-
Verfahren zur Darstellung eines hochkonzentrierten, die Gesamtglykoside
der Digitallsblätter enthaltenden trockenen Digitalisextrakts. Digitalispräparate,
die durch Extraktion von Digitalisblättern gewonnen werden, sind in großer Anzahl
hergestellt worden. Es ist aber bisher nicht 'gelungen, hdchkonzentrierte Extrakte
herzustellen, die sämtliche wirksamen Digitalis-lykoside in unveränderter bzw. unzersetzter
Form enthalten. Trotz eines gewaltigen Arbeitsaufwandes ist es daher bisher nicht
möglich gewesen, die verschiedenen Digitalisglvkoside in reiner Form herzustellen.
Insbesoniere haben die in Wasser löslichen, in Chloroform unlöslichen Digitalisstoffe,
die unter dem Namen »Digitalein« zusammengefaßt werden, bisher nicht isoliert werden
können (Archiv der Pharmaz. Bd. 237,
S. 465 ff.). Man weiß aber, daß
sie an der physiologischen Wirkung der Digitalisblätter in ganz erheblichem Maße
beteiligt sind (Archiv f. exp. Pathol. u. Pharmakol. Bd.8o, S. 6o ff.).
-
Die Schwierigkeiten, die der Gewinnung von Digitalisextrakten, welche
die Aktivglykoside quantitativ und unzersetzt enthalten, entgegenstellen, sind hauptsächlich
die folgenden: i. Die Digitalisblätter enthalten neben wenig Aktivglykosid sehr
viel zuckerähnliche Extraktivstoffe.
-
2-. Es sind mehrere Aktivglykoside vorhanden, die ganz verschiedene
Löslichkeitsverhältnisse zeigen und daher bis jetzt nicht in einer Operation gemeinsam
isoliert werden konnten. 3. Es ist kein Fällungsmittel bekannt, welches die
Digitalisglykoside aus Auszügen der Droge annähernd vollständig niederschlägt; das
züi diesem Zwecke benutzte Tannin fällt bei weitem nicht quantitativ.
-
4. Infolge der hohen Adsorbierbarkeit der Digitalisglykoside gehen,
bei der Reinigung der Digitalisauszüge durch Tierkohle, voluminöse Fällimgen. mit
Bleiessig usw. erhebliche Mengen Glykoside verloren.
-
5. Die Digitalisglykoside sind sehr empfindlich, so daß beim
Eindam pfen insbesondere wässeriger Digitalisauszüge beträchtliche Mengen zersetzt
werden.
-
Unter den bisher bekannten Verfahren zur Darstellung von Digitalisextrakten
ist keines, welches die aufgezählten Schwierigkeiten sämtlich zu vermeiden weiß.
-
Die nach den Vorschriften der Arzneibücher und pharmazeutischen Manuale
hergestellten Extrakte werden meist durch Eindampfen wässeriger Lösungen gewonnen,
sie enthalten die Glykoside daher nur zum Teil unzersetzt. Außerdem enthalten diese
Präparate die Aktivglykoside nur in geringer Konzentration.
-
Bei denjenigen Digitalispräparaten, die durch Fällung mit Tannin hergestellt
werden, entstehen große Verlustg, da einmal Tannin die Digitalisglykoside nicht
quantitativ nieder-, schlägt,. andererseits bei der Zerlegung der Tannate große
Mengen verlorengehen,
Bei der Herstellung anderer Digitalispräparate
erfolgt die Reinigung mit Tierkohle, t' k3
wobei die Glykoside in erheblichem;
Maße durch Adsorption verlorengehen.
-
Viele Digitalispräparate enthalten nur die in Chloroform löslichen
Bestandteile, nämlich die, welche durch Lösen in Chloroform gereinigt werden oder
die durch Ausschüttelung wässeriger Digitalisauszüge mit Chloroform hergestellt
werden.
-
Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung hochkonzentrierter Digitalisextrakte,
die sämtliehe Glykoside in unzersetzter Form enthalten, gelingt, wenn man insbesondere
folgende Bedingungen innehält: Man fällt einen alkoholischen Digitalisatis-Zug (mit
etwa 48Volurnprozent Alkohol) mit möglichst wenig Bleiessig, d. 11. nur so
viel, daß das Chlorophyll niedergerissen und die Flüssigkeit geklärt wird.
- Dabei treten Verluste an Glykosid kaum auf.
-
Man schüttelt den alkoholischen (etwa 30
bis 5o Volumprozent
Alkohol enthaltenden) Digitalisauszug mit Chloroform aus. Es wurde gefunden, daß
dabei sämtliche, auch die in Chloroform sonst unlöslichen Digitalisglykoside von
Chloroform leicht ufid vollständig aufgenommen werden. Zusätze anderer Lösungsmittel,
wie Äther, Petroläther, wirken dabei in hohem Maße schädlich.
