DE966726C - Verfahren zur Anreicherung der Wirkstoffe von Rauwolfia-Arten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Anreicherung der Wirkstoffe von Rauwolfia-Arten Drogen-Zubereitungen aus Rauwolfia-Arten, z. B.
• Radix Rauwolfia senpentina Benth., oder die durch geeignete Extraktionsmethoden erhältlichen Alkaloidgemische haben in neuerer Zeit eine hervorragende Bedeutung bei der Behandlung verschiedener Kreislaufkrankheiten gewonnen.
• Während in vielen Fällen die Verabreichung der direkt aus den Drogen erhaltenen Präparate oder von Primärextrakten ausreichend ist, ist es manchmal erwünscht, die Rauwolfia-Wirkstoffe in angereicherter Form und befreit von Ballaststoffen und Fetten sowie Begleitalkaloiden dem Patienten zuführen zu können, sei es um eine stärkere Wirkung zu erzielen oder um eine etwa vorhandene Empfindlichkeit des Patienten (z. B. bei Schwangeren) zu berücksichtigen. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination von Verfahrensmaßnahmen, die es ermöglicht, aus den Alkaloidgemischen nicht nur die Ballaststoffe sondern auch die stärker basischen Alkaloide abzutrennen. Wie nämlich gefunden wurde, sind diese stark basischen Alkaloide für das Zustandekommen unter anderem der blutdrucksenkenden Wirkung ohne wesentlichen Belang, so daß ihre Entfernung -wenn auch in den meisten Fällen nicht erforderlich - einer Wirkungssteigerung der Endprodukte entspricht; andererseits besitzen sie eine oft unerwünschte Wirkung auf die glatte Muskulatur.
• Während bekanntlich der Wirkstoffgehalt der Droge etwa I bis 1,5o beträgt und die nach den bisher angewandten Extraktionsmethoden gewonnenen Konzentrate bis etwa vo°/o Alkaloide enthalten, werden nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung Präparate gewonnen, bei denen der Gehalt an wirksamen Alkaloiden auf 6o 0/0 und mehr angereichert ist. Besonders günstig wirkt sich bei der Verabreichung der erhöhte Gehalt an der sedativen Komponente, dem Reserpin, aus, der durchweg auf das 40- bis 50 fach gesteigert sein kann.
• Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß die in an sich bekannter Weise durch alkoholische Extraktion der Droge und Eindampfen erhaltenen Trockenextrakte, welche etwa 1/10 bis 1/7 des Gesamtgewichtes jener betragen, zunächst in solchen schwachen organischen oder anorganischen Säuren gelöst werden, die mit sämtlichen Alkaloiden lösliche Salze bilden und bei deren Verwendung keine Ausflockung von Ballaststoffen eintritt. In diesem Sinne haben sich als am vorteilhaftesten Phosphorsäure und Essigsäure erwiesen, während z. B. mit Salzsäure schwerlösliche Hydrochloride gebildet werden. Sodann wird durch Verdünnung mit Wasser und Zugabe eines die Fette selektiv lösenden Lösungsmittels, z. B. Ligroin oder Petroläther, eine Ausfällung der Harzbestandteile neben der Entfernung der Fette vorgenommen. Sowohl die abgetrennte Petroläther- bzw. Ligroinphase als auch die abgeschiedenen Harzbestandteile werden zur resztlosen Erfassung der Alkaloide nochmals mit Säure behandelt, wobei zweckmäßig geeignete Knet- bzw. Mischvorrichtungen genutzt werden.
• Die somit entfettete und von Ballast- und Harzstoffen weitgehend befreite, schwach saure Lösung wird hierauf auf ein pn von 8 bis 8,5 gebracht; als besonders günstig hat sich die Einstellung eines pH-Wertes von 8,2 erwiesen. Vorteilhaft erfolgt die Einstellung dieses pn-Wertes durch Zugabe von Ammoniak, doch lassen sich hierfür auch andere alkalische und säureabstumpfende Mittel verwenden. Die abgesaugte Fällung kann zur weiteren Reinigung schließlich nochmals in geeigneten Säuren gelöst und durch Einstellung auf den genannten p-Wert erneut abgeschieden werden; dieser Vorgang kann gegebenenfalls wiederholt werden. Man erhält aber meistens schon nach der ersten Umfällung Produkte ausreichender Wirksamkeit und Reinheit.
