AT230383B

AT230383B - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonderivaten

Info

Publication number: AT230383B
Application number: AT708761A
Authority: AT
Inventors: Sigfried Dr Petersen; Hans-Guenther Dr Kroneberg; Kurt Dr Stoepel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1960-09-29
Filing date: 1961-09-19
Publication date: 1963-12-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonderivaten der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 in welcher   R und W unabhängig   voneinander eine niedere Alkylgruppe, R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und n 1 oder 2 sein können. Diese Verbindungen werden   erfindungsgemäss   hergestellt, indem man   3-Carbalkoxyaminochinazolone   der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 in welcher R,   R",   X und n die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Pyrokohlensäureestern umsetzt. Die Ausgangsmaterialien sind zum Teil literaturbekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. 



   Die Umsetzung mit Pyrokohlensäureestern wird in üblicher Weise, sei es in organischen Lösungsmitteln oder gegebenenfalls auch in Wasser vorgenommen. Die neuen Verbindungen sind im allgemeinen farblos und wohlkristallisiert. Sie lösen sich in verdünnten Alkalien. 



   Ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist es, dass das Endprodukt den Rest eines Kohlensäureesters ein-oder zweimal an ein basisches Stickstoffatom gebunden enthält. 



   Der besondere Wert der Verfahrenserzeugnisse besteht darin, dass sie sedative bzw. hypnotische und zum Teil auch muskelrelaxierende Eigenschaften besitzen. Die Kombination der beiden genanntenEigenschaften macht sie besonders interessant. Sie stellen also wertvolle Schlafmittel, gegebenenfalls auch Narkosemittel dar. 



   Um die Überlegenheit der Erzeugnisse des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur nachzuweisen, wurde das erfindungsgemäss erhältliche   2-Methyl-3, 6-bis-     - (carbäthoxyamino)-chinazolon- (4)   (I) mit dem bekannten   2-Methyl-3-   (4'-chlor-2'-methyl-phenyl)-chinazolon- (4) (II) verglichen.

   Dabei wurden folgende Ergebnisse erzielt : 
 EMI1.3 
 
<tb> 
<tb> Maus <SEP> per <SEP> os <SEP> mg/kg <SEP> Verhältnis <SEP> 
<tb> DL,. <SEP> ND50 <SEP> NL50/ND50
<tb> '"3000 <SEP> 360 <SEP> 
<tb> I <SEP> (2300-4000) <SEP> (300-430) <SEP> 8,3
<tb> II <SEP> 530 <SEP> 233 <SEP> 2,3
<tb> (445-630) <SEP> (199-272) <SEP> 
<tb> 
 

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 EMI2.1 
 : 8, 3Wirksamkeit des Vergleichspräparates wird also durch die erheblich stärkere Giftigkeit entwertet, die "therapeutische Breite" ist mehrfach geringer. 



   Rückenmarksreflexe an der decerebrierten Katze. I hat eine starke muskelrelaxierende Wirkung, deren Ursache eine Hemmung der Aktivität bestimmter Nervenzellen im Rückenmark ist. 2-4 mg/kg intravenös 
 EMI2.2 
 die von I. 



   Bei therapeutischer Anwendung als Schlafmittel   würde man   von   II   wegen der höheren Giftigkeit niedrige Dosen als von I nehmen müssen und dadurch die ohnehin geringere muskelrelaxierende Wirkung noch weiter vermindern. Die bessere muskelrelaxierende Wirkung von I wird als besonderer Vorteil für seine Verwendung als Schlafmittel angesehen, da die Muskelerschlaffung den Eintritt des Schlafes begünstigt. 



   Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 26, 2 Teilen 2-Methyl-3-carbäthoxy-amino-6-amino-chinazolon- - (4) in 100 Teilen Alkohol fügt man 20 Teile Pyrokohlensäureäthylester. Man erwärmt die Mischung vorsichtig auf 55   C, wobei der Ansatz unter Kohlendioxydentwicklung klar in Lösung geht. Eine kleine Probe dieser Lösung wird mit Wasser versetzt und bis zur beginnenden Kristallisation verrieben. Mit diesen Impfkristallen wird die tiefgekühlte Hauptmenge angeimpft. Das 2-Methyl-3, 6-bis- (carbäthoxyamino)-chinazolon- (4) scheidet sich analysenrein ab. Die Verbindung schmilzt bei 1690 C, wird bei weiterem Erhitzen wieder fest und schmilzt erneut bei 192   C. Sie ist in Dimethylformamid und Glykolmonomethylätheracetat löslich.

   Im Gegensatz zum Ausgangsmaterial ist sie nicht mehr diazotierbar. 
 EMI2.3 
 für diese Umsetzung verwendete Amin wird folgendermassen hergestellt : Eine Lösung von 40 Teilenanthranilsäure) nach verschiedenen Methoden in 150 Teilen Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 5 bis 10 Teilen Raney-Nickel bei   27-30   C   und etwa 20 at im Autoklaven katalytisch hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff wird in 230 min aufgenommen. Der Ansatz wird weitere 30 min gerührt, jedoch   ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der wird nach dem Öffnen auf 45   C erwärmt und   der Katalysator abfiltriert.

   Die neue Verbindung kristallisiert in langen weissen Nadeln aus, die aus Essigester oder Alkohol umkristallisiert werden können. 
 EMI2.4 
 
Beispiel 2 : Entsprechend den Angaben von Beispiel 1 kann man auch die folgenden Verbindungen mit Pyrokohlensäureäthylester in Alkohol umsetzen : 
 EMI2.5 
   Fp : 1720 c.    



    Fp : 200-202  C   (hergestellt aus   6-Nitro-2-amino-benzoesäurehydrazid-M-carbonsäureäthylester   durch Ringschluss mit Ameisensäure und katalytische Reduktion). 
 EMI2.6 
 



   Fp : 174-175  C. 



     Fp : 149  C   (hergestellt durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen vom   Fp : 149  C).    

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 EMI3.1 
 



   Fp : 194-195  C. 



    Fp : 216-218 C   (hergestellt durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen vom Fp : 153-155  C). 



   Beispiel 3 : Die im Beispiel   l   durchgeführte Arbeitsweise wird dazu verwendet, nun in analoger Reaktionsfolge das isomere   2-Methyl-3, 7-bis- (carbäthoxy-amino)-chinazolon- (4)   herzustellen. 



   Zu diesem Zweck kocht man   4-Nitro-2-aminobenzoesäure   mit überschüssigem Essigsäureanhydrid und erhält so die   Anhydro- (N-acetyl-4-nitro-anthranilsäure)   vom Fp : 143-144  C. Diese wird mit Hydrazinmonocarbonsäureäthylester in   Glykolmonomethylätheracetat   4 h lang auf 100   C erwärmt. Die erhaltene 
 EMI3.2 
 
Endlich werden 52, 4 Teile dieser Amino-Verbindung mit 40 Teilen Pyrokohlensäureäthylester in 400 Teilen Alkohol so lange gekocht, bis sich das Ausgangsmaterial aufgelöst hat. Die neue Verbindung, das 2-Methyl-3,7-bis-(carbäthoxyamino)-chinazolon-(4) kristallisiert träge aus. Man reinigt es durch Umkristallisieren aus Chlorbenzol bzw. aus Alkohol. Es schmilzt in reinem Zustand bei   197-198   C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonderivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.3 in welcher R und R'unabhängig voneinander eine niedere Alkylgruppe, R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und n 1 oder 2 sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Carbalkoxyaminochinazolone der allgemeinen Formel II : EMI3.4 in welcher R, R", X und n die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Pyrokohlensäureestern umsetzt.