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Verfahren zur Herstellung schwerlöslicher Salze aus Benzylpenicillin
mit organischen Basen, insbesondere Prokain Bei der klinischen Anwendung von Penicillin
ist man immer mehr dazu übergegangen, Penicillinpräparate zu verwenden, die eine
protrahierte Wirkung ergeben. Man vermeidet dadurch die Nachteile für den Patienten
und das Krankenhauspersoral, die mit vielen wiederholten Injektionen verbunden sind.
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Penicillinpräparate mit verlängerter Wirkung werden meistens dadurch
hergestellt, daß eine schwerlösliche Verbindung von Penicillin in 0I oder Wasser
aufgeschlämmt wird. Die auf diese Weise gewonnene Emulsion wird intramuskulär injiziert.
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Von schwerlöslichen Penicillinpräparaten, die für diese Zwecke angewandt
wurden, wären zu nennen: das Aluminiumsalz und schwerlösliche Salze von Penicillin
mit gewissen organischen Basen, insbesondere Prokain. Insbesondere hat sich das
Prokainsalz als sehr wohlgeeignet erwiesen. Das Prokainsalz des Penicillins, das
sog. Prokainpenicillin, kann dadurch hergestellt werden, daß eine Lösung von Prokain
(p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester) in einem organischen Lösungsmittel, wie
z. B. Äther oder Amylacetat, einer Lösung von freiem Penicillin in demselben Lösungsmittel
zugesetzt wird, wobei das Salz auskristallisiert. Die Kristallisation von Prokainpenicillin
kann auch in Wasser durchgeführt werden, und zwar dadurch, daß eine wäßrige Lösung
eines Penicillinsalzes mit einer wäßrigen Lösung eines Salzes der organischen Base,
z. B. des Hydrochlorids, zusammengebracht wird. Das Prokainpenicillin ist jedoch
nicht so schwer löslich in Wasser wie in organischen Lösungsmitteln, und das erstgenannte
Verfahren ergibt daher die größten Ausbeuten.
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Wenn man wünscht, ein schwerlösliches Salz aus
Penicillin
G (Benzylpenicillin) herzustellen, welches, verglichen mit den anderen Penicillinarten,
die durch die submerse Zucht gebildet werden, das wirksamste ist, darf das angewandte
Penicillin natürlich keine anderen Penicillinarten als Penicillin G enthalten. Das
Penicillin G kann aus einer Mischung von Penicillinen isoliert werden, indem man
sich des Umstandes bedient, daß sein Äthylpiperidinsalz in gewissen organischen
Lösungsmitteln schwer löslich ist. Das Äthylpiperidinsalz kann in Wasser gelöst
werden; aber zur Herstellung einer Lösung des freien Penicillins G in einem Lösungsmittel,
das sich mit Wasser nicht mischen läßt, muß man den pH-Wert dieser Lösung auf 2
bis 2,5 einstellen und das hierdurch frei gemachte Penicillin mit dem betreffenden
Lösungsmittel extrahieren, welcher Vorgang immer einen bedeutenden Verlust von Penicillin
bewirkt, u. a. deshalb, weil das Penicillin bei niedrigen pH-Werten instabil ist.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung
schwerlöslicher Salze aus Penicillin G oder Benzylpenicillin mit organischen Basen,
insbesondere Prokain, wonach es, wie bei dem letzterwähnten Verfahren,möglichwird,diegewünschte
Verbindung aus einem organischen Lösungsmittel auszukristallisieren, das sich mit
Wasser nicht vermischen läßt, wobei aber die erwähnte verlustbringende Extraktion
von freiem Penicillin bei FH 2 bis 2,5 sich vermeiden läßt. Nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren bedient man sich als Durchgangsglied zum Abscheiden des Benzylpenicillins
von den übrigen vorhandenen Penicillinarten statt eines Salzes derjenigen kristallinischen
Verbindung, die das freie Penicillin G mit Diisopropyläther bildet (Journal of the
American Chemical Society, 70, Nr. 9, S. 2897, i948). Diese Verbindung ist leicht
löslich in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther und Amylacetat,
in denen auch geeignete organische Basen, wie z. B. Prokain, löslich sind, und es
hat sich erwiesen, daß die Verbindung des Diisopropyläthers mit dem Benzylpenicillin
imstande ist, in Lösung in einem solchen Lösungsmittel mit den genannten organischen
Basen, wie z. B. Prokain, unter Bildung von Prokainbenzylpenicillin oder einer entsprechenden
Verbindung mit anderen ähnlichen organischen Basen zu reagieren.
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Erfindungsgemäß verfährt man daher auf die Weise, daß die Verbindung
des Benzylpenicillins mit Diisopropyläther zum Reagieren mit der betreffenden organischen
Base in einem gemeinsamen Lösungsmittel gebracht wird.
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Es hat sich erwiesen, daß man durch die Anwendung dieses Verfahrens,
z. B. zur Herstellung des Salzes des Benzylpenicillins mit Prokain, sehr zufriedenstellende
Ausbeuten erzielt.
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Das Verfahren kann bei der Herstellung des Prokain-Salzes des Benzylpenicillins
auf folgende Weise ausgeführt werden Zu einer Lösung von unreinem Penicillin in
Amylacetat oder Äther setzt man 2 bis 4 Volumen Diisopropyläther. Nach kurzem Stehenlassen
kristallisiert nur die Verbindung von Diisopropyläther mit Benzylpenicillin aus,
während andere Penicilline in Lösung bleiben. Der kristallinische Stoff wird abfiltriert
und in Amylacetat wieder gelöst, wonach etwas Alkohol, z. B. 1/4 Volumen, und eine
Lösung von Prokain in Amylacetat zugesetzt werden, und zwar so berechnet, daß es
einen Überschuß von Prokain ergibt. Beim Stehenlassen in der Kälte kristallisiert
das reine Prokainsalz aus Benzylpenicillin aus.
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Dieses Resultat war nicht vorauszusehen, da es früher nicht bekannt
war, daß die Verbindung des Benzylpenicillins mit Diisopropyläther mit organischen
Basen, wie z. B. Prokain, reagieren kann.
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Die Erfindung soll im folgenden durch ein Ausführungsbeispiel näher
dargestellt werden. Ausführungsbeispiel Zu 200 cm3 einer Lösung von unreinem Penicillin
in Amylacetat (Reinheitsgrad 73o Einheiten/mg, Stärke io3ooo Einheiten/cm3) setzt
man 6oo cm3 Diisopropyläther. Nach 2 Stunden Stehenlassen bei o° wird der ausgeschiedene
kristallinische Bodensatz abfiltriert. Derselbe wird alsdann in 150 cm3 Amylacetat
gelöst, und man setzt hinzu 30 cm3 Alkohol und eine Lösung von io g Prokainbase
in 6o cm3 Amylacetat. Nach 4 Stunden Stehenlassen wird das gewonnene Prokainpenicillin
abfiltriert.
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Das Produkt ist weiß und kristallinisch, und die Stärke ist iooo Einheiten/mg.
Die Ausbeute, auf die in Arbeit genommene Benzylpenicillinmenge berechnet, variiert
von 65 bis 70°/0.