DE1102750B - Process for the preparation of a salt of theophylline bases - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Theophyllinbasen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von nikotinsauren Salzen neuer Theophyllinbasen, die in 7-Stellung durch einen Aminoalkohojrest substituiert sind und der allgemeinen Formel entsprechen, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine ß-Oxyäthylgruppe bedeutet.Process for the preparation of a salt of theophylline bases The invention relates to a process for the preparation of nicotinic acid salts of new theophylline bases which are substituted in the 7-position by an amino alcohol radical and which have the general formula correspond, in which R is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or a ß-oxyethyl group.
Es ist bereits vorgeschlagen worden (vgl. die deutsche Auslegeschrift 1 089 763), analoge basische Verbindungen aus dem 7-(y-Halogen--oxypropyl)-xanthin durch Umsetzung mit sekundären Aminoalkoholen herzustellen. It has already been proposed (see the German interpretative document 1 089 763), analogous basic compounds from 7- (y-halogeno-oxypropyl) -xanthine by reaction with secondary amino alcohols.
Die Reaktionsprodukte werden dabei leicht im verfärbten Zustand erhalten, so daß eine besondere Reinigung notwendig ist.The reaction products are easily obtained in the discolored state, so that special cleaning is necessary.
Es wurde nun gefunden, daß man die oben beschriebenen basischen Theophyllinabkömmlinge in technisch einfacher Weise mit sehr guten Ausbeuten und im reinen Zustand dadurch herstellen kann, daß man auf Theophyllin die Kondensationsprodukte aus molaren Mengen Epichlorhydrin und Aminoalkoholen der allgemeinen Formel in der R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Alkalihydroxyd einwirken läßt und aus dem Reaktionsgemisch nach Abtrennen des entstandenen Alkalichlorids durch Zusatz der äquivalenten Menge Nikotinsäure das nikotinsaure Salz der entstandenen Theophyllinbasen isoliert.It has now been found that the basic theophylline derivatives described above can be prepared in a technically simple manner with very good yields and in the pure state by the condensation products of molar amounts of epichlorohydrin and amino alcohols of the general formula on theophylline in which R has the above meaning, is allowed to act in the presence of alkali metal hydroxide and, after separating off the alkali metal chloride formed, the nicotinic acid salt of the theophylline bases formed is isolated by adding the equivalent amount of nicotinic acid.
Die Kondensation von molaren Mengen Epichlorhydrin und sekundären Aminoalkoholen wird in alkoholischer Lösung unter Abführung der freiwerdenden Reaktionswärme durchgeführt. Da die entstehenden halogenhaltigen Alkanolamine instabil sind und leicht einer Polykondensation bzw. Cyclisierung unterliegen, hat es sich dem Verfahren entsprechend als notwendig erwiesen, die Kondensation bei einer Temperatur von 15 bis höchstens 30"C durchzuführen. The condensation of molar amounts of epichlorohydrin and secondary Amino alcohols are in alcoholic solution with dissipation of the released heat of reaction carried out. Since the resulting halogen-containing alkanolamines are unstable and easily subject to polycondensation or cyclization, it has become the process accordingly proved necessary, the condensation at a temperature of 15 to be carried out up to a maximum of 30 "C.
Die Umsetzung der halogenhaltigen Alkanolamine mit Theophyllin wird in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln, insbesondere in einwertigen Alkoholen, wie Äthyl-, Propyl- oder Isopropylalkohol, durchgeführt. The implementation of the halogen-containing alkanolamines with theophylline will in solvents containing hydroxyl groups, especially in monohydric alcohols, such as ethyl, propyl or isopropyl alcohol.
Wegen der Unlöslichkeit und damit einfacheren Abtrennung des beim Reaktionsprozeß entstehenden Alkalihalogenids bedeutet die Umsetzung in Alkoholen einen wesentlichen technischen Vorteil.Because of the insolubility and thus easier separation of the The alkali halide formed in the reaction process means conversion into alcohols a significant technical advantage.
