DE1011888B - Process for the preparation of theophylline derivatives - Google Patents

Process for the preparation of theophylline derivatives

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DE1011888B
DE1011888B DEA22660A DEA0022660A DE1011888B DE 1011888 B DE1011888 B DE 1011888B DE A22660 A DEA22660 A DE A22660A DE A0022660 A DEA0022660 A DE A0022660A DE 1011888 B DE1011888 B DE 1011888B
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theophylline
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acetic acid
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hydrogen atom
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Dipl-Chem Dr Ernst Stieglitz
Dipl-Chem Dr Manfred Matz
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ARZNEIMITTELFABRIK KREWEL LEUF
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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Description

Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten Die therapeutische Anwendung von Theophyllin wird bekanntlich durch seine Schwerlöslichkeit in Wasser sehr beschränkt. Es wurden daher bereits Theophyllinderivate, z. B. das Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid (vgl. Archiv der Pharmazie, Bd.288 [1955], S. 118, und Journal of the Americari Chemical Society, Bd. 75 [1953], S. 1999), hergestellt, die in Wasser etwas leichter löslich sind als Theophyllin selbst. In vielen Fällen benutzt man auch Lösungsvermittler, um Theophyllin in Lösung zu bringen. Dabei treten immer wieder Schwierigkeiten auf, da die therapeutisch wertvollen Eigenschaften des Theophyllins nicht unverändert erhalten bleiben oder die Derivate nicht die zu fordernde geringeToxizität aufweisen oder die wäßrigen Lösungen nicht neutral reagieren.Process for the preparation of theophylline derivatives The therapeutic Theophylline is well known for its poor solubility in water very limited. There have therefore already been theophylline derivatives such. B. theophylline-7-acetic acid diethylamide (See Archiv der Pharmazie, Vol. 288 [1955], p. 118, and Journal of the Americari Chemical Society, Vol. 75 [1953], p. 1999), which is somewhat lighter in water are soluble as theophylline itself. In many cases, solubilizers are also used, to bring theophylline into solution. Difficulties arise again and again because the therapeutically valuable properties of theophylline are not unchanged are retained or the derivatives do not have the required low toxicity or the aqueous solutions do not react neutrally.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllinderivaten, die überraschende und wertvolle Eigenschaften besitzen. Bei den Verfahrensprodukten handelt es sich um ß-Oxyäthylamide der Theophyllin-7-carbonsäuren der allgemeinen Formel wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, Rl ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Cycloalkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder .den ß-Oxyäthylrest bedeutet.The invention relates to a process for the preparation of new theophylline derivatives which have surprising and valuable properties. The products of the process are ß-oxyethylamides of theophylline-7-carboxylic acids of the general formula where n is an integer from 0 to 8, preferably 1 to 4, Rl is a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl group and R2 is a hydrogen atom or the β-oxyethyl radical.

