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Verfahren zur Darstellung eines wasserlöslichen, injizierbaren Auszugs
der Gesamtalkaloide des Opiums. Schon längst war das Bestreben vorhanden, ein-wasserlöslich-es,.
injizierbares Präparat aus Opium herzustellen, das die volle Opiumwirkung noch unverändert
aufweist. Bekanntlich besitzen diese Eigenschaften weder die Opiumtinktur, noch
das trüblösliche Opiumextrakt, das außerdem die therapeutisch wertvollen Alkaloide,
Narkotin, Päpaverin und Thebain, nur teilweise enthält.
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Bei der Extraktion des Opiums unter Verwendung von verdünnten Mineralsäuren
wird die natürliche Bindung der wirksamen Stoffe des Opiums aufgehoben, d. h. es
findet Umsetzung der Mekonate usw. in die betreffenden mineralsauren Salze statt,
wobei Mekonsäure u. dgl. abgespalten wird. Das gleiche tritt ein, wenn nach vorausgegangener
Extraktion der Droge mit Wasser der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert
(vgl. Schmidt, Pharm. Chemie, igii, Bd. II, S. 1735, vorl. Abs.) und hierauf die
vereinigten Extrakte zur Entfernung der überschüssigen Salzsäure eingedampf4 werden;
hierbei werden wieder die verschiedenen, bei der Extraktion in Lösung gegangenen
Alkaloide unter Aufhebung ihrer natürlichen Bindungsverhältnisse in die Chlorhydrate
übergeführt. Selbst bei Entfernung der Salzsäure aus dem salz-Säuren Extrakt durch
Destillation und nachträglicher -Mischung dieser Lösung mit dem wässerigen Opiumauszug
würden beim Eindampfen die mekonsauren Salze durch die in den Chlorhydraten enthaltene
Salzsäure gespalten unter Entstehung der entsprechenden Alkaloidchlorhydrate und
Freiwerden von Mekonsäure einerseits und Narkotin bzw. Papaverin anderseits. Bei
Verwendung von nicht flüchtigen organischen Säuren, wie Weinsäure, ist ein Überschuß
an nicht flüchtiger organischer Säure zur -vollständigen Extraktion notwendig; der
-iöerschuß kann aber wegen ihrer Nichtflüchtigkeit nicht mehr entfernt werden,-
ohne daß gleichzeitig die natürlichen Bindungsverhältnisse der Opiumalkaloide aufgehoben
werden. Aus der Literatur (Schmidt, Pharm. Chemie, igii, Bd. II, Seite 1737, letzt.
Abs. und Anmerkung) geht ferner hervor, daß bei Anwendung gewisser flüchtiger organischer
Säuren, wie Essigsäure, nicht alle wirksamen Bestandteile, namentlich nicht Narkotin
und Papaverin, in beständige Salze. umgewandelt werden, so daß in den unter Zuhilfenahme
von -Essigsäure dargestellten Präparaten die genannten wertvollen Alkaloide nur
teilweise enthalten sind.
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Im Gegensatz hierzu wurde nun gefunden, daß man zu einem klar wasserlöslichen,
injizierbaren, alle wirksamen Bestandteile des Opiums zum Teil in ihren natürlichen
Bindungs-, im übrigen aber in ihren natürlichen Mengenverhältnissen enthaltenden
Opiumpräparat gelangen kann, wenn man dem
Opium diejenigen wirksamen
Bestandteile, die als wasserlösliche Salze, z. B. Mekonate, darin enthalten sind,
durch Extraktion -mit Wasser, also unter Erhaltung der natürlichen Bindungsverhältnisse
entzieht, und den- nach der Wasserextraktion hinterbleibenden Rückstand, welcher
noch eine Anzahl weiterer wertvoller Bestandteile, wie Narkotin, Papaverin, Thebain,
in Form der Basen. enthält, mit verdünnt alkoholischer Ameisensäure behandelt, wobei
die genannten Alkaloide in Form der Formiate in Lösung gehen. Werden nun aus der
so erhaltenen, verdünnt alkoholischen Lösung der Alkohol. und der Überschüß der
Ameisensäure durch Destillation im Vakuum entfernt und von den ausgeschiedenen Ballaststoffen
abfiltriert, so hinterbleibt eine wässerige Lösung der genannten Alkaloide in Form
der Formiate, die nunmehr mit dem ersten wässerigen Extrakt vereinigt wird, worauf
durch Verdünnen mit Wasser auf das mehrfache Volumen - die Schleimsubstanzen und:
anderen Ballaststoffe in bekannter Weise gefällt werden können. Aus der filtrierten
Lösung kann durch Eindampfen im Vakuum unmittelbar ein Präparat erhalten werden,
das die Gesamtalkaloide in wasserlöslicher Form, teilweise in ihren natürlichen
Bindungsverhältnissen, den Rest in Form der beständigen Formiate in denselben Mengenverhältnissen
enthält, wie sie in der Droge enthalten sind. Es wird nach dem neuen Verfahren die
Herktellung eines wasserlöslichen, zu Injektionszwecken verwendbaren Präparates
von einem so hohen Wirkungswert ermöglicht, wie es nach den bisher bekannt gewordenen
Verfahren nicht dargestellt werden konnte. Zur Entfernung eventuell noch vorhandener
letzter Reste von Eiweißstoffen kann die erhaltene Lösung nach bekannten Methoden
vor dem Eindampfen mit Bleisalzen behandelt werden, wobei die Eiweißstoffe gefällt
werden, worauf aus dem mit Schwefelwasserstoff entbleiten Filtrat durch Eindampfen
im Vakuum ein vollkommen eiweißfreies Produkt 'gewonnen werden kann.
