DE1493627A1

DE1493627A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Acylamino-methyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesaeuren,deren Alkylester und Salze

Info

Publication number: DE1493627A1
Application number: DE19631493627
Authority: DE
Inventors: Pitre Davide; Felder Dr Ernst
Original assignee: Eprova AG
Current assignee: Eprova AG
Priority date: 1962-11-23
Filing date: 1963-09-24
Publication date: 1969-06-19
Also published as: DE1493627B2; DE1493627C3; US3360436A; FR1382277A; CH414063A

Description

rUIOf INJHwOIfQ

Dr. A. Ullrich-Dr. T. UtIrWi 69 Heidelberg

"30 - TaMoalftSSS

EPROVA Aktiengesellschaft, Schaf fhaueen

Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Aeylaraino-inethyl-5-acylamino~2,4f6-trijod-bensoeeäuren, deren Alkylester und Salze·

Me vorliegende Erfinduug betrifft das Verfahren sur Herstellung der bisher unbekannten S-Acylamino-methyl-S-aoylamino~2₉4>6-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Porael I

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BAD

worin R-CO- und R¹ -CO- niedrige aliphatieche Acylgruppen bedeuten, sowie deren ungiftige Metall- und Aminsalee und ihre Ester mit niedrigen Alkoholen·

Die niedrigen Aoylgruppen sind Säurereete mit 1 bis etwa 6, vorzugsweise mit 2 bis 4, Kohlenstoff at omen, wie belspieleweise Pormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Caproyl. Der bevorzugte Rest ist der Aoetylrest.

Dieses Verfahren ist dadurch charakterisiert, dass aan a) eine aromatische Carbonsäure der allgemeinen Formel II

II

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ORIGHNAL

COOH

III Aoylcuolno-OBL

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INSPECTED

worin X Wasserstoff oder duroh Reduktion gegen Wasserstoff austauschbare Sübstituenten wie Halogen - vorzugsweise Chlor - bedeuten und wobei vorzugsweise mindestens ' ■ \ eines der beiden Symbole X ein reduktiv entfernbarer Substituent 'ist, mit einem N-Hydroxymethyl-amid (Acylamino-CHg-OH), vorzugsweise mit MonochloresBigsäure-N- _; bydroxymethylamid, in Gegenwart einer starken Säure, wie . ! " zum Beispiel konzentrierter Schwefelsäure, zum entsprechenden 3-Acylaminomethyl-benzoesäure--derivat der Formel III .

kondensiert, dieses

b) sum entsprechenden 3-Aiainomethyl-benzoesäure-derivat der

formel Xi

^ COÜH

IV

verseift, danach

o) durch Behandlung mit nitrierenden Agentien zum J-Aminomethyl-S-nitro-benzocoäure-derivat der Formel V

COOH

nitriertρ hierauf gegebenenfalls ohne zu isolieren

d) durch Einwirkung von Acylierungsmitteln zu einem ent-. sprechenden 3~Acylaminomethyl-5-nitro-benzoeBaure-4erivat der formel

VI

R-GO-NH-CH

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H93627

umwandelt» dasselbe

e) vorzugsweise durch katalytische Hydrierung zu einer ent sprechenden 3-Acylaminomethyl-"5-araino-benzoesäure der Formel W

^" COOH

VIl R-CO-NH-CH₂'

reduziert, diese ohne zu isolieren

f) durch Behandlung mit einem Jodierungsmittcl, vorzugsweise mit Jodchlorid in komplexer Form - beispielsweise in Form von Alkalijoddichlorid - zu einer ^-AcylaminomethylrS-amino-2,4»6-trijod-benzoesäure der Formel YH

R-CO-HH-CH₂

VIII

umsetzt und schliessllch

g) durch Behandlung mit Acylicrungsmitteln in eine 3-Acylaminomethyl-5-«cylamino-2,4*6'-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I COOH

- R-CO-NH-CH^ ^y^ ^XNH-CO-R

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U93627

r** ^^k (S3

Überführt, wobei den Eesten R-CO- und H"-Cü~ die eingangs definierte Bedeutung zukommt, und die entstandene Säure gegebenenfalls in ihre nicht toxischen Metall- und" Amin-Baisse umwandelt oder sie verestert.

Die vorstehende Reaktionafol^e a) bis g) kann' in einzelnen Punkten abgeändert werden, insbesondere kann die Reihenfolge der Operationen d), e), f) und g) umgestellt v/erden« indem nan beispielweise die Acylierungs-Operationen d) und g) in einer Endstufe fcusammcnfasßt oder indem.man durch Verwendung eines geeigneten Aoylresteo bei der Acylriminomethr/.llerungs-Operation a) die Verseifungsoperation b) und die Acylierungsüperation d) einspart, oder indem man bei der Endstufe g) durch dl· Binwirkung eines geeigneten Acylierungsmittels im Ueber-■ohue« auf das J-Acylaminomet^l-S-amino^^^-trijpd-benzoe-

säure-derivat die Aoylgruppe an der 3-Aminomethyl-gruppierung auetauseht, beispielsweise gemäos folgendem Reaktionsschema: (ßeite 7)

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COOH

R-OO-NH-OH

Rl-CO-Z

R
R-OO

I-CH

COOH

νγ

j. OH» /H'

COÜH

R-CO-NH-CH,

NH-CO-R■

+ R'COOH-i-RCOOE

worin Z eine reaktive Gruppe Halogen- oclor Acy 1--0- darstellt < >

Die Anwendung einer 4-Halogen- oder 2,4-^j3ihalo£en-benzoeGliure oder auch einer 2-Halogenbenzoesüure als Ausgangumaterial erleichtert, wie sich herausgestellt hat, die Synthese sehr erheblich, indem bei der Nitrierung der daraus hergestellten 3-Aminomethyl-4-oder 6-halogen- bssv« 4i6-dihaIognn-ben2oe3Uure vor allem durch die Vbrbeoetzung der Position in para-Steilung und offenbar auch durch die dirigierende wirkung einer Halogenfunktion in ortho- oder para-Stellung üur Carboxylgruppe der ,Eintritt der Kitrogruppe ausschließlich an der ^ewünachten

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Position erfolgt und dadurch höchste Ausbeuten an völlig iaomerenfreieai 3-Anü.noraethyl-5-nitro-benzoesäure~derivat erzielt werden.

Bei der Nitrierung von 3-Aminomethyl-benz;oe£äure selbst bilden eich otote auch erhebliche Mengen von 3~Aminomethyl-4-nitrobenzoesäure, welche sich nicht leicht von dor 3-Aminomethyl~5·"· nitro-benzoestiure abtrennen laosen.

| Als Halogen-bcnssoesiiure-derivate haben sich besonders die 4-Chlor-benzoeGÜure, die 2,4-Dichlör-benzoesliure und auch die 2-Chlorbenzoesiiure als vorteilhafte Ausgangskomponenten erwiesen. Ihre Derivate sind vor allem gegen verseifende Agentien weit beständiger als die entsprechenden Brom» und vor allem die relativ labilen Jod-nitro-benzoesäure-Derivate»

Die reduktive Entfernung der Chlor-Atome gelingt glatt zusammen mit der Reduktion der Nitrogruppe in einer Operation mit maximalen Ausbeuten.

