DE1135478B

DE1135478B - Process for the preparation of 3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidines

Info

Publication number: DE1135478B
Application number: DEF34199A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Schmitt
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1961-06-19
Filing date: 1961-06-19
Publication date: 1962-08-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidinen Zusatz zur Patentanmeldung F 306801V d 1l2p (Auslegeschrift 1 129 498) Gegenstand der Patentanmeldung F 30680 IV d /12 p (deutsche Auslegeschrift 1129498) ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Triazolidinen der allgemeinen Formel (I) worin R1 einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und R2 einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet, durch Ringschlußreaktion aus Phenyl hydrazinderivaten, indem man in an sich bekannter Weise a) reaktionsfähige Derivate von Semicarbazid-carbonsäuren der allgemeinen Formeln (II) und (IIa) RlN -- NHCONHR2 (II) COOH beziehungsweise HOOC-NH-N-CONH-R2 (IIa) R1 mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt oder b) Semicarbazide der Formeln (III) und (IIIa) R1-NH-NH-CONH-R2 (III) beziehungsweise mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder c) reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1,N2-dicarbonsäuren der Formel (IV) mit Aminen der Formel R2 - N H2 umsetzt oder d) reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1-oder -N2-monocarbonsäuren der Formeln (V) und (V a) beziehungsweise R1-NH-N-H (Va) COOH mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbanilsäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.Process for the production of 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidines of therapeutically effective triazolidines of the general formula (I) where R1 is a phenyl radical in which a hydrogen atom can optionally be substituted by a halogen atom or a low molecular weight alkyl or alkoxy group, and R2 is a phenyl radical in which a hydrogen atom is substituted by a hydroxyl group, an acylamino group, a low molecular weight alkoxy group or a halogen atom , by ring closure reaction from phenyl hydrazine derivatives by, in a manner known per se, a) reactive derivatives of semicarbazide-carboxylic acids of the general formulas (II) and (IIa) RIN - NHCONHR2 (II) COOH or HOOC-NH-N-CONH-R2 (IIa) R1 treated with alkaline agents or heated in the absence of alkaline agents; or b) semicarbazides of formulas (III) and (IIIa) R1-NH-NH-CONH-R2 (III) respectively with reactive derivatives of carbonic acid or c) reactive derivatives of phenylhydrazine-N1, N2-dicarboxylic acids of the formula (IV) reacts with amines of the formula R2 - N H2 or d) reactive derivatives of phenylhydrazine-N1- or -N2-monocarboxylic acids of the formulas (V) and (V a) or R1-NH-NH (Va) COOH is reacted with reactive derivatives of carbanilic acid and, if appropriate, the compounds obtained are converted into the corresponding salts with the aid of inorganic or organic bases.

Bei der weiteren Bearbeitung dieses Arbeitsgebietes wurde nun gefunden, daß man die Triazolidine der allgemeinen Formel (I) auch erhalten kann, wenn man 1 Mol eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel R1 - N H - N H2 mit 1 Mol eines Amins der Formel R2 - NR2 und mit 2 Mol eines reaktionsfähigen Derivats der Kohlensäure bei erhöhter Temperatur umsetzt. In the further processing of this work area it was found that that the triazolidines of the general formula (I) can also be obtained if 1 mol of a phenylhydrazine of the general formula R1 - N H - N H2 with 1 mol of one Amine of the formula R2 - NR2 and with 2 moles of a reactive derivative of carbonic acid Reacts at elevated temperature.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z. B. folgende der allgemeinen Formel R1 - NR - NR2 entsprechende Phenylhydrazine in Betracht: Phenylhydrazin, 2-, 3- oder 4-Chlor-phenylhydrazin, 2-, 3- oder 4-Brom-phenylhydrazin, 4-Fluor-phenylhydrazin, 3-Jod-phenylhydrazin, 4-Methoxy-phenylhydrazin, 2-, 3- oder 4-Methyl-phenylhydrazin, 4-n-Butoxy-phenylhydrazin, 2-, 3- oder 4-Propylphenylhydrazin, 4-tert. -Butyl-phenylhydrazin. As starting materials for the method according to the invention, for. B. following the general formula R1 - NR - NR2 corresponding phenylhydrazines in Consideration: phenylhydrazine, 2-, 3- or 4-chlorophenylhydrazine, 2-, 3- or 4-bromo-phenylhydrazine, 4-fluoro-phenylhydrazine, 3-iodo-phenylhydrazine, 4-methoxyphenylhydrazine, 2-, 3- or 4-methyl-phenylhydrazine, 4-n-butoxyphenylhydrazine, 2-, 3- or 4-propylphenylhydrazine, 4-tert. -Butyl-phenylhydrazine.

