AT254178B - Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren, deren Alkylester und Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren, deren Alkylester und SalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
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4, 6-trijodbenzoe-Metall- und Aminsalze und ihren Ester mit niedrigen Alkoholen.
Verbindungen dieser Art haben sich als wertvolle Röntgenkontrastmittelkomponenten, insbesondere zur Urographie und Gefässdarstellung, erwiesen.
Das Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten Verbindungen ist dadurch charakterisiert, dass man 3-Aminomethyl-5-amino-benzoesäure, 3-Acylaminomethyl-5-amino-benzoesäure oder in der Carboxylgruppe abgewandelte Derivate solcher Säuren trijodiert und anschliessend die erhaltenen 2, 4, 6Trijod-Verbindungen am Amin-stickstoff acyliert.
Die Verfahrensprodukte werden ausserdem an der Carboxylgruppe verestert oder versalzt.
Für das Verfahren geeignete Ausgangsstoffe sind Benzoesäurederivate, welche in 5-Stellung eine primäre Aminogruppe enthalten, welche die Jodierung in 2, 4, 6-Stellung ermöglicht. Um zu den gewünschten Endprodukten zu gelangen, muss zudem in 3-Stellung entweder bereits eine 3-Acylaminomethyl-gruppe (R-CO-NH-CH-) oder eine leicht in diese überführbare Gruppe wie die Aminomethyl-gruppe angeordnet sein.
Die Herstellung dieser Ausgangsstoffe erfolgt gewöhnlich durch Reduktion der entsprechenden 5-NitroVerbindungen oder durch Reduktion entsprechender 5-Nitro-4-und/oder-6-chlor-Verbindungen, wobei im letzteren Fall gleichzeitig mit der Reduktion der Nitro-Gruppe zur Aminogruppe auch die HalogenSubstituenten durch reduktive Dehalogenierung entfernt werden. Eine Isolierung der Reduktionsprodukte ist jeweils nicht erforderlich.
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EMI1.6
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4, <SEP> 6-Toxicität <SEP> DL50 <SEP> g/kg <SEP> Maus <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> Hamausscheidung <SEP> Löslichkeit <SEP> als
<tb> intravenös <SEP> intrazerebral <SEP> Blutdruck <SEP> Brochialtonus
<tb> Injektionssgeschwindigkeit <SEP> nach <SEP> Haley <SEP> & <SEP> bei <SEP> Dosen <SEP> von <SEP> bei <SEP> Dosen <SEP> bis <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> intravenösen <SEP> Na-Salz
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<tb> I <SEP> 10,8 <SEP> 9,0 <SEP> 0,200 <SEP> Anstieg <SEP> um <SEP> un- <SEP> 39 <SEP> 59 <SEP> 69 <SEP> 83 <SEP> 77,
5
<tb> 20-50 <SEP> Torr. <SEP> bedeutend
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<tb> 20-60 <SEP> Torr. <SEP> Anstieg
<tb>
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
48 cm3 10n-Natronlauge und 1800 cm3 Wasser gelöst, mit 12 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und unter leichtem Erwärmen bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme erfolgt sehr rasch. In 20-40 min ist die Nitrogruppe vollständig reduziert, in der Reaktionslösung haben sich die
EMI2.2
beendet.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat auf etwa 181 verdünnt und mit 15 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Unter kräftigem Turbinieren werden in 20-30 min 1152 cm3 n-KaliumjoddichloridLösung in das obige, verdünnte Filtrat einlaufen gelassen. Nach 3-6 h wird das entstandene Produkt abfiltriert, mit Wasser, Natriumbisulfit-Lösung und hierauf wiederum mit Wasser gewaschen, in wässeriger Ammoniumhydroxyd-Lösung aufgelöst, die Lösung klarfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure, welche etwas Natriumhydrogensulfit enthält, ausgefällt.
Die Fällung wird nach einiger Zeit abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
EMI2.3
etwa 230 G unter Zersetzung schmilzt.