Bei Anwendung von 4~Jod-benzoesäure oder von 2-Jod-benzoesäure als Auegangskomponente wird bei der Reduktion - Operation e) zveckiüissigerweiee nur die Nitro-gruppe reduziert. Bei der anechlieseenden Jodierung - Operation f) - müssen in diesen fallen nur noch 2 Jod-Atome pro Molekül eingeführt werden«

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BAD ORIGINAL

Die rationelle Herstellung dieser komplex gebauten Verbindungen stellte ein schwieriges Problem dar,

Erst nach sehr umfangreichen und mühevollen Arbeiten, ■ während welchen zahlreiche Syntheeemöglichkeiten .theoretisch und praktisch studiert wurden, gelangte man zum erfindungsgemässen Verfahren, welches überraschender- f

weise als einziges glatt und ohne Schwierigkeiten und ;. mit guten .Ausbeuten zu den gewünschten Endprodukten führte.

Diese sind neu· Sie sollen allgemeinen technischen Verwendungszwecken, insbesondere diagnostischen und thera— .·' peutischen Zwecken zugeführt werden. Beispielsweise finden sie Anwendung als Röntgenkontrastmittel,

• Λ

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BAD

ι t \/ \j \j t- r

/0

Beispiele;

BgigDiel 1

3~Acetylaminomethyl-5-acetylainino-2,4,6« fcri jod-bonzoeeaure

la) S-Dichloracetylarainoraethyl^-chlor-benzoeaUure.

lüü g 4~Chlor-benfcoesüure und 165 £5 DiohloresslgBäure-N-hydroxymethyl-amid werden bei Raumtempera";ur rt-vcheiwandor in lüüü ecm konzentrierte Schwefeleäure xmber Ilübreu ein-■ ■ ·

getragen« Die Mieohung wird 6 Tage sAoh selbal; überlassen und hierauf vorsichtig in 2,5 ^g Eis gerührt, Dia entstehe , de P&llung wird abgenutaoht» gewaschen und. mit liatriumblcarbonat-Lösung und verdünnter Salzsäure uffig*3iällt, Auebeute: 163 g (80 % der Theorie) 3-Bich.lorac' ^ylaiaino- ©•thyl-4-chlor-benzoeeUiii'e, we.i.chs nach dom Urokriotalli= eieren aus 50 tigern Aethanol ^rX. 19ü bio 191^3 achmilzt, Aequivalentgewioht* berechnet 296,45; gefunden 295,2.

Ib) 3-A^βinomethyl-4-chlo3^-benβoegäu2'o.

300 g rohe ^-pie^orticttyliiiBiiaomethyl^-chlprbenaoeeäure werden ia einer Mieohung von 1700 ecm konzentrierter SaI^- ' 8Hur"e, 500 obm Bieeöeig und 1300 ecm Wasser i/älirend 3 Stun den am Rückfluss gekocht..

Be wird heies filtriert und danach abkühlör. g&lassen;, v/o- bei 174 g (78 % dör fheori·)· 3-Aminoaethy 1-4-ChIOr-bir.soe- aäüre' als Hydrochlorid vom Sclunelzpmilct 284 bis 236''Q aut; kristallisieren.

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ORIGINAL

\r a* ι

Dieses Hydrochlorid wird in 1800 ecm Wasser suspendiert, durch Erwärmen auf 55 bis 60 C gelöst und durch Zusatz von 31ι5 e Natriumhydroxyd in 180 ecm Wasser in die freie 3-Aminomethyl~4-chlor-benzoesaure vom Schmelzpunkt 288 bis 290⁰C übergeführte die sich sofort in Form weisser Kristalle ausscheidet. Nach Zusatz von etwas Essigsäure wird abgenutscht und getrocknet,
Ausbeute: 133 g (90 # der Theorie).

Ic) 3~^Acetyl8jainomethyl-4-chlor-5-nitro-benzoeßäure_n i

In eine Nitriersaure~Mischung_f die durch Zutropfen von 28,6 com Salpetersäure (d=l₉52) zu 240 cera Schvrefeisäuremonohydrat bei 0 bis 5°C bereitet wurde_f worden 64 g 3-Aminomethyl-4-chlor~-benisoe8äure in. kleiner. Portionen

ο '

eingetragen, wobei die Temperatur auf 45 bis 50 C gehalten wird. Man halt hierauf noch 3 Stunden bei 30 bis 55⁰C und giesst danach die Reaktionslösung vorsichtig auf 1,5 kg Bis, Der entstandene Niederschlag wird abgerutscht und in einer Mischung von 70 ecm konzentrierter Natronlauge und 500 ecm Wasser gelöst| die Lösung auf 40⁰G gebx'acht und mit 40 ecm Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Giniger Zeit kühlt man ab, filtriert das ausgeschiedene Frodukt ab und trocknet •s. Man erhält so 69 g (73 % der Theorie) 3 Acetylaminomethyl«4-*ehlor-5-nitro-benzoosäure_t welche nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 214 bis 216⁰C schmilzt.

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Aequivalentgewicht: berechnet 272,65; gefunden 271,5.

Id) 3-Acetylaminoaethyl-5-amino-'2,4,6-trijod-benzoesäure, 65»4 g (0,24 Mol) 3~Acetylaminomethyl-4-chlor~5-nitro-· benzoesäure werden in einer Mischung von 48 ecm 10 normaler Natronlauge und 1800 ocm Wasser gelöst, mit 12 g lO^iger Palladiumkohle versetzt und unter leichtem £rwärmen bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoff-Auf nähme erfolgt sehr rasch. In ca. 20 bis 40 Minuten ist die Nitrogruppe vollständig reduziert, in der Reaktionslösung haben sich die 99 bis 100 % der theoretisch zu erwartenden Menge Chlorionen gebildet und die Wasserstoff-Aufnähme ist beendet.

Der Katalysator wird abfiltriert, das FiItrat auf ca. 1Θ Liter verdünnt und mit 15 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Unter kräftigem Turbinieren werden in ca. 20 bis 30 Minuten 1152 com 1 normale Kaliumjoddichlorid )-Lösung in das obige, verdünnte Piltrat einlaufen

gelassen. Nach 3 his 6 Stunden wird das entstandene Produkt abfiltriert, mit Wasser, Natriumbisulfit-Lösung und hierauf wiederum mit Wasser gewaschen, in wässriger Ammoniumhydroxyd-Lösung aufgelöst, die Lösung klarfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure, welche etwas Natriumhydrogensulfit enthält, auegefällt. Die Fällung wird nach einiger Zeit abgenutsöht, mit Wasser gewaschen und getrocknet,

ο/ ο ,

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BAD

U93627

Auf diese Weise erhält man 109 g 3-Acetylaminoraothyl-5-ainino-2,4,6-trijod-benaoesäure, welche bei ca. 230⁰C unter Zersetzung schmilzt.
Aequivalentgewichtϊ berechnet 586; gefunden 591.