-
Bis jetzt hat man zur Reinigung von Digitalisauszügen Bleiessig irnÜberschuß
zugesetzt (S c h ni i d t, Pharm. Chemie 5. Aufl., Bd. 2 [19111,
S. 1878, letzter Abs., Zeile i bis 3).
Dadurch wurden die Auszüge zwar
weitgehend gereinigt, aber die voluininösen Niederschläge rissen sehr beträchtliche
Mengen Glykosid mit nieder. Im Gegensatz hierzu wird nach dein vorliegenden Verfahren
nur sehr wenig Bleiessig verwendet, etwa 30 ccin auf i kg Droge. Der
Bleiessig dient auch keineswegs zum völligen oder auch nur#weitgehenden Niederschlagen
der vorhandenen organischen Säuren wie bei den bisherigen Verfahren, sondern nur
zur Zurückhaltung des Chlorophylls. Für eine vollständige Ausfällung des durch Bleiessig
Fällbaren ist etwa 1 1 Bleiessig auf i kg Digitalisblätter erforderlich.
-
Man hat allerdings schon Digitalisaufguß mit Alkohol und Chloroform
ausgeschüttelt (S c h m i d t, Pharrn. Chemie, 5. Aufl.,
Bd. 2 [ 19 11 ], S. i 88o, Abs. :2). Das Mengenverhältnis zwischen
Alkohol und Chloroform war aber ein ganz anderes, und es ist das überraschende Ergebnis
der vorliegenden Erfindung, daß bei Anwendung eines eine bestimmite Alkoholmenge
enthaltenden Digitalisauszuges es gelingt, die Gesamtheit der Glykoside mit verhältnismäßig
geringen Mengen Chloroform auszuschütteln. So lassen sich beispielsweise aus einer
23,5 Volumprozent Alkohol enthaltenden Flüssigkeit die Aktivglykoside der
Digitalis durch Chloroform nur unvollständig ausschütteln, währenddem bei einer
Alkoholk)nzentration von über 3o Volumprozent die vollständige Ausschüttelung mit
Chloroform erreicht werden kann.
-
Bei Innehaltung der erwähnten Bedingungen gelingt es, mit ganz milden
Methoden ein hochk--)nzentriertes Digitalisextrakt herzustellen, welches sämtliche
wirksamen Digitalisglykoside in u'nveränderter und unzersetzter Form enthält. Man
gewinnt aus i kg getrockneter Digitalisblätter io bis 15 g Extrakt
in Form eines gelbbräunlichen Pulvers, das etwa zur Hälfte aus Aktivglykosiden besteht.
Das Extrakt kann als solches therapeutische Anwen-(lung finden, es eignet sieh aber
auch zur Darstellung derjenigen Digitalisglykoside, die bisher nicht in reinem Zustande
erhalten werden konnten. B e i s p i e 1.
i kg grob gepulverte
Digitalisblätter läßt man mit 31 96prozentigern Alkohol einige Tage unter
öfterern Umschütteln stehen, preßt dann ab und filtriert.
-
Das Filtrat vermischt man mit dem gleichen Volunien Wasser. Die trübe
,Mischung versetzt man mit etwa 15 ccin i oprozentigei'n Ammoniak bis zur
annähernd neutralen Reaktion, dann sehr allmählich unter Bewegen mit 30 ccm
Bleiessig. Nach einigem Stehen wird filtriert bzw. abgenutscht.
-
Das klare gelbbraune Filtrat (5 1) wird mit Ammoniak -wieder
annähernd neutralisiert und dann ausgeschüttelt, und zwar zunächst mit 400 ccin
Chloroform, dann noch fünfmal mit je ioo ccm Chloroform.
-
Aus den vereinigten Chloroformauszügen scheidet sich beim Stehen etwas
Wasser ab, (las abgetrennt wird.
-
Die Chloroforrnauszüge werden zur Entfernung von Verunreinigungen
zunächst geschüttelt mit 6o ccm Wasser, den' 3 ccm Ammoniak zugefügt wurden,
hierauf mit 45 ecin Wasser, dem i ccm Ammoniak beigemischt wurde. Schließlich wird
der gereinigte Chloroformauszug, der viel Alkohol enthält, bei gewöhnlichem Druck
oder im Vakuum abdestilliert. Es hinterbleiben io bis 15 g Extrakt. Dem trockenenExtrakt
wird gegebenenfalls noch anhaftendes Chlorophyll durch Extraktion mit einer Mischung
von Petroläther und Äther entzogen.