DE415029C - Verfahren zur Darstellung von leichtloeslichen basischen Salzen des Chinins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen basischen Salzen des Chinins. Der Umstand, daß die therapeutischen Dosen des Chinins verhältnismäßig hoch, die Löslichkeiten der Base und der gewöhnlichen normalen Chininsalze in Wasser verhältnismäßig gering sind, führte schon lange zu besonderen Maßnahmen, die eine Erhöhung der Löslichkeit und damit der Resorptionsgeschwindigkeit des Chinins bezweckten und die Herstellung ausreichend konzentrierter Lösungen, namentlich für Injektionszwecke, ermöglichten. Eine bedeutende Erhöhung der Löslichkeit, z. B. von normalem oder von saurem Chininhydrochlorid, in Wasser erreicht man durch Zusätze großer Mengen von Urethan oder Harnstoff. Leichter löslich als die neutralen Salze sind auch schon die sauren Salze des Chinins, doch entspricht auch die Löslichkeit der sauren Salze nicht allen Zwekken, und außerdem reizen diese an der Injektionsstelle infolge ihrer stark sauren Reaktion die Gewebe. Unter den bisher beschriebenen normalen Salzen besitzt das Chininäthylsulfat C.,()1-I"N.,0.,.C.H.OSO3H eine sehr gute Löslichkeit in N#asser und zeigt, darin frisch gelöst, neutrale Reaktion. Da jedoch die Säurekomponente beim Sehcn und noch mehr beim Erhitzen der wässerigen Lösun-, 7. B. bei der Sterilisation der Lösung, b Z, einer teilweisen Hydrolyse zu Schwefelsäure anheimfällt, so werden wässerige Chininä'hylsulfatlösungen nach und nach sauer.
• Es wurde nun -efunden, daß man leicht zu ebenfalls normalen, sehr leicht löslichen, aber beständigeren Chininsalzen -elan-en kann, I ZD 21 wenn man als Säuren die Sulfosäuren niedrigmolekularer a.iphatischer Kohlenwasserstoffe, wie die Methan- oder Äthansulfosäuren (CH,SO3H bzw. C2H5SO3H), für die Salzbildung des Chinins verwendet. Das Verfahren beruht also darauf, daß man Chinin und Sulfosäuren der niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffe nach Art der Salzbildung aufeinander einwirken läßt. Diese Bildung der Chininsalze kann sowohl ausgehend von freier Base und freier Säure, wie auch von deren Salzen, durch doppelte Umsetzung erfolgen. Die hier zum erstenmal beschriebenen Chininsalze sind ausgezeichnet kristall-is*erende, an der Luft und in wässeriger Lösung, in der sie schwach alkalisch reagieren, auch beim Kochen beständige Verbindungen von der Zusammensetzung C,OI-IeN.Oo - CH3S#?3H bzw. C.OH#,N.0.#.C.I-15SO3H. Sie enthalten 77 bzw. 74 Prozent' Chinin und erfüllen in bczug auf Löslichkeit, Beständigkeit und Reaktion der wässerigen Lösung ohne irgendwelche Zusätze die Anforderungen, die der therapeutische Gebrauch, insbesondere bei der Injektion des Chinins, stellt.
• Man hat schon vorgeschlagen, zur Herstellung von Chininsalzen die Gujacolmonosulfosäure zu verwenden (vgl. amerikanische Patentschrift 579898). Diese Säure wird bekanntlich selbst als Heilm*ttel auf ganz anderem Indikationsgebiet als Chinin verwendet. Dementsprechend zeigt auch das Di,-,ujacolsulfonat des Chinins den Charakter eines Kombinationspräparates -, von dem eine reine Chininwirkung nicht zu erwarten ist.
• Da für die reine Chinintherapie große Dosen dieses Alkaloids benötigt werden, ging, das Bestreben der Fachleute dahin, möo,-lichst hochprozentige und leichtlösliche Chininsalze herzustellen.
• Diesem Zweck dient das vorliegende Verfahren, insofern die zur Salzbildung mit Chinn verwendeten aliphatischen Sulfosäuren physiologisch indifferente Verbindungen darstellen, so daß die aus ihnen hergestellten Salze die reine Chininwirkung wiedergeben, w'e etwa Chininhydrochlorid oder -sulfat, nur mh dem Unterschied, daß sie viel leichter löslich sind als die genannten gebräuchlichen Salze.
