DE1493627C3

DE1493627C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Acylaminomethyl-S-acylamino^Ae-trijodbenzoesäuren, deren Salzen und Estern

Info

Publication number: DE1493627C3
Application number: DE1493627A
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr. Felder; Davide Pitre
Original assignee: Eprova AG
Current assignee: Eprova AG
Priority date: 1962-11-23
Filing date: 1963-09-24
Publication date: 1975-07-10
Also published as: FR1382277A; DE1493627A1; CH414063A; DE1493627B2; US3360436A

Description

NH-CO—R'

worin R —CO- und R' — CO- niedere aliphatische Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren ungiftigen Metall- und Aminsalzen und ihren Estern mit niederen Alkoholen, dadurch gekennzeichnet, daß man (Methode A)

a) eine	aromatische	(	Carbonsäure	der allgemein-
nen	Formel
			COOH
		1 ^x
		A/
	■f	(II)
	Y
	I x- '

worin X Wasserstoff oder durch Reduktion gegen Wasserstoff austauschbare Halogensubstituenten bedeuten, mit einem N-Hydroxymethyl-amid in Gegenwart einer starken Säure zum 3-Acylaminomethyl-benzoesäurederivat der allgemeinen Formel

R—CO—NH-CH.

(HI)

h) gegebenenfalls die Verbindung (1) in ihre ungiftigen Metall- oder Aminsalze überführt oder mit niederen Alkoholen verestert,
oder daß man.(Methode B) die Reaktionsfolge a) bis g) ändert, indem man

1) die Acylierungen d) und g) zu den Verbindungen (VI) und (I) in der Endstufe g) zusammenfaßt oder

2) indem man durch Verwendung eines unsubstituierten niederen Fettsäure-N-hydroxymethyl-amides für die Einführung des 3-Acylaminomethyl-Restes in Stufea) die Verseifung b) und die Acylierung d) einspart, oder

3) indem man bei der Endstufe g) durch Einwirkungeines Acylierungsmittels im Überschuß auf das S-Acylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure-derivat noch die Acylgruppe an der 3-Aminomethylgruppierung austauscht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel I

COOH

35

40

R-CO-NH-CH₂ I NH-CO—R'
J

45

kondensiert,

die Verbindung (III) zum entsprechenden 3-Aminomethyl-benzoesäure-derivat (IV) verseift,

c) die Verbindung (IV) zum 3-Aminomethyl-5-nitro-benzoesäure-derivat (V) nitriert,

d) die Verbindung (V) mit Acylierungsmitteln zum entsprechenden S-Acylaminomethyl-S-nitro-benzoesäure-derivat (VI) umsetzt und jeweils in an sich bekannter Weise

e) die Verbindung (VI) durch katalytische Hydrierung zur entsprechenden 3-Acylaminomethyl-5-amino-benzoesäure (VII) reduziert,

O die Verbindung (VII), ohne sie zu isolieren, mit Jodierungsmitteln zur entsprechenden 3-Acylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure (VIII) umsetzt,

g) die Verbindung (VIII) mit Acylierungsmitteln ineine3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel (I) überführt und

worin R —CO- und R' — CO— niedere aliphatisch^ Acylgruppen bedeuten, sowie deren ungiftige Metall- und Aminsalze und ihre Ester mit niederen Alkoholen.

Die niederen Acylgruppen sind Säurereste mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 2 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Caproyl. Der bevorzugte Rest ist der Acetylrest.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man (Methode A)

a) eine aromatische Carbonsäure der allgemeinen Formel II

55

60

(H)

worin X Wasserstoff oder durch Reduktion gegen Wasserstoff austauschbare Halogensubstituenten — vorzugsweise Chlor — bedeuten, und wobei vorzugsweise mindestens eines der beiden Symbole X ein reduktiv entfernbarer Substituent ist, mit einem N-Hydroxymethyl-amid, vorzugsweise

mit Monochloressigsäure-N-hydroxymethylamid oder Dichloressigsäure-N-hydroxymethyl-amid, in Gegenwart einer starken Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, zum 3-Acylaminomethylbenzoesäure-derivat der Formel 111

f) mit einem Jodierungsmittel, vorzugsweise mit Jodchiorid in komplexer Form — beispielsweise in Form von Alkalijoddichlorid —, zur entsprechenden 3-Acylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure der Formel VIII

COOH

R—CO—NH-CH

(III)

kondensiert, dieses

b) zum entsprechenden 3-Aminomethyl-benzoesäure-derivat der Formel IV

H₉N-CH

(IV)

verseift, danach

c) zum S-Aminomethyl-S-nitro-benzoesäure-derivat der Formel V

H₇N-CH,

(V)

35

NO,

R—CO—NH-CH

45

(VI)

NO,

umsetzt, und daß man danach die Synthese jeweils in an sich bekannter Weise fortsetzt, indem man

e) durch katalytische Hydrierung zu einer entsprechenden 3 - Acylaminomethyl - 5 - aminobenzoesäure der Formel VII

COOH

(VIl)

R—CO—NH-CH₂ NH₂

reduziert, diese, ohne zu isolieren

65 R-CO-NH

NH₂

(VIII)

nitriert, hierauf, gegebenenfalls ohne zu isolieren, d) durch Einwirkung von Acylierungsmitteln zum entsprechenden 3-Acylaminomethyl-5-nitro-benzoesäure-derivat der Formel VI

umsetzt, schließlich

g) die Verbindung VIII mit Acylierungsmitteln in eine 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I überführt und

h) gegebenenfalls die Verbindung I in ihre ungiftigen Metall- oder Aminsalze überführt oder mit niederen Alkoholen verestert.

Die vorstehende Reaktionsfolge a) bis g) kann abgeändert werden (Methode B), indem man

1) die Acylierungen d) und g) in einer Endstufe g) zusammenfaßt oder

2) indem man durch Verwendung eines ünsubstituierten niederen Fettsäure-N-hydroxymethylamides bei der Acylaminomethylierung a) die Verseifung b) und die Acylierung d) einspart, oder

3) indem man bei der Endstufe g) durch die Einwirkung eines geeigneten Acylierungsmittels im Überschuß auf das S-Acylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure-derivat noch die Acylgruppe an der 3-Aminomethylgruppierung austauscht.