Die Verknüpfung des Theophyllins mit den Kondensationsprodukten aus Epichlorhydrin und sekundären Aminoalkoholen läßt sich recht glatt über die Alkalisalze des Theophyllins, welche in Alkoholen, wie Äthylalkohol oder Isopropylalkohol, schwer löslich sind, durchführen. Erfindungsgemäß wird die kalte alkoholische Lösung der Halogenalkanolamine zu der siedenden Suspension des Theophyllinsalzes in dem Maße hinzugefügt, wie die Kondensation fortschreitet. Wegen ihrer Wärmeempfindlichkeit und ihrer Cyclisierungsneigung im alkalischen Milieu treten bei schnellem Zusatz der Alkanolamine Nebenreaktionen im beträchtlichen Umfang auf. The linkage of theophylline with the condensation products Epichlorohydrin and secondary amino alcohols can be found quite smoothly via the alkali salts of theophylline, which is difficult in alcohols such as ethyl alcohol or isopropyl alcohol are soluble. According to the invention, the cold alcoholic solution is the Haloalkanolamines to the boiling suspension of the theophylline salt to the extent added as the condensation progresses. Because of their sensitivity to heat and their tendency to cyclize in an alkaline medium occur with rapid addition of the alkanolamines on side reactions to a considerable extent.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß das Theophyllin als schwache Säure mit den stark basisch reagierenden Halogenalkylaminen Salze zu bilden vermag. A variant of the method is that the theophylline as weak acid to form salts with the strongly basic reacting haloalkylamines able.
Dadurch wird dessen Neigung, sich bei erhöhter Temperatur zu cyclisieren oder zu polykondensieren, weitgehend verhindert. Durch die Salzbildung wird außerdem das in Alkohol schwerlösliche Theophyllin gelöst, wodurch ein schneller Reaktionsablauf auf Zusatz von Alkalihydroxyd gewährleistet wird. Verfahrensgemäß wird in die alkoholische Lösung der Kondensationsprodukte aus Epichlorhydrin und sekundären Aminoalkoholen bei schwach erhöhter Temperatur die molare Menge Theophyllin eingetragen und in die homogene Lösung bei Siedetemperatur des Alkohols eine äquivalente Menge Alkalihydroxyd im Verlauf von 1 bis 2 Stunden hinzugefügt.This reduces its tendency to cyclize at elevated temperature or to polycondense, largely prevented. The salt formation will also the theophylline, which is sparingly soluble in alcohol, is dissolved, resulting in a faster reaction process on addition of alkali hydroxide is guaranteed. According to the procedure, the alcoholic Solution of the condensation products from epichlorohydrin and secondary amino alcohols at a slightly elevated temperature, the molar amount of theophylline entered and in the homogeneous solution at the boiling point of the alcohol contains an equivalent amount of alkali metal hydroxide added over the course of 1 to 2 hours.
Der schnelle und mit sehr guter Ausbeute sich vollziehende Reaktionsablauf der beschriebenen Umsetzungen ist überraschend. The rapid reaction process that takes place with a very good yield the reactions described is surprising.
Aus dem Schrifttum ist bekannt (vgl. »Bulletin de la Société chimique de France«, 1955, S. 946), daß die Umsetzungen von y-Chlor-ß-oxypropyl-dialkylaminen mit sekundären Aminen in Gegenwart von Alkalien über die entsprechenden Epoxyverbindungen verlaufen. Derartige bifunktionelle Epoxiyverbindungen, wie sie als Zwischenprodukte beim vorliegenden Verfahren auftreten, sind durch eine vielseitige Reaktionsfähigkeit ausgezeichnet. Diese gründet sich auf die gleichzeitige Anwesenheit einer Alkylenoxyd- und einer alkoholischen Hydroxylgruppe im gleichen Molekül. Alkylenoxyde vermögen besonders in Gegenwart von katalytisch wirkendem Alkalihydroxyd unter Aufsprengung der Epoxybrücke mit alkoholischen Hydroxylgruppen unter Bildung von Glykoläthern zu reagieren. Diese Reaktion kann sich im vorliegenden Falle zwischen zwei oder mehreren Molekülen unter Kettenbildung von stickstoffhaltigen Glykol- oder Polyglykoläthern (vgl. dazu unter anderem die USA.-Patentschrift 2 888 489) vollziehen oder intramolekular unter Bildung eines inneren Äthers ablaufen.It is known from literature (cf. "Bulletin de la Société chimique de France", 1955, p. 946) that the reactions of γ-chloro-β-oxypropyl-dialkylamines with secondary amines in the presence of alkalis proceed via the corresponding epoxy compounds . Such bifunctional epoxy compounds, as they occur as intermediates in the present process, are characterized by their versatile responsiveness. This is based on the simultaneous presence of an alkylene oxide and an alcoholic hydroxyl group in the same molecule. Alkylene oxides are able to react with alcoholic hydroxyl groups to form glycol ethers, especially in the presence of catalytically active alkali hydroxide, by breaking the epoxy bridge. In the present case, this reaction can take place between two or more molecules with chain formation of nitrogen-containing glycol or polyglycol ethers (cf. US Pat. No. 2,888,489) or it can take place intramolecularly with the formation of an internal ether.