Die Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Wasserlöslichkeit bei neutraler Reaktion und vollkommene Ungiftigkeit aus bei gleichzeitiger günstiger therapeutischer Wirkung. Sie sind den bereits bekannten Theophyllin-7-carbonsäureamiden in diesen Eigenschaften um ein Vielfaches überlegen und vereinfachen und erleichtern die praktische Verwendung wesentlich. Dieses Ergebnis ist durchaus überraschend und war nicht voraussehbar. e Die neuen Verbindungen werden analog einem an sich bekannten Verfahren erhalten, indem man Halogencarbonsäureoxyäthylamide auf Theophyllin oder ein Theophyllin-7-carbonsäurederivat und Äthanolamine zur Einwirkung bringt. Das Verfahren kann einstufig so ausgeführt werden, daß man Theophyllin mit oder ohne Kondensationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel mit HalogencarbonsäureoXyäthylamiden umsetzt. Es kann aber auch ein zweistufiges Verfahren angewandt werden, indem man zuerst in an sich bekannter Weise auf Theophyllin ein Halogencarbonsäurederivat einwirken läßt und das Theophyllin-7-carbonsäurederivat, das beispielsweise ein Ester, Halogenid oder Anhydrid sein kann, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Mono- oder Diäthanolamin umsetzt. In beiden Fällen wird zur Beschleunigung der Reaktion die Umsetzung zweckmäßig bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls unter Druck vorgenommen.The compounds are characterized by high solubility in water neutral reaction and complete non-toxicity at the same time favorable therapeutic effect. They are the already known theophylline-7-carboxamides Considering these properties many times over and simplifying and facilitating practical use is essential. This result is quite surprising and was not foreseeable. e The new connections will be analogous to a per se known method obtained by adding Halogencarbonsäureoxyäthylamide on theophylline or brings a theophylline-7-carboxylic acid derivative and ethanolamines to action. The process can be carried out in one step so that theophylline with or without condensation agent in a suitable solvent with halocarboxylic acid oxyethyl amides implements. However, a two-step process can also be used by first, in a manner known per se, a halocarboxylic acid derivative on theophylline Can act and the theophylline-7-carboxylic acid derivative, for example a Can be ester, halide or anhydride, in a suitable solvent with Mono- or diethanolamine converts. In both cases it is used to speed up the reaction the reaction is expediently carried out at elevated temperature and, if appropriate, under pressure performed.

Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden.The products of the process are said to be used as remedies or as intermediates Find use.

Beispiel 1 10g Theophyllin-7-essigsäureäthylester und 5 g Colamin werden in 100m1 Chloroform 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Erkalten fällt das Theophyllin-7-essigsäureoxyäthylamid als voluminöser Niederschlag aus. Die Verbindung wird isoliert und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Weiße Kristalle vom F. 254°. Ausbeute : etwa 5011,', der Theorie.Example 1 10 g of theophylline-7-acetic acid ethyl ester and 5 g of colamine are refluxed for 3 hours in 100 ml of chloroform. When it cools down, it falls the theophylline-7-acetic acid oxyethyl amide as a voluminous precipitate. The connection is isolated and recrystallized from absolute alcohol. White crystals from F. 254 °. Yield: about 5011, ', of theory.

Beispiel 2 10g Theophyllin-essigsäureäthylester und 5 g Diäthanolamin werden in 50 ml Chloroform gelöst und im Druckrohr 3 Stunden auf 100° erhitzt. Der beim Erkalten ausfallende Niederschlag wird abgefiltert und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Das Theophyllin-7-essigsäure-dioxydiäthylamid fällt in weißen Kristallen aus, die in Wasser leicht löslich sind. F. 174°, Ausbeute: 601),/, der Theorie.Example 2 10 g of ethyl theophylline acetate and 5 g of diethanolamine are dissolved in 50 ml of chloroform and heated to 100 ° in a pressure tube for 3 hours. Of the When it cools down, precipitate is filtered off and made from absolute alcohol recrystallized. Theophylline-7-acetic acid-dioxydiäthylamid falls in white Crystals that are easily soluble in water. M.p. 174 °, yield: 601), /, der Theory.

Beispiel 3 18 g Theophyllin werden in 700 ml siedendem Methanol, das 2,3 g Na als Na-Methylat enthält, gelöst und mit 20 g Chloressigsäuredioxydiäthylamid in 50 ml Methanol veisetzt. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht und nach dem Erkalten von ausgeschiedenem Kochsalz abgetrennt. Beim Einengen des Filtrats fällt Theophyllin-7-essigsäure-dioxydiäthylamid aus, das aus absolutem Alkohol umkristallisiert wird. F. 174°, Ausbeute: 40°/o der Theorie.Example 3 18 g of theophylline are dissolved in 700 ml of boiling methanol, the Contains 2.3 g of Na as Na methylate, dissolved and treated with 20 g of chloroacetic acid diethylamide added in 50 ml of methanol. The mixture is refluxed for 3 hours and separated from the excreted common salt after cooling. When narrowing the Theophylline-7-acetic acid-dioxydiethylamide precipitates out of the filtrate absolute Alcohol is recrystallized. M.p. 174 °, yield: 40% of theory.

