DE935365C

DE935365C - Process for the preparation of keto compounds

Info

Publication number: DE935365C
Application number: DEU1282A
Authority: DE
Inventors: Ethel Isabel Fairburn; David Irwin Weisblat
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1950-08-19
Filing date: 1951-08-07
Publication date: 1955-11-17

Description

Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen, die zur Herstellung von folsäureartigen Verbindungen verwendbar sind, und insbesondere auf ein Verfahren zum Oxydieren gewisser Oxyverbindungen zu den entsprechenden Ketoverbindungen. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Oxyverbindungen (I), die im folgenden als N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen bezeichnet werden, der Formel zu Ketoverbindungen (II), die im folgenden als N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen bezeichnet werden, der Formel oxydiert. In diesen Formeln und in den im folgenden angegebenen Formeln bezeichnen R' Wasserstoff oder einen Alk:7lrest, n die Zahl Null oder eine positive ganze Zahl von i bis 7 einschließlich, Z Wasserstoff oder einenArylsulfonylrest und R einenAlkyl-,Diallroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Aryloxymethyl-, Arallkoxymethyl- oder Acyloxymethylrest.Method of Making Keto Compounds The invention relates to an improved method of making keto compounds useful for making folic acid-like compounds, and more particularly to a method of oxidizing certain oxy compounds to the corresponding keto compounds. According to the process according to the invention, oxy compounds (I), which are hereinafter referred to as N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds, of the formula to keto compounds (II), which are referred to below as N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compounds, of the formula oxidized. In these formulas and in the formulas given below, R 'denotes hydrogen or an alk: 7l radical, n the number zero or a positive integer from 1 to 7 inclusive, Z hydrogen or an arylsulfonyl radical and R an alkyl, dialroxymethyl, alkoxymethyl, Aryloxymethyl, aralkoxymethyl or acyloxymethyl radical.

Die N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindüngen (II) sind für die Herstellung gewisser Verbindungen, die allgemein als »Folsäuren« bezeichnet werden, verwendbar. So kann man N'-(N-3-AcetOxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl)-'glutaminsäure-diäthylester, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden kann, mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensieren, um N'-(N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl) -methyl] -N- (p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)-glutaminsäure-diäthylester herzustellen, wie dies in der Patentschrift 859 o26 beschrieben ist. Die letztere Verbindung geht bei Behandlung mit Bromwasserstoff in einem aliphatischen sauren Medium und in Gegenwart eines Bromakzeptors zwecks Verhinderung der Bromierung des Benzolkernes des Aminobenzöesäurerestes nach dem in der Patentschrift 830 791 beschriebenen Verfahren und nach anschließender Hydrolyse der Estergruppen in N'-(N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-methyl]-p-aminobenzoyl)-glutaminsäure (Pteroylglutaminsäure) über, die, wenn, der Glutaminsäurerest die gleiche Konfiguration wie 1(+)-Glutaminsäure aufweist, im allgemeinen als mit dem »L. casei-Faktor« oder Vitamin B, aus Leber identisch betrachtet wird. Wird N'- [N - (3 -Acetoxy- 2 - ketopropyl) -p - aminobenzoyl]-glutaminsäure mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensiert, so entsteht direkt Pteroylglutaminsäure, ohne daß ein Sulfonylrest mit Bromwasserstoff aus dem Produkt abgespalten oder Estergruppen hydrolysiert werden müssen. In ähnlicher Weise können andere N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (II), in welchen R einen Allioxymethyl-, Aralkoxymethyl-_ oder Aryloxymethylrest bedeutet und die nach dem erfindüngsggemäßen Verfahren hergestellt werden können, mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensiert werden, um in der eben beschriebenen Weise die entsprechenden folsäureartigen 2-Amino-4.-oxy-6-pteridyl-Verbindungen herzustellen.The N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (II) can be used for the production of certain compounds which are generally referred to as "folic acids". So you can N '- (N-3-AcetOxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl) -' glutamic acid diethyl ester, which can be prepared by the process according to the invention, with 2, q. , 5-Triamino-6-oxypyrimidine condense to form N '- (N - [(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl) -methyl] -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl) -glutamic acid- To produce diethyl ester, as described in patent specification 859 026. The latter compound is treated with hydrogen bromide in an aliphatic acidic medium and in the presence of a bromine acceptor in order to prevent the bromination of the benzene nucleus of the aminobenzoic acid residue by the process described in patent specification 830 791 and after subsequent hydrolysis of the ester groups in N '- (N - [( 2-Amino-4-oxy-6-pteridyl) -methyl] -p-aminobenzoyl) -glutamic acid (pteroylglutamic acid) which, if, the glutamic acid residue has the same configuration as 1 (+) - glutamic acid, generally as with the »L. casei factor «or vitamin B, from liver is considered to be identical. If N'- [N - (3-acetoxy-2 - ketopropyl) -p - aminobenzoyl] -glutamic acid is condensed with 2, q., 5-triamino-6-oxypyrimidine, pteroylglutamic acid is formed directly without a sulfonyl radical with hydrogen bromide cleaved from the product or ester groups have to be hydrolyzed. In a similar way, other N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (II), in which R is an allioxymethyl, aralkoxymethyl or aryloxymethyl radical and which can be prepared by the process according to the invention, with 2, q. , 5-Triamino-6-oxypyrimidine are condensed in order to produce the corresponding folic acid-like 2-amino-4.-oxy-6-pteridyl compounds in the manner just described.

Die N-(2-Ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (II), in welchen R einen Metbylrest bedeutet, können, mit Selendioxyd zu den entsprechenden N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen oxydiert werden, die mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensiert werden können, um folsäureartige Verbindungen herzustellen. Die Oxydation einer N-(2-Ketopropyl) -N- (arylsulfonyl) -p-aminobenzoesäure-Verbindung (II), in welcher R einen Alkylrest mit mehr als einen Kohlenstoffatom bedeutet, mit Selendioxyd, führt zur Bildung einer N-(3-Alkyl-2, 3-diketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung, die, wenn sie mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensiert wird, eine der Folsäure verwandte Verbindung mit einem Alkylsubstituenten am Pterinkern liefert. Diese Verbindungen sind pharmakologisch von Interesse.The N- (2-ketopropyl) -N- (arylsulfonyl) -p-aminobenzoic acid compounds (II), in which R is a methyl radical, can, with selenium dioxide to the corresponding N- (2-Formyl-2-ketoethyl) -N- (arylsulfonyl) -p-aminobenzoic acid compounds are oxidized which can be condensed with 2, q., 5-triamino-6-oxypyrimidine to form folic acid-like Make connections. The oxidation of an N- (2-ketopropyl) -N- (arylsulfonyl) -p-aminobenzoic acid compound (II), in which R is an alkyl radical with more than one Carbon atom means, with selenium dioxide, leads to the formation of an N- (3-alkyl-2, 3-diketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoic acid compound, which when is condensed with 2, q., 5-triamino-6-oxypyrimidine, one of folic acid related Compound with an alkyl substituent on the pterine nucleus provides. These connections are of pharmacological interest.

Die Oxydation einer N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung (I), in welcher R einen Dialkoxymethylrest darstellt, zur entsprechenden N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung (II) unter Verwendung von Chromsäureanhydrid in einem homogenen Reaktionsgemisch, beispielsweise in einem aliphatischen sauren Medium, wird in der Patentschrift 932 gio beschrieben.The oxidation of an N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compound (I), in which R represents a dialkoxymethyl radical, to the corresponding N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compound (II) using chromic anhydride in a homogeneous reaction mixture, for example in an aliphatic acidic medium, is described in patent specification 932 gio.

