AT206579B - - Google Patents
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Description
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Röntgenkontrastmittel
Die Verwendung der Ó-Äthyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure in Röntgenkentrastmitteln zur Abbildung der Gallenwege ist bereits bekannt (vgl. brit. Patentschrift Nr. 655, 096). Desgleichen kennt man bereits verschiedene Ó-Phenyl-ss-(amino-dijod-phenyl)-propionsäuren sowie einige Cl- (Amino-
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dieChem. Soc. 71 [ 1949 ], Seite 3749).
Alle bisher bekannten Vertreter der jodierten Ó-ss-Bis-(phenyl)-propionsäuren enthalten, entweder in a-oder in B-Stellung, jeweils nur einen jodierten Aminophenylrest.
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gangs erwähnten kernjodierten Mono-(aminophenyl)-propionsäuren erhebliche Vorteile bieten.
Diese Vorteile bestehen vor allem in einer vergleichsweise sehr niedrigen Toxizität, einer ausgezeichneten Resorbierbarkeit und einer guten Verteilung in den Gallenwegen bei gleichzeitig kräftiger Kontrastgebung. Dadurch eignen sich die neuen jodierten et, ss-Bis-(aminophenyl)-propionsäuren vor allem als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmitteln für die perorale Cholecystographie. Sie sind daneben nach entsprechender Verarbeitung, aber auch zur röntgenographischen Abbildung anderer Organe bzw. Körperhöhlen, geeignet. Man wird sie hiebei je nach dem speziellen Verwendungszweck in Form der freien Säuren oder in Form von deren nichttoxischen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen nach bekannten Methoden in eine zweckentsprechende Applikationsform, für die perorale Cholecystographie beispielsweise in Dragees, überführen.
Die Herstellung der kemjodierten et, ss-Bis- (aminophenyl)-propionsäuren geschieht vorteilhaft aus den entsprechenden et, ss-Bis(nitrophenyl)-acrylsäuren bzw. ihren niederen Estern. Diese, die z. B. im Wege der klassischen oder modifizierten Perkinsynthese zugänglich sind, hydriert man zunächst katalytisch zu den entsprechenden, bisher unbekannten et, ss-Bis- (aminophenyl)-propionsäuren bzw. ihren Estern.
DieJodierung der a, 8-Bis- (aminophenyl) -propionsäuren bzw. ihrer oben genannten Derivate erfolgt entweder nach bekannten Methoden, z. B. mit Chlor jod in salzsaurer Lösung, oder mit Kaliumjodid-dichlorid In neutraler bzw. saurer wässeriger Lösung bei Temperaturen von 0-70 C. In vielen Fällen erwies sich
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vorteilhaft. Je nach den eingesetzten Mengen Jodierungsmittel, der Temperatur und der Dauer der Einwirkung erhält man di-bis pentajodierte ct, ss-Bis-(aminophenyl)-propionsäuren bzw. deren Ester; die letztgenannten können durch Anwendung bekannter Verseifungsmethoden in die freien Säuren umgewandelt werden.
Gegebenenfalls werden diese jodierten Ó,ss-Bis-(aminophenyl)-propionsäuren in bekannter Weise mit den Anhydriden bzw. Halogeniden niederer bis mittlerer Carbonsäuren an ihren Aminogruppen acyliert.
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l : 100 g cx- [4-Nitrophenyl j-3-nitrozimtsäure werden in 800 cm3 Methanol unter Zu-tragen ; die Lösung wird anschliessend auf 550 C erwärmt. In diese Lösung wird bei einer Temperatur von 50 - 60 C eine auf 50-60 C erwärmte Lösung von 25,6 g cx- (4-Aminophenylj)-S- (3-Aminophenyl)- propionsäure in 200 cm3 Dimethylformamid innerhalb von 10 Minuten unter Ruhren eingetragen ; an- schliessend wird bei dieser Temperatur noch drei Stunden weitergeruhrt.
Die abgekuhlte braune Lösung wird unter Rühren in eine Lösung von 800 cm3 6 %iger schwefliger Säure in10 1 Wasser in 30 Minuten eingetragen, die ausgeschiedene rohe jodierte Säure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Rohsäure wird in überschüssiger, kalter In-Natronlauge gelöst ; die Lösung wird klar filtriert, zur Abtrennung etwaiger kleiner Neutralanteile zweimal ausgeäthert, worauf die Lauge mit Äther überschichtet wird; die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Säure wird dreimal ausgeäthert.
Die Ätherschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle weitgehend entfärbt. Anschliessend wird sie mit überschüssiger In-Natronlauge durchgeschüttelt, wobei das reine, schwerlösliche Natriumsalz der Ó-(3,5-Dijod-4-aminophenyl)-ss[4,(2 bzw. 6) dijod-3-aminophenyl]-propionsäure in farblosen, mikrokristallinen Prismen ausfällt. Nach Trocknen an der Luft verbleiben 51, 0 g = 61 % d. Th. Natriumsalz als Trihydrat ; beim Erwärmen der Substanz tritt ab 112 C - 130 C fechte Verärdsrung durch Wasserabgabe ein ; Fp. = 258 - 2600 C (Zersetzung).