Ie) 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure„

Zu 40 g 3-Acetylaminomethyl-5-aminό-2_>4,6-trijod-benaoesäure in 160 oom Esaigsäureanhydrid werden 0,4 ecm konzen-? trierte Schwefelsäure gefügt. Es setzt eine exotherme Reaktion ein. Die Acetylierung wird durch 3stund.iges Erwärmen auf 8O⁰O vervollständigte Pie Reaktionolösung wird hierauf im Vakuum bei maximal 50⁰C zur Trockene eingedampft. Der Eindampfruckstand wird mit 30 ecm konzentriertem, wässrigem Ammoniumhydroxyd + 4^ ecm Wasser behandelt, wobei unter Selbsterwärmung Auflösung eintritt Nach wenigen Hinuten beginnt sich bereits das Ammonium-Salz des acetylierten Produktes auszuscheiden„ Nach ca. 15mintftigem Stehenlassen wird auf Eistemperatur abgekühlt, das Salz abgenutscht und mit eiskalter, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen.

Das Salz wird nun in 300 ecm Wasser gelöst und die Lösung klarfiltriert. Durch Zusatz von 40 ecm Salzsäure 1 ; 1 bei 50 bis 60°C wird das Produkt als freie Säure ausgefällt. Nach einigen Stunden wird diese abfiltriert, mit Wasser

./. 909825/1 5 3<f ^₀

H93627

/if

gewaschen und getrocknet« Man erhält auf <1:>.οοθ Weise 34 g (79 % der Theorie) chemisch reine 3~Acetylaminomethyl=5-acetylamino-2,4,6-trijod*<benzoesäure_f welche bei 246 bis 248⁰O schmilzt.

Aequivalentgewicht: berechnet 627,96; gefunden 631„ Diese neue Säure lässt sich aus Eisessig utnkr.Lstallisieren, worauf sie bei 255 bis 257⁰G schmilzt* Mikroanalyse berechnet für C, ρ^ιι^-Λ^Ι ^l N: berechnet 4,47 $>_t gefunden 4«55 /^ J: berechnet 60,75 "/>, gefunden 60,48 ?*,

Die' 3-Acetylarainooethyl-5-acety.lamino- 2,4» 6 tri jod-benzoe~ säure ist in Wasser wenig löslich.. In 100 ο ca Wasser lösen eich bei 22⁰C 0,3 g davon.

If) Salze von 3-Acetj'laminomethyl"5~acBtylariino-2,4,6~trijodbenzoeeäure
A) Natrium-Salz

Dieses wird boreitet durch Auflösen der freien Säure in der berechneten Menge ifässriger JHatri^i-rdroxy^.-tiöaung. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser beträgt ca, 80 g / 1Ö0 com.

20 bis 70#ige Lösungen dieses Salzes sind für dia Anwendung in der Urographle und ArteriographrLe aow.l? für die Darstellung von Körperhöhlen geeignet

BAD OFNGHNAL 909825/153tf

/ΙΓ

B) N-Methylglukamin-Salz

Dieses SaIa wird bereitet durch Auflösen einer Mischung von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbeniioeoäure und der äquivalenten Menge N-Methylglukamin in Wasser.

Dao N-MethyIglukamin-Salz ißt praktisch unbeschränkt löslich in Wasser, Es sind bis zu 9O^i^e Lösungen möglich,

20 bis 90 %ige Lösungen diesee Salzes aLad besonders, ä aber nicht ausschliesslich, für die Uro^raphie und Artoriographie geeignet.

Beispiel 2

3-i^>ropionylaminomethyl-5-propcLonylamino-2_r4»6··tri,jod-benzoe-säure .

2a) S-Aminoinethyl-A-chlor-S-nitro-benzoesäure In eine durch Zutropfen von 22,4 ecm Salpetersäure (d « 1,52) zu 188 ecm Schwefelsaure bei O⁰O erhaltene Mitriersaure-Misohung werden 50 g rohe 3-Aminomethyl~4-chlor-benzoesäure (Beispiel Ib) vorsichtig eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa 45⁰C gehalten wird. Man rührt hierauf noch 3 Stunden bei 50 bis 55⁰C, kühlt ab und rührt die Mischung vorsichtig in 1,2 kg Eis. Das ausgeschiedene neutrale Sulfatmonohydrat der gebildeten 3~Aminomethyl-4-chlor-'5-nitro-

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benzoesäure wird abgenutscht und aua Wasser umkristallisierto

Ausbeute: 75 g. 3chmelzpunkt: 247 bis 249°ö. Die umwandlung in die freie 3-Aminomethyl-4-chlor-5-nitrobenzoesäure erfolgt durch Auflösen deB Sulfates in wässriger Natriumhyaroxyd-Lösung und Fällung durch Ansäuern der erhaltenen Lösung mit Essigsäure.

Man erhält 49 g freie 3-Aminoraethyl-4-chlor-5-nitro-benzoesäure vom Schmelzpunkt 243 bis 246⁰C. Aequivalentgewicht: berechnet 230,5;

gefunden 231,2 (mit HClO₄ titriert) 230ρ8 (mit NaOH titriert)

2b) 3-Propionylaiainomethyl-4«chlor«5-nitro-benzoe8äure _r 46 g 3-Aminomethyl-4-chlor-5-nitro~benüoesäure werden in 1200 ecm Wasser, welches 8 g Natriumhydroxyd enthält gelöst. Die Lösung wird auf 40⁰C erwärmt, mit 29 g Propionsäure-anhydrid versetzt und während 3 Stunden unter Rühren bei 5O⁰C gehalten. Nun wird abgekühlt und mit Salzsäure stark angesäuert, wobei die 3-JPräpionylaminomethyl-4«chlor~ 5-nitro-benzoesäure ausfällt«

Ausbeute: 44 g (77 % der Theorie). Schmelzpunkt: - nach dem Umkristallisieren aus viel Wasser ~ 181⁰C Aequivalentgewicht: berechnet 286,67? gefunden 286«

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U93627

2c) 3-Propionylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benaoesäure„ 57 g (0,2 Mol) 3-Propionylaminomethyl-4-chlor~5-nitrobenzoesäure werden in 1500 ecm Wasser„ enthaltend 16 g Natriumhydroxyd, celöet und *ⁿ Gegenwart von 7 g 10%iger Palladium-Kohle hydriert,,

Nachdem die Wasserstoff-Aufnahme vollständig geworden ist, wird der Katalysator labfiltriert„ die Lösung mit Wasser auf 12500 ecm verdünnt und mit Salzsäure angesäuert (Lösung I).