Die Oxydation einer N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung in einem homogenen Reaktionsgemisch unter Verwendung von Chromsäureanhydrid als Oxydationsmittel läßt hinsichtlich der Ausbeute der erhaltenen N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung viel zu wünschen übrig. Außerdem wird die Reaktion gewöhnlich in einer großen Menge eines essigsauren oder anderen aliphatisch-sauren Mediums durchgeführt, wodurch die Isolierung der gebildeten N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung auf gewisse Schwierigkeiten stößt. Es ist femerbekannt, daß Oxydationsreaktionen unter Verwendung von Chromsäureanhydrid und Eisessig sehr sorgfältig durchgeführt werden müssen, um eine heftige oder explosionsartige Reaktion, die mit einer entsprechenden Gefahr für die Arbeiter und einer Zersetzung wertvoller Komponenten des Gemisches verbunden ist, zu verhindern.The oxidation of an N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compound in a homogeneous reaction mixture using chromic anhydride as Oxidizing agent leaves with regard to the yield of the N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compound obtained much to be desired. In addition, the reaction will usually be in a large amount an acetic acid or other aliphatic-acidic medium carried out, whereby the isolation of the N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compound formed encounters certain difficulties. It is also known that oxidation reactions under Use of chromic anhydride and glacial acetic acid should be done very carefully need to have a violent or explosive reaction that goes with an appropriate Risk to workers and decomposition of valuable components of the mixture connected to prevent.

Es wurde nun gefunden, daß höhere Ausbeuten an N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (II) leicht erzielt werden können und das Reaktionsprodukt zweckmäßiger isoliert werden kann, indem man eine N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung (I) in einer mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Flüssigkeit, die unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist, d. h. die weder der Oxydation unterliegt noch mit der als Ausgangsmaterial verwendeten Oxyverbindung oder der gebildeten Ketoverbindung unter den Reaktionsbedingungen reagiert, löst und die Lösung mit einer wäßrigen sauren Lösung eines Metalldichromates vermischt. Das Mischen wird zweckmäßigerweise unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von etwa - io bis +.3o°, vorzugsweise von etwa o bis io°, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen verläuft die Oxydation glatt und rasch unter Bildung einer minimalen Menge an unerwünschten Nebenprodukten.It has now been found that higher yields of N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (II) can be easily obtained and the reaction product is more conveniently isolated can be obtained by adding an N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compound (I) in an organic liquid which is practically immiscible with water and which is classified under the Reaction conditions are unreactive, d. H. which is not subject to oxidation nor with the oxy compound used as the starting material or the one formed Keto compound reacts under the reaction conditions, dissolves and the solution with mixed with an aqueous acidic solution of a metal dichromate. The mixing will expediently with vigorous stirring and at a temperature of about - io to + .30 °, preferably from about 0 to 10 °. Under these conditions the oxidation proceeds smoothly and rapidly with the formation of a minimal amount of undesirable substances By-products.

Das Reaktionsgemisch kann in beliebiger Weise aufgearbeitet werden, um die entstandene N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung zu isolieren. Eine zweckmäßige Methode besteht darin, das Gemisch stehenzulassen, bis es sich in eine wäßrige und eine organische Schicht scheidet, und hierauf die Schichten zu trennen. Die N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, in welchen die aromatische Aminogruppe durch einen Arylsulfonylrest geschützt ist, werden im allgemeinen vorwiegend in der organischen Schicht gefunden, während die freien Amine sich gewöhnlich in der sauren wäßrigen Schicht befinden. Die organische Schicht kann mit Wasser gewaschen und getrocknet werden, beispielsweise mit wasserfreiem Natriumsulfat. Die organische Flüssigkeit kann zwecks Gewinnung der Arylsulfonylamino-Verbindung destilliert werden. In vielen Fällen ist das Trocknen überflüssig, da die in der Schicht zurückbleibende kleine Menge Wasser sich im allgemeinen während der Destillation der organischen Flüssigkeit verflüchtigt. Auf diese Weise wird ein öliger oder kristalliner Rückstand erhalten, der einen hohen Gehalt an N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung aufweist und im allgemeinen in genügend reiner Form vorliegt, um ohne weitere Reinigung verwendet werden zu können. Die N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, deren austauschbares Wasserstoffatom nicht substituiert ist, können durch Einstellung des p$ des Gemisches zwecks Zersetzung des Aminsalzes und Extraktion des freien Amins mit Äthylessigester oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel aus der sauren wäßrigen Schicht isoliert werden. Durch anschließendes Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird das Amin, gewöhnlich in Form eines öligen Produktes, erhalten. Die N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung kann, wenn gewünscht, weiter gereinigt werden, indem eine beliebige Methode angewendet wird, die von der Natur des gegebenen Produktes abhängt, beispielsweise durch Kristallisation aus einem geeigneten. Lösungsmittel, durch Herstellung und Kristallisation eines geeigneten kristallisierten Semicarbazons oder eines anderen Derivates, das anschließend zwecks Regenerierung der N - (2 - Ketopropyl) - p - aminobenzoesäure - Verbindung leicht zersetzt werden kann, oder durch Chromatographie.The reaction mixture can be worked up in any way, to isolate the resulting N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compound. One A convenient method is to let the mixture sit until it turns into a Aqueous and an organic layer separates, and then the layers are separated. The N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compounds, in which the aromatic Amino group protected by an arylsulfonyl radical are generally predominant found in the organic layer, while the free amines are usually found in the acidic aqueous layer. The organic layer can be washed with water and dried, for example with anhydrous sodium sulfate. The organic Liquid can be distilled to obtain the arylsulfonylamino compound. In many cases there is no need to dry it because that is what remains in the layer small amount of water is generally present during the distillation of the organic Liquid evaporates. In this way it becomes an oily or crystalline residue obtained, which has a high content of N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compound and is generally present in sufficiently pure form to be without further purification to be used. The N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compounds, whose exchangeable hydrogen atom is not substituted, can be adjusted by setting of the mixture for the purpose of decomposition of the amine salt and extraction of the free Amine with ethyl acetate or another suitable solvent from the acidic aqueous layer can be isolated. Subsequent drying and evaporation of the The solvent from the extract is the amine, usually in the form of an oily product, obtain. The N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compound can, if desired, further purified using any method available by the Nature of the given product depends, for example by crystallization a suitable one. Solvent, by preparing and crystallizing a suitable crystallized semicarbazone or another derivative, which is then used for the purpose Regeneration of the N - (2 - ketopropyl) - p - aminobenzoic acid compound easily can be decomposed, or by chromatography.

Als organische Flüssigkeiten, die als Lösungsmittel für die N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung während der Oxydation verwendet werden können, sind, unter vielen anderen, Chloroform, Benzol, Toluol und Chlorbenzol zu nennen. Die organische Flüssigkeit soll vorzugsweise eine Flüssigkeit sein, in welcher sowohl die der Oxydation unterworfene Oxyverbindung als auch die entstehende Ketoverbindung löslich sind. Bevorzugte Flüssigkeiten sind die aromatischen und die halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffe. Es können beliebige Mengenverhältnisse von Oxyverbindung zu organischer Flüssigkeit verwendet werden.As organic liquids used as solvents for the N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compound that can be used during oxidation are, among many others, chloroform, Benzene, toluene and chlorobenzene should be mentioned. The organic liquid should preferably be a liquid in which both the oxidized oxy-compound as well as the resulting keto compound are soluble. Preferred liquids are the aromatic and halogenated aromatic hydrocarbons. It can any proportions of oxy compound to organic liquid are used will.

Als Metalldichromate können die Dichromate des Natriums, Kaliums, Calciums und Magnesiums und viele andere Dichromate, einschließlich der Dichromate vieler Schwermetalle, verwendet werden. Im Hinblick auf die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes ist es zweckmäßig, ein Metalldichromat zu verwenden, das in wäßrigen sauren Lösungen löslich ist und im Reaktionsgemisch keine unlösliche Verbindung bildet, beispielsweise durch Reaktion zwischen dem Metalldichromat und der wäßrigen Säure oder anderen Komponenten des Reaktionsgemisches. Aus diesen Gründen werden die Allkalimetalldichromate bevorzugt und insbesondere Natriumdichromat, da das letztere leicht zugänglich ist und zu niederen Preisen erhältlich ist.As metal dichromates, the dichromates of sodium, potassium, Calcium and magnesium and many other dichromates, including the dichromates of many heavy metals. With regard to the work-up of the reaction product it is advisable to use a metal dichromate which is present in aqueous acidic solutions is soluble and does not form an insoluble compound in the reaction mixture, for example by reaction between the metal dichromate and the aqueous acid or others Components of the reaction mixture. For these reasons, the alkali metal dichromates preferred and especially sodium dichromate as the latter is readily available and is available at lower prices.

