CH415668A

CH415668A - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren, deren Estern mit niedrigen Alkoholen und deren Salzen

Info

Publication number: CH415668A
Application number: CH243766A
Authority: CH
Inventors: Ii Felder Ernst Dr Phil; Pitre Davide Dr Ii Prof Phil
Original assignee: Eprova Ag
Priority date: 1962-11-23
Filing date: 1962-11-23
Publication date: 1966-06-30
Also published as: AT254178B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2, 4, 6-trijod- benzoesäuren, deren Estern mit niedrigen Alkoholen und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten 3-Acylamino- methyl-5-acylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäuren der Formel I
EMI1.1
worin R-CO-und R'-CO-niedrige aliphatische Acylgruppen bedeuten, sowie deren ungiftigen Metallund Aminsalzen und Estern mit niedrigen Alkoholen.

Verbindungen dieser Art haben sich als wertvolle Rontgenkontrastmittelkomponenten, insbesondere zur Urographie und Gefässdarstellung, erwiesen.

Das Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten Verbindungen ist dadurch charakterisiert, dass man 3-Aminomethyl-5-amino-benzoesäure, eine entsprechende 3-Acyllaminomethyl-5-amino-benzoe- säure bzw. ein in der Carboxylgruppe entsprechend abgewandeltes Derivat solcher Säuren trijodiert und anschliessend die erhaltenen 2, 4, 6-Trijod-Verbindungen am Amin-stickstoff acyliert.

Für das Verfahren geeignete Ausgangsstoffe sind also Benzoesäurederivate, welche in 5-Stellung eine primäre Aminogruppe enthalten, welche die Jodierung in 2, 4, 6-Stellung ermöglicht. Um zu den gewünschten Endprodukten zu gelangen, muss zudem in 3-Stellung entweder bereits eine 3-Acylamino- methyl-gruppe (R-CO-NH-CH2-) oder eine leicht in diese überführbare Gruppe, die Aminomethyl-gruppe, angeordnet sein.

Die Herstellung dieser Ausgangsstoiè erfolgt ge wöhlich durch Reduktion der entsprechenden 5- Nitro-Verbindungen oder durch Reduktion entspre- chender 5-Nitro-4-und/oder-6-chlor-Verbindungen, wobei im letzteren Fall gleichzeitig mit der Reduktion der Nitro-Gruppe zur Aminogruppe auch die Halo gen-Substituenten durch reduktive Dehalogenierung entfernt werden. Eine Isolierung der Reduktionspro- dukte ist jeweils nicht erforderlich.

Die Trijodierung erfolgt vorzugsweise durch Um satzmit einem Jodchlorid-Komplex wiebeispielsweise NaJCl2 oder KJC12.

Als Acylierungsmittel werden vorzugsweise Fett säure-anhydride oder Fettsäure-halogenide verwendet.

Das bezorzugte Produkt ist die 3-Acetylamino- methyl-5-acetyl-amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure. Dementsprechend ist das bevorzugte Acylierungsmittel Essigsäure-anhydrid.

Durch die Einwirkung von überschüssigem Acy lierungsmittel bilden sich auch Triacetyl-Verbindungen oder sogar Tetraacyl-Verbindungen der Formel
EMI1.2

Diese können durch Behandeln mit verdünnten Alkalien in die gewünschten N, N'-Diacyl-Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

Beispiel I
3-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2, 4, 6-trijod- benzoesäure la) 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

65, 4 g (0, 24 Mol) 3-Acetylaminomethyl-4-chlor-5- nitro-benzoesäure werden m einer Mischung von 48 ccm 10 normaler Natronlauge und 1800 ccm Wasser gelöst, mit 12 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und unter leichtem Erwärmen bei Normaldruck mit Was serstoff hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme erfolgt sehr rasch. In ca. 20 bis 40 Minuten ist die Nitrogruppe vollständig reduziert, in der Reaktionslösung haben sich die 99 bis 100 ouzo der theoretisch zu erwartenden Menge Chlorionen gebildet und die Was serstoff-Aufnahme ist beendet.

Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat auf ca. 18 Liter verdünnt und mit 15 ccm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Unter kräftigem Turbinieren werden in ca. 20 bis 30 Minuten 1152 ccm 1 normale Kaliumjoddichlorid-Lösung in das obige, verdünnte Filtrat einlaufen gelassen. Nach 3 bis 6 Stunden wird das entstandene Produkt abfiltriert, mit Wasser, Na triumbis'ulSt-Lösung und hierauf wiederum mit Wasser gewaschen, in wässriger Ammoniumhydroxyd L¯sung aufgelöst, die L¯sung klarfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure, welche etwas Natriumhy- drogensulfit enthält, ausgefällt.