Als weitere literaturbekannte Nebenreaktionen mußte bei der alkalischen Umsetzung der Kondensationsprodukte aus Epichlorhydrin und sekundären Aminen mit der Möglichkeit von Ringschlüssen zu Verbindungen vom Typ der 2,5-disubstituierten Dioxane gerechnet werden. Another side reaction known from the literature was the alkaline Implementation of the condensation products from epichlorohydrin and secondary amines with the possibility of ring closures to compounds of the 2,5-disubstituted type Dioxanes are expected.
Die verfahrensgemäß in 7-Stellung durch einen Aminoalkoholrest substituierten Theophyllinabkömmlinge werden in einem unreinen Zustand erhalten, wobei der Gehalt an Nebenprodukten auf Grund der jeweiligen chemischen Struktur des zur Umsetzung gelangenden Halogenalkanolamins Schwankungen unterworfen ist. According to the method, those substituted in the 7-position by an amino alcohol radical Theophylline derivatives are obtained in an impure state, with the content of by-products due to the respective chemical structure of the reaction arriving haloalkanolamine is subject to fluctuations.
Die Abtrennung dieser Nebenprodukte und die Reindarstellung der Basen bereitet insofern Schwierigkeiten, als die Verfahrensprodukte durchweg hochviskose, nicht kristallisierende oder äußerst schlecht kristallisierende Substanzen darstellen. Wegen der hochmolekularen Natur der Substanzen läßt sich ihre Reinigung durch Destillation oder nach anderen physikalischen Methoden nicht durchführen. Die basischen Verbindungen lösen sich äußerst leicht in Wasser und bilden mit zahlreichen organischen und anorganischen Säuren Salze, die sich zur kristallinen Abscheidung nicht eignen.The separation of these by-products and the purification of the bases causes difficulties insofar as the process products are consistently highly viscous, represent non-crystallizing or extremely poorly crystallizing substances. Because of the high molecular weight of the substances, they can be purified by distillation or by other physical methods. The basic compounds dissolve extremely easily in water and form with numerous organic and inorganic Acids Salts that are not suitable for crystalline separation.
Es war nun überraschend, daß die beanspruchten Verbindungen mit der Nikotinsäure leicht kristallisierende, neutral reagierende Salze zu bilden vermögen. Durch diese Erkenntnis war es möglich und für die verfahrensgemäß erzielten Ausbeuten ausschlaggebend, die Nikotinsäure zur Abscheidung der reinen Basen aus den durch Nebenreaktionen verunreinigten Verfahrensprodukten anzuwenden. Durch eine weitere Kristallisation aus einem alkoholischen Medium lassen sich die Salze in einer pharmazeutisch reinen Form herstellen. It was now surprising that the claimed compounds with the Nicotinic acid is able to form easily crystallizing, neutrally reacting salts. This knowledge made it possible and for the yields achieved according to the process decisive, the nicotinic acid for the separation of the pure bases from the through Apply side reactions to contaminated process products. By another Crystallization from an alcoholic medium can be the salts in a pharmaceutical to produce pure form.
Die nikotinsauren Salze zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften und haben sich klinisch bei peripheren Durchblutungsstörungen bewährt. Bei Versuchen am Hundeherzen mit der Reinschen Stromuhr wurde das Stromvolumen um 8001o erhöht. Auch im klinischen Versuch wurde bestätigt, daß das Herzminutenvolumen und das Schlagvolumen ohne Erhöhung der Schlagfrequenz wesentlich gesteigert werden. Die Theophyllinbasen und die Nikotinsäure ergänzen sich in Form ihrer Salze optimal und bilden einen echten Synergismus. The nicotinate salts show interesting pharmacological properties and have proven themselves clinically in peripheral circulatory disorders. When trying on the dog's heart with the Reinschen current clock, the current volume was increased by 8001o. It was also confirmed in clinical trials that the cardiac output and the stroke volume can be increased significantly without increasing the beat frequency. The theophylline bases and nicotinic acid complement each other in Form their salts optimally and form a real one Synergism.