Als Säuren, die zum Ansäuern der wäßrigen Dichromatlösung verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure und viele andere anorganische Säuren zu nennen. Es sollte vermieden werden, Säuren zu verwenden, die-durch das Metalldichromat oxydiert werden. In gewissen Fällen kann man an Stelle einer anorganischen Säure oder mit dieser kombiniert eine aliphatische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure oder ein Gemisch dieser Säuren verwenden. In diesem Fall kann die aliphatische Säure, wenn gewünscht, zusammen mit der zu oxydierenden Oxyverbindung in der organischen Flüssigkeit gelöst werden, aus welcher sie während der Mischoperation mindestens teilweise durch die -#väßrige Dichromatlösung extrahiert wird. Die Konzentrationen an wäßriger Säure können stark schwanken. Die in jedem besonderen Fall anzuwendende Konzentration hängt von der Natur der verwendeten Säure und des Metalldichromats, der Natur der zu oxydierenden Oxyverbindung und von anderen Faktoren ab. Wäßrige Schwefelsäure mit einer etwa 5- bis r2molaren Konzentration ist mit befriedigenden Resultaten verwendet worden. Wenn gewünscht, können jedoch verdünntere oder konzentriertere Lösungen verwendet werden.As acids used to acidify the aqueous dichromate solution are sulfuric acid, phosphoric acid and many other inorganic acids to call. It should be avoided to use acids which-through the metal dichromate are oxidized. In certain cases it can be used instead of an inorganic acid or combined with an aliphatic acid such as acetic acid, propionic acid or use butyric acid or a mixture of these acids. In this case the aliphatic acid, if desired, together with the oxy compound to be oxidized be dissolved in the organic liquid from which they are during the mixing operation is extracted at least partially through the - # aqueous dichromate solution. The concentrations in aqueous acid can vary greatly. The one to be applied in each particular case Concentration depends on the nature of the acid and metal dichromate used, the nature of the oxy compound to be oxidized and other factors. Watery Sulfuric acid with a concentration of about 5 to 2 molar is satisfactory Results have been used. However, more dilute or more concentrated can be used if desired Solutions are used.

Die Reaktion ist im allgemeinen in, einigen Minuten bis einigen Stunden praktisch beendet, je nach der Reaktionstemperatur, wobei während dieser Zeit das Gemisch vorzugsweise weitergerührt wird. Die Reaktion wird im allgemeinen durch Eintragen der Lösung der Oxyverbindung in der organischen Flüssigkeit in die wäßrige Lösung des Metalldichromates unter kräftigem Rühren ausgeführt. Die Einzelheiten dieser Operation sind jedoch nicht kritisch.The reaction is generally in a few minutes to a few hours practically finished, depending on the reaction temperature, during which time the Mixture is preferably further stirred. The reaction will generally go through Introducing the solution of the oxy compound in the organic liquid into the aqueous Solution of the metal dichromate carried out with vigorous stirring. The details however, this operation is not critical.

Gewisse N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, d. h. die N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N - (arylsulfonyl) -p - aminobenzoesäure- Verbindungen (11I) der Formel und die N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (IV) der Formel die als Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbar sind, und ein Verfahren zu deren Herstellung sind in der Patentschrift 932 gro beschrieben. Nach dem hier beschriebenen Verfahren wird eine N-(3, 3-Dialkoxy-2 - oxypropyl -N - (arylsulfonyl) -p - aminobenzoesäure-Verbindung durch Umsetzung eines Dialkylacetals von 2, 3-Oxidopropanal (V) der Formel mit Leichtigkeit erhalten. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen der vereinigten Substanzen ausgeführt. Das entstandene Produkt ist ein dem verwendeten N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester entsprechender Ester. Der auf diese Weise gebildete Ester kann mit einem Alkali leicht zur freien Säure hydrolysiert werden. Man kann entweder den Ester oder die Säure gemäß dem in der Patentschrift 830 791 beschriebenen Verfahren mit Bromwasserstoff in einem aliphatischen sauren Medium und in Gegenwart eines Bromakzeptors behandeln, um den Arylsulfonylrest vom Molekül abzuspalten und das entsprechende freie Amin zu bilden.Certain N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds, ie the N- (3, 3-dialkoxy-2-oxypropyl) -N - (arylsulfonyl) -p - aminobenzoic acid compounds (11I) of the formula and the N- (3, 3-dialkoxy-2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (IV) of the formula which can be used as starting materials for carrying out the process according to the invention, and a process for their preparation are described in large detail in patent specification 932. According to the process described here, an N- (3,3-dialkoxy-2 - oxypropyl -N - (arylsulfonyl) -p - aminobenzoic acid compound is obtained by reacting a dialkyl acetal of 2,3-oxidopropanal (V) of the formula received with ease. The reaction is conveniently carried out by heating the combined substances. The resulting product is an ester corresponding to the N- (arylsulfonyl) -p-aminobenzoic acid ester used. The ester formed in this way can easily be hydrolyzed to the free acid with an alkali. Either the ester or the acid can be treated with hydrogen bromide in an aliphatic acidic medium and in the presence of a bromine acceptor according to the process described in patent specification 830 791 in order to split off the arylsulfonyl radical from the molecule and to form the corresponding free amine.

Gewisse andere N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, nämlich die N-(3-Alkoxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (VII) der Formel die N-(3-Aryloxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (VIII) der Formel die N-(3-Aralkoxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (IX) der Formel und die N-(3-Acyloxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (X) der Formel sind ebenfalls als Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbar. Eine p-Aminobenzoesäureester-Verbindung (XI) der Formel wird mit einer i, 2-Epoxypropyl-Verbindung (XII) der Formel in welcher R" einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-oder Acyloxyrest bezeichnet, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen der vereinigten Reaktionskomponenten, im allgemeinen mit Zugabe einer kleinen Menge eines tertiären Amins zwecks Beschleunigung der Reaktion, ausgeführt. Durch Hydrolyse des Esters wird die freie Säure in guter Ausbeute erhalten.Certain other N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds, namely the N- (3-alkoxy-2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (VII) of the formula the N- (3-aryloxy-2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (VIII) of the formula the N- (3-aralkoxy-2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (IX) of the formula and the N- (3-acyloxy-2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (X) of the formula can also be used as starting materials for carrying out the process according to the invention. A p-aminobenzoic acid ester compound (XI) of the formula is with an i, 2-epoxypropyl compound (XII) of the formula in which R "denotes an alkoxy, aryloxy, aralkoxy or acyloxy radical. The reaction is expediently carried out by heating the combined reaction components, generally with the addition of a small amount of a tertiary amine in order to accelerate the reaction. By hydrolysis of the ester, the free acid is obtained in good yield.