• Wesentlich ist auch, daß die neuen Salze nicht hygroskopisch sind, wie beispIelsweise das Diguajacolsulfonat. Beispiel i.
• 3oo g käufliches Chinin mit 3 Molekülen Kristallwasser werden in zwei Liter Methylalkohol gelöst und mit der theoretischen Menge einer ioprozentigen methylalkoholischen Methanstilfosäure versetzt. Nach kurzem Stehen in der Kälte scheidet sich das methansulfosaure Chinin in Form langer seidenglänzender Kristallnadeln aus. Zugabe eines gleichen Volumens Äther und Abküh- len gestaltet die Kristallisation nahezu quantitativ. Das Salz löst sich in drei bis vier Teilen Wasser von 26 C zu einer klaren, farblosen-,schwach alkalisch reagierendenFlüssigkeit. Bei langsamem Erhitzen erweicht das Salz bei 214 bis 215' und schmilzt unter Braunfärbung bei 217 bis 217,5'C (corr.), bei rascherem Erhitzen liegt der Schmelzpunkt 2 bis 3' höher. Die Analyse ergab für N: 1. 6,49 Prozent, IL 6,45 Prozen4-(I. 0,226o- t, g -ben a io,-I8ccm n/ioNH, " 11.
• 0,2337 9 gaben 10-,76 ccm n/ioNH,3 nach Kjeldahl) für S: 7,47 Prozent (0,1780 -# gaben o,o968 BaSO, nach Carius); Theorie für C.OI-I#,N.0.-CH,SOIH für N: 6,66 Prozent, S: 7A Prozent. Beispiel 2.
• 2 oo g Chininsulfat werden im heißen Wasser gelöst und mit einer konzentriert wässerit' gen Lösung von 72 g methansulfosaurem Barium versetzt, von ausgeschiedenem Bariumsulfat filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Aus der konzentrierten Lösung kristallisiert das methansulfosaure Chinin aus und besitzt die Eigenschaften des nach Beispiel i dargestellten Präparates. Beispiel 3. 5oo g Chinin werden in 2,5 1 Alkohol gelöst und mit 1,4 1 einer ioprozentigen alkoholischen Äthansulfosäure versetzt. Beim Verdünnen mit Äther kristallisiert das äthansulfosaure Chinin in feinen, oft zu Drusen vereinigten Kristallnadeln zu mehr als 95 Prozent der Theorie aus. Beim Einengen der Mutterlauge gewinnt man den Rest des Salzes. i Teil des Salzes löst sich in 11/2 bis 2 Teilen Wasser von 2o' C zu einer schwach alkalisch reagierenden Flüssigkeit. Die Verbindung erweicht bei langsamem Erhitzen bei 214' C und schmilzt bei 217"' C (corr.). Bei rascherem Erhitzen liegt der Schmelzpunkt 2 bis 3' höher. Die Analyse ergab für N: 1. 6,36 Prozent, 11. 6,33 Prozent (1. 0,3525 gaben 16,oo ccm n/io NH3, IL 0,4oo8 g gaben 18,11 ccm n";;io NH3 nach Kjeldahl-, für S - 1. 7,44 Prozent, 11. 7,43 Prozent (1. 0,2200 g gaben o,iigi g BaS04, IL 0,247 9 gaben o, i 162 g Ba S04 nach C a r i u s); Theorie für C.,H.,N.0..C.,H5S0,gH für N: 6,45 Prozent, 9: 7,38 Prozent. Beispiel 4. 200 g Chininsulfat werden in heißem Wasser gelöst und mit einer konzentriert wässerigen Lösung von 79,8 9 äthansulfosaurem Barium versetzt. Man filtriert von dem ausgefällten Bariumsulfat ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, bis der Rückstand zu einer aus feinen Nadeln bestehenden Kristallmasse erstarrt. Das Produkt besitzt die nämlichen Eigenschaften wie das nach Beispiel 3 bergestellte Präparat.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen basischen Salzen des Chinins '. dadurch gekennzeichnet, daß man Chinin und Sulfosäuren niedrigmolekularer aliphatischer Kohlenwasserstoffe nach den üb- lichen Salzbildungsmethoden aufeinander einwirken läßt.