L 4v Unter kräftigem Rühren werden 610 ecm Ijf KJCIl^-Lösung lang-Bam zur verdünnten Lösung I einlaufen gelassen, Man rührt die erhaltene Mischung noch während 14 Stunden bei Raumtemperatur, Der entstände Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Natriumbisulfit-Lösung gewaschen, in verdünnter, wässriger Ammoniumhydroxyd-Lösung gelöst und mit Salzsäure gefällt.
Die so erhaltene 3-Propionylaminomethy1-5-amino-2,4,6- ,

trijod-benzoesäure wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet» _#

Menge: 91 g (76 $> der Theorie), Schmelzpunkt: 23O⁰C (Zersetzung).
Aequivalentgewicht: berechnet 599,975 gefunden 599*

2d) 3-Propionylaininomethyl-5-prüpionylamlno-2,4_e6-trijodbenzoe-

säure.
* 32 g 3-Propionylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoeöäure

^ .A

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BAD

H93627

werden in 60 ecm Propionsäuro-anhydrid suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren auf 60⁰C erwärmt, mit 12 com konzentrierter Schwefelsaure versetzt und danach 3 Stunden auf dem Dampfbad gehalten, Bs tritt dabei zunächst Auflösung und später Auskristallisation des propionylierten Produktes ein.

Nach Stehen über Nacht wird abgenutscht und mit Aethyläther gewaeohen. Der Mutsohenrüokstand wird in einer Lösung von

fe 6 g Natriumbi-carbonat in 10ü ecm V.'ascer aufge?_tö"it, die Lösung klarfiltriert und mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird Abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält so 28 g 3-Propionylaminomethyl»5~dipropionylamino-2_f4»6-triJod-benzoesUure vom Schmelzpunkt 226 - 228⁰C, Aequivalentgewichts berechnet 712,19? gefunden 712. Diese Tripropionyl-Verbindung wird in 84 coin "L normaler Natronlauge + 170 ecm Wasser gelöst und während 6 Stunden unter Rühren auf 60°0 gehalten, Bierauf wird die Lösung angesäuert, die dabei ent st/indene Fällung abfiltriert, gewaeohen und getrocknet. Man erhält 24 g 3-Fropionylaminomethyl-5-propionyl-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 183 bis 185°0. Nach dem Umkristallisieren aus 95£igem Aethanol schmilzt die reine freie Säure bei 234 - 235⁰C

Aequivalentgevicht: berechnet 656,04; gefunden 658.

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BAD ORIGiNAL

Diese neue Säure ist wenig löslich in Wasser, dagegen löslich in warmem Methanol und Aethanol. Ihr Matrium- und N-Methylglukamin-Sals sind sehr leicht löslich in Wasser und geeignet zur Urographie, Arteriographie und zur Darstellung von Körperhöhlen,,

Beispiel 3

3-ButyrYlaminomethyl~5-but.vry lamino-2.4«6-tri .lod-benzoeaäure.

3a) 3-3utyrylaminomethyl-4"*chlcr-5-nitro-benzoesäure. "

69 S 3-ADinomethyl-4~ctilor-5-nitro-benzoeBäure werden g! wie im Beispiel 2b) beschrieben mit 52,5 g ButtereSure-anhydrid behandelt, wobei 60 g 3-Butyrylaminomethyl-4-ehlor-5-nitro-benzoesuure vom Schmelzpunkt. 197 C erhalten werden„
Aequivalentgewicht: berechnet 300,7 ; gefunden 301-

3b) 3»Butyrylaminomethyl-5-amino-2 _f 4,6-1rijod-benzoesäure. 60 g (0,2 Mol) 3~Butyrylaininomethyl~4-chlor-5-nitro·=- benzoesäure werden in 1500 ecm Wasser, welches 16 g Natriumhydroxyd enthält, ßelöet und in Gegenwart von 7 g Palladium-Kohle (lü #ig) hydriert„ Die Wasserstoff-Aufnahme erfolgt rasch. Nachdem sie beendet ist, wird die Reaktionslösung durch Filtration vom ICatalysator befreit, mit Wasser auf 12500 ecm verdünnt und mit Salzsäure angesäuert.

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Unter kräftigem Rühren werden langsam 610 ecm 1 normale Kalimjoddiehlorid-Lösunc zugesetzt. Die Reaktionslösung wird wahrend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 5 '/iger Natriumhydrogensulfit-Lösung gewaschen, in verdünnter wässriger Ammoniumhydroxyd-Lösung aufgelöst, durch Zusatz von Salzsäure gefällt, gonutscht, gewaschen und getrocknet.

Auf diese Weise erhält man 92 g (75 $> der Theorie) 3-Butyryl· aminomethyl-5-amino-2,4,6«trijod-benzoesäure, welche bei 218 C unter Zersetzung schmilzt«,
Aequivalcntgewicht: berechnet 614? gefunden 611-,

3c) 3-ßutyrylaminomethyl~5~butyrylffmino-2,4,6-trijod-benzoesäure,

I. 163 g 3-ButyrylaminoIaethyl·Γ»5-amino-2,4,6«'trijod-benzoesäure werden in 300 ecm Buttersaure-anhydrid suspendiert, auf 6O⁰G erwärmt, mit 6,1 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad gehalten.. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Aethyläther gevaschen, mit Natriumbicarbonnt-Lösung; und Salzsäure 1 : 1 amgefällt, in 420 ecm 1 normaler Natronlauge und 850 ecm Wasser gelöst_r 6 Stunden bei 60 0 gerührt und hierauf durch Ansäuern gefällt,. Bchliesslich genutscht„ gewaschen und getrocknet.

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H93627

Man erhält 132 g 3~Butyrylam:Lnoraethyl-~5~butyrylarnino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 189 bis 19o°C,

II., Dieselbe Verbindung kann auch aus 3~Acetylaminomethyl·« 5-aaiino-2,4,6-trijod-benaoes?iure durch Behandlung mit Buttersäure-anhydrid unter Austausch der Acetylgruppe gegen eine Butyry!gruppe erhalten werden, wie folgt: 29t2 g (D,05 Mol) 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2_ö4,6-trijod-benzoesaure - erhalten nach Beispiel Id), 4e) oder 5e) - werden in 120 ecm Buttarsüureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird auf 60 C erwärmt und mit 0,3 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzte wobei eine exotherme Reaktion einsetzt Man hält während 3 Stunden die Temperatur auf 9O⁰C. Zunächst geht dabei das Ausgangsmaterial in Lösung, später scheidet sich das gebildete Zwischenprodukt aus. Nan nutscht dieses ab, wascht es mit Aethyläther und fällt es aus verdünnter Natriumblcarbonat-Lb'sung mit Säure um, wonach 27,5 g 3-(N»Acetyl-N-butyryli-aminomethyl)-5'-butyrylaraino-2,4,6~trijodbenzoesäure vom Schmelzpunkt 210 bis · 212°C erhalten werdenο