Beispiel 1 Zu einer gut gerührten Lösung von 740 Gewichtsteilen Epichlorhydrin in 200 Volumteilen Isopropylalkohol werden 600 Gewichtsteile ß-Methylaminoäthanol im Verlauf von etwa 3 Stunden bei 15 bis 25"C hinzugefügt. Example 1 To a well stirred solution of 740 parts by weight of epichlorohydrin in 200 parts by volume of isopropyl alcohol are 600 parts by weight of ß-methylaminoethanol added over about 3 hours at 15-25 "C.
Die auftretende Kondensationswärme wird durch ein Kühlbad abgeführt. Nach Zusatz des gesamten Methylaminoäthanols wird 1 Stunde bei 25"C nachgerührt.The heat of condensation that occurs is dissipated by a cooling bath. After all of the methylaminoethanol has been added, the mixture is stirred at 25 ° C. for 1 hour.
Die Kondensationsreaktion ist beendet, sobald keine Wärmetönung mehr festgestellt wird. Die so hergestellte Lösung des rohen Kondensationsproduktes in Isopropylalkohol ist eine farblose viskose Flüssigkeit, die ohne weitere Reinigung für die folgende Kondensation mit Theophyllin verwendet wird.The condensation reaction is over as soon as there is no more exothermicity is detected. The solution of the crude condensation product in Isopropyl alcohol is a colorless viscous liquid that can be used without further purification is used for the subsequent condensation with theophylline.
320 Gewichtsteile Ätznatron werden in 200 Gewichtsteilen Wasser in Lösung gebracht und mit 6000 Gewichtsteilen Isopropylalkohol verdünnt. In die gut gerührte 50 bis 60"C warme alkoholische Ätznatronlösung werden 1584 Gewichtsteile Theophyllinhydrat eingetragen. Dabei scheidet sich das Theophyllin-Natriumsalz größtenteils aus, und es entsteht ein breiiges weißes Reaktionsprodukt. 320 parts by weight of caustic soda are in 200 parts by weight of water in Brought solution and diluted with 6000 parts by weight of isopropyl alcohol. In the good Stirred 50 to 60 "C warm alcoholic caustic soda solution becomes 1584 parts by weight Theophylline hydrate registered. Most of the theophylline sodium salt separates off, and a pulpy white reaction product is formed.
Unter Rühren und Erwärmen bis zum Siedepunkt des Alkohols wird im Verlauf von etwa 3 Stunden die Lösung des oben beschriebenen Kondensationsproduktes aus Epichlorhydrin und ß-Methylaminoäthanol in das Reaktionsgefäß getropft. Nach weiterem 2stündigem Kochen wird die alkoholische Lösung vom ausgeschiedenen Kochsalz abfiltriert. Durch Abdampfen des Alkohols kann das 7-[ß-Oxy-y-(methyl-ß'-oxyäthyl-amino)-propyl -theophyllin als stark viskoses Ö1 erhalten werden, welches aber durch Nebenprodukte verunreinigt ist.While stirring and heating to the boiling point of the alcohol, the Over the course of about 3 hours, the solution of the condensation product described above from epichlorohydrin and ß-methylaminoethanol added dropwise to the reaction vessel. To A further 2 hours of boiling will remove the alcoholic solution from the precipitated table salt filtered off. By evaporating off the alcohol, the 7- [ß-Oxy-y- (methyl-ß'-oxyethyl-amino) -propyl -theophylline can be obtained as a highly viscous oil, which, however, is caused by by-products is contaminated.
Zur Reinigung wird die heiße alkoholische Lösung unter Rühren mit 975 Gewichtsteilen Nikotinsäure versetzt und so lange erwärmt, bis die Nikotinsäure restlos in Lösung gegangen ist. Das 7-[ß-Oxy-y-(methyl-ß'-oxyäthyl-amino)-propyl]-theophyllin-nikotinat scheidet sich schon in der Wärme in glänzenden Blättchen aus. Nach dem Kühlen wird das Kristallisat von der Mutterlauge abgesaugt und aus 850/,igem Isopropylalkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des reinen nikotinsauren Salzes beträgt 181"C und die Ausbeute 75 bis 80°loJ bezogen auf eingesetztes Theophyllin. Die Substanz ist mit nahezu neutraler Reaktion und sehr leicht in Wasser löslich. For cleaning, the hot alcoholic solution is added while stirring 975 parts by weight of nicotinic acid are added and heated until the nicotinic acid has completely gone into solution. 7- [ß-Oxy-y- (methyl-ß'-oxyethyl-amino) -propyl] -theophylline nicotinate Excretes in the warmth in shiny leaves. After cooling it will the crystals are sucked off from the mother liquor and made from 850% isopropyl alcohol recrystallized. The melting point of the pure nicotinic acid salt is 181 ° C and the yield 75 to 80 ° loJ based on the theophylline used. The substance has a nearly neutral reaction and is very easily soluble in water.