Weitere N-(2-Oxypropyl)-p-aniinobenzoesäure-Verbindungen, nämlich die N-(2-Methyl-2-oxyäthyl)-paminobenzoesäure-Verbindungen (XIII) der Formel und die N-(3-Alkyl-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (XIV) der Formel sind ebenfalls als Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbar. Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren wird eine p-Aminobenzoesäureester-Verbindung der Formel (XI) mit einem i, 2-Epoxyalkan (XV) der Formel O (XV) R' -CH,CH-CH2 i, 2-Epoxyalkan, in welcher R"' Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen eines Gemisches der Reaktionskomponenten, vorzugsweise mit Zugabe einer kleinen Menge eines tertiären Amins zwecks Beschleunigung der Reaktion, durchgeführt. Durch Hydrolyse des Esters wird die freie Säure erhalten.Further N- (2-oxypropyl) -p-aniinobenzoic acid compounds, namely the N- (2-methyl-2-oxyethyl) -paminobenzoic acid compounds (XIII) of the formula and the N- (3-alkyl-2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (XIV) of the formula can also be used as starting materials for carrying out the process according to the invention. According to the method described above, a p-aminobenzoic acid ester compound of the formula (XI) with an i, 2-epoxyalkane (XV) is the Formula O (XV) R '-CH, CH-CH2 i, 2-epoxyalkane, in which R "'represents hydrogen or an alkyl radical. The reaction is expediently carried out by heating a mixture of the reaction components, preferably with the addition of a small amount of a tertiary amine in order to accelerate the reaction. The free acid is formed by hydrolysis of the ester obtain.

Die N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, (I), die Ester sind, können mit verdünnten Alkalien leicht zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden. Die Verbindungen, welche Säuren sind, können mit geeigneten Veresterungsmitteln in die Alkylester übergeführt werden. Die N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (I), die Arylsulfonylderivate sind, können durch Behandlung mit Bromwasserstoff in einem aliphatisch-sauren Medium und in Gegenwart eines Bromakzeptors nach dem in der Patentschrift 830 791 beschriebenen Verfahren in die freien aromatischen Amine übergeführt werden. Die freien Amine können unter Verwendung eines Arylsulfonylhalogenids und eines Alkalis in der üblichen Weise in die Arylsulfonylderivate übergeführt werden.The N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds, (I), which are esters, can easily be hydrolyzed to the corresponding acids with dilute alkalis. The compounds, which are acids, can be converted into the alkyl esters with suitable esterifying agents. The N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds (I), which are arylsulfonyl derivatives, can be converted into the free by treatment with hydrogen bromide in an aliphatic-acidic medium and in the presence of a bromine acceptor according to the method described in patent specification 830 791 aromatic amines are converted. The free amines can be converted into the arylsulfonyl derivatives in the usual manner using an arylsulfonyl halide and an alkali.

Die N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen der Formel (I), in welchen Z einen Arylsulfonylrest bedeutet, sind für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders geeignet. Die dabei erhaltenen N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure -Verbindungen der Formel (II) sind für die Durchführung nachfolgender Reaktionen besonders wertvoll. Diese Oxy- und Ketoverbindungen, deren Amino-Gruppe durch einen Arylsulfonylrest geschützt ist, sind oft nicht der Zersetzung und der Bildung von Nebenprodukten unterworfen, wenn sie als Reaktionskomponenten verwendet werden, beispielsweise wenn eine Oxyverbindung gemäß dem hier beschriebenen Verfahren oxydiert wird, oder wenn eine Ketoverbindung mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrinvdin kondensiert wird. Nach der unter Verwendung einer Verbindung, die eine solche Arylsulfonylgruppe enthält, durchgeführten Reaktion kann die letztere Gruppe, wie bereits erwähnt, mit Bromwasserstoff aus dem entstandenen Molekül abgespalten werden, um das freie Amin herzustellen, das oft in hoher Ausbeute erhalten wird.The N- (2-oxypropyl) -p-aminobenzoic acid compounds of the formula (I), in which Z denotes an arylsulfonyl radical, are for the implementation of the invention Process particularly suitable. The resulting N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid -Links of formula (II) are particularly valuable for carrying out the following reactions. These oxy and keto compounds, whose amino group is replaced by an arylsulfonyl radical Is protected, are often not the decomposition and the formation of by-products when used as reactant components, for example when an oxy compound is oxidized according to the method described herein, or when a keto compound is condensed with 2,4,5-triamino-6-oxypyrinvdin. To using a compound containing such an arylsulfonyl group, carried out reaction, the latter group, as already mentioned, with hydrogen bromide cleaved from the resulting molecule to produce the free amine, which is often obtained in high yield.

Obwohl die vorliegende Erfindung in bezug auf Verbindungen, die einen Arylsulfonylrest, und insbesondere den p-Toluolsulfonylrest, enthalten, beschrieben worden ist, muß betont werden, daß die Verwendung und Bildung von Ausgangsverbindungen bzw. Endprodukten, die andere Arylsulfonylreste, wie z. B. o-Toluolsulfonyl-, Benzolsulfonyl- und Naphthalinsulfonylreste sowie viele andere ähnliche Reste, enthalten, ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen. Das Verfahren kann auch unter Verwendung von Verbindungen, deren Arylsulfonylreste am aromatischen Kern Substituenten, wie Chlor, Brom oder eine Nitrogruppe tragen, durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß der Substituent unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist.Although the present invention relates to compounds having a Arylsulfonyl, and in particular the p-toluenesulfonyl, contain, described has been, it must be emphasized that the use and formation of starting compounds or end products containing other arylsulfonyl radicals, such as. B. o-toluenesulfonyl-, benzenesulfonyl- and naphthalenesulfonyl radicals, as well as many other similar radicals, also contain fall within the scope of the present invention. The procedure can also take place under Use of compounds whose arylsulfonyl radicals have substituents on the aromatic nucleus, such as chlorine, bromine or a nitro group carry, provided, that the substituent is not reactive under the reaction conditions.

Als Arylsulfonylrest wird der p-Toluolsulfonylrest bevorzugt, da p-Toluolsulfonchlorid billig und leicht zugänglich ist, und da oft höhere Ausbeuten an Amin. erhalten werden, wenn eine p-Toluolsulfonylamino-Verbindung gespalten wird,als wenn gewisse andere Arylsulfonylderivate der gleichen Verbindung gespalten werden. Es sei noch angemerkt, daß das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt und die entsprechenden N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen hergestellt werden können, indem Ausgangsverbindungen verwendet werden, in welchen der Arylsulfonylrest durch einen Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Cycloalkylsulfonylrest, z. B. einen Methansulfonyl-, Benzylsulfonyl- bzw. Cyclohexylsulfonylrest, ersetzt ist.The p-toluenesulfonyl radical is preferred as the arylsulfonyl radical, since it is p-toluenesulfonyl chloride is cheap and readily available, and there are often higher yields of amine. obtain when a p-toluenesulfonylamino compound is cleaved than when certain other arylsulfonyl derivatives of the same compound are cleaved. It is still noted that the inventive method carried out and the corresponding N- (2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid compounds can be prepared by Starting compounds are used in which the arylsulfonyl radical by a Alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl or cycloalkylsulfonyl, e.g. B. a methanesulfonyl, Benzylsulfonyl or cyclohexylsulfonyl radical, is replaced.