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bzw.
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Durch Umsetzen des Natriumsalzes mit verdünnter Salzsäure wurde die freie entsprechende ter-iodierte Säure vom Fp. 175 - 1800 C (Zersetzung) in quantitativer Ausbeute erhalten.
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Beispiel 2 : 12, 8 g der nach Beispiel 1 erhaltenen a- (4-Aminophenyl) -a- (3-aminophenyl) - propionsäure werden in 800 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 20 ml konz. Salzsäure gelöst.
Dann werden bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren 75 ml 2n-Kaliumjoddichloridlösung zuge- tropft. Es wird noch 5 Minuten nachgerührt ; das ausgeschiedene Jodierungsprodukt wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen, wobei durch Zusatz von etwas schwefliger Säure zum Waschwasser freies Jod zerstört wird. Das Rohprodukt wird in einem Äquivalent Natronlauge gelöst und die Lösung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hiebei scheiden sich 3, 4 g schwerlösliches Natriumsalz des tetrajodierten Produktes ab, welche durch Filtration entfernt werden.
Aus dem Filtrat wird durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure die rohe trijodierte Säure gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Zur Reinigung wird die Rohsäure in Benzol unter Erwärmen gelöst und filtriert ; aus der benzolischen Lösung wird die reine Säure mit Petroläther gefällt. Ausbeute: 12,5 g, Schmelzverhalten: Bei etwa 800 C Backen, 110 C Sintern, über 1200 C Zersetzung.
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3 : 57g ct, 8-Bis- (3-nitrophenyl)-acrylsäureAufarbeitung erfolgt wird im Beispiel 1. Es werden 42, 5 g (= 88% d.
Th.) ct, 8-Bis- (3-aminophenyl - propionsäure vom Fp. 216-2170 C erhalten. 25, 6 g dieser Säure werden in 150 cm36n-Salzsäure gelöst und diese Lösung wird unter Rühren innerhalb 1 Stunde bei 70 - 750 C in eine Lösung von 98 g Chlorjod in 200 cm3 6n-Salzsäure eingetragen und anschliessend 2 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, wobei sich ein fester, dunkel gefärbter Bodenkörper abscheidet. Nach Abkühlen wird die überstehende Lösung abfiltriert, der Rückstand in heissem Methanol gelöst und die Lösung in etwa 10 l Wasser, welches 100 cm3 konz. Salzsäure sowie 400 cm3 6 longer schwefliger Säure enthält, eingerührt und ausgefällt. Die hellbraune Rohsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in überschüssiger In-Natronlauge gelöst und klar filtriert.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt durch Ätherbehandlung wie im Beispiel 1, jedoch wird zum Schluss die reine Lösung des Natriumsalzes direkt mit Salzsäure zur Säure umgesetzt, worauf diese abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so 41 g (= 54 % d. Th.)
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6)-dijod-3-aminophenyl] -propionsäure mitBeispiel 4 : 36 g Ó,ss-Bis(4-nitrophenyl)-acrylsäure werden in 11 Wasser suspendiert ; unter Rühren wird langsam 1 Äquivalent 2n-Natronlauge eingetropft, wonach das entstehende Natriumsalz teilweise gelöst ist. Diese Suspension wird mit 6 g Raney-Nickel bei einer Temperatur bis 1200 C und bei 140 atü hydriert, wobei 7 Mol Wasserstoff aufgenommen werden. Die Hydrierlösung wird durch Filtration vom Katalysator befreit und ohne Isolierung der a, B-Bis- (4-aminophenyl) -propionsäure (diese zeigt, im reinen Zustand aus Wasser kristallisiert, einen Fp. von 212-2140 C) direkt zur Jodierung verwendet.
Dazu wird die Hydrierlösung bei 5 - 100 C mit der doppelten Menge eiskalter ln-Salzsäure, die erforderlich ist, um den anfangs ausgefallenen Niederschlag in Lösung zu bringen, versetzt. Jetzt werden in diese Lösung unter Rühren innerhalb 1/2 Stunde bei 5 - 100 C 300 cm3 2n-Kaliumjoddichloridlösung eingetragen. Anschliessend wird die Reaktionslösung 15 Stunden bei -5 bis -70 C aufbewahrt, das abgeschiedene Jodierungsprodukt abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen, dann in 11 Wasser aufgeschlämmt und unter Rühren allmählich miL einer Lösung von schwefliger Säure so lange versetzt, bis ein Überschuss an schwefliger Säure bestehen bleibt. Die Suspension wird abfiltriert, mit Wasser kurz gewaschen und der Rückstand in Äther aufgenommen.