Die Anwendung einer 4-Halogen- oder 2,4-Dihalogen-benzoesäure oder auch einer 2-Halogenbenzoesäure als Ausgangsstoff erleichtert die Synthese sehr erheblich, indem bei der Nitrierung der daraus hergestellten 3-Aminomethyl-4- oder 6-haIogen- bzw. 4,6-dihalogen-benzoesäure vor allem durch die Vorbesetzung der Position in /wra-Stellung und offenbar auch durch die dirigierende Wirkung einer Halogenfunktion in ortho- oder /?ara-SteHung zur Carboxylgruppe der Eintritt der Nitrogruppe ausschließlich an der gewünschten Position erfolgt und dadurch höchste Ausbeuten an völlig isomerenfreiem 3-Aminomethyl-5-nitro-benzoesäure-derivat erzielt werden.

Bei der Nitrierung von 3-Aminomethyl-benzoesäure selbst bilden sich stets auch erhebliche Mengen von 3-Aminomethyl-4-nitro-benzoesäure, welche sich nicht leicht von der S-Aminomethyl-S-nitro-benzoesäure abtrennen lassen.

Als Halogen-benzoesäure-derivate haben sich besonders die 4-Chlor-benzoesäure, die 2,4-Dichlorbenzoesäure und auch die 2-Chlorbenzoesäure als vorteilhafte Ausgangsstoffe erwiesen. Ihre Derivate sind vor allem gegen verseifende Agentien weit beständiger als die entsprechenden Brom- und vor allem die relativ labilen Jodbenzoesäurederivate.

Die reduktive Entfernung der Chlor-Atome gelingt glatt zusammen mit der Reduktion der Nitrogruppe in einer Operation mit maximalen Ausbeuten.

Bei Anwendung von 4-Jod-benzoesäure oder von 2-Jod-benzoesäure als Ausgangsstoff wird bei der Reduktion e) nur die Nitrogruppe reduziert. Bei der anschließenden Jodierung f) müssen in diesen Fällen nur noch 2 Jod-Atome pro Molekül eingeführt werden.

An Stelle der Natrium-, Lithium-, Diäthynolamin- und N-Methylglukaminsalze der neuen Verbindungen können in gleicher Weise wie in den Beispielen beschrieben wird, auch andere Salze der genannten Verbindungen, besonders deren Salze mit anderen organischen Basen, wie beispielsweise mit Morpholin, Lysidin, oder vorzugsweise mit Alkanolamin-Basen, wie Aminopropandiol, N-Methyl-propandiol, Dipropanolamin, Aminobutanol oder N-Äthylglukamin, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen allgemeinen technischen Verwendungszwecken, insbesondere diagnostischen und therapeutischen Zwecken, zugeführt werden. Beispielsweise finden sie Anwendung als Röntgenkontrastmittel. -

Versuchsbericht

Es wurden die für Gefäßkontrastmittel (Vasographiemittel) und Urographiemittel maßgebenden und insbesondere auch die für Blutgefäßdarstellungen im Bereich des Zentralnervensystems wichtigen pharmakodynamischen Parameterderschattengebenden Komponenten A, B und C gemäß vorliegender Erfindung und diejenigen des heute gebräuchlichsten Uro-vasographiemittels D und des ebenfalls heute noch verwendeten Urographiemittels E bestimmt.

Es bedeuten:

A: S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-lAo-trijodbenzoesäure Beispiel 1 JODAMID (Handelsprodukt, erfindungsgemäß),

B: S-Propionylaminomethyl-S-propionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure Beispiel 2,

C: 3-Butyrylaminomethyl-5-butyrylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure Beispiel 3,

D: 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijod-benzoesäure D1ATRIZOAT (Handelsprodukt, Vergleich),

E: 3-Acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

ACETRIZOESÄURE (Handelsprodukt, Vergleich).

Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter denselben äußeren Bedingungen jeweils parallel und gleichzeitig gemessen. Die Versuchsergebnisse wurden tabellarisch zusammengefaßt.

	Toxizität DUn	12Tg.	intra-	Kaninchen	Gewebs-	Penetration	in	^rnausschcidung	40'	1 h	3h	Löslichkeit
		g/kg	cerebral	intra-	verträg-	der B!ut-		% der u	59	69	83	als Na-SaIz
Ver	Maus	9	48 Std.	cisternal	lichkeit	Liquor-		/. Dose von	70	81	99¹)	g/Volum-
bin	intravenös	10,5	mgJ kg	48 Std.	Tetrah, p.	Schranke	200 mg/kg am Kaninchen			80	prozent bei
dung			97	mgJ'kg	CI. 50	nach				71')	*~>~)T*
	24 Std.	10,3	80	20		8 ml/kg von		44	52	71	in ^'n^spr
	g/kg	9			10,05	400 mgJ/ml	20'	49	58	70
A	10,8				11,40	1	39		77,5
B	11		55				45		100
			34	14
C			8	7,5
D	9,6				3,6	29	54,1
E	7,3	9	29

') Diese Werte von Verbindung B und C wurden nach Verabreichung von 100 mg/kg gemessen.

Untersuchungsmethoden:

Wo nichts anderes bemerkt ist, wurden die Verbindungen in Form ihrer wäßrigen N-Methylglukaminsalz-Lösungen angewendet.

Intravenöse Toxizität:

Konzentration der Injektionslösungen: 300 mgJ/ml. Injektionsgeschwindigkeit: 0,05 ml/10 Sekunden.

Intracerebrale Toxizität:

Es wurden stets 2 ml/kg verabreicht. Die Konzentrationen wurden variiert.

Intracisternale Toxizität:

Konzentration der Lösungen: 280 mgJ/ml.

Gewebsverträglichkeit:

Immobilisicrungstest am Tetrahymena pyriformis. IC₅₀ ist die mobilitätshemmend wirkende Grenzkonzentration, ausgedrückt in Prozent (g'V)-Gehalt Kontrastmittelsäure. Die Kontrastmittelsäuren werden in Form ihrer N-Methylglukaminsalze getestet. Je höher der IC₅₀-Wert ist, um so größer ist die Gewebsverträglichkeit (vgl. dazu L. Bertoni, Experientia, 23, Nr. 1 [1957], S. 59 und 60).