Beispiel 2 740 Gewichtsteile Epichlorhydrin und 600 Gewichtsteile ß-Methylaminoäthanol werden in 200 Volumteilen Isopropylalkohol entsprechend dem Beispiel 1, Abs. 1, kondensiert. Das Kondensationsprodukt wird mit 5000 Volumteilen Isopropylalkohol bei Zimmertemperatur verdünnt. In die gut gerührte Lösung werden bei 30 bis 40"C 1584 Gewichtsteile Theophyllinhydrat eingetragen. Example 2 740 parts by weight of epichlorohydrin and 600 parts by weight ß-Methylaminoäthanol are in 200 parts by volume isopropyl alcohol according to the Example 1, paragraph 1, condensed. The condensation product is 5000 parts by volume Isopropyl alcohol diluted at room temperature. Be in the well-stirred solution entered at 30 to 40 "C 1584 parts by weight of theophylline hydrate.
Das in Isopropylalkohol schwerlösliche Theophyllin geht dabei unter Salzbildung mit dem basischen Kondensationsprodukt in eine klare Lösung über. Unter Rühren und bei Siedetemperatur werden zu der Reaktionslösung im Verlauf von etwa 2 Stunden 320 Gewichtsteile Ätznatron, die in 250 Gewichtsteilen Wasser gelöst sind, getropft. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden bei Siedetemperatur nachgerührt. Das ausgeschiedene Kochsalz wird durch Filtration abgetrennt und die klare alkoholische Lösung mit der äquivalenten Menge Nikotinsäure in der Wärme zur Umsetzung gebracht. Das nach der Kristallisation erhaltene 7-[ß-Oxyy- (methyl-ß'-oxyäthyl-amino) -propyl] -theophyllin-nikotinat hat den Schmelzpunkt 179 bis 181"C. Die Ausbeute beträgt etwa 750/o der Theorie.The theophylline, which is sparingly soluble in isopropyl alcohol, is lost in the process Salt formation with the basic condensation product in a clear solution. Under Stir and boil to the reaction solution in the course of about 2 hours 320 parts by weight of caustic soda dissolved in 250 parts by weight of water, dripped. To complete the reaction, 2 hours at the boiling point stirred. The precipitated common salt is separated off by filtration and the clear alcoholic solution with the equivalent amount of nicotinic acid in the warm Implementation brought. The 7- [ß-oxyy- (methyl-ß'-oxyethyl-amino) obtained after crystallization propyl] theophylline nicotinate has a melting point of 179 to 181 "C. The yield is about 750 / o of theory.
Beispiel 3 In eine Lösung von 92,5 Gewichtsteilen Epichlorhydrin in 100 Volumteilen Äthylalkohol werden unter Rühren bei 20 bis 30"C 105 Gewichtsteile Diäthanolamin eingetropft. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird 1 Stunde bei 35"C nachgerührt. Das so hergestellte Kondensationsprodukt ist ein stark viskoses, fast farbloses Ö1. Example 3 In a solution of 92.5 parts by weight of epichlorohydrin in 100 parts by volume of ethyl alcohol, with stirring at 20 to 30 "C, 105 parts by weight Diethanolamine added dropwise. After the evolution of heat has ended, 1 hour is at 35 "C. The condensation product produced in this way is a highly viscous, almost colorless oil 1.
198 Gewichtsteile Theophyllinhydrat werden in 700 Volumteilen 960/0igem Äthylalkohol mit 40 Gewichtsteilen Ätznatron in das Natriumsalz umgewandelt. Unter Rühren wird in die Suspension bei Siedetemperatur des Alkohols die Lösung des obigen Kondensationsproduktes im Verlauf von 2 Stunden eingetropft. Nach insgesamt 4stündigem Erwärmen wird die Lösung des Umsetzungsproduktes vom ausgeschiedenen Kochsalz abfiltriert. In die alkoholische Lösung der Base wird die berechnete Menge Nikotinsäure eingetragen und das nikotinsaure Salz des 7-{ß-Oxy-y-[bis-(ß'-oxyäthyl)-amino]-propyl}-theophyllin isoliert. Die Ausbeute beträgt 750/o der Theorie. 198 parts by weight of theophylline hydrate are 960/0 in 700 parts by volume Ethyl alcohol converted into the sodium salt with 40 parts by weight of caustic soda. Under Stirring becomes the solution of the above in the suspension at the boiling point of the alcohol Condensation product was added dropwise over the course of 2 hours. After a total of 4 hours The solution of the reaction product is filtered off from the precipitated common salt by heating. The calculated amount of nicotinic acid is entered into the alcoholic solution of the base and the nicotinic acid salt of 7- {ß-Oxy-y- [bis- (ß'-oxyethyl) -amino] -propyl} -theophylline isolated. The yield is 750 / o of theory.