Die klar filtrierte ätherische Lösung wird mit Kohle entfärbt und eingeengt, wobei die tetrajodierte Säure in Kristal-Äther enthaltenden Nadelbüscheln auskristallisiert. Aus Eisessig umkristallisiert, werden bezogen auf Di- (nitrophenyl)-acrylsäure, 61, 5 g ( 82,5% d.Th.) Ó,ss-Bis-(3,5-dijod-4-aminophenyl)-propionsäure mit einem Mol Kristall-Essigsäure :
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erhalten. Fp. = 195 - 1970 G (Zersetzung).
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Beispiel 5 : Die Trijodierung der Ó,ss-Bis-(4-aminophenyl)-propionsäure erfolgt analog der im Beispiel 4 angegebenen Methoden mit 3 Molen Kaliumioddichlorid.
Der hiebei entstehende Niederschlag wird nach der üblichen Reinigung mit wässeriger schwefliger Säure in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung im Vakuum eingeengt. Es bleibt ein zähflüssiges Öl zurück, das man mit etwa der 10-fachen Menge Eisessig verrührt, wobei sich der grösste Teil der immer in geringer Menge vorhandenen Tetrajodverbindung abscheidet. Aus dem essigsauren Filtrat fällt man durch Verdünnen mit der 10-fachen Wassermenge und durch Abstumpfen der Essigsäure mit NaOH die rohe Trijodverbindung aus.
Durch wiederholtes Behandeln mit einer 3 folgen Natriumbicarbonatlöslmg bringt man das Rohprodukt wieder in Lösung, reinigt dieses durch Filtration über eine Aluminiumoxydsäule und fällt mit verdünnter Salzsäure aus. Da jedoch dieses Produkt immer noch bis zu etwa 3 % mit Tetrajodverbindung verunreinigt ist, wird es nochmals in überschüssiger verdünnter Chlorwasserstoffsäure (1 : 8-1 : 6) gelöst und nach Filtration vom unlöslichen Rückstand durch Neutralisation mit NaOH sowie abschliessendes
EMI4.1
AusbeuteBeispiel 6 : 10 g der nach Beispiel 1 hergestellten Ó-(3,5-Dijod-4-aminophenyl)-ss-[4, (2 bzw.
6)-dijod-3-aminophenyl]-propionsäure werden in 75 cm3 Acetanhydrid suspendiert und zum Sieden erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Es wird noch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht ; sodann wird die Lösung in Eiswasser eingetragen. Nach Zersetzung des Anhydrids wird die überstehende Flüssigkeit abgegossen und der am Boden haftende Niederschlag mit konz. Ammoniaklösung behandelt, wobei er zu einem körnigen, weissen Produkt zerfällt. Die ammoniakalische Suspension wird mit Eisessig angesäuert, wo- nach der entstandene weisse Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, anschliessend in heissem Methanol gelöst wird. Die Lösung wird mit Kohle entfärbt und in Wasser, das mit Salzsäure angesäuert ist, eingetragen. Der dabei anfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es werden 8,5g (=76,5% d.Th.) reine Ó-(3,5-Dijod-4-acetaminophenyl)-ss-[4, (2 bzw.6)-dijod-3-acetaminphenyl]-propionsäure vom Fp. 185 - 186 C erhalten.
Beispiel 7 : Die freie Säure oder das Natriumsalz der Ó-(3,5-Dijod-4-aminophenyl)-ss-[4, (2 bzw.6)-dijod-3-aminophenyl]-propionsäure wird in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Stärke. gra- nuliert und dragiert. So wird ein gebrauchsfertiges, peroral anwendbares Kontrastmittel zur Cholecystographie erhalten. Das Mittel kann jedoch auch in granulierter oder dragierter Form in bekannter Weise mit Überzügen versehen werden, die im Magensaft unlöslich,im Dunndarm dagegen löslich sind.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Röntgenkontrastmittel, insbesondere peroral applizierbare RöstgenkotH. rastmittel für die Cholecystographie, auf Basis kernjodierter Aminophenylpropionsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass sie als EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 Summe von 111 und iL 2 - 5 beträgt, oder deren nichttoxische Salze mit organischen oder anorganischen Basen enthalten. <Desc/Clms Page number 5>2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Substanz kernjodierte a, B-Bis- (aminophenyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel I enthalten, worin R, nl und n2 die oben angegebene Bedeutung haben und die Summe von n, und n2 4 beträgt, oder deren nichttoxische Salze mit organischen oder anorganischen Basen enthalten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE206579T | 1957-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT206579B true AT206579B (de) | 1959-12-10 |
Family
ID=29557087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT99158A AT206579B (de) | 1957-03-29 | 1958-02-11 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT206579B (de) |
-
1958
- 1958-02-11 AT AT99158A patent/AT206579B/de active
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