Beispiel 4 1 Mol Theophyllin-7-a-phenyl-essigsäuremethylester und 2 Mol Diäthanolamin werden in Chloroform im Druckrohr 3 Stunden auf 100° erhitzt. Das Chloroform wird abgetrennt und der ölige Rückstand mit Alkohol verrieben. Das ausfallende Theophyllin-7-a-phenyl-essigsäure-dioxydiäthylamid wird aus Alkohol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 206°. Ausbeute: 25°/o der Theorie.Example 4 1 mole of theophylline-7-a-phenyl-acetic acid methyl ester and 2 moles of diethanolamine are heated to 100 ° in chloroform in a pressure tube for 3 hours. The chloroform is separated off and the oily residue is triturated with alcohol. That precipitating theophylline-7-a-phenyl-acetic acid-dioxydiäthylamid is made from alcohol recrystallized and has a melting point of 206 °. Yield: 25% of theory.

Beispiel 5 1 g Theophyllin-7-y-buttersäureäthylester, 1 g Colamin und 15 g absoluter Alkohol werden im Druckrohr 4 Stunden auf 130° erhitzt. Nach der Entfernung von Lösungsmittel und nicht umgesetztem Amin im Vakuum wird der Rückstand mit wenig Wasser verrieben, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Theophyllin-7-y-buttersäure-oxyäthylamid wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Weiße Kristalle vom F. 168 bis 169°. Ausbeute: 50°/o der Theorie.Example 5 1 g of theophylline-7-y-butyric acid ethyl ester, 1 g of colamine and 15 g of absolute alcohol are heated to 130 ° for 4 hours in a pressure tube. To the removal of solvent and unreacted amine in vacuo, the residue triturated with a little water, the reaction product precipitating. Theophylline-7-y-butyric acid oxyethylamide is recrystallized from absolute alcohol. White crystals with a temperature of 168 to 169 °. Yield: 50% of theory.

