DE558647C

DE558647C - Verfahren zur Herstellung basischer AEther aromatischer Ketone

Info

Publication number: DE558647C
Application number: DE1930558647D
Authority: DE
Original assignee: Chemische Ind Ges; GESELLSCHAFT fur CHEMISCHE INDUSTRIE; Gesellschaft fuer Chemische Industrie in Basel CIBA
Current assignee: Chemische Ind Ges; GESELLSCHAFT fur CHEMISCHE INDUSTRIE; BASF Schweiz AG
Priority date: 1930-08-28
Filing date: 1930-09-02
Publication date: 1932-09-10
Also published as: BE558647A

Description

Verfahren zur Herstellung basischer Äther aromatischer Ketone Es wurde gefunden, daß man zu basischen Äthern aromatischer Ketone gelangt, wenn man in die Hydroxylgruppen kernhydroxylierter aromatischer Ketone oder deren Substitutionsprodukte in üblicher Weise Aminoalkylreste oder deren Derivate einführt.
Zur Herstellung der neuen basischen Äther kann man z. B. kernhydroxylierte aromatische Betone - zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel - mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen oder deren Derivaten behandeln. Man kann aber auch die Kernhydroxylgruppen vorerst mit Alkylenverbindungen, wie z. B. Alkylenoxyd, Allylhalogenid, Alkylendihalogenid, Alkylenhalogenhydrin, in der Weise zur Reaktion bringen, daß nach erfolgter Umsetzung reaktionsfähige Reste, wie z. B. die Alkylen-, die Hy droxyl- oder die Halogengruppe, erhalten bleiben und hierauf diese Reste - gegebenenfalls nach vorangehender Behandlung mit halogenierend wirkenden Mitteln - durch Aminogruppen ersetzen.
Die in das Kernhydroxyl eingeführten Seitenketten können gerade oder verzweigt sein, und der Aminrest kann sich in beliebiger Entfernung vom Hydroxylsauerstoff befinden.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch ihre hohe spasmolytische Wirkung aus. Während nach den bisherigen Anschauungen diese Wirkung an das Vorhandensein einer Benzylgruppe gebunden ist, zeigte es sich überraschenderweise, daß im vorliegenden Falle die Anwesenheit einer Benzylgruppe keineswegs erforderlich ist, ja daß ihr Ersatz durch andere Gruppen von Vorteil sein kann.
So wirkt z. B. 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyacetophenon am Kaninchendarm noch in der hohen Konzentration von i : i oooooo spasmolytisch, während die Grenzkonzentration für (a-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyphenyl)-benzylketon i : ioo ooo beträgt. Nach dem gleichen Verfahren lassen sich aber auch benzylhaltige Verbindungen hoher Wirksamkeit herstellen. Es erweist sich z. B. auch das (p-Diäthylaminoäthoxy)-benzylketon noch in einer Verdünnung von i : i ooo öoo als deutlich spasmolytisch.
Die neuen Verbindungen sollen zu therapeutischen Zwecken Verwendung finden. Beispiel i i Teil p-Oxyacetophenon, 2,5 Teile Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid, 6TeileKaliumcarbonat und 26 Teile Aceton werden unter gutem Rühren 14 Stunden gekocht. Aus dem Filtrat wird das Aceton und der Chloräthyldiäthylaminüberschuß abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter Lauge ausgeschüttelt. Hierauf trocknet man die Lösung, vertreibt den Äther und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das p-Diäthylaminoäthoxyacetophenon siedet bei 167 bis z68° unter 5 mm Druck. Es ist ein in Wasser unlösliches, in organischeh Lösungsmitteln lösliches, weingelbes öl. Das Hydrochlorid löst sich leicht in Wasser mit neutraler Reaktion.
