DE2124904C3 - Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel

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DE2124904C3 DE2124904A DE2124904A DE2124904C3 DE 2124904 C3 DE2124904 C3 DE 2124904C3 DE 2124904 A DE2124904 A DE 2124904A DE 2124904 A DE2124904 A DE 2124904A DE 2124904 C3 DE2124904 C3 DE 2124904C3
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    • A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection

Description

20 4, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel II
H2N
CH2-NH-Ac
worin Ac die in Formel I genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid acyliert und, falls Verbindungen der allgemeinen Formel I mal R=H gewünscht werden, zunächst den Acyloxyacetylrest einführt und anschließend das O-Acylderivat verseift und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen die Salze bildet
5. Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Gegenstand der Erfindung sind Hydroxy- und Alkoxyacetamidotrijodbenzoesäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
DJi neuen Jodverbindungen sind als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmittel!! verwendbar und js für die i. v.-Urographie und für die Angiographie geeignet
An Verbindungen für diese Indikationen werden sehr hohe Anforderungen hinsichtlich Verträglichkeit in den zu untersuchenden Gefäßsystemen und hinsichtlich der pharmakologischen Indifferenz gestell L Insbesondere wird eine geringere Kreislaufwirkung als bisher gewünscht.
Die heutigen Präparate bewirken in den ersten 20—30 Minuten einen Anstieg der Förderleistung des .r> Herzens, dem sich aber dann eine Depression anschließt. Die Herzförderleistung unterschreitet die Größe der Ausgangswerte. Bis zur Z Stunde nach der Applikation nimmt sie immer ab. Um einen Kollaps zu verhindern, ist der Kreislauf gezwungen, den peripheren >o Gesamtwiderstand um 50 bis 100% zu erhöhen. Bei
Tabelle I
labilen Patienten droht hierbei der Obergang zur sogenannten Zentralisation, zum Kreislaufschock mit all seinen Gefahren.
Aufgabe der Erfindung ist demgemäß, Substanzen zu entwickeln, die keinen ungünstigen Einfluß auf das Kreislaufverhalten besitzen.
Es wurde nun festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen weder den Abfall der Herzförderleistung bewirken, noch den Anstieg des peripheren Gesamtwiderstandes auslösen. Das Schlag- und das Minutenvolumen sinken nicht unter ihren Ausgangswert Der periphere Gesamtwiderstand muß nicht gefährlich erhöht werden, sondern bleibt im Bereich seiner Ausgangswerte. Die Tabellen I bis III zeigen die Ergebnisse an Beagle-Hunden mit folgenden 3 Verbindungen.
A: Formel I: H anstelle von RO = Jodamid, ein Handelspräparat
B: Formel I: R = H (entsprechend Beispiel 1) C: Formel 1: R = CH3 (entsprechend Beispiel 2)
Alle geprüften Lösungen lagen als N-Methylglukaminsalze mit 300 mg Jod/ml vor.
Gemittelte Schlagvolumina von Gruppen aus je drei Beagle-Hunden, die einmal pro Versuch 4 ml/kg der Röntgenkontrastmittel innerhalb von 9 Sekunden in eine V. femoralis injiziert erhalten hatten.
Zeit in Minuten Gemitteiter A B C
nach Applikation Ausgangswert 3-Acetamido- 3-Acetamido- 3-Acetamido-
melhyl-5-acet- methyl-5-hydroxy- methyl-5-methoxy-
amido-2,4,6-tri- acetamido-2,4,6- acetamido-2,4,6-
jodbenzoesäure irijodbenzoesäure trijodbenzoesäure
IO 100 127 167 150
20 100 97 148 133
30 100 94 153 120
40 100 79 164 117
50 100 66 164 118
60 100 72 169 122
Fortsetzung Gemiiielter 21 24 904 B 4
3 Zeit in Minuten Ausgangswert 3-Acetamido-
nach Applikation metbyl-5-hydroxy- C
A acetamido-2,4,6- 3-Acetamido-
3-Acetamido- trijodbenzoesäure methyl-5-methoxy-
100 methyl-5-acet- 170 acetamido-2,4,6-
70 100 amido-2,4,6-tri- 176 trijodbenzoesäure
80 100 jodbenzoesäure 180 121
90 100 67 187 122
100 100 65 194 130
UO 100 65 197 130
120 64 129
64 130
60
Tabelle II
Gemittelte Minutenvolumina von Gruppen aus je drei Beagle-Hunden, die einmal pro Versuch 4 ml/kg der Röntgenkontrastmittel innerhalb von 9 Sekunden in eine V. femoraJis injiziert erhalten hatten.
Zeil in Minuten Gemitteltci A B C
nach Applikation Ausgangswert 3-Acetamido- 3-Acetamido- 3-Acetamido-
methyl-5-acei- methyl-5-hydroxy- methyl-5-methoxy-
amido-2,4,6-tri- acetamido-2,4,6- acetamido-2,4,6-
jodbenzoesäure trijodbenzoesäure trijodbenzoesäure
10 100 128 154 143
20 100 99 137 127
30 100 96 139 114
40 100 76 148 UO
50 100 64 147 110
60 100 63 151 HO
70 100 65 151 HO
80 JOO 63 151 112
90 100 63 153 116
100 100 60 161 119
110 100 57 167 119
120 100 57 170 123
Tabelle III
Gemitteiter peripherer Gesamtwiderstand von Gruppen aus jedrei Beagle-Hunden.die einmal pro Versuch 4 ml/kg der Röntgenkontrastmittel innerhalb von 9 Sekunden in eine v. femoralis injiziert erhalten hatten.
Zeit in Minuten Gemitteiter A B C
nach Applikation Ausgangswert 3-Acetamido- 3-Acetamido- 3-Acetamido-
methyl-5-acet- methyl-5-hydroxy- methyl-5-methoxy-
amido-2,4,6-tri- acetamido-2,4,6- acetamido-2,4,6-
jodbenzoesäure trijodbenzoesäure trijodbenroesäure
10 100 87 63 70
20 100 104 72 96
30 100 104 62 90
40 100 122 60 104
50 100 147 60 108
60 100 135 58 103
70 100 146 58 108
80 100 154 58 106
90 100 160 55 96
100 100 162 54 98
110 100 170 54 99
120 too 171 53 98
