in
<tb> 5 <SEP> cm-3 <SEP> pyridine <SEP> with <SEP> 2.0 <SEP> g <SEP> acetyl-, sulfanilchlori @ d <SEP> under
<tb> heat generation <SEP> react. <SEP> After <SEP> approximately <SEP> one
<tb> hour <SEP> wind <SEP> water <SEP> to <SEP> the <SEP> reaction mixture
<tb> The <SEP> <SEP> precipitated <SEP> crystals <SEP> are recrystallized from <SEP> alcohol <SEP>. <SEP> You <SEP> get <SEP> 2.5 <SEP> g
<tb> 3-Acetylsulfanilamido-5 <SEP> methyl-isoxazdl <SEP> from <SEP> melting point <SEP> (under <SEP> decomposition) <SEP> 220-221 C.
<tb>



  Elemental analysis <SEP> for <SEP> the <SEP> empirical <SEP> formula
<tb> <B> C12H1304N3S '</B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> <B> 48.81; </B> <SEP> H <SEP> 4.40; <SEP> N <SEP> 14.33.
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 49.08; <SEP> H <SEP> 4.63; <SEP> N <SEP> 14.05.
<tb> Eih <SEP> similar <SEP> result <SEP> <SEP> is obtained <SEP> by <SEP> condensation <SEP> m <SEP> a <SEP> sodium bicarbonate-acetone medium.
<tb>



  <I> c) <SEP> Production <SEP> of <SEP> 3-sulfanilamido-5-methyl-isoxazole </I>
<tb> <B> 2, g </B> <SEP> 3 <SEP> Acetylsulfanilamideb-5-methyl-isoxazole <SEP> <I> be </I>
<tb> the <SEP> with <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> aqueous <SEP> sodium hydroxide solution
<tb> on <SEP> the <SEP> water bath <SEP> heated for one <SEP> hour <SEP> for <SEP>. <SEP> After
<tb> <SEP> cooling <SEP>, <SEP> the <SEP> reaction product <SEP> is acidified by <SEP> addition <SEP> of <SEP> acetic acid <SEP>. <SEP> The <SEP> in <SEP> this, <SEP> way
<tb> <SEP> obtained precipitation <SEP> is <SEP> from <SEP> diluted <SEP> alcohol <SEP> to crystallize. <SEP> One <SEP> receives <SEP> 15 <SEP>, g <SEP> 3-SuIfanilamido 5-m @ ethyl @ -is, oxazole <SEP> in <SEP> colorless <SEP> prisms <SEP> from < SEP> Melting point <SEP> 167 <SEP> C.

       
EMI0003.0029
  
    Element analysis <SEP> for <SEP> the <SEP> empirical <SEP> formula
<tb> <B> C10H11O3N3S. </B>
<tb>



  Calculated-. <SEP> C <SEP> 47.43; <SEP> H <SEP> 4.35; <SEP> N <SEP> 16.60.
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 47.96; <SEP> H <SEP> 4.49; <SEP> N <SEP> 16.52.
<tb> This <SEP> compound <SEP> has <SEP> a <SEP> bitter <SEP> taste.
<tb>



  By <SEP> acetylation <SEP> in <SEP> pyridine base <SEP>, <SEP> gives <SEP> the <SEP> corresponding to the <SEP> N1, N4 diacetylvene bond <SEP> from the <SEP> melting point
<tb> 209-210 <SEP> C.
EMI0003.0030
  
    PATENT CLAIM
<tb> Process <SEP> for the <SEP> production <SEP> of <SEP> 3-sulfanüamidb 5-methyl-.isoxazole <SEP> of the <SEP> formula
EMI0003.0031
  
EMI0003.0032
  
    thereby <SEP>: marked, <SEP> that <SEP> one <SEP> 3-amino-5-methyl isoxazole <SEP> with <SEP> a <SEP> compound <SEP> of the <SEP> formula

Claims

EMI0003.0033 EMI0003.0034 where <SEP> X <SEP> a <SEP> reactive, <SEP> <SEP> with <SEP> the <SEP> reaction <SEP>; spallkenden <SEP> remainder <SEP> and <SEP> R <SEP > a <SEP> primary <SEP> amino group <SEP> or <SEP> a <SEP> in <SEP> a <SEP> such <SEP> transferable <SEP> rest <tb> means, <SEP> condensed, <SEP> and, <SEP> if <SEP> R <SEP> one line <SEP> in <SEP> one <tb> primary <SEP> amino group <SEP> transferable; <SEP> remainder <SEP> means <tb> this <SEP>: m <SEP> a <SEP> primary <SEP> amino group <SEP> transferred.

SUBClaims 1. Process according to patent claim, characterized in that one starts from a compound of the formula II in which R represents a radical which can be converted into the amino group and converts this into the amino group.

2. Veidahren according to dependent claim 1, characterized in that pure acylamino or carb alkoxy = amino radical.

3. The method according to dependent claim 1, characterized in that R is a nitro group. 4. The method according to claim, characterized in that X halogen:

means. 5. The method according to patent claim, characterized in that the compound of the formula II is a Sudfonsäureester.