Penetration der Blut-Liquor-Schranke:

Diese wurde nach der Methode von Broman und Olssen (vgl. Acta Radiol. 30 (1948), S. 326 bis 342 bestimmt. Als Kontrastmittel wurden Na/N-Methylglukaminsalz-Lösungen = Mol.-Verhältnis 1:1 verwendet. Konzentration: 400 mgJ/ml.

Man injiziert durch die freigelegte Carotis in die Gehirngefäße des mit Urethan anaesthesierten Kaninchens 8 ml Kontrastmittellösung (Gehalt: 400 mgJ/ml) in 10 Sekunden. Während der Injektion läßt man das rückftießende Kontrastmittel im Blut aus der offenen vena jugularis externa frei abfließen. Man mißt blutig an der Arteria femoralis den Blutdruck und beobachtet das Auftreten von eventuellen Konvulsionen und Änderungen in der Atmung. Schließlich werden die JugLilarvenen geschlossen und während 15 Minuten 100 ml einer 0,5"„igen Trypanblaulösung infundiert.

Unmittelbar nachher wird das Tier durch Öffnen des Thorax getötet. Dann wird das Gefäßsystem durch die Aorta mit 300 ml physiologischer Kochsalzlösung und anschließend mit 300 ml 10"„iger Formalinlösung gewaschen. Der lädierende Effekt des Kontrastmittels auf die Blut-Liquor-Schranke wird an der veränderten Permeabilität ermittelt, die zum Übertritt von Trypanblau in das Gehirngewebe führt. Die mehr oder weniger intensive und ausgedehnte Färbung wird gemäß einer Skala bewertet, bei der 0 Fehlen der Färbung und 15 intensive Blau-Färbung beider Hemisphären bedeutet.

Harnausscheidung:

Die Versuche wurden an mit Pentobarbital narko-• tisierten Kaninchen durchgeführt: Das Kontrastmittel wurde dem Tier i.v. in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht. Die durch Ureteren-Katheterisierung alle 10 Minuten entnommenen Urinportionen wurden während 3 Stunden gesammelt.

Kommentar:

Die Verträglichkeit ist die wichtigste und im allgemeinen entscheidende Eigenschaft der für die Urographie und Vasographie geeigneten Röntgenkontrastmittel.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen A, B und C zeigen bessere Verträglichkeiten als die Vergleichsverbindungen D und E. Auffallend sind insbesondere die guten Verträglichkeiten im Bereiche des Zentralnervensystems. Auch bezüglich der Gewebsverträglichkeit und der geringen Schädigung der Blut-Liquor-Schranke sind die Verbindungen A, B und C den Vergleichsverbindungen überlegen.

Die Harnausscheidungsrate, ein wichtiger Parameter bei Urographiemitteln, ist im allgemeinen ebenfalls günstiger als bei den Vergleichsverbindungen. Dasselbe gilt für die Wasserlöslichkeit, welche bei Vasographiemitteln ein Maß für die maximal erreichbare Konzentration und damit die Kontrastdichte ist.

Beispiele
Beispiel 1
3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-

45

2,4,6-trijod-benzoesäure

la^-DichloracetylaminomethyM-chlor-benzoesäure.

100 g 4-Chlor-benzoesäure und 165 g Dichloressigsäure-N-hydroxymethyl-amid werden bei Raumtemperatur nacheinander in 1000 ecm konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren eingetragen. Die Mischung wird 6 Tage sich selbst überlassen und hierauf vorsichtig in 2,5 kg Eis gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgenutscht, gewaschen und mit Natriumbicarbonat-Lösung und verdünnter Salzsäure umgefällt.

Ausbeute: 163 g (80" „ der Theorie) 3-Dichloracetylaminomethyl-4-chlor-benzoesäure, welche nach dem Umkristallisieren aus 50"„igem Äthanol bei 190 bis 191⁰C schmilzt.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 296,45;

gefunden 295,2. ,

1 b) S-AminomethyM-chlor-benzoesäure.

300 g rohe 3-Dichloracetylaminomethyl-4-chlorbenzoesäure werden in einer Mischung von 1700 ecm konzentrierter Salzsäure, 500 ecm Eisessig und 1300 ecm Wasser während 3 Stunden am Rückfluß gekocht.

Es wird heiß filtriert und danach abkühlen gelassen, wobei 174 g (78" „ der Theorie) S-AminomethyM-chlorbenzoesäure als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 284 bis 286° C auskristallisieren.

Dieses Hydrochlorid wird in 1800 ecm Wasser suspendiert, durch Erwärmen auf 55 bis 6O⁰C gelöst und durch Zusatz von 31,5 g Natriumhydroxyd in 180 ecm Wasser in die freie S-AminomethyM-chlorbenzoesäure vom Schmelzpunkt 288 bis 290⁰C übergeführt, die sich sofort in Form weißer Kristalle ausscheidet. Nach Zusatz von etwas Essigsäure wird abgenutscht und getrocknet.

Ausbeute :133g (90 "/„ der Theorie).

Ic und 1d) S-AcetylaminomethyM-chlor-S-nitro-benzoesäure.

In eine Nitriersäure-Mischung, die durch Zutropfen von 28,6 ecm Salpetersäure (5=1,52) zu 240 ecm Schwefelsäuremonohydrat bei 0 bis 5° C bereitet wurde, werden 64 g S-Aminomethyl^-chlor-benzoesäure in kleinen Mengen eingetragen, wobei die Temperatur auf 45 bis 50⁰C gehalten wird. Man hält hierauf noch 3 Stunden bei 50 bis 55° C und gießt danach die Reaktionslösung vorsichtig auf 1,5 kg Eis. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und in einer Mischung von 70 ecm konzentrierter Natronlauge und 500 ecm Wasser gelöst; die Lösung auf 40⁰C gebracht und mit 40 ecm Essigsäureanhydrid versetzt. Nach einiger Zeit kühlt man ab, filtriert das ausgeschiedene Produkt ab und trocknet es. Man erhält so 69 g (73 % der Theorie) 3-Acetylaminomethyl-4-chlor-5-nitro-benzoesäure, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 214 bis 216° C schmilzt.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 272,65;

gefunden 271,5.