Äquivalentgewicht : berechnet 586 ; gefunden 591. b) 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure :
Zu 40 g 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodebenzoesäure in 180 cm3 Essigsäureanhydrid werden 0, 4 cm3 konzentrierte Schwefelsäure gefügt. Es setzt eine exotherme Reaktion ein. Die Acetylierung wird durch dreistündiges Erwärmen auf 80 C vervollständigt. Die Reaktionslösung wirdhieraufimVakuum bei maximal 500 C zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 30 cm3 konzentriertem, wässerigem Ammoniumhydroxyd und 40 cm3 Wasser behandelt, wobei unter Selbsterwärmung Auflösung eintritt. Nach wenigen Minuten beginnt sich bereits das Ammonium-Salz des acetylierten Produktes auszuscheiden.
Nach 15minütigem Stehenlassen wird auf Eistemperatur abgekühlt, das Salz abgenutscht und mit eiskalter, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen.
Das Salz wird nun in 300 cm3 Wasser gelöst und die Lösung klarfiltriert. Durch Zusatz von 40 cm3 Salzsäure 1 : 1 bei 50 bis 60 C wird das Produkt als freie Säure ausgefällt. Nach einigen Stunden wird diese abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 34 g (79% der Theorie) chemisch reine 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure, welche bei 246-248 C schmilzt.
Äquivalentgewicht : berechnet 627, 96 ; gefunden 631.
Diese neue Säure lässt sich aus Eisessig umkristallisieren, worauf sie bei 255-257 C schmilzt.
Mikroanalyse berechnet für CHiJgNO :
N : berechnet 4, 47%, gefunden 4, 55%
J : berechnet 60, 75%, gefunden 60, 48%.
EMI2.4
100 cm3 Wasser lösen sich bei 22 C 0, 3 g davon. c) Salze von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure:
A) Natrium-Salz :
Dieses wird bereitet durch Auflösen der freien Säure in der berechneten Menge wässeriger Natrium- hydroxyd-Lösung.
Die Löslichkeit des Salzes in Wasser beträgt etwa 80 g/100 cm3.
EMI2.5
sowie für die Darstellung von Körperhöhlen geeignet.
B) N-Methylglucamin-Salz :
Dieses Salz wird bereitet durch Auflösen einer Mischung von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino- 2, 4, 6-trijodbenzoesäure und der äquivalenten Menge N-Methylglucamin in Wasser.
Das N-Methylglucamin-Salz ist praktisch unbeschränkt löslich in Wasser. Es sind bis zu zigue Lösungen möglich.
C) Lithium-Salz :
Dieses wird bereitet durch Auflösen der freien Säure (62, 8 g) in der berechneten Menge wässeriger Lithiumhydroxyd-Lösung, welche hergestellt wird durch Auflösen von 4, 2g Lithiumhydroxyd-Monohydrat in etwa 100 cm3 Wasser. Das Lithium-Salz ist sehr leicht löslich in Wasser und ist als solches, oder in Verbindung mit dem entsprechenden Natrium-Salz, dem entsprechenden Diäthanolamin-Salz oder dem N-Methylglucaminsalz für die Anwendung in der Urographie und Arteriographie sowie für die Darstellung von Körperhöhlen geeignet.
D) Diäthanolamin-Salz :
Dieses Salz wird bereitet durch Auflösen einer Mischung von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino- 2, 4, 6-trijodbenzoesäure (62, 8 g) und der äquivalenten Menge reinstem Diäthanolamin (10, 5 g) in wenig Wasser. Das Diäthanolamin-Salz ist praktisch unbeschränkt löslich in Wasser.
Die Lösungen dieses Salzes sind, gegebenenfalls in Kombination mit dem Lithium- und/oder Natrium-Salz, geeignet für die Urographie, Angiographie und die Kontrastdarstellung von Körperhöhlen.