Beispiel 4 In die Lösung von 92,5 Gewichtsteilen Epichlorhydrin in 100 Volumteilen Äthylalkohol werden unter Rühren bei 15 bis 25"C 89 Gewichtsteile ß-Äthylaminoäthanol eingetropft. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird 1 Stunde bei 250 C nachgerührt und das so hergestellte Kondensationsprodukt für die nachfolgende Umsetzung verwendet. Example 4 In the solution of 92.5 parts by weight of epichlorohydrin in 100 parts by volume of ethyl alcohol are added with stirring at 15 to 25 "C 89 parts by weight ß-ethylaminoethanol was added dropwise. After the evolution of heat has ended, 1 hour stirred at 250 C and the condensation product thus prepared for the subsequent Implementation used.
40 Gewichtsteile Ätznatron werden in 700 Volumteilen 900/,im Isopropylalkohol in Lösung gebracht. In die warme Lösung werden unter gutem Rühren 198 Gewichtsteile Theophyllinhydrat gegeben. Nach dem Erwärmen bis zur Siedetemperatur des Alkohols wird das obige Kondensationsprodukt im Verlauf von 2 Stunden in das Reaktionsgefäß getropft. Zur Vervollständigung der Kupplungsreaktion wird 3 Stunden bei Siedetemperatur nachgerührt. Das in der alkoholischen Flüssigkeit schwerlösliche Kochsalz wird anschließend abfiltriert und das entstandene 7- [ß-Oxy-y-(äthyl-ß'- oxyäthyl- amino) -propyl]-theophyllin aus der Reaktionslösung unmittelbar auf Zusatz der äquivalenten Menge Nikotinsäure auskristallisieren gelassen. Das nikotinsaure Salz zeigt einen Schmelzpunkt von 176"C. Es lassen sich davon 4001,ige wäßrige Lösungen herstellen. Die Ausbeute beträgt 7501o der Theorie. 40 parts by weight of caustic soda in 700 parts by volume are 900 /, in isopropyl alcohol brought into solution. 198 parts by weight are added to the warm solution with thorough stirring Given theophylline hydrate. After heating to the boiling point of the alcohol the above condensation product becomes in the reaction vessel over the course of 2 hours dripped. To complete the coupling reaction, 3 hours at the boiling point stirred. The common salt, which is sparingly soluble in the alcoholic liquid, is then added filtered off and the resulting 7- [ß-oxy-y- (ethyl-ß'-oxyäthylamino) propyl] theophylline from the reaction solution immediately upon addition of the equivalent amount of nicotinic acid left to crystallize. The nicotinic acid salt has a melting point of 176 ° C. 4001 aqueous solutions of this can be prepared. The yield is 7501o of theory.
PTENTNSPCCHE: 1. Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Theophyllinbasen der allgemeinen Formel in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Oxyäthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer siedenden Lösung eines Theophyllinalkalisalzes, das bei einer Temperatur von 15 bis 30"C entstandene Kondensationsprodukt aus molaren Mengen Epichlorhydrin und eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel in der R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines niedrigmolekularen einwertigen Alkohols allmählich zugibt und aus dem Reaktionsgemisch nach Abtrennen des entstandenen Alkalichlorids durch Zusatz der äquivalenten Menge Nikotinsäure das nikotinsaure Salz der entstandenen Theophyllinbase isoliert.PTENTNSPCCHE: 1. Process for the preparation of a salt of theophylline bases of the general formula in which R denotes an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an oxyethyl group, characterized in that the condensation product formed at a temperature of 15 to 30 "C from molar amounts of epichlorohydrin and an amino alcohol of the general formula is added to a boiling solution of a theophylline alkali metal salt in which R has the above meaning, is gradually added in the presence of a low molecular weight monohydric alcohol and, after separating off the alkali metal chloride formed, the nicotinic acid salt of the theophylline base formed is isolated by adding the equivalent amount of nicotinic acid.
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| CH374684A (en) | 1964-01-31 |
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