1 e und 1 f) 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

65,4 g (0,24 Mol) S-AcetylaminomethyM-chlor-S-nitro-benzoesäure werden in einer Mischung von 48 ecm 10 η-Natronlauge und 1800 ecm Wasser gelöst, mit 12 g 10",',iger Palladium-Kohle versetzt und unter leichtem Erwärmen bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme erfolgt sehr rasch. In etwa 20 bis 40 Minuten ist die Nitrogruppe vollständig reduziert, in der Reaktionslösung haben sich die 99 bis 100",, der theoretisch zu erwartenden Menge Chlorionen gebildet, und die Wasserstoff-Aufnahme ist beendet.

Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat auf etwa 18 Liter verdünnt und mit 15 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Unter kräftigem Turbinieren werden in etwa 20 bis 30 Minuten 1152 ecm 1 n-Kaliumjoddichlorid-Lösung in das obige, verdünnte Filtrat einlaufen gelassen. Nach 3 bis 6 Stunden wird das entstandene Produkt abfiltriert, mit Wasser, Natriumbisulfit-Lösung und hierauf wiederum mit Wasser gewaschen, in wäßriger Ammoniumhydroxyd-Lösung aufgelöst, die Lösung klarfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure, welche etwas Natriumhydrogensiilfit enthält, ausgefallt. Der Niederschlag wird nach einiger Zeit abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Auf diese Weise erhält man 109 g 3-Acetylamino-

509 628/17

methyl-S-amino-IAo-trijod-benzoesäiire, welche bei etwa 230° C unter Zersetzung schmilzt.

Äquivalentgewicht:

Berechnet '.'. 586;

gefunden ... 591.

1 g) ^-Acetylaminomethyl-S-acetylamino^Ao-trijodbenzoesäure.

Zu 40 g S-Acetyiaminomethyl-S-amino^Ao-trijodbenzoesäure in 180 ecm Essigsäureanhydrid werden 0,4 ecm konzentrierte Schwefelsäure gefügt. Es setzt eine exotherme Reaktion ein. Die Acetylierung wird durch 3stündiges Erwärmen auf 80°C vervollständigt. Die Reaktionslösung wird hierauf im Vakuum bei maximal 50° C zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 30 ecm konzentriertem, wäßrigem Ammoniumhydroxyd und 40 ecm Wasser behandelt, wobei unter Selbsterwärmung Auflösung eintritt. Nach wenigen Minuten beginnt sich bereits das Ammonium-Salz des acetylierten Produktes auszuscheiden. Nach etwa 15minütigem Stehenlassen wird auf Eistemperatur abgekühlt, das Salz abgenutscht und mit eiskalter, gesättigter Ammaniumchlorid-Lösung gewaschen.

Das Salz wird nun in 300 ecm Wasser gelöst und die Lösung klarfiltriert. Durch Zusatz von 40 ecm Salzsäure 1:1 bei 50 bis 6O⁰C wird das Produkt als freie Säure ausgefällt. Nach einigen Stunden wird diese abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 34 g (79 "„ der Theorie) chemisch reine S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure, welche bei 246 bis 248° C schmilzt.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 627,96;

gefunden 631.

Sie läßt sich aus Eisessig Umkristallisieren, danach schmilzt sie bei 255 bis 257° C.

Mikroanalyse berechnet RIrC₁₂H₁₁J₃N₂O₄.

Berechnet..... N 4,47, J 60,75",,;

gefunden... N 4,55, J 60,48 %.

Die S-Acetylaminomethyl-S-äcetylamino-J^otrijod-benzoesäure ist in Wasser wenig löslich. In 100 ecm Wasser lösen sich bei 22° C 0,3 g.

1 h) Salze der S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

Natriumsalz:

Dieses wird durch Auflösen der freien Säure in der berechneten Menge wäßriger Natriumhydroxydlösung bereitet. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser beträgt etwa 80 g/100 ecm.

20 bis 70"„ige Lösungen dieses Salzes sind für die Anwendung in der Urographie und Arteriographie sowie für die Darstellung von Körperhöhlen geeignet.

N-Methylglukaminsalz:

Dieses Salz wird durch Auflösen von 3-Acetylaminomethyl-5-acelylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure in der äquivalenten Menge N-Methylglukamin in Wasser bereitet. Das N-Methylglukaminsalz ist praktisch unbeschränkt löslich in Wasser. Es sind bis zu 90"„ige Lösungen möglich.

20 bis 9.0 "„ige Lösungen dieses Salzes sind besonders, aber nicht ausschließlich, für die Urographie und Arteriographie geeignet!

Beispiel 2

3-Propionylaminomethyl-5-propionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

2c) 3-Aminomethyl-4-chlor-5-nitro-benzoesäure.

In eine durch Zutropfen von 22,4 ecm Salpetersäure (J= 1,52) zu 188 ecm Schwefelsäure bei 0°C erhaltene Nitriersäure-Mischung werden 50 g rohe 3-Aminomethyl-4-chlor-benzoesäure (s. Beispiel 1 b) vorsichtig eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa 45° C gehalten wird. Man rührt hierauf noch 3 Stunden bei 50 bis 55° C, kühlt ab und rührt die Mischung vorsichtig in 1,2 kg Eis. Das ausgeschiedene neutrale Sulfatmonohydrat der gebildeten ^-AminomethyM-chlor-5-nitro-benzoesäure wird abgenutscht und aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute; 75 g. Schmelzpunkt: 247 bis 249°C.

Die Umwandlung in die freie 3-Aminomethyl-4-chlor-5-nitro-benzoesäure erfolgt durch Auflösen des Sulfates in wäßriger Natriumhydroxydlösung und Fällung durch Ansäuern der erhaltenen Lösung mit Essigsäure.

Man erhält 49 g S-AminomethyM-chlor-S-nitrobenzoesäure vom Schmelzpunkt 243 bis 246°C.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 230,5;

gefunden 231,2 (mit HClO₄ titriert)

230,8 (mit NaOH titriert).

2d) 3-Propionylaminomethyl-4-chlor-5-nitrobenzoesäure. ' '

46 g S-AminomethyM-chlor-S-nitro-benzoesäure werden in 1200 ecm Wasser, welches 8 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst. Die Lösung wird auf 40° C erwärmt, mit 29 g Propionsäureanhydrid versetzt und während 3 Stunden unter Rühren bei 50°C gehalten. Nun wird abgekühlt und mit Salzsäure stark angesäuert, wobei die S-PropionylaminomethyM-chlor-S-nitrobenzoesäure ausfällt.

