-
Verfahren zur Herstellung basischer Äther aromatischer Ketone Es wurde
gefunden, daß man zu basischen Äthern aromatischer Ketone gelangt, wenn man in die
Hydroxylgruppen kernhydroxylierter aromatischer Ketone oder deren Substitutionsprodukte
in üblicher Weise Aminoalkylreste oder deren Derivate einführt.
-
Zur Herstellung der neuen basischen Äther kann man z. B. kernhydroxylierte
aromatische Betone - zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel - mit reaktionsfähigen
Estern von Aminoalkoholen oder deren Derivaten behandeln. Man kann aber auch die
Kernhydroxylgruppen vorerst mit Alkylenverbindungen, wie z. B. Alkylenoxyd, Allylhalogenid,
Alkylendihalogenid, Alkylenhalogenhydrin, in der Weise zur Reaktion bringen, daß
nach erfolgter Umsetzung reaktionsfähige Reste, wie z. B. die Alkylen-, die Hy droxyl-
oder die Halogengruppe, erhalten bleiben und hierauf diese Reste - gegebenenfalls
nach vorangehender Behandlung mit halogenierend wirkenden Mitteln - durch Aminogruppen
ersetzen.
-
Die in das Kernhydroxyl eingeführten Seitenketten können gerade oder
verzweigt sein, und der Aminrest kann sich in beliebiger Entfernung vom Hydroxylsauerstoff
befinden.
-
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch ihre hohe spasmolytische
Wirkung aus. Während nach den bisherigen Anschauungen diese Wirkung an das Vorhandensein
einer Benzylgruppe gebunden ist, zeigte es sich überraschenderweise, daß im vorliegenden
Falle die Anwesenheit einer Benzylgruppe keineswegs erforderlich ist, ja daß ihr
Ersatz durch andere Gruppen von Vorteil sein kann.
-
So wirkt z. B. 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyacetophenon am Kaninchendarm
noch in der hohen Konzentration von i : i oooooo spasmolytisch, während die Grenzkonzentration
für (a-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyphenyl)-benzylketon i : ioo ooo beträgt. Nach
dem gleichen Verfahren lassen sich aber auch benzylhaltige Verbindungen hoher Wirksamkeit
herstellen. Es erweist sich z. B. auch das (p-Diäthylaminoäthoxy)-benzylketon noch
in einer Verdünnung von i : i ooo öoo als deutlich spasmolytisch.
-
Die neuen Verbindungen sollen zu therapeutischen Zwecken Verwendung
finden. Beispiel i i Teil p-Oxyacetophenon, 2,5 Teile Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid,
6TeileKaliumcarbonat und 26 Teile Aceton werden unter gutem Rühren 14 Stunden gekocht.
Aus dem Filtrat wird das Aceton und der Chloräthyldiäthylaminüberschuß abdestilliert.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter Lauge ausgeschüttelt.
Hierauf
trocknet man die Lösung, vertreibt den Äther und destilliert
den Rückstand im Vakuum. Das p-Diäthylaminoäthoxyacetophenon siedet bei 167 bis
z68° unter 5 mm Druck. Es ist ein in Wasser unlösliches, in organischeh Lösungsmitteln
lösliches, weingelbes öl. Das Hydrochlorid löst sich leicht in Wasser mit neutraler
Reaktion.
-
Die gleiche Base kann auch durch Umsetzung von p-Bromäthoxyacetophenon
mit Diäthylamin in der Wärme gewonnen werden. Dasp-Bromäthoxyacetophenon entsteht
seinerseits neben wenig Di-p-acetophenylglykoläther vom F. 16o bis 161' beim Kochen
von p-Oxyacetophenon mit Äthylenbromid in alkoholischer Lösung in Gegenwart von
Alkali. Es bildet ein farbloses Kristallpulver vom F. 59 bis 6o°. Beispiel e i Teit
2 - Oxy - 4 - methoxyacetophenon, 2,3 Teile Bromäthyldiäthylaminhydrobromid, 5 Teile
Kaliumcarbonat und 26 Teile Aceton werden während io Stunden gekocht. Die Aufarbeitung
erfolgt wie bei Beispiel i. Das 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyacetophenon siedet
bei 186 bis i87° unter 5 mm Druck. Es ist ein weingelbes Öl, das sich leicht in
organischen Lösungsmitteln sowie in verdünnten Säuren löst. Beispiel 3 3 Teile (2-Oxy-4-methoxyphenyl)-benzylketon,
i Teil Natriumhydroxyd, 2o Teile Wasser und 2,2 Teile Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid
werden während 5 Stunden bei 6o° gerührt. Die abgeschiedene Base wird nach dem Abkühlen
in Äther aufgenommen und mit verdünnter Lauge gewaschen. Nach Vertreibung des Äthers
wird der Rückstand destilliert. Das (2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyphenyl)-benzylketon
siedet bei 2io bIS 211' unter o,1 mm Druck.. Es ist ein gelbes Öl, das in Wasser
unlöslich, in organischen Lösungsmitteln sowie in verdünnten Säuren leicht löslich
ist. Beispiel 4 i Teil Natrium wird in 2o Teilen absol,xtem Alkohol gelöst. Nach
Zusatz von 4,3 Teilen p-Oxybenzophenon sowie 6 Teilen Chloräthyldicyclohexylaminhydrochlorid
wird unter Rühren während 5 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten nutscht man vom N
atriumchlorid ab. Aus dem Filtrat wird der Alkohol vertrieben und der Rückstand
im Vakuum vom unveränderten Chloräthyldicyclohexylamin befreit. Das p-Dicyclohexylaminoäthoxybenzophenon
stellt ein hellgelbes, zähflüssiges Öl dar. Das Pikrat schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert,
bei 157 bis 158°. Beispiel s io Teile 2-Oxy-4-methoxyacetophenon und 4o Teile Äthylenbromid
werden mit einer Lösung von 1,6 Teilen Natrium in absolutem Alkohol mehrere Stunden
gekocht. Nach Vertreibung des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Äther auf
und wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Kalilauge und Wasser aus. Nach Entfernung
des Äthers destilliert man das überschüssige Äthylenbromid im Vakuum ab. Das 2-Bromäthoxy-4-methoxyacetophenon
hinterbleibt als Öl, das alsbald erstarrt. Es bildet farblose Kristalle vom F. 65
bis 68°.