Während die Benzoesäureester- oder Glutaminsäureesterreste in den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen und in den Ausgangsmaterialien beliebige Alkylester. wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Lauryl-, Isopropyl-, Dodecyl- und zahlreiche andere Ester sein können, wird aus Gründen der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit der Äthylester bevorzugt. Obwohl die Erfindung, insbesondere im Fall von Estern der Glutaminsäurereste, auf Alkyl ester gerichtet ist, kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen auch unter Verwendung anderer Ester, z. B. der Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und zahlreicherer anderer Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylester, durchgeführt werden. Beispiel r a) N'-[N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester 30,9 g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoylchlorid und 23,9 g des Hydrochlorids von 1 (+)-Glutaminsäure-diäthylester wurden in 3oo cm3 Äthylendichlorid gelöst, worauf die Lösung auf eine zwischen o und io° liegende Temperatur abgekühlt wurde. Die kalte Lösung wurde kräftig gerührt und im Verlaufe von etwa 2o Minuten langsam mit 22,3 g Triäthylamin in 72 cm3 Äthylendichlorid versetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde während der Zugabe des Triäthyla.mins zwischen io und 2o° gehalten. Das Gemisch wurde dann während i Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wurde es nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene farblose Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Petroläther versetzt, bis sie sich trübte. Das Gemisch wurde hierauf zwecks Kristallisation abgekühlt und dann filtriert. Durch Trocknen wurden 36 g Kristalle von N'-(N-(p-Toluolsulfonyl) -p - aminobenzoyl) -1- glutaminsäure- diäthylester mit einem Schmp. von 124 bis r26° erhalten. b) N'-[N-(3-Acetoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester Ein Gemisch aus 8 g Glycidacetat, 30 g N'-(N-(p-Toluolsulfonyl) - p - arninobenzoyl) - glutaminsäure - diäthylester und 5 Tropfen Pyridin wurde während 23 Minuten bei z45° gerührt. Das Gemisch wurde teilweise abgekühlt und in ioo cm3 Äthylessigester gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 5 °/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurden 33,5 g N'-[N-(3-Acetoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluoisulfonyl)-p-aminobenzoyl]-gluta,ininsäurediäthylester in Form eines dickflüssigen, gelben Öles erhalten. c) N'-[N- (3-Acetoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-glutaminsäurediäthylester Der nach den Angaben unter ib aus 23,8 g N'-[N-(p -Toluolsulfonyl) - p - aminobenzoyl] - glutaminsäurediäthylester und 6,4 g Glycidacetat hergestellte rohe N'-[N-(3-Acetoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-a,minobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester wurde in i8o cm3 Benzol . gelöst. Die Lösung wurde unter kräftigem Rühren bei 24 bis 26° in eine Lösung von 26 g Natriumdichromat und 35 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 115 cm3 Wasser eingetragen. Das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur während etwa 2 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch stehengelassen wurde und die sich bildenden Schichten getrennt wurden. Die Benzolschicht wurde mit ioo cm3 Äthylessigester verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 27,5 g N'-[N-(3 - Acetoxy - 2 - ketopropyl) - N - (p - toluolsulfonyl)-paminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester als farbloses Öl erhalten.While the benzoic acid ester or glutamic acid ester residues in the compounds prepared by the process according to the invention and in the starting materials are any alkyl esters. such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, tert-butyl, amyl, lauryl, isopropyl, dodecyl and numerous other esters, the ethyl ester is used for reasons of convenience and economy preferred. Although the invention, in particular in the case of esters of glutamic acid residues, is directed to alkyl esters, the process according to the invention for the preparation of the corresponding compounds can also be carried out using other esters, e.g. B. the phenyl, tolyl, xylyl, cyclohexyl, benzyl and numerous other aryl, aralkyl or cycloalkyl esters. Example ra) N '- [N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester 30.9 g of N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl chloride and 23.9 g of the hydrochloride of 1 (+) -Glutamic acid diethyl ester were dissolved in 300 cm3 of ethylene dichloride, whereupon the solution was cooled to a temperature between 0 and 10 °. The cold solution was stirred vigorously and 22.3 g of triethylamine in 72 cm3 of ethylene dichloride were slowly added over the course of about 20 minutes. The temperature of the mixture was kept between 10 and 20 ° during the addition of the Triäthyla.mins. The mixture was then left to stand at room temperature for 1 hour. It was then washed successively with water, dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and finally with water. The colorless solution obtained in this way was dried with anhydrous sodium sulfate and petroleum ether was added until it became cloudy. The mixture was then cooled to crystallize and then filtered. By drying, 36 g crystals of N '- (N- (p-toluenesulfonyl) -p - aminobenzoyl) -1-glutamic acid diethyl ester with a melting point of 124 ° to r26 ° were obtained. b) N '- [N- (3-acetoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -glutamic acid diethyl ester A mixture of 8 g glycidic acetate, 30 g N' - (N- ( p-Toluenesulfonyl) - p - arninobenzoyl) - glutamic acid - diethyl ester and 5 drops of pyridine were stirred for 23 minutes at z45 °. The mixture was partially cooled and dissolved in 100 cm3 of ethyl acetate. The solution was washed successively with dilute hydrochloric acid, water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water and then dried. On evaporation of the solvent, 33.5 g of N '- [N- (3-acetoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluoisulfonyl) -p-aminobenzoyl] -gluta, ininsäurediethylester were obtained in the form of a viscous, yellow oil. c) N '- [N- (3-acetoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -glutamic acid diethyl ester According to the information under ib from 23.8 g of N' - [N- ( p -Toluenesulfonyl) - p - aminobenzoyl] - glutamic acid diethyl ester and 6.4 g of glycidic acetate produced crude N '- [N- (3-acetoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -pa, minobenzoyl] -glutamic acid- Diethyl ester was dissolved in 180 cm3 of benzene. solved. The solution was introduced into a solution of 26 g of sodium dichromate and 35 cm3 of concentrated sulfuric acid in 115 cm3 of water at 24 ° to 26 ° with vigorous stirring. Stirring was continued at the same temperature for about 2 hours, after which the mixture was allowed to stand and the layers which formed were separated. The benzene layer was diluted with 100 cm3 of ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave 27.5 g of N '- [N- (3-acetoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -paminobenzoyl] -glutamic acid diethyl ester as a colorless oil.

Ähnliche Resultate wurden erzielt, wenn die Schwefelsäure vollständig oder teilweise durch Phosphorsäure ersetzt wurde. Beispiel 2 a) N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-nitrobenzolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von i2 g N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester, 5,89 i, 2-Epoxy-3, 3-diäthoxypropan und 3 Tropfen Pyridin wurde während 2 Stunden bei etwa z35° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 6o cm3 heißem Isopropanol gelöst und über Nacht im Kühlschrank gelagert. Das Gemisch wurde hierauf filtriert. Die Kristalle wurden auf dem Filter mit einer kleinen Menge kaltem Isopropanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise wurden i5,g g N-(3, 3-Diäthoxy-2 - oxypropyl) - N - (p - nitrobenzolsulfonyl) - p - aminobenzoesäure-äthylester vom Schmp. zog bis 1i2° erhalten. b) N-(3, 3-Diäthoxy-2-lcetopropyl)-N-(p-nitrobenzolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von 4,96 g N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl) - N - (p - nitrobenzolsulfonyl) - p - aminobenzoesäure-äthylester, 23 cm3 Toluol, io cm3 Chlorbenzol, 4 cm3 Eisessig, 23 cm3 Wasser und 5,26 g Natriumdichromat wurde während 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann stehengelassen, worauf die sich bildenden Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde verworfen, während die organische Schicht gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit wurde: Auf diese Weise wurden 3,i5 g N-(3, 3-Diäthoxy- 2 - ketopropyl) -N- (p -nitrobenzolsulfonyl) - paminobenzoesäure-äthylester in Form eines dickflüssigen, gelben Öles erhalten.Similar results were obtained when all or part of the sulfuric acid was replaced by phosphoric acid. Example 2 a) N- (3, 3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p-nitrobenzenesulfonyl) -p-aminobenzoic acid ethyl ester A mixture of 12 g N- (p-nitrobenzenesulfonyl) -p-aminobenzoic acid ethyl ester, 5.89 i, 2-epoxy-3, 3-diethoxypropane and 3 drops of pyridine were heated at about 35 ° for 2 hours. The reaction mixture was dissolved in 60 cm3 of hot isopropanol and stored in the refrigerator overnight. The mixture was then filtered. The crystals were washed on the filter with a small amount of cold isopropanol and then dried. In this way, 15% of N- (3,3-diethoxy-2-oxypropyl) - N - (p - nitrobenzenesulfonyl) - p - aminobenzoic acid ethyl ester with a melting point of up to 12 ° were obtained. b) N- (3, 3-diethoxy-2-lcetopropyl) -N- (p-nitrobenzenesulfonyl) -p-aminobenzoic acid ethyl ester A mixture of 4.96 g of N- (3, 3-diethoxy-2-oxypropyl) - N - (p - nitrobenzenesulfonyl) - p - aminobenzoic acid ethyl ester, 23 cm3 of toluene, 10 cm3 of chlorobenzene, 4 cm3 of glacial acetic acid, 23 cm3 of water and 5.26 g of sodium dichromate was stirred for 3 hours at 2 to 5 °. The reaction mixture was then allowed to stand and the layers which formed were separated. The aqueous layer was discarded while the organic layer was thoroughly washed with water, dried and the solvent evaporated. There was thus 3.15 g of N- (3,3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p -nitrobenzenesulfonyl) ) - ethyl paminobenzoate obtained in the form of a thick, yellow oil.