Als Amine der Formel R2-NH2, die mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure und Phenylhydrazinen der Formel R1-NH-NH2 zu den Triazolidinen der Formel (1) umgesetzt werden können, eignen sich z. B. 2-, 3- oder 4-Methoxy- oder Äthoxyanilin, 2-, 3- oder 4-Chlor- oder Brom-anilin, 4-Fluoranilin, 4-Amino-acetanilid, 4-Hydroxy-anilin, 4-Isopropoxy- oder n-Butoxy-anilin oder 4-n-Propoxyanilin. As amines of the formula R2-NH2, which react with reactive derivatives of Carbonic acid and phenylhydrazines of the formula R1-NH-NH2 to the triazolidines of the formula (1) can be implemented, z. B. 2-, 3- or 4-methoxy- or ethoxyaniline, 2-, 3- or 4-chloro- or bromo-aniline, 4-fluoroaniline, 4-amino-acetanilide, 4-hydroxy-aniline, 4-isopropoxy- or n-butoxy-aniline or 4-n-propoxyaniline.

Von den reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure, die mit den Ausgangsstoffen der obengenannten Art zu Triazolidinen umgesetzt werden können, eignet sich insbesondere Harnstoff, doch können auch andere Kohlensäurederivatewie Kohlensäurediäthylester, Kohlensäurephenylester, Chlorkohlensäureester, Carbaminsäureester oder Carbaminsäurechlorid verwendet werden. Of the reactive derivatives of carbonic acid that come with the starting materials can be converted to triazolidines of the type mentioned above, is particularly suitable Urea, but other carbonic acid derivatives such as carbonic acid diethyl ester, Phenyl carbonate, chlorocarbonate, carbamic acid ester or carbamic acid chloride be used.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise kann man die Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß durchführen. Zur Erzielung günstigerReaktionsgeschwindigkeiten ist es zweckmäßig, bei Temperaturen oberhalb 150"C zu arbeiten. Bei Verwendung von HarnstoffalsReaktionskomponente wird dieUmsetzung vorteilhaft in der Schmelze ausgeführt; man erhitzt die Reaktionsteilnehmer solange auf erhöhte Temperaturen, z. B. auf Temperaturen zwischen 180 und 220"C, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. An Stelle der freien Phenylhydrazine und Amine können auch entsprechende Salze anorganischer oder organischer Säuren eingesetzt werden. Bei Verwendung von halogenhaltigen Kohlensäurederivaten setzt man das Amin der Formel R2-NH2 zweckmäßig in überschüssigen Mengen ein oder verwendet andere basische Mittel als Halogenwasserstoff. Im Falle der Verwendung von Kohlensäureestern kann die Umsetzung durch katalytische Mengen von Alkali, z. B Natriumalkoholat, gefördert werden. Die Reaktionsprodukte werden von neutralen Nebenprodukten oder noch vorhandenem Ausgangsmaterial, vorteilhaft durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Alkali, worin die 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine zumeist leicht löslich sind, abgetrennt. Aus der alkalischen Lösung erhält man beim Ansäuern mit anorganischen oder organischen Säuren die freien Dioxo-triazolidine, die in der Regel in kristalliner Form anfallen und in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, gereinigt werden können. The process according to the invention can be varied within wide limits and be adapted to the respective conditions. For example, you can see the reaction in the presence or absence of a solvent and optionally in the closed Carry out the vessel. To achieve favorable reaction rates, it is advisable to to work at temperatures above 150 "C. When using urea as a reaction component the reaction is advantageously carried out in the melt; the reactants are heated as long as elevated temperatures, e.g. B. to temperatures between 180 and 220 "C, until the evolution of ammonia has ended. Instead of the free phenylhydrazines and Amines can also use corresponding salts of inorganic or organic acids will. When using halogen-containing carbonic acid derivatives, the amine is used of the formula R2-NH2 expediently in excess amounts or uses others basic agents as hydrogen halide. In the case of using carbonic acid esters can the reaction by catalytic amounts of alkali, z. B sodium alcoholate, be promoted. The reaction products are made up of neutral by-products or starting material still present, advantageously by treating the reaction mixture with aqueous or aqueous-alcoholic alkali, in which the 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidines are mostly easily soluble, separated. From the alkaline solution is obtained at Acidification with inorganic or organic acids, the free dioxo-triazolidines, which are usually obtained in crystalline form and in the usual way, for. B. by Recrystallization from a suitable solvent, e.g. B. alcohol, be cleaned can.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen 3,5-Dioxo-l 2,4-triazolidine sind Verbindungen mit saurem Charakter, die mit Hilfe von anorganischen und organischen Basen in entsprechende Salze übergeführt werden können. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen physiologischen Px-Wert aufweisen. The 3,5-dioxo-l obtainable by the process according to the invention 2,4-triazolidines are compounds of acidic character that are created with the help of inorganic and organic bases can be converted into corresponding salts. With regard to The alkali and alkaline earth salts, in particular, have benefited from their use as medicinal products Meaning, which in most cases are soluble in water and their solutions unite have a physiological Px value.

Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. The products of the process are valuable remedies.

Sie besitzen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, zeigen aber darüber hinaus auch z. B. analgetische sowie blutdrucksenkende Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B. das 1 -Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidin-Natriumsalz im Aerosiltest an der Rattenpfote bei einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine deutliche. lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die LD50 beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation etwa 800mg/kg, woraus sich gegenüber bereits bekannten antiphlogistisch wirksamen Verbindungen, z. B. im Vergleich zu Natriumsalicylat und l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5) eine größere therapeutische Breite ergibt, die in klinischer Hinsicht einen wesentlichen Fortschritt bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen bedeutet.They show in particular anti-inflammatory properties but also z. B. analgesic and antihypertensive effectiveness and are generally characterized by their good physiological tolerance the end. So shows z. B. the 1-phenyl-4- (p-ethoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine sodium salt in the aerosil test on the rat paw a dosage of 500 mg / kg s. c. a clear one. long-lasting anti-inflammatory effect. The LD50 in the mouse is intravenous Application about 800mg / kg, from which compared to already known anti-inflammatory effective compounds, e.g. B. compared to sodium salicylate and l-phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolone- (5) results in a greater therapeutic index, which is clinically essential Means progress in the treatment of rheumatic diseases.

Beispiel 1 Eine Mischung von 10,8 g Phenylhydrazin, 16 g p-Methoxyanilin-Hydrochlorid und 12 g Harnstoff wird allmählich auf 190"C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 200 ccm 2n-Natronlauge und 200 ccm Benzol so lange geschüttelt, bis zwei klare Schichten vorliegen. Man trennt die wäßrige Phase ab, verdünnt mit Wasser und klärt durch Absaugen unter Zusatz von Aktivkohle. Beim Ansäurern fällt das l-Phenyl-4-(p-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo- 1,2,4-triazolidin in Form eines nahezu farblosen Niederschlages aus, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 9,3 g. Schmelzpunkt 222 bis 225"C (aus Äthanol). Example 1 A mixture of 10.8 g phenylhydrazine, 16 g p-methoxyaniline hydrochloride and 12 g of urea is gradually heated to 190 "C and 5 hours at this temperature held. After cooling, the reaction mixture is washed with 200 ccm of 2N sodium hydroxide solution and 200 cc of benzene shaken until two clear layers are present. Man separates the aqueous phase, diluted with water and clarified by suction Addition of activated carbon. Upon acidification, the l-phenyl-4- (p-methoxyphenyl) -3,5-dioxo- 1,2,4-triazolidine in the form of an almost colorless precipitate, which is sucked off, washed with water and dried. Yield: 9.3 g. Melting point 222 to 225 "C (from ethanol).

Beispiel 2 Man erhitzt eine Mischung von 14,5 g Phenylhydrazin-Hydrochlorid, 15 g Harnstoff und 14 g Phenetidin so lange auf 180 bis 210"C, bis keine Ammoniakentwicklung mehr nachweisbar ist. Nach dem Abkühlen auf etwa 80"C wird das Reaktionsgemisch in einer Mischung von 400 ccm ln-Natronlauge und 250 ccm Äthanol gelöst und die trübe Lösung mit so viel Wasser versetzt, bis eine Probe nach dem Absaugen unter Zusatz von Kohle bei weiterer Zugabe vonWasser klar bleibt. Danachwird der ganze Ansatz mit Kohle behandelt und abgesaugt. Nach dem Ansäuern erhält man 15,4 g 1 -Phenyl-4-(p-äthoxyphenyl)-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidin, das aus Äthanol in Form dünner Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis 1950 C kristallisiert. Example 2 A mixture of 14.5 g of phenylhydrazine hydrochloride is heated 15 g urea and 14 g phenetidine at 180 to 210 "C until no ammonia development is more detectable. After cooling to about 80 "C, the reaction mixture will dissolved in a mixture of 400 cc of ln sodium hydroxide solution and 250 cc of ethanol and the water is added to the cloudy solution until a sample is underneath after suction Addition of charcoal remains clear with further addition of water. Then the whole Approach treated with charcoal and suctioned off. After acidification, 15.4 g of 1 are obtained -Phenyl-4- (p-ethoxyphenyl) -3,5-dioxo- 1, 2,4-triazolidine, which is obtained from ethanol in the form thin needles with a melting point of 192 to 1950 C crystallized.