-
i, i Teil 2-Bromäthoxy-4-methoxyacetophenon und i Teil Methylbenzylamin
werden in benzolischer Lösung mehrere Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird vom
ausgeschiedenen Methylbenzylaminhydrobromid abgenutscht und das Filtrat mit verdünnter
Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässerige Auszug wird alkalisch gemacht, die abgeschiedene
Base in Benzol aufgenommen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Vertreiben
des Lösungsmittels wird das 2-Methylbenzylaminoäthoxy - q. - Imethoxyacetophenon
destilliert. Es siedet unter einem Druck von o,12 mm bei i97,5 bis 198° und bildet
ein gelbes, dickflüssiges Öl. Beispiel 6 In eine Lösung von i Teil 2-Oxy-q.-methoxyacetophenon
in der molekularen Menge verdünnter Kalilauge leitet man überschüssiges Athylenoxyd
ein, läßt längere Zeit stehen und extrahiert hierauf mit Äther. Nach dem Einengen
der Lösung kristallisiert das 2-Oxyäthoxy-4-methoxyacetophenon als farbloses Kristallpulver
vom F. 65 bis 67° aus.
-
Gleiche Teile 2-Oxyäthoxy-4-methoxyacetophenon und Phosphorpentachlorid
werden in Chloroformlösung leicht erwärmt. -Nach beendigter Reaktion destilliert
man das Lösungsmittel sowie das gebildete Phosphoroxychlorid im Vakuum ab. Der Rückstand
wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter Lauge gewaschen. Nach dem Vertreiben
des Lösungsmittels verbleibt das 2-Chloräthoxy-q:-methoxyacetophenon als zähflüssiges
0l, das nicht ohne Zersetzung destilliert werden kann.
-
1,5 Teile 2-ChloräthOxy-4-methoxyacetophenon werden mit i Teil Diäthylamin
in benzolischer Lösung mehrere Stunden auf etwa ioo° erhitzt. Man zieht mit verdünnter
Salzsäure aus und fällt die Base mit Natriumcarbonat aus der wässerigen Lösung.
Das abgeschiedene 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyacetophenon zeigt die in Beispiel
:2 angegebenen Eigenschaften.
Beispiel ? i Teil Natrium wird in
3o Teilen Alkohol gelöst und mit 7,2 Teilen 2-Oxy-4-methoxvacetophenon versetzt.
Zu dieser Lösung gibt man 7,2 Teile i-Diäthylamino-3-chlor-n-butan und kocht während
mehrerer Stunden. Nach dem Erkalten wird vom Natriumchlorid abgenutscht, der Alkohol
vertrieben, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt.
Der wässerige Auszug wird alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base destilliert.
Das 2-Diäthylaminoisobutyloxy-4-methoxyacetophenon siedet unter o,5 mm Druck bei
174 bis i75°. Es ist ein gelbes 01.
-
Das i-Diäthvlamino-3-chlor-n-butanhydrochlorid erhält man beim Kochen
des ß-Diätylaminoäthylmethylcarbinols (Kp22 85 bis 87°, hergestellt durch Reduktion
von ß-Diäthylaminoäthylmethylketon) mit Thionylchlorid. Die freie Base ist ein farbloses,
dünnflüssiges Öl, das unter einem Druck von 15 mm bei 67 bis 70° siedet.
-
In ähnlicher Weise können z. B. folgende Verbindungen gewonnen werden:
rn-Diäthylaminoäthoxyacetophenon, gelbes Öl vom Kpo 166 bis i67°. 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxy-
5 -nitroacetophenon, farblose Kristalle vom F. 124 bis i25°. Durch Reduktion erhält
man daraus das 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxv-5-aminoacetophenon, gelbe Nädelchen
vom F.69 bis 72°, dessen Acetylierungsprodukt farblose Blättchen vom F. 121 bis
i2-2° bildet.
-
2-Diäthylaminoäthoxy-4-n-butyloxyacetophenon, gelbes Öl vom Kpo,o7
166 bis i67°. 2-Diäthylaminoäthoxy - 4 - benzy loxyacetophenon, gelbes
01 vom Kpo,2 2o6,5 bis 207°. i -Diäthylaminoäthoxy-2-acetylnaphthalin, hellgelbes
01 vom Kp o,15 i 5 i bis 152'. 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxybutyrophenon,
gelbes Öl vom Kp4 196 bis r99°.
-
(p - Diäthylaminoäthoxyphenyl) - benzylketon, farbloses Kristallpulver
vom F. 36 bis 37° und vom Kp3 207 bis 2o8°.
-
(2 - Diäthylaminoäthoxy - 4 - benzyloxy phenyl)-benzylketon, weingelbes
zähflüssiges 01.
Das Pikrat schmilzt bei 158 bis i59°.
-
2 - D i-n-butylaminoäthoxy-4-methoxyacetophenon, gelbes Öl vom Kpo,24
179 bis iSo°.