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d) Ester von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure :
A) Methylester :
Eine Suspension von 6, 3 g 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure in 50 cm3 Äthyläther wird mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan (aus 4, 5 g p-Toluolsulfonyl-nitrosomethylamid) behandelt. Nach 24 h wird das erhaltene Produkt abfiltriert, mit verdünnter NatriumbicarbonatLösung und danach mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Methylester (5, 4 g) schmilzt bei etwa 230 C.
Er ist unlöslich in Wasser, Äthylacetat und Äthyläther, dagegen löslich in warmem Methanol, Aceton und sehr leicht löslich in Dioxan.
B) Äthylester :
Eine Natriumalkoholat-Lösung aus 3 g Natrium und 250 cm3 Äthanol wird mit 63 g 3-Acetylamino- methyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure und danach mit 18 g Diäthylsulfat versetzt. Die Mischung wird während 6 h am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen in etwa 1000 cm3 5%ige wässerigeNatrium- hydrogencarbonat-Lösung eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser
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4, 6-trijodbenzoesäure57 g (0, 2 Mol) 3-Propionylaminomethyl-4-chlor-5-nitrobenzoesäure werden in 1500 cm3 Wasser, enthaltend 16 g Natriumhydroxyd, gelöst und in Gegenwart von 7 g 10%iger Palladium-Kohle hydriert.
Nachdem die Wasserstoff-Aufnahme vollständig geworden ist, wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit Wasser auf 12. 500 cm3 verdünnt und mit Salzsäure angesäuert (Lösung I).
Unter kräftigem Rühren werden 610 cm3 n-KJCI2-Lösung langsam zur verdünnten Lösung I einlaufen gelassen. Man rührt die erhaltene Mischung noch während 14 h bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Natriumbisulfit-Lösung gewaschen, in verdünnter, wässeriger Ammoniumhydroxyd-Lösung gelöst und mit Salzsäure gefällt.
Die so erhaltene 3-Propionylaminomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure wird abgenutscht, mit Was ser gewaschen und getrocknet.
Menge : 91 g (76% der Theorie). Fp. 2300 C (Zersetzung).
Äquivalentgewicht : berechnet 599, 97 ; gefunden 599. b) 3- Propionylaminomethyl-5-propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure :
32 g 3-Propionylaminomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure werden in 60 cm3 Propionsäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren auf 60 C erwärmt, mit 12 cm3 konzentrierter Schwefelsäure versetzt und danach 3 h auf dem Dampfbad gehalten. Es tritt dabei zunächst Auflösung und später Auskristallisation des propionylierten Produktes ein.
Nach Stehen über Nacht wird abgenutscht und mit Äthyläther gewaschen. Der Nutschenrückstand wird in einer Lösung von 6 g Natriumbicarbonat in 100 cm3 Wasser aufgelöst, die Lösung klarfiltriert und mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 28 g 3-Propionylaminomethyl-5-dipropionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure vom Fp.
226-228 C.
Äquivalentgewicht : berechnet 712, 19 ; gefunden 712.
Diese Tripropionyl-Verbindung wird in 84 cm3 n-Natronlauge+170 cm3 Wasser gelöst und während 6 h unter Rühren auf 60 C gehalten. Hierauf wird die Lösung angesäuert, die dabei entstandene Fällung abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 24 g 3-Propionylaminomethyl-5-propionylamino-2, 4, 6- trijodbenzoesäure vom Fp. 183-185 C. Nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol schmilzt die reine freie Säure bei 234-235 C.
Äquivalentgewicht : berechnet 656, 04 ; gefunden 658.
Diese neue Säure ist wenig löslich in Wasser, dagegen löslich in warmem Methanol und Äthanol.
Ihr Natrium- und N-Methylglucamin-Salz sind sehr leicht löslich in Wasser und geeignet zur Urographie, Arteriographie und zur Darstellung von Körperhöhlen.