Beispiel 3 N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester 8,25 g p-Aminobenzoesäure-äthylester wurden geschmolzen und mit 7,3 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal versetzt. Das geschmolzene Gemisch wurde während 2 Minuten gerührt und mit 5 Tropfen Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde dann während weiterer 2 Stunden bei 95 bis ioo° gerührt, worauf weitere 2 Tropfen Pyridin zugesetzt wurden und das Rühren während 15 Minuten bei io5° fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde hierauf etwas abgekühlt und mit igi cm3 Chlorbenzol versetzt, um den gebildeten N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester zu lösen.Example 3 N- (3,3-Diethoxy-2-ketopropyl) -p-aminobenzoic acid ethyl ester 8.25 g of p-aminobenzoic acid ethyl ester were melted and treated with 7.3 g of the diethyl acetal of 2,3-oxidopropanal. The molten mixture was stirred for 2 minutes and 5 drops of pyridine were added. The mixture was then stirred for an additional 2 hours at 95 ° to 100 °, after which a further 2 drops of pyridine were added and stirring was continued for 15 minutes at 100 °. The mixture was then cooled somewhat, and igi cm3 of chlorobenzene were added in order to dissolve the ethyl N- (3,3-diethoxy-2-oxypropyl) -p-aminobenzoate that had formed.

Die Chlorbenzollösung wurde langsam unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 26,35 g kristallisiertem Natriumdichromat und 34,5 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 115 cm3 Wasser eingetragen. Die Temperatur wurde während der Mischoperation auf 8 bis io° gehalten. Das Gemisch wurde hierauf während 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt. Das Gemisch wurde dann stehengelassen. Die beiden Schichten, die sich bildeten, wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Portionen von ioo cm3 Äthylessigester gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden der Chlorbenzolschicht zugesetzt. Die Chlorbenzolschicht wurde hierauf dreimal mit Portionen von Zoo cm3 eines Gemisches aus gleichen Volumina Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und durch Abdampfen -vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise wurden 3,o6 g N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester in Form eines dunkelroten, dickflüssigen Produktes erhalten. Beispiel 4 N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von i g des Diäthylacetals von 2,3 - Oxidopropanal, i, 5 g N - (p - Toluolsulfonyl) - p -aminobenzoesäure-äthylester und 2 Tropfen Pyridin wurde während 12 Minuten bei 13o bis i35° erhitzt. Es entstand eine klare Schmelze, die abgekühlt und mit Kristallen von früher hergestelltem N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxy- propyl)-N- (p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester angeimpft wurde. Die teilweise kristallisierte Masse wurde mit einem Gemisch von 6 cm3 Petroläther und 3 cm3 Isopropanol verrührt, worauf das Gemisch filtriert wurde. Auf diese Weise wurden i,7i g N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(ptoluolsulfonyl) - p - aminobenzoesäure - äthylester vom Schmp. 89 bis g4° erhalten. Durch wiederholtes Umkristallisieren des Produktes aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther wurde der Schmelzpunkt auf gi bis g4° erhöht. Durch Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali wurde N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure erhalten.The chlorobenzene solution was slowly added, with vigorous stirring, to a solution of 26.35 g of crystallized sodium dichromate and 34.5 cm3 of concentrated sulfuric acid in 115 cm3 of water. The temperature was kept at 8 to 10 ° during the mixing operation. The mixture was then stirred at 2 to 5 ° for 3 hours. The mixture was then left to stand. The two layers that formed were separated. The aqueous layer was washed twice with 100 cm3 portions of ethyl acetate. The washing liquids were added to the chlorobenzene layer. The chlorobenzene layer was then washed three times with zoo cm3 portions of a mixture of equal volumes of water and saturated sodium chloride solution, then dried and freed from the solvent by evaporation. In this way, 3.06 g of ethyl N- (3,3-diethoxy-2-ketopropyl) -p-aminobenzoate were obtained in the form of a dark red, viscous product. Example 4 N- (3,3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -aminobenzoic acid ethyl ester A mixture of ig of the diethylacetal of 2,3 -oxidopropanal, 1.5 g of N- (p-toluenesulfonyl ) - p -aminobenzoic acid ethyl ester and 2 drops of pyridine were heated for 12 minutes at 130-135 °. A clear melt was formed, which was cooled and seeded with crystals of ethyl N- (3,3-diethoxy-2-oxy-propyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoate. The partially crystallized mass was stirred with a mixture of 6 cm3 of petroleum ether and 3 cm3 of isopropanol, whereupon the mixture was filtered. In this way, 1.7 g of N- (3,3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) - p - aminobenzoic acid - ethyl ester with a melting point of 89 to 4 ° were obtained. Repeated recrystallization of the product from a mixture of isopropanol and petroleum ether raised the melting point to gi to g4 °. Hydrolysis of the ester with dilute alkali gave N- (3,3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoic acid.

Beispiel 5 N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein geschmolzenes Gemisch von 8,25 g p-Aminobenzoesäure-äthylester, 7,3 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal und 5 Tropfen Pyridin wurde während etwa 2 Stunden bei mo bis 13o° gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 16 cm3 Pyridin versetzt. Hierauf wurden io,5 g p-Toluolsulfonylchlorid allmählich zugesetzt. Das Gemisch wurde während etwa 21/2 Stunden bei 6o bis 70° gehalten. Hierauf wurde das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(ptoluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester enthaltende Rückstand wurde in 150 cm3 Toluol gelöst. Die Lösung wurde unter kräftigem Rühren bei 5 bis io° allmählich in eine Lösung von 26,3 g kristallisiertem Natriumdichromat und 34,5 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in igi cm3 Wasser eingetragen. Das Gemisch wurde hierauf während etwa 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt und dann filtriert. Auf dem Filter wurden io g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäureäthylester isoliert. Die beiden Schichten, die sich im Filtrat bildeten, wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Portionen von 50 cm3 Toluol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und die Toluolschicht aus dem Filtrat wurden vereinigt, worauf die Lösung dreimal mit Portionen von ioo cm3 Wasser gewaschen und schließlich durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet wurde. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels wurden g;17 g N-(3, 3-Diäthoxy-2 -ketopropyl) -N- (p - toluolsulfonyl) -p- aminobenzoesäure-äthylester in Form einer dunkelgelben, nichtkristallinen Substanz erhalten. Beispiel 6 N'-(N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-p-aminobenzöyl)-1-glutaminsäure-diäthylester Ein Gemisch von 3,22 g N'-(p-Aminobenzoyl)-1-glutaminsäure-diäthylester, 1,6 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal und 5 Tropfen Pyridin wurde während 2 Stunden bei 15o bis 16o° gerührt. Das Gemisch wurde hierauf auf ioo° abgekühlt und in 38 cm3 Toluol gelöst. Die Toluollösung wurde unter kräftigem Rühren langsam in eine Lösung von 5,26 g kristallisiertem Natriumdichromat und 6,g1 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 23 cm3 Wasser eingetragen. Das Gemisch wurde während etwa 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt.Example 5 N- (3, 3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoic acid ethyl ester A molten mixture of 8.25 g of p-aminobenzoic acid ethyl ester, 7.3 g of the diethylacetal of 2,3-Oxidopropanal and 5 drops of pyridine were stirred for about 2 hours at mo to 130 °. The mixture was cooled and 16 cm3 of pyridine were added. Then 10.5 g of p-toluenesulfonyl chloride were gradually added. The mixture was held at 60 ° to 70 ° for about 21/2 hours. The pyridine was then distilled off in vacuo. The residue containing N- (3, 3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (ptoluenesulfonyl) -p-aminobenzoic acid ethyl ester was dissolved in 150 cm3 of toluene. The solution was gradually introduced into a solution of 26.3 g of crystallized sodium dichromate and 34.5 cm3 of concentrated sulfuric acid in 100 cm3 of water at 5 to 10 ° while stirring vigorously. The mixture was then stirred at 2 to 5 ° for about 3 hours and then filtered. 10 g of ethyl N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoate were isolated on the filter. The two layers that formed in the filtrate were separated. The aqueous layer was washed twice with 50 cm 3 portions of toluene. The washings and the toluene layer from the filtrate were combined and the solution was washed three times with 100 cc portions of water and finally dried by filtration through anhydrous sodium sulfate. When the solvent was distilled off, 17 g of N- (3,3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p- aminobenzoic acid ethyl ester were obtained in the form of a dark yellow, non-crystalline substance. Example 6 N '- (N- (3, 3-diethoxy-2-ketopropyl) -p-aminobenzoyl) -1-glutamic acid diethyl ester A mixture of 3.22 g of N' - (p-aminobenzoyl) -1-glutamic acid- diethyl ester, 1.6 g of the diethyl acetal of 2,3-oxidopropanal and 5 drops of pyridine were stirred for 2 hours at 15o to 16o °. The mixture was then cooled to 100 ° and dissolved in 38 cm3 of toluene. The toluene solution was slowly added to a solution of 5.26 g of crystallized sodium dichromate and 6.1 cm3 of concentrated sulfuric acid in 23 cm3 of water with vigorous stirring. The mixture was stirred at 2-5 ° for about 3 hours.