Jodgehalt: berechnet 52,44 ^s gefunden 52,14 %. 27 g dieser neuen Säure werden in 200 ecm Wasser aufgeschlämmt und durch Zusatz von 1,5 g iiatriumhytiroxyd in 10 ecm Wasser in Lösung gebracht Die Lösunfc >:ird auf 65 G erwärmt und portionenweise mi^ If2 g Ne.t-riumhydroxyd in 20 ecm Wasser versetzt

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XX

Nach ZuautF. von 80 g ' v:U-i ϊ;^·.!:''·;„ .:"nr geringe entstandene Nieder ε-.ehlv.g wird abi':.*^! -ή.ν:'-. ■;.:."■'; ₅ Piltrat i'iit viel Wasser- verdünnt und ώ5."# b»f.'..">.ifri.^:':j stark angesäuert, wobei ein '/oluiänoser Liftaei-soh entsteht, der abgenutscht und getrooknei; wird. Auf diese Weise erhält man J-Bv.tyryl.&mlnamethyl =5-butyryl-anu.no-2,4_(; 6-tri jod-benEcesäu-vo - 'm Schmelzpunkt 189 bis 19O⁰G (Zersetaung) ·.

Aequivalentgewioht! berechnet. 634,1 Γ .':«J.ur.uea b90 ■ Mikroanalyse berechnet für Q₁ -F, ₄.J■ζ^_ί,0_χ"

K; berechnet 4?09 ¹X¹, gaiΊυ.::lcu 2. 9"i /'»' J: berechnei; 55 »65 ^, gefunden 5ί'.-2;5 /S

Mach dem Umkristallisieren aus 95 'ft.zsax Aethanol ocluiilat die freie Säui-e bei 221 - 22I⁰G, Sie ist wenig löslich in W&£j:;ev_y z-.i ; ;.;;. ;;■ - :·.11:>η in der V.'ärme löslich in niedrigen Aj.kohc.'.eYi, i·..·. OhJ.orofora und in Eisessig. Das Natriua-Salz u.:.v. u.-'.o I'i-Hethyj gAul'amin-Salz diessr Säure sind i.o:L:.:h^ lön.:Lcl ί ; ViSiJ^Sr.

Beispiel 4

3-Acetylaminomethyl~!3 _i r'acety.'l.r'n:inc-2. % C- hr: ^; Ii-IiJ^- ■■■'.iP'-ii-M:'^2IS Herstellung aus 2_f4-DichIor«>bem;üüßi;... 3:

4a) J-Dichloracetylaainomethyl-'^, 6 iioh3 d: -I . :r,c c^jäu^-c

g 2,4

trierter Schüfe feisäure (α ~ 1.8-i} nt to .

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H936Z7

Stunde werden in die Lösung unter Rühren 142 g Dichlorericigsäure-N-hydroxynethyl-amid eingetragen., Die Reaktionsmischung wird wahrend 2 Tagen unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf in 4 kg Eis eingerührtο Das ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, gewaschen und aus Natrium-bicarbonat-Lösung mit Salzsäure umgefällt, Auf diese.Weiße erhält man 195 g 3-Dichloracetylaminomethyl-4»6-dichlor-benzoesäure vom Schmelzpunkt 199 C Das entspricht einer Auebeute von 97,5 ⁰A der Theorie« f

Aequivalentgewicht: berechnet 330,99S gefunden 333* Diese neue Saure llisst sich aus 70 tigern Aethanol Umkristallisieren,

4b) 3-Aminomethyl-4,6-dichlor-benzoesäure,

. 100 g 3-Dichloraoetylaminomethy1-496-dichlor-benzoeBäure werden in einer Mischung von 900 ecm 18 zeiger wässriger Salzsäure und 180 ecm Eisessig während 4 Stunden am Rückflusskühler gekocht»

Nach dem Abkühlen wird der weisce Niederschlag abgenutscht und mit Aceton und Aethyläther gewaschen«, Man erhält auf diese Weise 60,5 g Ifydrochlorid von 3-Aminome thy1-4,6-dichlor-benzoesäure vom Schmelzpunkt 306⁰C„ Ausbeute: 78 $>_B

25,6 g von diesem Hydrochlorid werden in 250 ecm 1 normaler Natriumhydroxyd-Lösung gelöst, die Lösung wird mit Wasser

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U93627

auf 4ÜÜ ecm verdünnt und mit 7,1 ecm Eisessig vernetzt« Die freie 3~Arainomethy 1-4,6-dichlor-benzoesäure fällt ■ aus, wird abfiltriert und mit Aceton und Aethyläther gewaschen.

Ausbeuteϊ 22 g (100 ?& der Theorie), 3ohmelzpunkt: 320⁰C unter Zersetzung, Aequivalentgewicht: berechnet 220,07; gefunden 222,6,

4o) 3-Acetylaminooethyl-4_>6-dichlor-5-nitro-benzoesäure.

In eine Nitriersäuremischung, hergestellt aus 70 ecm Schwefelsäure-monohydrat durch Zutropfen von 8,4 ecm rauchender Salpetersäure (d=l,52) bei 0 bis 6⁰C^ werden portionenweise 22 g 3-Aminomethyl~4,6~dichlor-benzoesäure eingetragen, wobei die Temperatur auf ca. 40° C gehalten wird., Man rührt hierauf noch ca, 3 Stunden bei 50⁰C, kühlt dann ab und rührt die Reaktionslösung in 500 g Bis. Der entstandene feine Niederschlag wird abgenutscht und noch feucht in einer Mischung aus 45 ecm konzentrierter Natriumhydroxyd-Lösung und 160 ecm Wasser gelöst. Diese alkalische Lösung wird auf 40⁰C erwärmt und mit 11 ecm Eseigsäureanhydrld versetzt. Die Lösung erwärmt sieh spontan auf 50⁰C, man rührt und überlässt die Reaktion während 3 Stunden sich selbst. Schliesslich wird mit Salzsäure angesäuert, wobei die gebildete 3-Acetylaminomethyl-4,6-dichlor-5-nitro-benzoesäure ausfällt. Diese wird abfiltriert,

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BAD ORiGiNAL

1«"

aus wässriger Natronlauge mit Salzsäure umgefällt, worauf sie bei 239⁰O schmilzto Ausbeute: 27 ti S (88,5 # der Theorie).

Diese neue Säure läset sich aus 50 tigern Aethanol Umkristallisieren, worauf sie bei 24O⁰C schmilzt-

4d) J-Acetylaminomethyl-S-amino-?,4,6-trijod-benzoesaure 6,15 & (0,02 KoI) S-

benzoesäure werden mit 2,4 g Natriumhydroxyd in 150 com ™ Wasser aufgelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle bei Normaldruok hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, die Reaktionslösung angesäuert, mit Wasser auf 1250 ecm verdünnt und innerhalb 10 Hinuten unter kräftigem Turbinieren mit 62 ecm 1 normaler Kaliumjoddichlorid-Lösung versetzt. Nach einigen Stunden ist die Jodierung vollständig und das gebildete Produkt \fird abfiltriert, mit Natriumhydrogensulflt-Lusung gewaschen und aus verdünnter Ammoniumhydroxyd-Lösung mit Salzsäure umgefällt.