Ausbeute: 44 g (77"„.der Theorie). Schmelzpunkt: —nachdem Umkristallisierenaus viel Wasser—181°C.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 286,67;

gefunden 286.

2e und 2f) 3-Propionylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

57 g (0,2 Mol) S-Propionylaminomethyl^chlor-S-nitro-benzoesäure werden in 1500 ecm Wasser, enthaltend 16 g Natriumhydroxyd, gelöst und in Gegenwart von 7 g 10"„iger Palladium-Kohle hydriert.

Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet worden ist, wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit Wasser auf 12500 ecm verdünnt und mit Salzsäure angesäuert (Lösung 1).

Unter kräftigem Rühren werden 610 ecm 1 η KJCl₂-Lösung langsam zur verdünnten Lösung I einlaufen gelassen. Man rührt die erhaltene Mischung noch während 14 Stunden bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abfillricrt, mit verdünnter

Natriumbisulfitlösung gewaschen, in verdünnter, wäßriger Ammoniumhydroxydlösüng gelöst und mit Salzsäure gefallt.

Die so erhaltene 3-Propionylaminomethyl-5-amino-2.4.6-trijod-benzoesäure wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Menge: 91 g (76"„ der Theorie). Schmelzpunkt: 230^c C fZersetzung).

Äquivalentgewicht:

Berechnet 599,97;

gefunden 599.

2g)3-Propionylaminomethy:-5-propionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

32 g 3-Propionylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure werden in 60 ecm Propionsäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren auf 60° C erwärmt, mit 12ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt und danach 3 Stunden auf dem Dampfbad gehalten. Es tritt dabei zunächst Auflösung und später Auskristallisation des propionylierten Produktes ein.

Nach Stehen über Nacht wird abgenutscht und mit Äthyläther gewaschen. Der Nutschenrückstand wird in einer Lösung von 6 g Natriumbicarbonat in 100 ecm Wasser aufgelöst, die Lösung klar filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält so 28 g S-Propionylaminomethyl-S-dipropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 226 bis 228°C.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 712,19;

gefunden 712.

Diese Tripropionyl-Verbindung wird in 84 ecm 1 η Natronlauge und 170 ecm Wasser gelöst und während 6Stunden unter Rührenauf 60° Cgehalten. Hieraufwird die Lösung angesäuert, die dabei entstandene Fällung abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 24 g 3-Propionylaminomethyl-5-propionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 183 bis 185⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus 95"„igem Äthanol schmilzt die reine freie Säure bei 234 bis 235°C.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 656,04;

gefunden 658.

Diese Säure ist wehig löslich in Wasser, dagegen löslich in warmem Methanol und Äthanol.

aminomethy]-4-chlor-5-nitro-benzoesäure
Schmelzpunkt 197°C erhalten werden.

Äquivalentgewicht: · .

Berechnet 300,7;

gefunden 301.

2h) Ihr Natrium- und N-Methylglukaminsa!z sind sehr leicht löslich in Wasser und geeignet zur Urographie, Arteriographie und zur Darstellung von Körperhöhlen.

60

Beispiel 3

3-Bιιtyrylaminomethyl-5-butyrylamino-2.4.6-trijod-benzoesäure

3d) 3-Butyrylaminomethyl-4-chlΰr-5-nitro-benzoesäure.

69 g 3-Aminomcthyl-4-chlor-5-nitro-benzocsäure werden, wie im Beispiel 2d) beschrieben, mit 52.5 g Buttersäureanhydrid behandelt, wobei 60 g 3-ButyryI-3e und 3f) S-jod-benzoesäure.

60 g (0,2 Mol) 3-Butyrylaminomethyl-4-chlor-5-nitro-benzoesäure werden in 1500 ecm Wasser, welches g Natriumhydroxyd enthält, gelöst und in Gegenwart von 7 g Palladium-Kohle (10%ig) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt rasch. Nachdem sie beendet ist, wird die Reaktionslösung durch Filtration vom Katalysator befreit, mit Wasser auf 12 500 ecm verdünnt und mit Salzsäure angesäuert.

Unter kräftigem Rühren werden langsam- 610 ecm η Kaliumjoddichlorid-Lösung zugesetzt. Die Reaktionslösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 5 %iger Natriumhydrogensulfit-Lösung gewaschen, in verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxydlösüng aufgelöst, durch Zusatz von Salzsäure gefällt, genutscht, gewaschen und: getrocknet. Auf diese Weise erhält man 92 g (75 % der Theorie) 3-Butyrylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure, welche bei 218° C unter Zersetzung schmilzt.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 614;

gefunden 611.

g) 3-Butyrylaminomethyl-5-butyrylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

T. 163 g S-Butyrylaminomethyl-S-ämino^Ao-trijod-benzoesäure werden in 300 ecm Buttersäureanhydrid suspendiert, auf 60° C erwärmt, mit 6,1 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, mit Natriumbicarbonatlösung und Salzsäure 1:1 umgefällt, in 420 ecm 1 η-Natronlauge und 850 ecm Wasser gelöst, 6 Stunden bei 6O⁰C gerührt und hierauf durch Ansäuern gefällt, schließlich genutscht, gewaschen und getrocknet.

Man erhält 132 g 3-Butyrylaminomethyl-5-butyrylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 189 bis 190° C.

Abänderung: ' ■:...■

II. Dieselbe Verbindung kann auch aus 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (s. 1 e und 1 0 durch Behandlung mit Buttersäureanhydrid unter Austausch der Acety!gruppe gegen eine Butyrylgruppe erhalten werden, wie folgt:

29,2 g (0,05 Mol) 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure — erhalten nach Beispiel 1e und If— werden in 120 ecm Buttersäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird auf 6O⁰C erwärmt lind mit 0,3 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei eine exotherme Reaktion einsetzt. Man hält während 3 Stunden die Temperatur auf 90° C. Zunächst geht dabei der Ausgangsstoff in Lösung, später scheidet sich das gebildete Zwischenprodukt aus. Man nutscht

dieses ab, wäscht es mit Diäthyläther und fällt es aus verdünnter Natriumbicarbonatlösung mit Säure um, wonach 27,5 g 3-(N-Acetyl-N-butyrylaminomethyl)-5-butyrylamino-2,4,6-trijod-ben- zoesäure vom Schmelzpunkt 210 bis 212⁰C erhalten werden.