EMI3.2
60 g (0, 2 Mol) 3-Butyrylaminomethyl-4-chlor-5-nitrobenzoesäure werden in 1500 cm3 Wasser, welches 16 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst und in Gegenwart von 7 g Palladium-Kohle (10%ig) hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme erfolgt rasch. Nachdem sie beendet ist, wird die Reaktionslösung durch Filtration vom Katalysator befreit, mit Wasser auf 12500 cm3 verdünnt und mit Salzsäure angesäuert.
Unter kräftigem Rühren werden langsam 610 cm3 n-Kalimjoddichlorid-Lösung zugesetzt. Die Reaktionslösung wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 5%iger NatriumhydrogensuIit-Lösung gewaschen, in verdünnter wässeriger AmmoniumhydroxydLösung aufgelöst, durch Zusatz von Salzsäure gefällt, genutscht, gewaschen und getrocknet.
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EMI4.1
4, 6-trijodbenzoe-I. 163 g 3-Buturylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure werden in 300 cm3 Buttersäureanhydrid suspendiert, auf 60 C erwärmt, mit 6, 1 cm 3 konzentrietrer Schwefelsäure versetzt und 3 h auf dem Dampfbad gehalten.
Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Äthyl- äther gewaschen, mit Natriumbicarbonat-Lösung und Salzsäure 1 : 1 umgefällt, in 420 cm3 n-Natronlauge und 850 cm3 Wasser gelöst, 6 h bei 60 C gerührt und hierauf durch Ansäuern gefällt, schliesslich genutscht, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 132 g 3-Buturylaminomethyl-5-buturylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure vom Fp. 189-190 C.
II. Dieselbe Verbindung kann auch aus 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure durch Behandlung mit Buttersäureanhydrid unter Austausch der Acetylgruppe gegen eine Butyrylgruppe erhalten werden, wie folgt :
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Die Suspension wird auf 60 C erwärmt und mit 0, 3 cm3 konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei eine exotherme Reaktion einsetzt. Man hält während 3 h die Temperatur auf 90 C. Zunächst geht dabei das Ausgangsmaterial in Lösung, später scheidet sich das gebildete Zwischenprodukt aus. Man nutscht dieses ab, wäscht es mit Äthyläther und fällt es aus verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung mit Säure um, wonach 27, 5 g 3-(N-Acetyl-N-butyrylaminomethyl)-5-buturylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure vom Fp.
210-212 C erhalten werden.
Jodgehalt : berechnet 52, 44% ; gefunden 52, 14%.
27 g dieser neuen Säure werden in 200 cm3 Wasser aufgeschlämmt und durch Zusatz von 1, 5 g Natriumhydroxyd in 10 cm3 Wasser in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf 65 C erwärmt und portionenweise mit 1, 2 g Natriumhydroxyd in 20 cm3 Wasser versetzt.
Nach Zusatz von 80 g Natriumchlorid wird abgekühlt. Der geringe entstandene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit viel Wasser verdünnt und mit Salzsäure stark angesäuert, wobei ein voluminöser Niederschlag entsteht, der abgenutscht und getrocknet wird.
Auf diese Weise erhält man 3-Buturylaminomethyl-5-butyrylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure vom Fp.
189-190 C (Zersetzung).
Äquivalentgewicht : berechnet 684, 1 ; gefunden 690.
Mikroanalyse berechnet für CHiJgNO :
N : berechnet 4, 09%, gefunden 3, 92% ; J : berechnet 55, 66%, gefunden S6, 23%.
Nach dem Umkristallisieren aus 95% igem Äthanol schmilzt die freie Säure bei 221-224 C.
Sie ist wenig löslich in Wasser, dagegen vor allem in der Wärme löslich in niedrigen Alkoholen, in Chloroform und in Eisessig. Das Natrium-Salz und das N-Methylglucamin-Salz dieser Säure sind leicht löslich in Wasser.