Man erhalt so 9 g 3-Aoetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trij<Jdbenzoesäure, welche bei 23O⁰C unter Zersetzung schmilzt, Aequivalentgewicht: berechnet 585,9S gefunden 576,

4e) 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod benzoesäure₀ Die Herstellung dieser Säure erfolgt auch bei dieser Reaktionsfolge nach der im Beispiel Ie) wiedergegebenen Vor=

schriftο /

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K93627

Beiapiel 5

3-Aoetylaminomothyl-5-acotylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

Herstellung aus unsubetituierter Benzoesäure: 5a) 3-Chloracetylajninomethyl-benzoesaure.

250 g Benzoesäure werden In 2500 ecm konzentrierter Schwefelsäure (d * 1,84) gelöst. Der Lösung werden 250 g ChloresBigsaure-N-hydroxymethyl-amid bei Raumtemperatur

fc unter Rühren zugesetzt. Man erhält eine Lösung, welche 3 Tage stehen gelassen und hierauf in 10 kg Eis gegossen und bis zur Kristallisation des klebrigen Produktes stehen gelassen wird«

Nach Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das erhaltene Produkt mittels Natriumhydrogen-carbonat-Lösung und Salzsäure umgefällt und zur völligen Entfernung der noch anwesenden Benzoesäure aus 1200 ecm 50 tigern Aethanol umkristallisiert .

> Ausbeute: 160 g bei 158 bis 16O⁰C schmelzende 3-Chloracetylaminomethyl-bens&oesäure. Aequivalentgewicht: berechnet 228,5; gefunden 227.

5b) 3-Aminomethyl-benzoesäure„

100 g J-Chloracetylaminoraethyl-benzoesäure werden in 1000 ecm 18 %lger Salzsäure 2\ Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene, bei 263 bis 264°C schmelzende, 3-Aminomethyl-benzoe8äure-hydrochlorid (64 g) abge~

nutechtο /

909825/1530 ·'"

BAD ORIGINAL

H93627

ι*

5c) U-Acetylaminomethyl-benzoeBäiire.

Zu einer Lösung von 187 g 3-Aminomethyl-benzoesäure-

hydrochlorid In 500 ecm Vaseer werden 40 g Natriumhy droxyd in 200 com Wasser gefügt. Das Gemisch wird auf 60⁰C erhttst und dazu 110 g Beeigsäure-anhydrid unter

Rühren auf einmal gefügt. Die Temperatur steigt auf 60

bis 7O⁰C und gleichseitig scheidet sich die gebildete

3-Acetylajninomethyl-benzoe8äure aus. Λ

Nach Abkühlen auf Eistemperatur wird abfiltriert und

aus 4000 ecm Wasser umkristallisiert. Man erhält 160 g 3-Acetylaminomethyl~benzoesäure, welche bei 168 bis 170⁰C schmilzt.

3-Acetylaminomethyl-5-nitro-benzoesäure.

Zu 100 g 3-Acetylaminomethyl-benzoesäure in 250 ecm konzentrierter Schwefelsäure wird vorsichtig bei O⁰C eine Nitriersäure aus 40 ecm konzentrierter Salpetersäure (d * 1,41) und 40 ecm Schwefelsäure gefugt. Die Reaktionemlschung wird nach 1 Stunde in Sis gegossen, das erhaltene Produkt abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt (124 g) schmilzt bei 188 bis etwa 235⁰C Bs wird in 1200 ecm Aethanol am Rückfluss 20 Minuten gekocht und das ungelöste Produkt noch heiss abfiltriert. Dieses wiegt nach dem Trocknen 34 g und besteht aus 3-Acetyl-

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- 2a-

aminomethyl"5-nitro~benE5oesäure von Schmelzpunkt 266 bis 268⁰Co Die äthanolieche Mutterlauge enthält vorwiegend . 3~Acetylaniinomethyl-4-nitro-ben2jOesäure.

5e) 3-Acetylaminomethyl-5~amino-2,4,6-tri;jodbenzoeßäure.

9,5 g 3-Acetylaminomethyl-5-nitro-benzoe3äure werden in 250 -ecm Wasser r^ntKaltend 10* elim lO&Lge Salzsäure suspendiert. Dazu werden 0,75 g 10 folge Palladium-Kohle gefügt. Diese Mischung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Dabei geht die Säure rasch in Lösung. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung auf 2500 ecm verdünnt und, laß im Beispiel Id) beschrieben, mit 122 ecm 1 normale KJClp-Lösung jodiert und aufgearbeitet.

Man erhält 15 g 3-Acetylaminomethyi-5~amino-2,4»6-trijodbenzoesäure vom Schmelzpunkt 228 bis 23O⁰C.

5f) 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure wird, wie im Beispiel Ie) beschrieben, hergestellt.

Beispiel 6

3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino~2.4.6-tri.jod-benzoesäure Herstellung aus 4-Jod-bensoesäure:

6a) 3-Dichloracetylaminomethyl-4-jod-benzoesäure. Aus 96 g 4-Jod-benzoesäure und 100 g Dichloressigsäure-N-hydroxymethylamid erhält man durch Kondensation in 970 ecm

./. 909825/1530

BAD ORJ&NAL

il

konzentrierter Schwefelsäure auf analoge Weise wie im Beispiel la) e beschrieben, 98 g 3~DichXoracetylaminomethyl-4-jod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 207⁰C. Aequivalentgewicht: berechnet 388; gefunden 389.

6b) 3~Aminomethyl-4-jod-benzoe8äure*

30 g Hydrochlorid von 3-Aminomethyl-4~jod-benzoesäure werden aus 38,8 g 3-Dichlo:racetylaminomethyl-4-;jod-benzoesäure durch Kochen in einer Salzsäure/Essigsäure/Wasser-Mischung analog Beispiel Ib) erhalten. Ausbeute: 95 5^»

Die UeberfUhrung in die freie Säure vom Schmelzpunkt 282 bis 283⁰C erfolgt durch Umsatz mit Natriumhydroxyd in Wasser und mit Essigsäure und ergibfpraktisch quantitative Ausbeute.

6c) 3-Acetylaminomethyl-4-joä-5-nitro-benzoesäure.

55 g 3-Aminomethyl-4-jod-benzoesäure werden durch Eintragen in 200 ecm Salpetersäure (d « 1,52) bei 20⁰C nitriert im Beispiel Ic) beschrieben, aufgearbeitet

und acetyliert.

Die 3-Acetylaminomethyl-4-jod-5-nitro-benzoesäure schmilzt rein bei 198 bis 20O⁰C.