Beispiel 6 2,5 g Theophyllin-7-ß-propionsäureäthylester, 1 g Colamin werden in absolutem Alkohol im Druckrohr 6Stunden auf 120° erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Erhalten aus, wird isoliert und aus Dioxan umkristallisiert. Theophyllin-7-ß-propionsäure-oxyäthylamid schmilzt bei 179 bis 181'. Ausbeute: 50 °/o der Theorie.Example 6 2.5 g of theophylline-7-β-propionic acid ethyl ester, 1 g of colamine are heated in absolute alcohol in a pressure tube at 120 ° for 6 hours. The reaction product crystallizes out as it is obtained, is isolated and recrystallized from dioxane. Theophylline-7-ß-propionic acid-oxyethylamide melts at 179 to 181 '. Yield: 50% of theory.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Stoffe wurden bezüglich der Wasserlöslichkeit und der Toxizität mit dem bekannten Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid verglichen. Dabei wurde die Toxizität in üblicher Weise durch Feststellung der DL 50 bei der Maus gemessen. Die Ergebnisse der Messung zeigt die nachstehende Tabelle: Löslichkeit in Wasser Toxizität bei 20° (DL 90, (Gewichts- maus Prozent) mg/kg) 1 Theophyllin-7-essigsäure- diäthylamid . . . . . . . . . . 3,5 3000 2 Theophyllin-7-essigsäure- dioxydiäthylamid,F.174° 37,5 7400 3 Theophyllin-7-ß-propion- säure-dioxydiäthylamid, F. 145 bis 147° . . . . . . . . 34,9 5700 4 Theophyllin-7-y-butter- säure-dioxydiäthylamid, F. 105 bis 106 ° . . . . . . . . über 70 5900 Weitere Versuche haben ergeben, daß auch andere nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Monooxyäthyl- oder Dioxydiäthylamide von Theophyllin-7-carbonsäuren ähnlich günstige Eigenschaften aufweisen; so beträgt beispielsweise die DL 50 des Theophyllin-7-essigsäure-mono-oxyäthylamides 6000. Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen weisen auch noch andere überraschende pharmakologische Eigenschaften auf; beispielsweise besitzt das Theophyllin-a-buttersäureoxyäthylamid gegenüber dem Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid eine mehr als dreimal größere diuretische Wirkung. Während das Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid beim Histaminasthma des Meerschweinchens wirkungslos bleibt, zeigen die Monooxyäthylamide der erwähnten Theophyllin-alkyl-carbonsäuren eine beachtliche broncholytische Wirkung. Dies gilt insbesondere auch für Theophyllin-7-essigsäure-dioxydiäthylamid.The substances obtained by the process according to the invention were compared with the known theophylline-7-acetic acid diethylamide with regard to their solubility in water and toxicity. The toxicity was measured in the usual way by determining the DL 50 in the mouse. The results of the measurement are shown in the table below: solubility toxicity in water at 20 ° (DL 90, (Weight mouse Percent) mg / kg) 1 theophylline-7-acetic acid diethylamide. . . . . . . . . . 3.5 3000 2 theophylline-7-acetic acid dioxydiethylamide, m.p. 174 ° 37.5 7400 3 theophylline-7-ß-propion- acid-dioxydiethylamide, F. 145 to 147 °. . . . . . . . 34.9 5700 4 theophylline-7-y-butter- acid-dioxydiethylamide, F. 105 to 106 °. . . . . . . . over 70 5900 Further experiments have shown that other monooxyethyl or dioxydiethylamides of theophylline-7-carboxylic acids produced by the process according to the invention also have similarly favorable properties; for example, the DL 50 of theophylline-7-acetic acid mono-oxyethylamide is 6000. The compounds obtained according to the process also have other surprising pharmacological properties; for example, theophylline-a-butyric acidoxyethylamide has a diuretic effect that is more than three times greater than that of theophylline-7-acetic acid diethylamide. While theophylline-7-acetic acid diethylamide remains ineffective in histamine asthma in guinea pigs, the monooxyethylamides of the theophylline-alkyl-carboxylic acids mentioned show a considerable broncholytic effect. This also applies in particular to theophylline-7-acetic acid-dioxydiethylamide.

Claims (2)

PATENTANSPRGCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 8, insbesondere 1 bis 4, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl=, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest und Ra ein Wasserstoffatom oder den ß-Oxyäthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Theophyllin mit oder ohne Kondensationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel mit entsprechenden Halogencarbonsäureoxyäthylamiden oder Theophyllin-7-carbonsäure oder eines ihrer Derivate, wie einen Ester, ein Halogenid oder Anhydrid, mit Mono- oder Diäthanolamin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of theophylline derivatives of the general formula where n is an integer from 0 to 8, in particular 1 to 4, R1 is a hydrogen atom or an alkyl =, aryl, aralkyl or cycloalkyl radical and Ra is a hydrogen atom or the β-oxyethyl radical, characterized in that theophylline with or without a condensing agent be reacted in a suitable solvent with appropriate halocarboxylic acid oxyethylamides or theophylline-7-carboxylic acid or one of its derivatives, such as an ester, a halide or anhydride, with mono- or diethanolamine in a suitable solvent. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Archiv der Pharmazie, Bd. 288 (1955), S. 118; Journal of the American Chemical Society, Bd.75 (1953), S. 1999.2. The method according to claim 1, characterized in that the implementation is carried out at elevated temperature and optionally under pressure. Into consideration printed publications: Archiv der Pharmazie, Vol. 288 (1955), p. 118; Journal of the American Chemical Society, 75: 1999 (1953).
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DE1102750B (en) * 1958-07-17 1961-03-23 Wuelfing J A Fa Process for the preparation of a salt of theophylline bases
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