Es ist erstaunlich und war keineswegs vorauszusehen, daß die Gruppe RO anstelle von H in Verbindungen der allgemeinen Formel I einen derart günstigen Einfluß auf das Kreislaufverhalten besitzt. Darüber hinaus bilden die neuen Verbindungen in Wasser leicht lösliche Salze,
ihre Lösungen zeigen eine hohe Gewebsverträglichkeit und werden vom Organismus rasch und unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Summe dieser Eigenschaften macht sie zu wertvollen Verbindungen für die Röntgendiagnostik.
Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen angewendet werden.
Als physiologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht:
Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid,
Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid,
N-Methylglukamin, N",N-Dimethylg!ukamin,
Äthanobtnin, Diäthanolamin oder Morpholin.
Die Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man 5-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Forme! H
15
CH2-NH-Ac
worin Ac die in Formel I genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid acyliert und, falls Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R = H gewünscht werden, zunächst den Acyloxyacetylrest einführt und anschließend das O-Acylderivat verseift und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen die Salze bildet.
Als Säurehalogenid kommt vorzugsweise Acetoxyacetyl-, Methoxyacetyl-, Äthoxyacetyl-, Propoxyacetyl- und Butoxyacetylchlorid oder -bromid in Frage.
Die Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylacetamid durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
S-Acetamidomethyl-S-hydroxyaceta.Tiido-2,4,6-trijodbenzoesäure
Eine Lösung von 23,4 g S-Acetamidomethyl-S-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure in 46 ml Dimethylacetamid wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 13,2 g Acetoxyacetylchlorid versetzt und anschließend ohne Kühlung 18 Stunden weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit *00 ml Wasser verdünnt und zur Verseifung der Acetoxyacetylgruppe auf dem Dampfbad vorsichtig unter tropfenweise Zugabe von 2 n-Natronlauge bis pH 9 innerhalb von 30 bis 60 Minuten verseift. Schließlich wird unter Eiskühlung 3-Acetamidomethyl-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure mit Salzsäure ausgefällt und nach Rühren über Nacht abgesaugt. Durch eine Reinigung des Rohproduktes über das aus Methanol isolierte Methylaminsalz, Lösen in Wasser und erneutes Fällen mit Salzsäure werden 18,5g = 72% der Theorie 3-Acetamidomethyl-5-hydroxyaeetamido-2,4,64rijodbenzoesäure erhalten. Schmelzpunkt ab 18O0C unter Zersetzung,
Aus 3-PropionamidomethyI-5-amino-2,4,6-trijodben-
zoesäure entsteht analog Beispiel 1 3-Propionamidomethyl-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure.
Schmelzpunkt ab 1720C, unter Zersetzung,
Beispiel 2
S-Acetamidomethyl-S-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure
36 ml Methoxyessigsäure werden in 120 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung tropfenweise mit 34,8 ml Thionylchlorid versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 117 g 3-AcetamidomethyI-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure in 120 ml 97%igem Dimethylformamid zugesetzt Nach Rühren über Nacht wird die Lösung in 1,6 Liter Wasser eingegossen. Zur Reinigung wird das Rohprodukt als Dicyclohexylaminsalz aus Äthanol isoliert und in Wasser mit Schwefelsäure in die reine Säure überführt
Ausbeute: 105g = 80% der Theorie 3-AcetamidomethyI-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure vom Schmelzpunkt 262—264°C unter Zersetzung.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 3-Propicnamidomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure 3-Propionamidomcthyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäu-•re. Schmelzpunkt ab 255° C, unter Zersetzung.
Beispiel 3
K) Bei Verwendung von Äthoxyessigsäure anstelle von
Methoxyessigsäure analog Beispiel 2, erhält man die S-Acetamidomethyl-S-äthoxyacetamido^Ae-trijodbenzoesäure, die über das Cyclohexylaminsalz gereinigt wird.
Ausbeute: 83% der Theorie, Schmelzpunkt: 258 bis 2600C unter Zersetzung.
Beispiel 4
Herstellung einer Lösung für die i. v.-Urographie
S-Acetamidomethyl-S-hydroxyacet- 50,7 g
amido-2,4,6-trijodbenzoesäure
N-Methylglukamin 15,4 g
Dinatriumedetat 0,01 g
4-> Wasser, ad 100 ml
Die Lösung wird abgefüllt und in der Hitze sterilisiert.
-0 B e i s ρ i e 1 5
Herstellung einer Lösung für die Angiographie
S-Acetamidometnyl-S-methoxyacet- 65,63 g
amido-2,4,6-trijodbenzoesäure
... N-Methylglukamin 12,21 g
Äthanolamin 2,26 g
Dinatriumedetat 0,01 g
Wasser, ad 100 ml
Die Lösung wird abgefüllt und in der Hitze bo sterilisiert.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel I
    RO-H2C-C-HN
    in der
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Ac eine Acylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
    Z a-Acetamidomethyl-S-hydroxyacetamido^Aetrijodbenzoesäure.
    3.3-Abetamidomethyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure.
    15
DE2124904A 1971-05-15 1971-05-15 Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel Expired DE2124904C3 (de)

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