Jodgehalt:

Berechnet 52,44'.',,;

gefunden 52,14",,.

27 g dieser Säure werden in 200 ecm Wasser aufgeschlämmt und durch Zusatz von 1,5 g Natriumhydroxyd in 10 ecm Wasser in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf 65⁰C erwärmt und portionenweise mit 1,2 g Natriumhydroxyd in 20 ecm Wasser versetzt.

Nach Zusatz von 80 g Natriumchlorid wird abgekühlt. Der geringe entstandene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit viel Wasser verdünnt und mit Salzsäure stark angesäuert, wobei ein voluminöser Niederschlag entsteht, der abgenutscht und getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man S-Butyrylaminomethyl-S-butyrylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 189 bis 190° C (Zersetzung).

Äquivalentgewicht:

Berechnet 684,1;

gefunden 690.

Mikroanalyse berechnet für C₁₆H₁₉J₃N₂O₄:

Berechnet N 4,09%, J 55,66"-,,;

gefunden N 3,92%, J 56,23%.

35

Nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol schmilzt die freie Säure bei 221 bis 224° C. Sie ist wenig löslich in Wasser, dagegen vor allem in der Wärme löslich in niederen Alkoholen, in Chloroform und in Eisessig. Das Natriumsalz und das N-Methylglukaminsalz dieser Säure sind leicht löslich in Wasser.

45

Beispiel 4

S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

Herstellung aus 2,4-Dichlor-benzoesäure

4a) 3-Dichlor-acetylaminomethyl-4,6-dichlorbenzoesäure.

g 2,4-Dichlor-benzoesäure werden in 1150 ecm konzentrierter Schwefelsäure (^= 1,84) gelöst. Im Laufe einer Stunde werden in die Lösung unter Rühren 142 g Dichloressigsäure-N-hydroxymethylamid eingetragen. Die Reaktionsmischung wird während 2 Tagen unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf in 4 kg Eis eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird abgetrennt, gewaschen und aus Natriumbicarbonatlösung mit Salzsäure umgefällt. Auf diese Weise erhält man 195 g 3-Dichloracetylaminomethyl-4,6-dichlor-benzoesäure vom Schmelzpunkt 199° C. Das entspricht einer Ausbeute von 97,5",, der Theorie.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 330,99;

gefunden 333.

65 Diese Säure läßt sich aus 70%igem Äthanol Umkristallisieren.

4b) 3-Aminomethyl-4,6-dichlor-benzoesäure.

100 g 3-Dichloracetylaminomethyl-4,6-dichlorbenzoesäure werden in einer Mischung von 900 ecm 18%,iger wäßriger Salzsäure und 180 ecm Eisessig während 4 Stunden am Rückflußkühler gekocht.

Nach dem Abkühlen wird der weiße Niederschlag abgenutscht und mit Aceton und Diäthyläther gewaschen.

Man erhält auf diese Weise 60,5 g Hydrochlorid der 3-Aminomethyl-4,6-dichlor-benzoesäure vom

Schmelzpunkt 306°C.

Ausbeute: 78%.

25,6 g von diesem Hydrochlorid werden in 250 ecm 1 η Natriumhydroxydlösung gelöst, die Lösung wird mit Wasser auf 400 ecm verdünnt und mit 7,1 ecm Eisessig versetzt. Die freie S-Aminomethyl^ö-dichlorbenzoesäure fällt aus, wird abfiltriert und mit Aceton und Diäthyläther gewaschen.

Ausbeute: 22 g (100",, der Theorie). Schmelzpunkt: 320⁰C unter Zersetzung.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 220,07:

gefunden 222,6.

4c und 4d) S-Acetylaminomethyl^ö-dichlor-S-nitrobenzoesäure.

In eine Nitriersäuremischung, hergestellt aus 70 ecm Schwefelsäure-monohydrat durch Zutropfen von 8,4 ecm rauchender Salpetersäure (d= 1,52) bei 0 bis 6⁰C, werden portionenweise 22 g 3-Aminomethyl-4,6-dichlor-benzoesäure eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa 40° C gehalten wird. Man rührt hieraut noch etwa 3 Stunden bei 50° C, kühlt dann ab und rührt die Reaktionslösung in 500 g Eis. Der entstandene feine Niederschlag wird abgenutscht und noch feucht in einer Mischung aus 45 ecm konzentrierter Natriumhydroxydlösung und 160 ecm Wasser gelöst. Diese alkalischeLösungwirdauf40°Cerwärmtundmitllccn~ Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung erwärmt siel schnell auf 50° C, man rührt und überläßt die Reaktior während 3 Stunden sich selbst. Schließlich wird mi Salzsäure angesäuert, wobei die gebildete 3-Acetyl aminomethylAö-dichlor-S-nitro-benzoesäure aus fällt. Diese wird abfiltriert, aus wäßriger Natronlaug< mit Salzsäure umgefällt, worauf sie bei 239° C schmilzt Ausbeute: 27,1 g (88,5% der Theorie).

Diese Säure läßt sich aus 50%igem Äthanol um kristallisieren, worauf sie bei 240° C schmilzt.

4eund4f) 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod benzoesäure.

6,15 g (0,02 Mol) 3-Acetylaminomethyl-4,6-dichlor 5-nitro-benzoesäure werden mit 2,4 g Natriumhydro xyd in 150 ecm Wasser aufgelöst und in Gegenwart vo: 1 g Palladium-Kohle bei Normaldruck hydrier! Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, die Reaktion:· lösung angesäuert, mit Wasser auf 1250 ecm verdünn und innerhalb lOMinuten unter kräftigem Turbinierc mit 62 ecm 1 n-Kaliumjoddichlorid-Lösung versetz: Nach einigen Stunden ist die Jodierung vollständ: und das gebildete Produkt wird abfiltriert, m Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen und aus vci dünnter Ammoniumhydroxydlösung mit Salzsäui umgefüllt.

Man erhält so 9 g 3-AcetylaminomethyI-5-amino-2,4,6-trijod-benzocsüure, welche bei 23O⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 585,9;

gefunden 576.