Die Fällung wird nach einiger Zeit abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Auf diese Weise erhält man 109 g 3-Acetylami nomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure, welche bei ca. 230 C unter Zersetzung schmilzt.

Äquivalentgewicht : berechnet 586 ; gefunden 591.

1 b) 3-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2, 4, 6- trijod-benzoesaure.

Zu 40 g 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2, 4, 6-tri jod-benzoesäure in 180 ccm Essigsäureanhydrid werden 0, 4 ccm konzentrierte Schwefelsäure gefügt. Es setzt eine exotherme Reaktion ein. Die Acetylierung wird durch dreistündiges Erwärmen auf 80 C ver vollständigt.

Die Reaktionslösung wird hierauf imVakuum bei maximal 50 C zur Trockene eingedampft. Der Ein dampfrückstand wird mit 30 ccm konzentriertem, wässrigem Ammoniumhydroxyd + 40 ccm Wasser behandelt, wobei unter Selbsterwärmung Auflösung eintritt. Nach wenigen Minuten beginnt sich bereits das Ammonium-Salz des acetylierten Produktes auszuscheiden. Nach ca. 15minutigem Stehenlassen wird auf Eistemperatur abgekühlt, das Salz abgenutscht und mit eiskalter, gesättigter Ammoniumchlorid-Lö- sung gewaschen.

Das Salz wird nun in 300 ccm Wasser gelöst, und die L¯sung klarfiltriert. Durch Zusatz von 40 ccm Salzsäure 1 : 1 bei 50 bis 60 C wird das Produkt als freie Säure ausgefällt. Nach einigen Stunden wird diese abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man. erhÏlt auf diese Weise 34 g (79 /o der Theorie) chemisch reine 3-Acetylamino-methyl-5- acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure, welche bei 246 bis 248 C schmilzt.

Aquivalentgewicht : berechnet 627, 96 ; gefunden 631.

Diese neue Säure lässt sich aus Eisessig umkri- stallisieren, worauf sie bei 255 bis 257 C schmilzt.

Mikroanalyse berechnet für C12H11J3N2O4:
N : berechnet 4, 47%, gefunden 4, 55 % ;
J : berechnet 60, 75 /o, gefunden 60, 48 /o.

Die 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-tri jod-benzoesäure ist in Wasser wenig löslich. In 100 ccm Wasser lösen sich bei 22 C 0, 3 g davon. lc) Salze von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylami- no-2,4,6-trijod-benzoesÏure.

A) Natrium-Salz
Dieses wird bereitet durch Auflösen der freien Säure in der berechneten Menge wässriger Natriumhydroxyd-L¯sung.

Die Löslichkeit des Salzes in Wasser beträgt ca.

80 g/100 ccm.

20-bis 70"/oigne Lösungen dieses Salzes sind f r die Anwendung in der Urographie und Arteriographie sowie für die Darstellung von Körperhöhlen geeignet.

B) N-Methylglukamin-Salz
Dieses Salz wird bereitet durch Auflösen einer Mischung von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure und der äquivalenten Menge N-Methylglukamin in Wasser.

Das N-Methylglukamin-Salz ist praktisch unbeschränkt l¯slich in Wasser. Es sind bis zu 90''/oigne Lösungen möglich.

C) Lithium-Salz
Dieses wird bereitet durch Au, flösen der freien Säure (62, 8 g) in der berechneten Menge wässriger Lithiumhydroxyd-Lösung, welche hergestellt wird durch Auflösen von ca. 4, 2 g Lithiumhydroxyd-Mo- nohydrat in etwa 100 ccm Wasser. Das Lithium-Salz ist sehr leicht l¯slich in Wasser und ist als solches, oder in Verbindung mit dem entsprechenden Natrium-Salz, dem entsprechenden Diäthanolamin-Salz oder dem N-Methyl-glukaminsalz f r die Anwendung in der Urographie und Arteriographie sowie f r die Darstellung von Körperhöhlen geeignet.

D) Diäthanolamin-Salz z
Dieses Salz wird bereitet durch Auflösen einer Mischung von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure (62, 8 g) und der äquivalenten Menge reinstem Diäthanolamin (10, 5 g) in wenig Wasser. Das Diäthanolamin-Salz ist praktisch unbeschränkt löslich in Wasser. Die L¯sungen dieses Salzes sind gegebenenfalls in Kombination mit dem Li thium-und/oder Natrium-Salz, geeignet f r die Urographie, Angiographie und die Kontrastdarstellung von Körperhöhlen.