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Lösung gelöst und in Gegenwart 5 g 10% iger Palladium-Kohle hydriert.
Nachdem die Wasserstoff-Aufnahme vollständig geworden ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das
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enthält, bei 60 C unter Rühren eingetropft.
Das Reaktionsgemisch wird während 20 h auf 60 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und nach Entfärben mit Natriumhydrogensulfit aus verdünnter wässerige Natriumhydroxyd-Lösung mit Essigsäure umgefällt.
Man erhält auf diese Weise 60 g 3-Aminomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure vom Fp. 238-240 C (Zersetzung).
Äquivalentgewicht : berechnet 543, 9 ; gefunden 547. b) 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure:
55 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure werden in 150 cm3 Eisessig und 60 cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert, auf 60 C erwärmt und mit 0, 5-1 cm3 konzentrierter Schwefelsäure versetzt Danach wird die Acetylierung durch dreistündiges Erwärmen auf 80 C vervollständigt. Die Aufarbeitung erfolgt analog wie im Beispiel 1 b) beschrieben. Das erhaltene Produkt schmilzt nach dem Umkristalli. sieren aus Äthanol bei 263-265 C.
Beispiel 5 : 3-AcetyIaminomethyl-5-fbrmylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure : 35, 1 g (0, 06 Mol) 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure werden mit 180 cm3 Ameisen säure versetzt und auf 50 C erwärmt. Nach Zusatz von 0, 24 cm3 konzentrierter Schwefelsäure wird da Reaktionsgemisch während 90 min unter Rühren auf 50 C gehalten.
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Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, in 300 cm3 3%iger wässeriger Na- triumbicarbonat-Lösung aufgelöst, klarfiltriert und mittels Salzsäure wieder gefällt. Die Fällung wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene rohe 3-Acetylaminomethyl-5-formylamino-2, 4, 6trijodbenzoesäure schmilzt bei 244-245 C unter Zersetzung.
Die Reinigung dieser Säure erfolgt über ihr Cyclohexylamin-Salz. Dieses wird erhalten durch Auflösen von 16, 8 g roher 3-Acetylaminomethyl-5-formylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure in einer Lösung von 3 cm3 Cyclohexylamin in 15 cm3 Methanol und Fällung des gebildeten Salzes mit Äthyläther. Das so erhaltene Salz wird mit Wasser gelöst. Die Lösung wird klarfiltriert und mit Salzsäure angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
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4, 6-trijodbenzoesäure1 g 3-Acetylaminomethyl-5-formylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure löst sich in der Siedehitze in etwa 30 cm3 Methanol, in 50 cm3 Äthanol oder in 15-16 cm3 Dioxan. In Äthyläther ist die neue Säure praktisch unlöslich.
Die Löslichkeit des Natrium- und des N-Methylglucamin-Salzes dieser Säure beträgt etwa 90 g/Vol.-%.
In gleicher Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben wurde, lassen sich auch andere 3-Alkanoyl-
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4, 6-trijodbenzoesäure,5-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure, herstellen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäuren der Formel
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worin R-CO-und R'-CO-niedrige aliphatische Acylgruppen bedeuten, sowie deren ungiftigen Metall- und Aminsalze und ihren Ester mit niedrigen Alkoholen, dadurch gekennzeichnet, dass man
Claims (1)
- EMI5.4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH243766A CH415668A (de) | 1962-11-23 | 1962-11-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren, deren Estern mit niedrigen Alkoholen und deren Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT254178B true AT254178B (de) | 1967-05-10 |
Family
ID=4233778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT23065A AT254178B (de) | 1962-11-23 | 1963-11-18 | Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren, deren Alkylester und Salze |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT254178B (de) |
| CH (1) | CH415668A (de) |
-
1962
- 1962-11-23 CH CH243766A patent/CH415668A/de unknown
-
1963
- 1963-11-18 AT AT23065A patent/AT254178B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH415668A (de) | 1966-06-30 |
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