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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-5-halogensalicylsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-5-halogensalicylsäuren der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hal Halogen bedeuten, mit der Massgabe, dass Hal nicht J sein kann, falls R Wasserstoff bedeutet, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali- oder Erdalkalisalz eines 3-Amino-4-halogenphenols der allgemeinen Formel
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worin R und Hal die oben genannte Bedeutung haben, mit Kohlendioxid bei erhöhter Temperatur unter Druck und in Gegenwart von wasserfreiem Alkalicarbonat zur Reaktion bringt und aus dem entstandenen Salicylat die Säure freimacht.
Beispiele für die Acylgruppe R sind : Acetyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl oder Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Toluyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Naphthoyl oder Anisoyl oder Nicotinoyl oder Furoyl. Als Halogen kommt insbesondere Chlor oder Brom in Frage.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durchgeführt, indem man das Alkali- oder Erdalkalisalz des 3-Amino-4-halogenphenols (II) mit Kohlendioxid zur Reaktion bringt, worauf sich eine Behandlung mit Säure anschliesst. Bevorzugte Beispiele für Alkalisalze des 3-Amino-4-halogenphenols sind das Natriumoder Kaliumsalz und für Erdalkalisalze das Magnesium- oder Kalziumsalz. Ein derartiges Phenolat kann erhalten werden, indem man das 3-Amino-4-halogenphenol (II) mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall, einem Alkalimetallhydroxid, einem Erdalkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, einem Alkalimetallhydrid oder einem Erdalkalimetallhydrid zur Reaktion bringt.
Wenn ein Alkalimetallhydroxid
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vorteilhaft, das Reaktionsprodukt erst nach dem Abdestillieren des entstandenen Wassers dem Verfahren gemäss der Erfindung zu unterwerfen. In anderen Fällen kann das hergestellte Phenolat dem erfindunggemässen Verfahren ohne eine vorherige Abtrennung unterworfen werden. Die Reaktion mit Kohlendioxid kann ohne jedes Lösungsmittel erfolgen, es kann jedoch auch ein inertes Lösungsmittel wie Alkohol (z. B.
Methanol, Äthanol), Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Erhitzen unter Druck durchgeführt. Die anschliessende Säurebehandlung kann durchgeführt werden unter Verwendung einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Essigsäure. Bei der Behandlung kann die Acylaminogruppe zu einer Aminogruppe hydrolysiert werden, je nach der Art der Acylgruppe und den Reaktionsbedingungen. Die von einer Hydrolyse begleitete Behandlung fällt selbstverständlich in den Rahmen der Erfindung.
Die genannte 4-Amino-5-halogensalicylsäure (I) ist neu und in vorteilhafter Weise verwendbar als Zwischenprodukt zur Herstellung von basischen Alkoxybenzamiden wie N- (ss-Dialkylaminoalkyl) -2-alkoxy-
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4-amino-5-halogenbenzamid mit ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere analgetischer, spasmolytischer, sedativer, narkotischer und antiemetischer Wirksamkeit.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1: 3-Amino-4-chlorphenol (2,8 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (1, 4 g) werden in einem Mörser gut gemischt. Das entstehende Gemisch wird zu granuliertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1, 4 g) und Bimssteinstücken zugegeben und in einen Autoklaven eingebracht. Nachdem man Kohlendioxid mit einem Druck von 30 at bei 25 0 C in den Autoklaven eingeleitet hat, wird die Reaktion bei 152 bis 158 C unter einem Druck von 40 at 5 h lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird mit Wassr extrahiert, der Extrakt wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dann mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat schwach alkalisch gemacht, wobei 4-Amino-5-chlorsalicylsäure ausfällt.
Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrierung gesammelt und aus einer kleinen Menge von Aceton rekristallisiert, wobei sich reine Kristalle (2, 45 g) mit einem F. von 187, 5 bis 188,5 C ergeben. Ausbeute : 65, 5%.
Analyse C, H6NOsCl :
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<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 44,81% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 46% <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 90% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 88% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 25% <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 81% <SEP>
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Beispiel 2 : 3-Acetamido-4-chlorphenol (1, 85 g) und wasserfreies Natriumcarbonat (5 g) werden in einem Mörser gut gemischt. Das entstehende Gemisch wird zu wasserfreiem Kaliumcarbonat (4 g) und Bims- steinstücken zugegeben und in einen Autoklaven eingebracht.
Nachdem man in den Autoklaven, dessen Innentemperatur 250 C beträgt, Kohlendioxid unter einem Druck von 30 at eingeleitet hat, wird die Reaktion 20 min lang bei einer Innentemperatur von 1800 C und einem Druck von 42 at und dann 5 h lang bei einer Innentemperatur von 155 C durchgeführt. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert und der Extrakt wird mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Die dabei ausgefällte Substanz wird durch Filtrieren gesammelt und mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat eluiert. Nach dem Abtrennen der unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren wird das Filtrat mit Salzsäure neutralisiert.
Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrierung gesammelt und aus wässerigem Methanol rekristallisiert, wobei sich 4-Acetamido-5-chlorsalicylsäure (1, 0 g) mit einem Schmelzpunkt bei 242 C (Zers. ) ergibt. Ausbeute : 43%.
Analyse CgHgNOCl :
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<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 51% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 10% <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 44% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 64% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 25% <SEP>
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Process for the preparation of new 4-amino-5-halosalicylic acids
The invention relates to a process for the preparation of new 4-amino-5-halosalicylic acids of the general formula
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wherein R is hydrogen or an acyl group and Hal is halogen, with the proviso that Hal cannot be J if R is hydrogen, and is characterized in that an alkali metal or alkaline earth metal salt of a 3-amino-4-halophenol of the general formula
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wherein R and Hal have the meaning given above, reacts with carbon dioxide at elevated temperature under pressure and in the presence of anhydrous alkali metal carbonate and liberates the acid from the salicylate formed.
Examples of the acyl group R are: acetyl, chloroacetyl, methoxyacetyl, propionyl, butyryl, valeryl or cyclohexanecarbonyl, benzoyl, toluyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, naphthoyl or anisoyl or nicotinoyl or furoyl. Particularly suitable halogen is chlorine or bromine.
The process according to the invention is carried out by reacting the alkali metal or alkaline earth metal salt of 3-amino-4-halophenol (II) with carbon dioxide, which is followed by a treatment with acid. Preferred examples of alkali metal salts of 3-amino-4-halophenol are the sodium or potassium salt and, for alkaline earth metal salts, the magnesium or calcium salt. Such a phenate can be obtained by reacting the 3-amino-4-halophenol (II) with an alkali metal, an alkaline earth metal, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkali metal hydride or an alkaline earth metal hydride.
When an alkali metal hydroxide
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advantageous to subject the reaction product to the process according to the invention only after the water formed has been distilled off. In other cases, the phenolate produced can be subjected to the process according to the invention without prior separation. The reaction with carbon dioxide can take place without any solvent, but an inert solvent such as alcohol (e.g.
Methanol, ethanol), benzene, toluene or xylene can be used. The reaction is conveniently carried out with heating under pressure. The subsequent acid treatment can be carried out using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or acetic acid. In the treatment, the acylamino group may be hydrolyzed to an amino group depending on the kind of the acyl group and the reaction conditions. The treatment accompanied by hydrolysis naturally falls within the scope of the invention.
Said 4-amino-5-halosalicylic acid (I) is new and can be used advantageously as an intermediate for the preparation of basic alkoxybenzamides such as N- (ss-dialkylaminoalkyl) -2-alkoxy-
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4-amino-5-halobenzamide with excellent pharmacological properties, especially analgesic, spasmolytic, sedative, narcotic and antiemetic effectiveness.
The method according to the invention is explained in more detail using the following examples:
Example 1: 3-Amino-4-chlorophenol (2.8 g) and anhydrous potassium carbonate (1.4 g) are mixed well in a mortar. The resulting mixture is added to granulated anhydrous potassium carbonate (1.4 g) and pieces of pumice stone and placed in an autoclave. After carbon dioxide has been introduced into the autoclave at a pressure of 30 at at 25 ° C., the reaction is carried out at 152 to 158 ° C. under a pressure of 40 at for 5 hours. The reaction mixture is extracted with water, the extract is acidified with 10% hydrochloric acid and then made weakly alkaline with an aqueous solution of sodium bicarbonate, whereupon 4-amino-5-chlorosalicylic acid precipitates.
The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from a small amount of acetone to give pure crystals (2.45 g) with a mp of 187.5 to 188.5 ° C. Yield: 65.5%.
Analysis C, H6NOsCl:
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<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 44.81% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 46% <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 90% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 88% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 25% <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 81% <SEP>
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Example 2: 3-Acetamido-4-chlorophenol (1.85 g) and anhydrous sodium carbonate (5 g) are mixed well in a mortar. The resulting mixture is added to anhydrous potassium carbonate (4 g) and pieces of pumice and placed in an autoclave.
After carbon dioxide has been introduced into the autoclave, the internal temperature of which is 250 ° C., under a pressure of 30 atm, the reaction is carried out for 20 minutes at an internal temperature of 1800 ° C. and a pressure of 42 atm and then for 5 h at an internal temperature of 155 C performed. When the reaction is complete, the reaction mixture is extracted with water and the extract is neutralized with 10% hydrochloric acid. The precipitated substance is collected by filtration and eluted with an aqueous solution of sodium bicarbonate. After the insoluble components have been separated off by filtration, the filtrate is neutralized with hydrochloric acid.
The deposited crystals are collected by filtration and recrystallized from aqueous methanol to give 4-acetamido-5-chlorosalicylic acid (1.0 g) with a melting point of 242 ° C. (dec.). Yield: 43%.
Analysis of CgHgNOCl:
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<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 51% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 10% <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 44% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 64% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 25% <SEP>
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