Beispiel 2
3-Propionylaminomethyl-5-propionylamino-2, 4, 6 triBod-benzoesäure
2a) 3-Prozionylaminomethyl-5-amino-2, 4, 6-tri- jod-benzoesaure.

57 g (0, 2 Mol) 3-Propionylaminomethyl-4-chlor- 5-nitro-benzoesäure werden in 1500 ccm Wasser, enthaltend 16 g Natriumhydroxyd, gelöst und in Ge genwart von 7 g 10%iger Palladium-Kohle hydriert.

Nachdem die Wasserstoff-Aufnahme vollständig geworden ist, wird der Katalysator abfiltriert, die Lö- sung mit Wasser auf 12 500 ccm verdünnt und mit Salzsäure angesäuert (Lösung I).

Unter kräftigem Rühren werden 610 ccm 1 N KJCI2-Lösung langsam zur verdünnten L¯sung I einlaufen gelassen,. Man rührt die erhaltene Mischung noch während 14 Stunden bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit ver dünnter Natriumbisulfit-Lösung gewaschen, in verd nnter, wässriger Ammoniumhydroxyd-Lösung gel¯st und mit Salzsäure gefällt.

Die so erhaltene 3-Propionylaminomethyl-5-ami- no-2, 4, 6-trijod-benzoesäure wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Menge : 91 g (76 O/o der Theorie). Schmelzpunkt : 230 C (Zersetzung).

Äquivalentgewicht : berechnet 599, 97 ; gefunden 599.

2b) 3-Propionylaminomethyl-5-propionylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏure.

32 g 3-Propionylaminomethyl-5-amino-2, 4, 6-tri jod-benzoesäure werden in 60 ccm Propionsäure-an- hydrid suspendiert. Die Suspension wird unter R hren auf 60 C erwärmt, mit 12 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt und danach drei Stunden auf dem Dampfbad gehalten. Es tritt dabei zunächst Auflösung und später Auskristillisation des propionylierten Produktes ein.

Nach Stehen über Nacht wird abgenutscht und mit Athyläther gewaschen. Der Nutschenrückstand wird in einer L¯sung von 6 g Natriumbi-carbonat in 100 ccm Wasser aufgelöst, die L¯sung klarfiltriert und mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Nie derschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man n erhÏlt so 28 g 3-Propionylaminomethyl- 5-dipropionylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏure vom Schmelzpunkt 226-228 C.

Aquivalentgewicht : berechnet 712, 19 ; gefunden 712.

Diese Tripropionyl-Verbindung wird in 84 ccm 1 normaler Natronlauge + 170 ccm Wasser gelöst und während 6 Stunden unter Rühren auf 60 C gehalten. Hierauf wird die L¯sung angesäuert, die dabei entstandene FÏllung abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 24 g 3-Propionylaminomethyl-5-propionyl-amino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏure vom Schmelzpunkt 183-185 C. Nach dem Umkristallisieren aus 95 /Oigem Athanol schmilzt die reine freie Säure bei 234-235 C.

Äquivalentgewicht : berechnet 656, 04 ; gefunden 658.

Diese neue Säure ist wenig löslich in Wasser, dagegen l¯slich in warmem Methanol und Äthanol.

Ihr Natrium-und N-Methylglukamin-Salz sind sehr leicht l¯slich in Wasser und geeignet zur Urographie, Arteriographie und zur Darstellung von Körperhöhlen.

Beispiel 3
3-Butyrylaminomethyl-5-butyrylamino-2, 4, 6- trijod-benzoesdure
3a) 3-Butyrylaminomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijod- benzoesdure.

60 g (0, 2 Mol) 3-Butyrylaminomethyl-4-chlor- 5-nitro-benzoesäure werden in 1500 ccm Wasser, welches 16 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst und in Gegenwart von 7 g Palladium-Kohle (10 /oig) hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme erfolgt rasch.

Nachdem sie beendet ist, wird die Reaktionslösung durch Filtration vom Katalysator befreit, mit Wasser auf 12 500 ccm verdünnt und mit Salzsäure angesäuert.

Unter kräftigem Rühren werden langsam 610 ccm 1 normale Kaliumjoddichlorid-Lösung zugesetzt. Die Reaktionslösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 5%iger Natriumhydrogensulfit- Lösung gewaschen, in verdünnter wässriger Ammo niumhydroxyd'-Lösung aufgelöst, durch Zusatz von Salzsäure gefällt, genutscht, gewaschen und getrocknet.

