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Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen Salzen des Chinins.
Der Umstand, dass die therapeutischen Dosen des Chinins verhältnismässig hoch, die Löslichkeiten der Base und der gewöhnlichen normalen Chininsalze in Wasser relativ gering sind, führte schon lange zu besonderen Massnahmen, die eine Erhöhung der Löslichkeit und damit der Resorptionsgeschwindigkeit des Chinins bezwecken und die Herstellung ausreichend konzentrierter Lösungen, namentlich für Injektionszwecke, ermöglichten. Eine bedeutende Erhöhung der Löslichkeit z. B. von normalen oder von saurem Chininhydrochlorid in Wasser erreicht man durch Zusätze grosser Mengen von Urethan oder Harnstoff.
Leichter löslich als die neutralen Salze sind auch schon die sauren Salze des Chinins, doch entspricht auch die Löslichkeit der sauren Salze nicht allen Zwecken und ausserdem reizen diese an der Injektionsstelle infolge ihrer stark sauren Reaktion die Gewebe. Unter den bisher beschriebenen normalen
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zeigt, darin frisch gelöst, neutrale Reaktion. Da jedoch die Säurekomponente beim Stehen und noch mehr beim Erhitzen der wässerigen Lösung, z. B. bei der Sterilisation derselben, einer teilweisen Hydrolyse zu Schwefelsäure anheimfällt, so werden wässerige Chininaethylsulfatlösungen nach und nach sauer.
Es wurde nun gefunden, dass man leicht zu ebenfalls normalen, sehr leicht löslichen, aber beständigeren Chininsalzen gelangen kann, wenn man als Säuren die Sulfosäuren der niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffe, wie die Methan- oder Aethansulfosäuren (CH3. SO3H bzw. C2H5. S03H), fÜr die Salzbildung des Chinins verwendet. Das Verfahren beruht also darauf, dass man Chinin und Sulfosäuren der niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffe zum Zwecke der Salzbildung auf einander einwirken lässt. Diese Bildung dieser Chininsalze kann sowohl ausgehend von freier Base und freier Säure wie auch von deren Salzen durch doppelte Umsetzung erfolgen.
Diese, hier zum erstenmal beschriebenen Chininsalze sind ausgezeichnet kristallisierende, an der Luft und in wässeriger Lösung, in der sie schwach alkalisch reagieren, auch beim Kochen beständige Substanzen von der Zusammensetzung CHMNsOjj. CHgSOsH bzw. C20H24N202. CHrSO, H. Sie enthalten 77 bzw. 74% Chinin und erfüllen in bezug auf Löslichkeit, Beständigkeit und Reaktion der wässerigen Lösung ohne irgendwelche Zusätze die Anforderungen, die der therapeutische Gebrauch des Chinins, insbesondere bei der Injektion, stellt.
Beispiel 1 : 300 g käufliches Chinin mit 3 Molekülen Kristallwasser werden in 2 l Methylalkohol gelöst und mit der theoretischen Mengen einer 10% igen, methylalkoholischen Methansulfosaure versetzt. Nach kurzem Stehen in der Kälte scheidet sich das methansulfosaure Chinin in Form langer, seidenglänzender Kristallnadeln aus. Zugabe eines gleichen Volumens Äther und Abkühlen gestaltet die Kristalliastion nahezu quantitativ. Das Salz löst sich in 3-4 Teilen Wasser von 200 zu einer klaren, farblosen, schwach alkalisch reagierenden Flüssigkeit. Bei langsamen Erhitzen erweicht die Substanz bei 214 -215 und schmilzt unter Braunfärbung bei 2170 bis 217, 50 C (korr. ), bei rascherem Erhitzen liegt der Schmelzpunkt 2 -3 höher.
Berechnet für C20 HNsOa-CHsSOgH : N 6, 66%, S 7. 63%. Gefunden : N 6. 49% S 7. 47%, N 6. 45%.
Beispiel 2 : 200g Chininsulfat werden in heissem Wasser gelöst und mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 72 g methansulfosaurem Baryum versetzt, von ausgeschiedenem Baryumsulfat filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Aus der konzentrierten Lösung kristallisiert das methansulfosaure Chinin aus und besitzt die Eigenschaften der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung.
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Beispiel 3 : 500 g Chinin werden in 2#5 ! Alkohol gelöst und mit 1#4 l einer 10%igen, alkoholischen Aethansulfosäure versetzt. Beim Verdünnen mit Äther kristallisiert das acthansulfosaure Chinin in feinen, oft zu Drusen vereinigten Kristallnadeln zu mehr als 95% der Theorie aus. Beim Einengen der Mutterlauge gewinnt man den Rest des Salzes. Ein Teil des Salzes löst sich in 1Y2-2 Teilen Wasser von 200
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bei 2140 und schmilzt bei 2170 C (korr. ). Bei rascherem Erhitzen liegt der Schmelzpunkt 2 -3 höher.
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<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> OMHN. <SEP> C2H5SO3H <SEP> : <SEP> N <SEP> 6-45% <SEP> S <SEP> 7'38% <SEP> ;
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 6'36% <SEP> S <SEP> 7'44%,
<tb> N <SEP> 6-33% <SEP> S <SEP> 7'43%.
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Beispiel 4: 200 g Chininsulfat werden in heissem Wasser gelöst und mit einer konzentriert wässerigen Lösung von 79'8 g aethansulfosaurem Baryum versetzt. Man filtriert von dem ausgefällten Baryumsulfat ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, bis der Rückstand zu einer aus feinen Nadeln bestehenden Kristallmasse erstarrt. Das Produkt besitzt die nämlichen Eigenschaften wie das nach Beispiel 3 hergestellte Präparat.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen Salzen des Chinins, dadurch gekennzeichnet, dass man Chinin und Sulfosäuren niedrigmolekularer Kohlenwasserstoffe, z. B. Methan-oder Aethansulfosäure, aufeinander einwirken lässt.