Die gleiche Base kann auch durch Umsetzung von p-Bromäthoxyacetophenon mit Diäthylamin in der Wärme gewonnen werden. Dasp-Bromäthoxyacetophenon entsteht seinerseits neben wenig Di-p-acetophenylglykoläther vom F. 16o bis 161' beim Kochen von p-Oxyacetophenon mit Äthylenbromid in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Alkali. Es bildet ein farbloses Kristallpulver vom F. 59 bis 6o°. Beispiel e i Teit 2 - Oxy - 4 - methoxyacetophenon, 2,3 Teile Bromäthyldiäthylaminhydrobromid, 5 Teile Kaliumcarbonat und 26 Teile Aceton werden während io Stunden gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel i. Das 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyacetophenon siedet bei 186 bis i87° unter 5 mm Druck. Es ist ein weingelbes Öl, das sich leicht in organischen Lösungsmitteln sowie in verdünnten Säuren löst. Beispiel 3 3 Teile (2-Oxy-4-methoxyphenyl)-benzylketon, i Teil Natriumhydroxyd, 2o Teile Wasser und 2,2 Teile Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid werden während 5 Stunden bei 6o° gerührt. Die abgeschiedene Base wird nach dem Abkühlen in Äther aufgenommen und mit verdünnter Lauge gewaschen. Nach Vertreibung des Äthers wird der Rückstand destilliert. Das (2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyphenyl)-benzylketon siedet bei 2io bIS 211' unter o,1 mm Druck.. Es ist ein gelbes Öl, das in Wasser unlöslich, in organischen Lösungsmitteln sowie in verdünnten Säuren leicht löslich ist. Beispiel 4 i Teil Natrium wird in 2o Teilen absol,xtem Alkohol gelöst. Nach Zusatz von 4,3 Teilen p-Oxybenzophenon sowie 6 Teilen Chloräthyldicyclohexylaminhydrochlorid wird unter Rühren während 5 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten nutscht man vom N atriumchlorid ab. Aus dem Filtrat wird der Alkohol vertrieben und der Rückstand im Vakuum vom unveränderten Chloräthyldicyclohexylamin befreit. Das p-Dicyclohexylaminoäthoxybenzophenon stellt ein hellgelbes, zähflüssiges Öl dar. Das Pikrat schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert, bei 157 bis 158°. Beispiel s io Teile 2-Oxy-4-methoxyacetophenon und 4o Teile Äthylenbromid werden mit einer Lösung von 1,6 Teilen Natrium in absolutem Alkohol mehrere Stunden gekocht. Nach Vertreibung des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Kalilauge und Wasser aus. Nach Entfernung des Äthers destilliert man das überschüssige Äthylenbromid im Vakuum ab. Das 2-Bromäthoxy-4-methoxyacetophenon hinterbleibt als Öl, das alsbald erstarrt. Es bildet farblose Kristalle vom F. 65 bis 68°.
i, i Teil 2-Bromäthoxy-4-methoxyacetophenon und i Teil Methylbenzylamin werden in benzolischer Lösung mehrere Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird vom ausgeschiedenen Methylbenzylaminhydrobromid abgenutscht und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässerige Auszug wird alkalisch gemacht, die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels wird das 2-Methylbenzylaminoäthoxy - q. - Imethoxyacetophenon destilliert. Es siedet unter einem Druck von o,12 mm bei i97,5 bis 198° und bildet ein gelbes, dickflüssiges Öl. Beispiel 6 In eine Lösung von i Teil 2-Oxy-q.-methoxyacetophenon in der molekularen Menge verdünnter Kalilauge leitet man überschüssiges Athylenoxyd ein, läßt längere Zeit stehen und extrahiert hierauf mit Äther. Nach dem Einengen der Lösung kristallisiert das 2-Oxyäthoxy-4-methoxyacetophenon als farbloses Kristallpulver vom F. 65 bis 67° aus.
Gleiche Teile 2-Oxyäthoxy-4-methoxyacetophenon und Phosphorpentachlorid werden in Chloroformlösung leicht erwärmt. -Nach beendigter Reaktion destilliert man das Lösungsmittel sowie das gebildete Phosphoroxychlorid im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter Lauge gewaschen. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels verbleibt das 2-Chloräthoxy-q:-methoxyacetophenon als zähflüssiges 0l, das nicht ohne Zersetzung destilliert werden kann.