Beispiel 3 11 g Phenylhydrazin und 16,5 g p-n-Butoxyanilin werden mit 23 g Kohlensäure-diphenylester und 0,5 g Kaliumphenolat in einer Stickstoffatmosphäre zunächsl 3 Stunden auf 150"C und anschließend noch einige Zeit auf 190 bis 220"C erhitzt. Man erhält ein dunkel gefärbtes Reaktionsgemisch, das entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet wird. Das so erhaltene l-Phenyl-4-(p-butoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-tetrazolidin (7,7 g) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 158 bis 160"C. Example 3 11 g of phenylhydrazine and 16.5 g of p-n-butoxyaniline are used with 23 g of diphenyl carbonate and 0.5 g of potassium phenolate in a nitrogen atmosphere first 3 hours at 150 "C and then for some time at 190 to 220" C heated. A dark colored reaction mixture is obtained which corresponds to the in Example 1 described method is worked up. The l-phenyl-4- (p-butoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-tetrazolidine thus obtained (7.7 g) melts at 158-160 "C after recrystallization from methanol.

Beispiel 4 Eine Lösung von 14,3 g p-Chlorphenylhydrazin und 12,8 g p-Chloranilin in 250 ccm Xylol wird im Schüttelautoklav nach Zugabe von 12 g feinpulverisiertem wasserfreiem Natriumcarbonat mit 19 g Chlorkohlensäure-methylester versetzt und das Reaktionsgemisch anschließend langsam auf 200"C erhitzt. Man hält die Temperatur mehrere Stunden auf dieser Höhe, läßt dann erkalten und saugt das Reaktionsprodukt ab. Example 4 A solution of 14.3 g of p-chlorophenyl hydrazine and 12.8 g p-chloroaniline in 250 ccm xylene is in the shaking autoclave after adding 12 g finely pulverized 19 g of methyl chlorocarbonate are added to anhydrous sodium carbonate and the reaction mixture is then slowly heated to 200 ° C. The temperature is maintained several hours at this height, then allowed to cool and sucked the reaction product away.

Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von 250 ccm Äthanol und 100 ccm verdünnter Natronlauge unter Erwärmen gelöst und die Lösung entsprechend der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise behandelt. Man erhält 9,4 g 1 ,4-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-l ,2,4-triazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol bei 304 bis 308"C schmilzt. Durch Lösen in der berechneten Menge methanolischer Natriummethylatlösung und Zugabe von Äther wird das Natriumsalz als farbloses Pulver erhalten, das in Wasser mit nahezu neutraler Reaktion löslich ist.The residue obtained is in a mixture of 250 cc of ethanol and 100 ccm of dilute sodium hydroxide solution dissolved with warming and the solution accordingly the treated in Example 2 procedure specified. 9.4 g of 1,4-bis (p-chlorophenyl) -3,5-dioxo-1 are obtained , 2,4-triazolidine, which after recrystallization from dimethylformamide / ethanol at Melts from 304 to 308 "C. By dissolving in the calculated amount of methanolic sodium methylate solution and addition of ether, the sodium salt is obtained as a colorless powder, which in Water is soluble with a nearly neutral reaction.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidines of the general formula (1) where R1 is a phenyl radical in which a hydrogen atom can optionally be substituted by a halogen atom or a low molecular weight alkyl or alkoxy group, and R2 is a phenyl radical in which a hydrogen atom is substituted by a hydroxyl group, an acylamino group, a low molecular weight alkoxy group or a halogen atom , and their salts, characterized in that in a further embodiment of the process according to patent application F 30680 IVd / l2p (German Auslegeschrift 1129498) 1 mol of a phenylhydrazine of the general formula R1-NH-NH2 with 1 mol of an amine of the formula R2-NH and with 2 moles of a reactive derivative of carbonic acid at elevated temperature, where R1 and R2 are as defined, and optionally converting the compounds obtained into the corresponding salts with the aid of inorganic or organic bases.