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BAD ÖWÖNAL

6d) 3~Acetylaminomethyl~5-a«iiiio~2,4, δ-trijod-banso 3eäure. 21,8 g (0,58 Mol) 3~Ace-tylQBiinom8thyl-4-joa-f5--rJ/irobenzoesäure werden in 500 ccra Methanol in Gegenwart von 3)1 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Die für die Reduktion der Nitrogruppe berechnete Menge Wasserstoff (3»8 Liter) wird aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Bestimmung des Jodidgehaltes im FiItrat lässt erkennen, dass nur eorganisch gebundenen Jodtf wurdetv.Das Filtrat wird zur Trockene verdampft, der Rückstand wird in wässriger Salzsäure aufgenommen, die Lösung filtriert, mit Wasser auf 6 Liter verdünnt und durch Zusatz von 140 ecm 1 normaler KJCIp-LBsung unter Rühren jodiert.

Die Aufarbeitung erfolgt ie im Beispiel Id) beschrieben.

Man erhält so 21,5 g 3-Acetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trij od-benzoesäure.

6e) 3-Aeetylaminomethyl-5-acetyla!aiiio»2,4,S-tri,joä-benaoesäure. Diese wird nach Beispiel Ie) hergestellt.

6f) Weitere Salze von 3~Acetylaminoajethyl-5"acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

A) Lithium-Salz

Dieses wird bereitet durch Auflösen der freien Säure

-Λ

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ßAD ORIGINAL

H93627

(ö2,8 g) in der berechneten Menge wässriger Lithiumhydroxyd-Lösung, welche hergestellt wird durch Auflösen von ca. 4,2 g Lithiumhydro:?yd-Monohyärat in

<jfckr etwa 100 ecm Wasser. Das Lithium-Salz ist l leicht löslich in Wasser und ist als solche«, oder in Verbindung mit dem entsprechenden Natrium-Salz, dem entsprechenden Diäthanolamin-Salz oder dem N-Kethyl-glukaminsals für die Anwendung in der ürographie und Arteriographie sowie für die Barstellung ™ von Körperhöhlen geeignet.

B) Diethanolamin-Salz

Dieses Salz wird bereitet durch Auflösen einer Mischung von 3-Acetylaminomethyi-5-acetylamino-2 ₉4,6-trijod-benzoesäure (62,8 g) und der äquivalenten Menge reinstem Diäthanolamin (10,5 g) in wenig Wasser. Das Diäthanolamin-Salz ist praktisch unbeschränkt Iöf3lich in Wasser. Die Lösungen dieses Salzes sind gegebenenfalle in Kombination mit dem Lithium- und/ oder Nat:?iura-Salz, geeignet für die ürographie, Angiographie und die Kontrastdarstellung von Körperhöhlen.

6g) Ester von S-Acetylajninomethyl-S-acetylamino-a.rf^e-tn.jodbenzoesäure.

A) Methylester

Eine Suspension von 6,3 g 3-Acetylamino:&ethyl-*5--acetyl~

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amino-2_f4_>6-trijod-benzoe8ätire in 50" ecm Aethyläther wird mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan, aus 4,5 g p-Toluolsulfonyl-nitrosomethylamid, behandelt« Nach 24 Stunden wird das erhaltene Produkt abfiltriert, mit verdünnter Natriumbicarbonat-Iösung und danach mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Methylester (5»4 g) schmilzt bei ca. 23O⁰C.

Er ist unlöslich in Wasser, Aethylacetat und Aethyl-P äther, dagegen löslich in warmem Methanol, Aceton und sehr leicht löslich in Dioxan.

B) Aethylester

Eine Natriumalkoholat-Lösung ais 3 g Natrium und 250 ecm _:

Aethanol wird mit 63 g 3~Acetylaminomethyl->5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure und danach mit 18 g Diäthylsulfat versetzt. Die Mischung wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen in ca. 1000 ecm 5#Lge wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt.

Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Der so erhaltene Aethylester von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure schmilzt bei

220 - 222⁰C. Er ist unlöslich in Wasser und Aethyläther, dagegen leicht löslich in warmem Aceton und sehr leicht löslich in Dioxan und in siedendem Aethanol„

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BAD ORIGINAL Beispiel 7

3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

a) 3-Aminomethyl-5-amino-2,4»6-tri j od-benzoesäure.

46 g 3-Aminomethyl-4-chlor-5-nitro-benzoesäure (Beispiel 2a) werden in 0,2 Mol wässriger Natriumhydroxyd-Lösung gelöst und in Öegenwartvon 5 g lO&Lger Palladium-Kohle hydriert.

Nachdem die Wasserstoffauf nähme vollständig geworden ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wird durch Zusatz von 0_f6 Mol Salzsäure stark angesäuert und zu 1000 ecm einer wässrigen. Lösung, welche 66 ecm Salzsäure (36 £ig) und 195 t 5 g einer 43 t 3 £lgen Lösung von Jodmonochlorid in 6 normaler Salzsäure enthält, bei 60⁰C unter Rühren eingetropft.

Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden auf 60⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und nach Entfärben mit Natriumhydrogensulfit aus verdünnter wässriger Natriumhydroxyd-Lösung mit Essigsäure umgefällt·

Man erhält auf diese Weise 60 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 238 - 240⁰C (Zersetzung). Aequivalentgewicht: berechnet 543t9; gefunden 547.

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7b) 3-AcetylaminomQthyl-5-acetylamino~2,4tö~trljodben2oesäure.

55 g 3-Aminomethyl-5-amino-2_f4f6-trijod-benzoesäure werden in 150 ecm Eisessig und 60 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, auf 60⁰C erwärmt und mit ca. 0,5-1 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach wird die - Acetylierung durch dreistündiges Brwärsnen auf 80⁰C vervollständigt. Die Aufarbeitung erfolgt analog wie im Beispiel Ie) beschrieben. Das erhaltene Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 26? - 265⁰C=

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Beispiel 8

3-Acetylaminomethyl-5-f orisylaralno-2,4,6-tri jod-bensoesäure. 35il g (0,06 Mol) 5-Aoetylaminomethyl-5~amino-2,4,6-tri.jodbenzoesäure werden mit 180 ecm Ameisensäure versetzt und auf 50⁰C erwärmt. Nach Zusatz von 0,24 ecm konzentrierter Schwefelsäure wird das Reaktionogemisch während 90 Minuten unter Rühren auf 50⁰C gehalten.

Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, in 300 ecm 37&iger wässriger Natriumbicarbonat-Lösung λ aufgelöst, klarfiltriert und mittels Salzsäure wieder gefällt. Die Fällung wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene rohe 3~Acetylaminomethyl-5~fonaylamino~2,4,6<trijod-benzoesäure schmilzt bei ca. 244 - 245⁰C unter Zersetzung.