1,5 Teile 2-ChloräthOxy-4-methoxyacetophenon werden mit i Teil Diäthylamin in benzolischer Lösung mehrere Stunden auf etwa ioo° erhitzt. Man zieht mit verdünnter Salzsäure aus und fällt die Base mit Natriumcarbonat aus der wässerigen Lösung. Das abgeschiedene 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxyacetophenon zeigt die in Beispiel :2 angegebenen Eigenschaften. Beispiel ? i Teil Natrium wird in 3o Teilen Alkohol gelöst und mit 7,2 Teilen 2-Oxy-4-methoxvacetophenon versetzt. Zu dieser Lösung gibt man 7,2 Teile i-Diäthylamino-3-chlor-n-butan und kocht während mehrerer Stunden. Nach dem Erkalten wird vom Natriumchlorid abgenutscht, der Alkohol vertrieben, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässerige Auszug wird alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base destilliert. Das 2-Diäthylaminoisobutyloxy-4-methoxyacetophenon siedet unter o,5 mm Druck bei 174 bis i75°. Es ist ein gelbes 01.
Das i-Diäthvlamino-3-chlor-n-butanhydrochlorid erhält man beim Kochen des ß-Diätylaminoäthylmethylcarbinols (Kp22 85 bis 87°, hergestellt durch Reduktion von ß-Diäthylaminoäthylmethylketon) mit Thionylchlorid. Die freie Base ist ein farbloses, dünnflüssiges Öl, das unter einem Druck von 15 mm bei 67 bis 70° siedet.
In ähnlicher Weise können z. B. folgende Verbindungen gewonnen werden: rn-Diäthylaminoäthoxyacetophenon, gelbes Öl vom Kpo 166 bis i67°. 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxy- 5 -nitroacetophenon, farblose Kristalle vom F. 124 bis i25°. Durch Reduktion erhält man daraus das 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxv-5-aminoacetophenon, gelbe Nädelchen vom F.69 bis 72°, dessen Acetylierungsprodukt farblose Blättchen vom F. 121 bis i2-2° bildet.
2-Diäthylaminoäthoxy-4-n-butyloxyacetophenon, gelbes Öl vom Kpo,o7 166 bis i67°. 2-Diäthylaminoäthoxy - 4 - benzy loxyacetophenon, gelbes 01 vom Kpo,2 2o6,5 bis 207°. i -Diäthylaminoäthoxy-2-acetylnaphthalin, hellgelbes 01 vom Kp o,15 i 5 i bis 152'. 2-Diäthylaminoäthoxy-4-methoxybutyrophenon, gelbes Öl vom Kp4 196 bis r99°.
(p - Diäthylaminoäthoxyphenyl) - benzylketon, farbloses Kristallpulver vom F. 36 bis 37° und vom Kp3 207 bis 2o8°.
(2 - Diäthylaminoäthoxy - 4 - benzyloxy phenyl)-benzylketon, weingelbes zähflüssiges 01. Das Pikrat schmilzt bei 158 bis i59°.
2 - D i-n-butylaminoäthoxy-4-methoxyacetophenon, gelbes Öl vom Kpo,24 179 bis iSo°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung basischer Äther aromatischer Ketone, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppen kernhydroxylierter aromatischer Ketone oder deren Substitutionsprodukte in üblicher Weise aminoalkyliert.
2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die zu aminoalkylierende Verbindung - zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel - mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen oder deren Derivaten umsetzt.
3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die zu aminoalkylierende Verbindung vorerst mit Alkylenverbindungen, wie z. B. Alkylenoxyd, Alkylenmono-oder -polyhalogenid, Alkylenhalogenhydrin usw., in der Weise zur Reaktion bringt, daß nach erfolgter Umsetzung reaktionsfähige Reste, wie z. B. die Alkylen-, die Hydroxyl- oder die Halogengruppe, erhalten bleiben, und hierauf diese Reste - gegebenenfalls nach vorangehender Behandlung mit halogenierend wirkenden Mitteln - durch Aminogruppen ersetzt.