Auf diese Weise erhält man 92 g (75 /o der Theorie) 3-Butyryl-aminomethyl-5-amino-2, 4, 6-tri jod-benzoesäure, welche bei 218 C unter Zersetzung schmilzt.

Äquivalentgewicht : berechnet 614 ; gefunden 611.

3b) 3-Butyrylaminomethyl-5-butyrylamino-2, 4, 6trijod-benzoesÏure.

I. 163 g 3-Butyrylaminomethyl-5-amino-2, 4, 6 trijod-benzoesäure werden in 300 ccm Buttersäureanhydrid suspendiert, auf 60 C erwärmt, mit 6, 1 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt und drei Stunden auf dem Dampfbad gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Athyläther gewaschen, mit Natriumbi-carbonat L¯sung und Salzsäure 1 : 1 umgefällt, in 420 ccm 1 normaler Natronlauge und 850 ccm Wasser gelöst, sechs Stunden bei 60 C gerührt und hierauf durch Ansäuern gefällt, schliesslich genutscht, gewaschen und getrocknet.

Man erhält 132 g 3-Butyrylaminomethyl-5-buty- rylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 189 bis 190 C.

II. Dieselbe Verbindung kann auch aus 3-Acetyl aminomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure durch Behandlung mit Buttersäure-anhydrid unter Austausch der Acetylgruppe gegen eine Butyrylgruppe erhalten werden, wie folgt :
29, 2 g (0, 05 Mol) 3-Acetylaminomethyl-5-amino 2, 4, 6-trijod-benzoesäure-erhalten nach Beispiel la) -werden in 120 ccm ButtersÏureanhydrid suspendiert.

Die Suspension wird auf 60 C erwärmt und mit 0, 3 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei eine exotherme Reaktion einsetzt. Man hÏlt während drei Stunden die Temperatur auf 90 C. Zunächst geht dabei das Ausgangsmaterial in L¯sung, später scheidet sich das gebildete Zwischenprodukt aus. Man nutscht dieses ab, wäscht es mit Äthyläther und fÏllt es aus verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung mit Säure um, wonach 27, 5 g 3-(N-Acetyl-N-butyryl aminomethyl)-5-butyryl-amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 210 bis 212 C erhalten werden.

Jodgehalt : berechnet 52, 44 /o ; gefunden 52, 14%.

27 g dieser neuen Säure werden in 200 ccm Wasser aufgeschlämmt und durch Zusatz von 1, 5 g Natriumhydroxyd in 10 ccm Wasser in L¯sung gebracht. Die L¯sung wird auf 65 C erwärmt und portionenweise mit 1, 2 g Natriumhydroxyd in 20 ccm Wasser versetzt.

Nach Zusatz von 80 g Natriumchlorid wird abgekühlt. Der geringe entstandene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit viel Wasser verdünnt und mit Salzsäure stark angesäuert, wobei ein voluminö- ser Niederschlag entsteht, der abgenutscht und getrocknet wird.

Auf diese Weise erhält man 3-Butyrylaminome- thyl-5-butyrylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏure vom Schmelzpunkt 189 bis 190 C (Zersetzung).

Aquivalentgewicht : Berechnet 684, 1 ; gefunden 690.

Mikroanalyse berechnet f r C16H19J3N2O4:
N : berechnet 4, 09%, gefunden 3, 92% ;
J : berechnet 55, 66"/o, gefunden 56, 23%.

Nach dem Umkristallisieren aus 95 /oigem Ätha- nol schmilzt die freie Säure bei 221-224 C.

Sie ist wenig löslich in Wasser, dagegen vor allem in der Wärme löslich in niedrigen Alkoholen, in Chloroform und in Eisessig. Das Natrium-Salz und das N-Methylglukamin-Salz dieser Säure sind leicht l¯slich in Wasser.

Beispiel 4 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijod- benzoesdure
4a) 3-Aminomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoe- sdure.

46 g 3-Aminomethyl-4-chlor-5-nitro-benzoesäure werden in 0, 2 Mol wässriger Natriumhydroxyd-Lö- sung gelöst und in Gegenwart 5 g 10%iger Palla- dium-Kohle hydriert.