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Von dem Verfahren 'der Patentschrift 22292o der K1. 12 p und' demjenigen
der Patentschrift 308iSo der K1. 3o h ist das vorliegende Verfahren wesentlich verschieden.
In oder Patentschrift 22292o ist die Herstellung von Formylverbindungen der Morphiumkaloide
durch Kochen mit Ameisensäure beschrieben; diePatentschrift3o815o betrifft die Behandlung
des Opiums mit konzentrierter Ameisensäure, wobei sämtliche darin enthaltenen Alkaloide
unter Aufhebung ihfer natürlichen Bindungsverhältnisse in die Formiate übergeführt
und als solche in Lösung gebracht werden. Im Gegensatz hierzu werden nach dem vorliegenden
Verfahren nur diejenigen Opiumalkaloide in Form der Formiate in Lösung gebracht,
die -in Form der freien Basen im Opium enthalten und mit Wasser nicht oder nur unvollkommen
extrahierbar sind (Narkotin, Papaverin, Thebain). Eine Bildung von Formylverbindungen
ist dabei vollkommen ausgeschlossen, da die angewendete, verdünnt alkoholische Ameisensäure
keine formylierende Wirkung auszuüben imstande ist. -- Beispiel.
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2o o g zerkleinertes Opium werden zweimal nacheinander mit j e 8oo
ccm Wasser kalt ausgezogen, worauf man die beiden wässerigen Auszüge vereinigt.
Der erhaltene Rückstand wird mit 11 8oprozentigem Alkohol, dem z Prozent
konzentrierte Ameisensäure zugesetzt wurde, in der Kälte extrahiert. Man erhält
so zwei Lösungen, eine wässerige und eine schwach ameisensaure, verdünnt alkoholische:
Die letztere wird im Vakuum vom Sprit befreit; etwa vorhandene überschüssige Ameisensäure
wird durch Zufiießenlassen von Wasser und Destillation entfernt. Nach Entfernung
der ausgeschiedenen Harz- und Fettbestandteile durch geeignete Filtration wird die
so erhaltene klare wässerige Lösung mit dem zuerst erhaltenen, im Vakuum auf ein
kleines Volumen eingeengten, wässerigen Auszug vereinigt; dieGesam%lösung wird darauf
mit destilliertem Wasser auf das mehrfache Volumen verdünnt, - worauf Schleimstoffe
sich ausscheiden, die durch Filtration entfernt werden. Die ablaufende klare Lösung
wird im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei das neue Opiumpräparat in Form eines
hellgelbbraunen Pulvers erhalten wird (i16 bis r2o g).
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Löst man eine Probe hiervon in Wasser, schüttelt man die Lösung mit
Essigäther aus und unterschichtet man, die abgehobene Essigäthlerschicht mit einigen
Kubikzentimetern Wasser, dem man einen Tropfen verdünnter Eisenchloridlösung zugesetzt
hat, so tritt auch nach längerem Stehen keine rote Zone auf, was die Abwesenheit
von freier Mekonsäure in dem Präparat beweist. Das nämliche ist der Fall. bei vorausgegangenem,
kurzem Aufkochen der wässerigen Lösung. Fügt man, jedoch zu der wässerigen Lösung
einen Tropfen verdünnter Mineralsäure, so tritt bei der Ausführung der beschriebenen
Reaktion eine dunkelrote Zone auf, was durch das Freiwerden von Mekonsäure durch
die zugefügte Mineralsäure bedingt ist.
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Will man das nach vorstehendem Verfahren erhaltene Präparat einer
weiteren Reinigung unterwerfen, so versetzt man die verdünnte
wässerige,
schwach ameisensaure Lösung, wie sie nach obigem Verfahren nach Abfiltrieren von
den ausgeschiedenen Schleimsubstanzen erhalten wird, mit einer verdünnten wässerigen
Lösung eines Bleisalzes, z. B: Bleiformiat; man filtriert dann, entfernt aus dem
Filtrat das 'Blei mittels Schwefelwasserstoffs und dampft im Vakuum zur Trockne
ein. Auf diese Weise -gelingt es, etwa noch vorhandene Spuren gelöster Eiweisstoffe
zu entfernen.
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Die in dem -Beispiel angegebene Konzentration des Alkohols kann ohne
wesentliche Änderung des Endergebnisses innerhalb ziemlich weiter Grenzen abgeändert
werden. Ebenso kann die Menge der Ameisensäure wesentlich gesteigert werden.