4g) S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-^Ao-trijodbenzoesäure.

Die Herstellung dieser Säure erfolgt auch bei dieser Reaktionsfolge nach der im Beispiel 1g) wiedergegebenen Vorschrift.

Beispiel 5

S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2.4.6-trijod-benzoesäure

Herstellung aus unsubstituierter Benzoesäure

5a) S-Chloracetylaminomethyl-benzoesäure.

250 g Benzoesäure werden in 2500 ecm konzentrierter Schwefelsäure (i/= 1,84) gelöst. Der Lösung werden 250 g Chloressigsäure-N-hydroxymethyl-amid bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Man erhält eine Lösung, welche 3 Tage stehen gelassen und hierauf in 10 kg Eis gegossen und bis zur Kristallisation des klebrigen Produktes stehen gelassen wird.

Nach Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das erhaltene Produkt mittels Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzsäure umgefällt und zur völligen Entfernung der noch anwesenden Benzoesäure aus 1200 ecm 50"„igem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 160 g bei 158 bis 160⁰C schmelzende 3-Chloracetylaminomethyl-benzoesäure.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 228,5;

gefunden 227.

5 b) 3-Aminomethyl-benzoesäure.

100 g 3-Chloracetylaminomethyl-benzoesäure werden in 1000 ecm 18%iger Salzsäure 2^χ\τ Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene, bei 263 bis 264"C schmelzende, 3-Aminomethylbenzoesäure-hydrochlorid (64 g) abgenutscht.

Abänderung:

3-Acetylaminomethyl-benzoesäure.

Zu einer Lösung von 187 g 3-Aminomethyl-benzoesäure-hydrochlorid in 500 ecm Wasser werden 40 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Wasser gefügt. Das Gemisch wird auf 60⁰C erhitzt und dazu 110 g Essigsäureanhydrid unter Rühren auf einmal gefügt. Die Temperatur steigt auf 60 bis 70⁰C und gleichzeitig scheidet sich die gebildete 3-Acetylaminomethylbenzoesäure aus.

Nach dem Abkühlen auf Eistemperatur wird abfiltriert und aus 4000 ecm Wasser umkristallisiert. Man erhält 160 g 3-Acetylaminomethyl-benzoesäure, welche bei 168 bis 170^c C schmilzt.

in Eis gegossen, das erhaltene Produkt abgenutscht, gewaschen und getrocknet.

Das erhaltene rohe Produkt (124 g) schmilzt bei

188 bis etwa 235° C. Es wird in 1200 ecm Äthanol am Rückfluß 20 Minuten gekocht und das ungelöste Produkt noch heiß abfiltriert. Dieses wiegt nach dem Trocknen 34 g und besteht aus 3-AcetylaminomethyI-5-nitro-benzoesäure vom Schmelzpunkt 266 bis 268°C.

Die äthanolische Mutterlauge enthält vorwiegend S-AcetylaminomethyM-nitro-benzoesäure.

5e und 5f) S-Acetylaminomethyl-S-amino^Ao-trijodbenzoesäure.
9,5g3-Acetylaminomethy!-5-nitro-benzoesäurewerden in 250 ecm Wasser, enthaltend 10 ecm 10 ",',ige Salzsäure, suspendiert. Dazu werden 0,75 g 10"„ige Palladium-Kohle gegeben. Diese Mischung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Dabei geht die Säure rasch in Lösung. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung auf 2500 ecm verdünnt und, wie im Beispiel Ie und If) beschrieben, mit 122 ecm 1 n-KJCl₂-Lösungjodiert und aufgearbeitet.

Man erhält 15 g S-Acetylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 228 bis 230⁰C.

5 g) 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

Diese wird, wie im Beispiel Ig) beschrieben, hergestellt.

Beispiel 6

S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino^Aö-trijödbenzoesäure

Herstellung aus 4-Jod-benzoesäure

6a) S-DichloracetylaminomethyM-jod-benzoesäure.

Aus 96 g 4-Jod-benzoesäure und 100 g Dichloressigsäure-N-hydroxymethylamid erhält man durch Kondensation in 970 ecm konzentrierter Schwefelsäure auf analoge Weise wie im Beispiel la) beschrieben, 98 g S-DichloracetylaminomethyM-jod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 207° C.

Äquivalentgewicht:

Berechnet 388;

gefunden 389.

6b) S-AminomethyM-jod-benzoesäure.

30 g Hydrochlorid von 3-Aminomethyl-4-jod-benzoesäure werden aus 38,8 g 3-Dichloracetylaminomethyl-4-jod-benzoesäure durch Kochen in einer Salzsäure/Essigsäure/Wasser-Mischung analog Beispiel 1 b) erhalten.

Ausbeute: 97%.

Die Überführung in die freie Säure vom Schmelzpunkt 282 bis 283°C erfolgt durch Umsatz mit Natriumhydroxyd in Wasser und mit Essigsäure und ergibt eine praktisch quantitative Ausbeute.

3-Acetylaminomethyl-5-nitro-benzoesäure.

Zu 100 g 3-Acetylaminomethyl-benzoesäure in 250 ecm konzentrierter Schwefelsäure wird vorsichtig bei 0⁰C eine Nitriersäure aus 40 ecm konzentrierter Salpetersäure ((7=1.41) und 40 ecm Schwefelsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung wird nach 1 Stunde 6c und 6d) S-AcetylaminomethyM-jod-S-nitro-benzoesäure.

55 g 3-Aminomethyl-4-jod-benzoesäure werden durch Eintragen in 200 ecm Salpetersäure (r/=1.52) bei 20⁰C nitriert und, wie im Beispiel Ic und Id) beschrieben, aufgearbeitet und acetyliert.

509 628/17

Die S-AcetylaminomethyM-jod-S-nitro-benzoesäure schmilzt rein bei 198 bis 200⁰C.

6e und 60 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

21,8 g (0,58 Mol) S-AcetyläminomethyM-jod-S-nitro-benzoesäure werden in 500 ecm Methanol in Gegenwart von 3,1 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Die für die Reduktion der Nitrogruppe berechnete Menge Wasserstoff(3,8 Liter) wird aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Bestimmung des Jodidgehaltes im Filtrat läßt erkennen, daß nur geringe Mengen des organisch gebundenen Jod.s abgespalten wurden. Das Filtrat wird zur Trockene verdampft, der Rückstand wird in wäßriger Salzsäure aufgenommen, die Lösung nitriert, mit Wasser auf 6 Liter verdünnt und durch Zusatz von 140 ecm 1 n-KJCl₂-Lösung unter Rühren jodiert.

Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 e und 1 f)· Man erhält so 21,5 g 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2.4,6-trijod-benzoesäure.

6g) 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure.
Diese wird nach Beispiel 1 g) hergestellt.

6 h) Weitere Salze der S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

Lithiumsalz:

30

Dieses wird bereitet durch Auflösen der freien Säure (62,8 g) in der berechneten Menge wäßriger Lithiumhydroxydlösung, welche durch Auflösen von etwa 4,2 g Lithiumhydroxyd-Monohydrat in etwa 100 ecm Wasser hergestellt wird. Das Lithiumsalz ist sehr leicht löslich in Wasser und ist als solches, oder in Verbindung mit dem entsprechenden Natriumsalz, dem entsprechenden Diäthanolaminsalz oder dem N-Methylglukaminsalz für die Anwendung in der Urographie und Arteriographie sowie für die Darstellung von Körperhöhlen geeignet.

Diäthanolaminsaiz:

Dieses Salz wird bereitet durch Auflösen einer Mischung von S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (62,8 g) und der äquivalenten Menge reinstem Diäthanolamin (10,5 g) in wenig Wasser. Das Diäthanolaminsalz ist praktisch unbeschränkt löslich in Wasser.

Die Lösungen dieses Salzes sind, gegebenenfalls in Kombination mit dem Lithium- und/oder Natriumsalz, geeignet für die Urographie, Angiographie und die Kontrastdarstellung von Körperhöhlen.

6h) Ester von S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

Methylester:

Eine Suspension von 6,3 g S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure in 50 ecm Diäthyläther wird mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan, aus 4,5 g p-Toluolsulfonyl-nitrosomethylamid, behandelt; nach 24 Stunden wird das erhaltene Produkt abfiltriert, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Methylester (5,4 g) schmilzt bei etwa 230⁰C.

Er ist unlöslich in Wasser, Äthylacetat und Diäthyläther, dagegen löslich in warmem Methanol, Aceton und sehr leicht löslich in Dioxan.

Äthylester:

Eine Natriumalkoholatlösung aus 3 g Natrium und 250 ecm Äthanol wird mit 63 g 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure und danach mit 18 g Diäthylsulfat versetzt. Die Mischung wird während 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen in etwa 1000 ecm 5'!„ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt. Der entstandene Niederschlag wirdabfiltriertundmit Wassergewaschen.

Der so erhaltene Äthylester von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure schmilzt bei 220 bis 222° C; er ist unlöslich in Wasser und Diäthyläther, dagegen leicht löslich in warmem Aceton und sehr leicht löslich in Dioxan und siedendem Äthanol.

Beispiel 7

3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-

benzoesäure

(Abänderung)

3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

46 g 3-Aminomethyl-4-chlor-5-nitro-benzoesäure (Beispiel 2c) werden in 0,2 Mol wäßriger Natriumhydroxydlösung gelöst und in Gegenwart von 5 g 10 %iger Palladium-Kohle hydriert.

Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet worden ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird durch Zusatz von 0,6 Mol Salzsäure stark angesäuert und zu 1000 ecm einer wäßrigen Lösung, welche 66 ecm Salzsäure (36 /,,ig) und 195,5 g einer 43,3 "„igen Lösung von Jodmonochlorid in 6 η Salzsaure enthält, bei 6O⁰C unter Rühren eingetropft.

Das Reäktionsgemisch wird während 20 Stunden auf 6O⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und nach Entfärben mit Natriumhydrogensulfit aus verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung mit Essigsäure umgefällt.

Man erhält auf diese Weise 60 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 238 bis 240° C (Zersetzung).

Äquivalentgewicht:

Berechnet 543,9;

gefunden 547.

3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

55 g S-Aminomethyl-S-amino^Ao-trijod-benzoesäure werden in 150 ecm Eisessig und 60 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, auf 6O⁰C erwärmt und mit etwa 0,5 bis 1 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach wirddieAcetylierungdurch dreistündiges Erwärmen auf 80° C vervollständigt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 g) beschrieben.

Das erhaltenen Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 263 bis 265° C.

Beispiel 8

8 g) S-Acetylaminomethyl-S-formylamino^Ao-trijodbenzoesäure.

35,1g (0,06 Mol) 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure werden mit 180 ecm Amei-

sensäure versetzt und auf 50⁰C erwärmt. Nach Zusatz von 0,24 ecm konzentrierter Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch während 90 Minuten unter Rühren auf 50° C gehalten.

Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, in 300 ecm 3 %iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, klar filtriert und mittels Salzsäure wieder gefällt. Die Fällung wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die so .erhaltene rohe 3-AcetylaminomethyI-5-formylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure schmilzt bei etwa 244 bis 245° C unter Zersetzung.

Die Reinigung dieser Säure erfolgt über ihr Cyclohexylamin-Salz. Dieses wird erhalten durch Auflösen von 16,8g roher S-Acetylaminomethyl-S-formylamino-. 2,4,6-trijod-benzoesäure in einer Lösung von 3 ecm

Cyclohexylamin in 15 ecm Methanol und Fällung des gebildeten Salzes mit Diäthyläther. Das so erhaltene Salz wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird klar filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.

Die so gereinigte S-Acetylaminomethyl-S-formylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure schmilzt bei 245 bis 246° C unter Zersetzung und weist ein Äquivalentgewicht von 612 auf (berechneter Wert: 613,9).

1 g 3-Acetylaminomethyl-5-formylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure löst sich in der Siedehitze etwa in 30 ecm Methanol, in 50 ecm Äthanol oder in etwa 15 bis 16 ecm Dioxan. In Diäthyläther ist die Säure praktisch unlöslich.

Die Löslichkeit des Natrium- und des N-Methylglukaminsalzes dieser Säure beträgt etwa 90 g/100 ml.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Acylaminomethyl - 5 - acylamino - 2,4,6 - trijod - benzoesäuren der allgemeinen Formel

COOH

R—CO—NH-CH

IO