Nachdem die Wasserstoff-Ausnahme vollständig geworden ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird durch Zusatz von 0, 6 Mol Salzsäure stark angesäuert und zu 1000 ccm einer wässrigen L¯sung, welche 66 ccm Salzsäure (36%ig) und 195, 5 g einer 43, 3%igen L¯sung von Jodmonochlorid in 6 normaler Salzsäure enthält, bei 60 C unter Rühren eingetropft.

Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden auf 60 C gehalten. Nach dem Abkuhlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und nach Entfärben mit Natriumhydrogensulfit aus verdünnter wäss- riger Natriumhydroxyd-Lösung mit Essigsäure umgefällt.

Man erhält auf diese Weise 60 g 3-Aminomethyl- 5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏure vom Schmelzpunkt 238-240 C (Zersetzung).

Äquivalentgewicht : berechnet 543, 9 ; gefunden 547.

4b) 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6trijod-benzoesÏure.

55 g 3-Aminomethyl-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure werden in 150 ccm Eisessig und 60 ccm Essigsäureanhydrid suspendiert, auf 60 C erwärmt und mit ca. 0, 5-1 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach wird die Acetylierung durch dreistündiges Erwärmen auf 80 C vervollständigt. Die Aufarbeitung erfolgt analog wie im Beispiel lb) be schrieben. Das erhaltene Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 263-265 C.

Beispiel 5
3-Acetylaminomethly-5-formylamino-2,4,6-trijod benzoesäure
35, 1 g (0, 06 Mol) 3-Acetylaminomethyl-5-amino- 2, 4, 6-trijod-benzoesäure werden mit 180 ccm Ameisensäure versetzt und auf 50 C erwärmt. Nach Zusatz von 0, 24 ccm konzentrierter Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch während 90 Minuten unter Rühren auf 50 C gehalten.

Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, in 300 ccm 3%iger wässriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgelöst, klarfiltriert und mittels Salzsäure wieder gefällt. Die Fällung wird' abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

Die so erhaltene rohe 3-Acetylaminomethyl-5- formylamino-2, 4, 6-trijodebenzoesäure schmilzt bei ca.

244-245 C unter Zersetzung.

Die Reinigung dieser Säure erfolgt über ihr Cy clohexylamin-Salz. Dieses wird erhalten durch Auflösen von 16, 8 g roher 3-Acetylaminomethyl-5-for- mylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure in einer L¯sung von 3 ccm Cyclohexylamin in 15 ccm Methanol und Fällung des gebildeten Salzes mit ¯thylÏther. Das so erhaltene Salz wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird klarfiltriert und mit Salzsäure angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.

Die so gereinigte 3-Acetylaminomethyl-5-formyl- amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure schmilzt bei 245 246 C unter Zersetzung und weist ein ¯quivalentgewicht von 612 auf (berechneter Wert 613, 9).

1 g 3-Acetylaminomethyl-5-formylamino-2, 4, 6 trijod-benzoesäure l¯st sich in der Siedehitze etwa in 30 ccm Methanol, in 50 ccm Athanol oder in ca.

15-16 ccm Dioxan. In Athyläther ist die neue Säure praktisch unlöslich. Die Löslicbkeit des Natrium-und des N-Methylglukamin-Salzes dieser Säure beträgt ca.

90 g/Volumprozent.

In gleicher Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben wurde, lassen sich auch andere 3-A1- kanoylamino-methyl-5-alkanoylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäuren, wie beispielsweise die 3-Propionyl aminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure, herstellen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2, 4, 6-trod-benzoesäuren der Formel EMI5.1 worin R-CO-und R'-CO-niedrige aliphatische Acyl- gruppen bedeuten, sowie deren ungiftigen Metall-und Aminsalzen und Estern mit niedrigen Alkoholen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aminomethyl-5- aminoWbenzoesäure, eine entsprechende 3-Acylamino- methyl-5-amino-benzoesäure bzw. ein in der Carboxylgruppe entsprechend abgewandeltes Derivat solcher Säuren trijodiert und anschliessend die erhaltenen 2, 4, 6-Trijod-Verbindungen am Amin-Stickstoff acyliert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Acylaminomethyl-5- amino-benzoesäure trijodiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aminomethyl-5-aminobenzoesäure trijodiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Jodierung mittels einer Jodchlorid-Komplex-Verbindtung durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Fett- saure-anhydride oder Fettsäure-halogenide verwen- det.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Essigsäure-anhydrid verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die durch Einwirkung von überschüssigem Acylierungsmittel erhaltenen Tri-und Tetra-acyl-Verbindungen zu den gewünschten Diacyl Verbindungen der Formel I verseift.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ausserdem die Carboxylgruppe versalzt.