Das Gemisch wurde stehengelassen. Die Schichten, die sich bildeten, wurden getrennt. Die Toluolschicht enthielt kein Produkt und wurde verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit ioo cm3 Wasser verdünnt und mit Zoo cm3 Äthylessigester extrahiert. Das p$ der extrahierten wäßrigen Lösung wurde mit 8 °/oigem wäßrigem Natriumhydroxyd auf 6,8 eingestellt, worauf das Gemisch zentrifugiert wurde. Der Niederschlag wurde gründlich mit Äthylessigester gewaschen, während das Filtrat aus der Zentrifuge zweimal mit Portionen von ioo cm3 Äthylessigester gewaschen wurde. Die vier Äthylessigesterfraktionen - wurden vereinigt und dreimal mit Portionen von 150 cm3 Wasser gewaschen. Die gewaschene Äthylessigesterlösung wurde hierauf zentrifugiert, um eine kleine Menge ungelöstes Material zu entfernen, dann getrocknet und eingedampft. Es wurden 2,o2 g eines den N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester enthaltenden, dunkelgefärbten Rückstandes erhalten.The mixture was left to stand. The layers that formed got seperated. The toluene layer contained no product and was discarded. the The aqueous layer was diluted with 100 cm3 of water and zoo cm3 of ethyl acetate extracted. The p $ of the extracted aqueous solution was with 8% aqueous Sodium hydroxide adjusted to 6.8 and the mixture was centrifuged. Of the Precipitate was washed thoroughly with ethyl acetate, while the filtrate was washed from the centrifuge twice with portions of 100 cm3 ethyl acetate. The four ethyl acetate fractions - were combined and served three times washed by 150 cm3 of water. The washed ethyl acetate solution was then added centrifuged to remove a small amount of undissolved material then dried and evaporated. There were 2.02 g of the N '- [N- (3,3-diethoxy-2-ketopropyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester containing, dark-colored residue obtained.

Durch Kondensation dieser Substanz mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin und Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit Alkali wurde ein Produkt erhalten, das bei der mikrobiologischen Prüfung Folsäürewirksamkeit aufwies. Beispiel 7 a) N'[N-(3,3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester 1,6 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal und 5 Tropfen Pyridin wurden bei 140° 4,77 g geschmolzenem N' - [N - (p - Toluolsulfonyl) -p - aminobenzoyl)-1-glutaminsäurediäthylester zugesetzt. Das Gemisch wurde während etwa 3o Minuten bei 145 bis 15o ° gerührt. Die stark gefärbte Masse bestand vorwiegend aus N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p -toluolsulfonyl) -p -aminobenzoyl] -1-glutaminsäurediäthylester. Das nicht weiter gereinigte Produkt wies einen Brechungsindex von nö = 1,527 auf. N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure bildet sich bei der Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali. b) N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 3,13 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2 - oxypropyl) -N-(p- toluolsulfonyl)-p- aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester in ig,i cm3 Benzol wurde langsam und unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 2 bis 5° in eine Lösung von 2,46 g kristallisiertem Natriumdichromat und 3,46 cm' konzentrierter Schwefelsäure in 11,6 cm3 Wasser eingetragen. Das Gemisch wurde hierauf während weiterer 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt. Das Gemisch wurde dann stehengelassen. Die Schichten, die sich bildeten, wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Portionen von 2o cm3 Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden der Benzolschicht aus dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Benzolschicht wurde mit Wasser, dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde getrocknet und durch Abdampfen vom Benzol befreit. Auf diese Weise wurden 2,7g g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p -aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester in Form eines gelblichen, nichtkristallinen Rückstandes erhalten. Beispiel 8 N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 5,86 g N'-[N=(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-anvnobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in 36 cm3 Benzol wurde allmählich und unter Rühren in eine Lösung von 4,95 g kristallisiertem Natriumdichromat, 3,6 cm' Eisessig und 6,5 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 21,7 cm' Wasser eingetragen. Die Zugabe wurde bei einer Temperatur von 22 bis 24° vorgenommen. Das Gemisch wurde dann während 7,5 Stunden bei ungefähr der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde hierauf stehengelassen. Die Schichten, die sich bildeten, wurden getrennt. Die Benzolschicht wurde mit 36 cm3 Äthylessigester verdünnt. Die Lösung wurde dann zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Benzollösung wurde hierauf durch Schütteln mit ioo cm3 gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat hindurch getrocknet. Nach Abdampfen des Benzols und des Äthylessigesters wurden 3,8 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in Form eines hellgelben, nichtkristallinen, festen Produktes erhalten. Durch Kondensation des Produktes mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin, Hydrolyse der Estergruppen und Abspalten der p-Toluolsulfonylgruppe wurden 2,o9 g eines rohen Produktes erhalten, das 96,2 °/o Pteroylglutaminsäure enthielt, bestimmt durch chemische Analyse.By condensation of this substance with 2,4,5-triamino-6-oxypyrimidine and hydrolysis of the reaction product with alkali, a product was obtained which, in the microbiological test, showed activity of folic acid. Example 7 a) N '[N- (3,3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester 1.6 g of the diethyl acetal of 2,3-oxidopropanal and 5 drops of pyridine were added to 4.77 g of molten N '- [N - (p - toluenesulfonyl) -p - aminobenzoyl) -1-glutamic acid diethyl ester at 140 °. The mixture was stirred at 145 ° to 150 ° for about 30 minutes. The strongly colored mass consisted predominantly of N '- [N- (3, 3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p -toluenesulfonyl) -p -aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester. The product, which was not further purified, had a refractive index of nö = 1.527. N '- [N- (3, 3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid is formed on hydrolysis of the ester with dilute alkali. b) N '- [N- (3, 3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -glutamic acid diethyl ester A solution of 3.13 g of N' - [N- ( 3, 3-diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -glutamic acid diethyl ester in 1 cm3 benzene slowly and with vigorous stirring at a temperature of 2 to 5 ° in a solution of 2.46 g of crystallized sodium dichromate and 3.46 cm 'of concentrated sulfuric acid in 11.6 cm3 of water. The mixture was then stirred at 2 to 5 ° for a further 3 hours. The mixture was then left to stand. The layers that formed were separated. The aqueous layer was extracted twice with 20 cc portions of benzene. The extracts were added to the benzene layer from the reaction mixture. The benzene layer was washed with water, then with aqueous sodium bicarbonate and finally with water. The washed solution was dried and the benzene evaporated. In this way, 2.7 g g of N '- [N- (3, 3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p -aminobenzoyl] -glutamic acid diethyl ester were obtained in the form of a yellowish, non-crystalline residue . Example 8 N '- [N- (3,3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester A solution of 5.86 g of N' - [N = (3,3-Diethoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-anvnobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester in 36 cm3 of benzene was gradually transformed into a solution of 4.95 g of crystallized sodium dichromate with stirring , 3.6 cm 'of glacial acetic acid and 6.5 cm3 of concentrated sulfuric acid were added to 21.7 cm' of water. The addition was carried out at a temperature of 22 to 24 °. The mixture was then stirred for 7.5 hours at approximately the same temperature. The mixture was then left to stand. The layers that formed were separated. The benzene layer was diluted with 36 cm3 of ethyl acetate. The solution was then washed twice with water, once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and finally with water. The washed benzene solution was then dried by shaking with 100 cm3 of saturated aqueous sodium chloride solution and filtering through anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the benzene and the ethyl acetate, 3.8 g of N '- [N- (3, 3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester were obtained in the form of a light yellow, non-crystalline, solid product. Condensation of the product with 2,4,5-triamino-6-oxypyrimidine, hydrolysis of the ester groups and cleavage of the p-toluenesulfonyl group gave 2.09 g of a crude product which contained 96.2% pteroylglutamic acid, determined by chemical analysis .