Die Reinigung dieser Säure erfolgt über ihr Cyclohexylamin-SaIz. Dieses wird erhalten durch Auflösen von 16,8 g roher 3-Acetylaminomethyl-5-f ormylamino-2,4,6-tri,jod-benao esäure in einer Lösung von 3 ecm Cyclohesylamin in 15 ecm Methanol und Fällung des gebildeten Salzes mit Aethylather. Das so erhaltene Sulz wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird klarfiltriert und mit Salzsäure angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die so gereinigte 3-Acetylaminomethyl~5-formylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure schmilzt bei 245 - 246⁰C unter Zersetzung und weist ein Aequivalentgewicht von 612 auf (berechneter Wert

613,9). ,

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1 g 3-Acetylaminomethyl"5~formylamino-2,4»6-trijod-ben2!oe-· säure löst sich in der Siedehitze etwa in 30 ecm Methanol, in 50 ecm Aethanol oder in ca, 15 - 16 ecm Dioxan. In Aethyläther ist die neue Säure praktisch unlöslich. Die Löslichkeit dee Natrium- und des N-Methylglukamin-Salzes dieser Säure beträgt ca. 90 g / Volumprozent.

In gleicher Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben wurde, lassen sich auch andere iJ-Alkanoylamino-methyl-!?- alkanoylamino-2_f4»6-trijod~benzoesäuren, wie beispielsweise die 3-Propionylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoeßäure, herstellen.

An Stelle der Natrium-, Lithium-, Diäthanolamin- und N-Methylglukamin-Salze der neuen Verbindungen können in gleicher Weise wie in den Beispielen beschrieben wurde, auch andere Salze der genannten Verbindungen, besonders deren Salze mit anderen organischen Basen, wie beispielsweise mit Morpholin, Lysidin, oder vorzugsweise mit Alkanolamin-Basen, wie zum Beispiel Aminopropandiol, N-Methyl-propandiol, Dipropanolamin, Aminobutanol, N-Aethy1-glukamin, hergestellt werden.

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BAD ORIG«NAL

Claims

Patentansprüche

1) Verfahren βατ Herstellung der neuen 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2,4»6-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel T

COOH J

J worin R-CO- und R'-CO- niedrige aliphatieche Acylgruppen

bedeuten, sowie deren ungiftigen Metall- und Amlnealzen und ihren Estern mit niedrigen Alkoholen, dadurch gekennzeichnet, dass man

A) ein ο aromatische Carbonsäure der allgemeinen Formel Il

COOH

II

worin X Wasserstof | oder durch Reduktion gegen Wasserstof austauschbare Substituenten wie Haloge »e ι - vorzugsweise Chlor-fr-boe | - bedeuten und wobei vorzugsweise mindestens eines der beiden Symbole X ein reduktiv entfernbarer Substituent ist, mit einem N-Hydroxymethyl-amld (Aoylamlno-CHo-OH), vorzugsweise mit Monochloreseigsäure-N-hydroxymethyl-amid 9 0 9 8 2 5 / 1 5 3 & ./.

H93627 3« μ.

- Aft π

oder Dichloressigeäure-N-hydroxymethyl-amid in Segenwart einer starken Säure zum 3-Acylajainomethyl-benzoesäure-derivat der allgemeinen Formel ItI

COOH

III

Acylamino-CEg'

kondensiert, dieses sum entsprechenden 3-Aminomethylbenzoesäure-derivat (IV) verseift, danach durch Behandlung mit nitrierenden Agentien zum 3-Aminomethyl-5-nitro-benzoesäure-derivat (V) nitriert, hierauf durch Einwirkung von Acylierungsmitteln zu einem entsprechenden 3-Acylainlnomethyl-5-nitro-benzoesäiire-derivat (VI) umwandelt, dasselbe vorzugsweise durch katalytisch^ hydrierung zur entsprechenden J-Acylaminomethyl-S-aminobenzoesäure (VII) reduziert und diese ohne zu isolieren durch Behandlung »it Jodierungsmitteln, vorzugsweise mit Jodchlorid in Fora von Alkalijoddichiorid, zur entsprechenden 3-Acylaminomethyl-5-amino-2,4,6-tri jod-benzoeeäure (VIII) umsetzt und schliessllch durch Behandlung mit Acylierungsmitteln in eine 3-Acylaminomethyl-5-acylamiBO-2,4,6-trljod-benzoesäure der allgemeinen Formel I überführt und diese Säure gegebenenfalls in ihre Metallbild Amin-Salze umwandelt oder verestert,

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BAD ORiGiNAl.

U936Z7

oder dass man

B) diese Reaktionsfolge ändert, indem man beispielsweise die Aoylierungs-Operation zu den Verbindungen VI und I in der Endstufe zusammenfasst oder indem man durch Vervendung eines urusubatituierten niedrigen Fettsäure-BF-hydroxymethyl-amides für die Einführung des 3-Acyl-aminomethyl-Restes, wiche zur Verbindung der Formel III führt, die Verseifungeoperation mir Verbindung IV und die Acy- ^ lierunga-Operation zur Verbindung VI einspart, oder indem man bei der Endstufe durch Einwirkung eines üebersehusses von Aoylierungsmittel auf das 3-Acylaminomethyl-5-amino-2,4,6-triJod-bens;oe8äure~derivat die Acylgruppe an der 3-Aminomethyl-gruppierung austauscht.

2) Verfahren gemäße Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogen*»benzoesäure der allgemeinen Formel

Hai

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H93627

worin Hal und Hal* Halogen-Atome oder eines davon auch ein Vaeserstoff-Atom bedeuten»

mit Monochloressigsäure-H-hydroxymethyl-amid oder Dichloreeeigeäure-H-hydroxymethyl-amid sum entsprechenden 3-(Chloraoetylamino)~methyl-4- oder 6-halogen- oder 4»6-dihalogenbenzoesäure-derivat kondensiert» dieses zum entsprechenden 3~Aiiinomethyl-halogen-benzoe8&ure-derivat verseift» danach sum entsprechenden 3-Aminomethyl-5-nitro-halogen-ben2oesäure-derivat nitriert, hierauf eu einem entsprechenden J-Aoylaminomethyl-S-nitro-halogen-benzoeeäure-derivat acyliert, danach durch katalytische Hydrierung but entsprechenden J-Acylaminomethyl-S-amino-benBoesäure reduziert und dieselbe ohne zu Isolieren zur .entsprechenden 3-Acyl-aminomethyl 5->aaino«2»4»6-trijod->benzoe8iture jodiert und schliesslich «or gewünschten 3-Acylaminomethyl->5~aoylamino->2»4»6->trijod-· bensoesäure der allgemeinen Formel I acyliert und danach gegebenenfalls die Säure in eines ihrer Metall- oder AmIn-Salze umwandelt.

5) Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, dass man ale Halogen-benzoesäure die 4*-Chlor-benzoesäure, die 2,4-Dlchlor-benzoesäure» oder die 2-Chlor-benzoesäure zur Synthese verwendet.

Patentanwälte Dr.A.U!!rich Dr.T.üHriA ./.

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