• Die oben beschriebenen Maßnahmen sind zwar zum Teil bei der Aufarbeitung der Rauwolfiadrogen an sich schon angewendet worden, jedoch in anderer Reihenfolge und in einem anderen Zusammenhang, so daß bei dem Verfahren nach der Erfindung zwangläufig andere Ergebnisse erzielt werden. Es ist insbesondere zu betonen, daß bei den bekannten Verfahren, bei denen ebenfalls ein wäßriger saurer Extrakt alkalisiert wird, noch nicht die Einstellung des p-Wertes gerade auf 8,o bis 8,5 beschrieben wurde.
• So wird nach der Publikation Schlittler und Schwarz in Helv. Chip. Acta 33, I950, S. 1463. eine Methode zur Isoherung der starken Base Serpentin beschrieben, allerdings ohne daß dabei eine Gewinnung oder Anreicherung der schwachen Basen erfolgt, die dort ja auch nicht beabsichtigt ist.
• Diese Publikation zeigt im übrigen deutlich, wie schwierig die Gewinnung einzelner Alkaloide aus der Rauwolfia ist, und es ist deswegen sehr überraschend, daß durch die technisch leicht durchzuführende Kombination Rauwolfia-Präparate mit einem hohen Wirkstoffgehalt gewonnen werden können.
• Beispiel 100 kg getrocknete und gemahlene Wurzeln von Radix Rauwolfia serpentina Benth. werden in verschiedenen Portionen mit insgesamt der 20 fachen Menge Methanol extrahiert. Die Auszüge werden im Vakuum zur Trockne gebracht (I2 bis 15 kg).
• Hierauf wird die Masse unter Rühren in dem gleichen Gewicht etwa 2-normaler Essigsäure gelöst. Man versetzt unter Rühren I91 Petroläther und etwa 50 1 Wasser und läßt das Gemisch über Nacht stehen. Sodann wird die klare, wäßrige Schicht (etwa 601) abgelassen. Die zurückbleibende Petroläther-Phase und die abgeschiedenen Harzbestandteile werden zur Erfassung includierter Wirkstoffe mit Essigsäure erschöpfend ausgeschüttelt, worauf die nach längerem Absitzenlassen jeweils erhaltenen wäßrigen Phasen der Hauptmenge zugeführt werden.
• Diese wird jetzt bis zu einem p, von 8,5 mit konzentriertem Ammoniak (etwa 2,7 1) versetzt, worauf man nach einigem Stehenlassen die entstandene Fällung absaugt. Der gewaschene Rückstand wird unter Rühren in 5 1 2-normaler Essigsäure gelöst, worauf der Lösung 2 1 Wasser und Ammoniak bis zu einem PH von 8,2 zugesetzt werden. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen und nutscht ab. Der gut gewaschene Rückstand wird auf Horden getrocknet Die Ausbeute beträgt etwa 1,7 kg Extrakt mit einem Gehalt an wirksamen Alkaloiden von etwa 6o0/o.

Claims (4)

1. PATENTANSPRUCHE: I. Verfahren zur Anreicherung der Wirkstoffe von Rauwolfia-Arten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich üblicher Weise hergestellte alkoholische Extrakte der Droge nach dem Eindampfen in schwachen Säuren, wie z. B. Essigsäuren, in an sich bekannter Weise löst, die Lösung unter Verdünnung mit Wasser und unter Verwendung von Fettlösungsmitteln entfettet, die von Harzbestandteilen befreite wäßrige Phase alkalisch bis zu einem pH von etwa 8,o bis 8,5 macht und die auftretende Fällung abtrennt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach der Alkalisierung erhaltene Fällung nochmals in geeigneten Säuren löst, die Lösung mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von Alkalien bis zu einem pH von etwa 8,5 fällt, wobei dieser Vorgang gegebenenfalls ein- oder mehrmals wiederholt werden kann.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkalisierung mittels Ammoniak durchführt.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Harzbestandteile in an sich bekannter Weise einer Nachbehandlung mit geeigneten Säuren unterwirft, worauf die Auszüge den Hauptlösungen hinzugefügt werden.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. Chim. Acta, 1950, S. I463 bis I472, 1953, S.1145 und 1146,