Beispiel 9 N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 3,12 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2 -oxypropyl)- N - (p-toluolsulfonyl) -p -aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in ii cm3 Chlorbenzol wurde langsam unter Rühren bei 2 bis 5° in eine Lösung von 1,97 g kristallisiertem Natriumdichromat und 3,4 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 8,6 cm3 Wasser eingetragen. Das Rühren wurde während 3 Stunden bei 2 bis 5° fortgesetzt. Das Produkt wurde in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Dabei wurden 3 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in Form eines hellgelben, nichtkristallinen, festen Produktes erhalten. Ähnliche Resultate wurden bei Verwendung von Toluol an Stelle des Chlorbenzols erhalten. Beispiel io N'-[N-(3, 3-Dibutoxy-2-ketopropyl)-N-(ß-naphthalinsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diamylester Eine Lösung von 8,03 g N'-[N-(3, 3-Dibutoxy-2 - oxypropyl) - N - (ß - naphthalinsulfonyl) - p - aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diamylester in 31,9 cm3 Chlorbenzol wurde in eine vorgekühlte Lösung von 4,4 g Natriumdichromat, 19,3 cm3 Wasser und 5,8 cm3 konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Das Gemisch wurde während 3 Stunden bei 3 bis 5° kräftig gerührt. Die Emulsion, die sich bildete, wurde mit ioo cm3 Benzol verdünnt und anschließend allmählich mit 400 cm3 Äthylessigester versetzt, wobei sich eine wäßrige und eine organische Schicht bildeten. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde dreimal mit einem gleichen Volumen einer io- bis i5%igen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen, dann filtriert und eingeengt. Es wurden 6,i5 g eines teilweise kristallinen Produktes erhalten. Eine zusätzliche Menge von 0,38 g des Produktes wurde durch Extraktion der wäßrigen Schicht aus dem Reaktionsgemisch und den Äthylessigester-Waschfraktionen erhalten. Das Produkt wurde durch Aluminiumoxyd chromatographiert. Es wurde kristallisierter N'- [N - (3, 3 - Dibutoxy - 2 - ketopropyl)-N-(ß-naphthahnsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diamylester erhalten, der bei 1i5° sinterte und bei i26 bis 13o° schmolz.Example 9 N '- [N- (3,3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester A solution of 3.12 g of N' - [N - (3, 3-diethoxy-2 -oxypropyl) - N - (p-toluenesulfonyl) -p -aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester in ii cm3 of chlorobenzene was slowly stirred at 2 to 5 ° into a solution of 1, 97 g of crystallized sodium dichromate and 3.4 cm3 of concentrated sulfuric acid were added to 8.6 cm3 of water. Stirring was continued for 3 hours at 2 to 5 °. The product was worked up in the manner described in Example 8. 3 g of N '- [N- (3,3-diethoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diethyl ester were obtained in the form of a pale yellow, non-crystalline, solid product . Similar results were obtained when toluene was used in place of chlorobenzene. Example io N '- [N- (3,3-Dibutoxy-2-ketopropyl) -N- (β-naphthalenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diamyl ester A solution of 8.03 g of N' - [N - (3, 3-Dibutoxy-2 - oxypropyl) - N - (ß - naphthalenesulfonyl) - p - aminobenzoyl] -1-glutamic acid diamyl ester in 31.9 cm3 of chlorobenzene was dissolved in a precooled solution of 4.4 g of sodium dichromate, 19 , 3 cm3 of water and 5.8 cm3 of concentrated sulfuric acid. The mixture was stirred vigorously for 3 hours at 3 to 5 °. The emulsion that formed was diluted with 100 cm3 of benzene and then gradually mixed with 400 cm3 of ethyl acetate, an aqueous and an organic layer being formed. The layers were separated. The organic layer was washed three times with an equal volume of 10 to 15% aqueous sodium chloride solution. The washed organic layer was then washed over anhydrous sodium sulfate, then filtered and concentrated. 6.15 g of a partially crystalline product were obtained. An additional 0.38 g of the product was obtained by extracting the aqueous layer from the reaction mixture and the ethyl acetate wash fractions. The product was chromatographed through alumina. Crystallized N'- [N - (3, 3 - dibutoxy - 2 - ketopropyl) -N- (ß-naphthane sulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid diamyl ester was obtained, which sintered at 15 ° and sintered at i26 bis 130 ° melted.

Für die Herstellung der Ausgangs- und Zwischenprodukte an sich wird im Rahmen der vorliegenden Patentschrift kein Schutz begehrt.For the production of the starting and intermediate products per se No protection is sought within the scope of the present patent specification.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of keto compounds of the general formula characterized. that one oxy compounds of the general formula in which R 'is hydrogen or an alkyl radical, n is the number zero or a positive integer from x to 7 inclusive, Z is hydrogen or an aryl, alkyl, aralkyl or cycloallzylsulfonyl radical and R is an alkyl, alkoxymethyl, aryloxymethyl, Aralkoxymethyl, dialkoxymethyl or acyloxy radicals, dissolved in an organic liquid which is practically immiscible with water and which is not reactive under the reaction conditions, are oxidized with a metal dichromate dissolved in an aqueous acid.

2. The method according to claim i, characterized in that at least 2 equivalent weights of the metal dichromate per molecular weight of the oxy compound are used.

3. The method according to claim i and 2, characterized in that one is an aqueous one Solution containing about 4 to 9 moles of the metal dichromate per liter is used.

4. The method according to claim i to 3, characterized in that the acid is sulfuric acid used.

5. The method according to claim i to 4, characterized in that the Carries out oxidation at a temperature below about 30 °.

6. Procedure according to claim i, characterized in that one is as immiscible with water organic liquid an aromatic or haloaromatic hydrocarbon used.

7. The method according to claim z to 6, characterized in that compounds are used as starting material in which R represents a dialkoxymethyl radical. B. The method according to claim r, characterized in that compounds are used as starting material in which R 'denotes an alkyl radical. G. Process according to Claim z, characterized in that compounds in which n is the number zero or one are used as starting material. zo. Process according to claims z to g, characterized in that one N '- [N- (3, 3 diethoxy-oxypropyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminobenzoyl] -glutamic acid diethyl ester, dissolved in an aromatic or halogen-aromatic Hydrocarbons are oxidized with a solution of sodium dichromate in aqueous sulfuric acid at a temperature of about - zo ° to +, 30 ' .