DE637261C - Verfahren zur Herstellung von Chinin- bzw. Chinidinsalzen bzw. deren Loesungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Chinin- bzw. Chinidinsalzen bz w. deren Lösungen Bei zahlreichen Erkrankungen werden Chinin und Chinidin mit Erfolg angewandt, und besonders die parenterale Verabreichung ist für die Therapie der verschiedensten Erkrankungen von größter Wichtigkeit. Die Chinintherapie ließ sich erst dann allgemein einführen, als die Herstellung genügend konzentrierter und außerdem neutraler Lösungen möglich war. Vor dieser Zeit wandte man Chinin vornehmlich als Chlorid, Sulfat, Formiat usw. an, jedoch konnte sich. diese Art der Therapie nicht durchsetzen, da diese Salze infolge ihrer mehr oder weniger geringen Wasserlöslichkeit keine besondere therapeutische Wirkung zeigten.
• Laut H age r s Handbuch der pharmazeutischen Praxis Bd. 1 [19251 S. 942 bzw. 951 sind chinasaures Chinin und milchsaures Chinin in etwa 3 Teilen Wasser löslich. Die Löslichkeit von chinasaurem Chinin und milchsaurem Chinin ist also gemäß dieser Schrifttumsstelle derjenigen von anderen Chininsalzen, wie Chininhydrochlorid, Chininsulfat, Chininformiat usw., bedeutend überlegen.
• Bei der Überprüfung der in H ag e r s Handbuch angegebenen Löslichkeit, wie sie auch aus Fischl und Schloßberger, Handbuch rler Chemotherapie Bd. 1 [1932] S. 157 und 159, sowie aus der Pharmazeutischen Zentralhalle [19i6] S.301, linke Spalte, zu entnehmen ist, wurde festgestellt, daß weder chinasaures Chinin noch milchsaures Chinin im Verhältnis 1 :3 wasserlöslich sind, sondern wesentlich schwerer. Bei chinasaurem Chinin konnte eine Löslichkeit von nur 9,12 % und bei milchsaurem Chinin von nur 1O,2 °lo gefunden werden.
• Es steht also fest, daß auch chinasaures und milchsaures Chinin hinsichtlich ihrer Wasserlöslichkeit den eingangs dargelegten Bedingungen, die an eine für Injektionszwecke geeignete Chininlösung zu stellen sind, nicht gerecht werden können.
• Um diesem Mißstand abzuhelfen, versuchte man, die an und für sich schwer löslichen Chininsalze mit Hilfe von Lösungsvermittlern, wie z. B. Phenyldimethylpyrazolon und Sarkosinanhydrid (Patentschrift 6o4228) in konzentrierte Lösung überzuführen. Andererseits gelang es, durch Verwendung von Urethan und Harnstoff in Wasser leichter lösliche Doppelverbindungen der Chinaalkaloide herzustellen, denen aber noch große Nachteile anhaften (vgl. z. B. Therapie der Gegenwart [19271 S. 97 und Medizinische Klinik [1928] S.1594) Man bediente sich also in all diesen Fällen hydrotropischer Substanzen, die entweder in Form leicht wasserlöslicher Doppelverbindungen oder- einzig und allein in der Eigenschaft als Lösungsvermittler die Herstellung von konzentrierten Chininlflsungen gestatten.
• Es war deshalb selbstverständlich, daß mäi,>r nach Verbindungen des Chinins und ChiÜ. idins suchte, die als solche schon die gewünsch-' ten Eigenschaften, d. h. also große Wasserlöslichkeit, neutrale Reaktion der Lösungen und therapeutisch einwandfreie Verträglichkeit, besitzen. Diesen Forderungen werden die in der Patentschrift 412 o29 angeführten Verbindungen nicht gerecht, da sie, wie aus der Patentschrift, Zeile 32 ff., hervorgeht, nicht als absolut beständig zu bezeichnen sind; es heißt dort vielmehr, daß man bei: der Herstellung der methan- bzw. äthansulfosauren Salzen zu beständigeren Chininsalzen gelangt. Ferner sind die Sulfosäuren niedrigmolekularer aliphatischer Kohlenwasserstoffe als körperfremd zu bezeichnen.
• Unerwarteterweise gelang es nun, durch Einwirkung von Glutaminsäure und Asparaginsäure bzw. deren Salze auf Chinin- und Chinidinbase bzw, deren Salze chemisch genau bestimmte Verbindungen herzustellen, die ganz besonders leicht wasserlöslich sind, deren wäßrige Lösungen neutral reagieren und deren Anion als körpereigen zu bezeichnen ist. Ferner unterscheiden sich diese Chinin- bzw. Chinidinverbindungen der genannten Aminosäuren insofern vorteilhaft von allen oben angeführten Chininverbindungen, als den Aminosäuren, und insbesondere auch der Glutaminsäure und Asparaginsäure eine syrergistische Beeinflussung des Chinin- bzw. Chini-dineffektes eigen ist. Diese die Wirkung des 'Chinins bzw. Chinidins steigernde Tendenz der Glutaminsäure und Asparaginsäure geht aus dem Schrifttum hervor; vgl. Biochemische Zeitschrift 269. Band, Heft i bis 3, S. 196 ff. (»Die spezifisch-dynamische Wirkung nach intravenöser Zufuhr von Aminosäuren und ihre Beziehungen zum Grundumsatz«.) Aus dieser Arbeit ist zu ersehen, daß nach Glutaminsäurezufuhr die. Körpertemperatur sinkt. Eine derartige Wirkungsweise ist für ein Chininpräparat von Vorteil, da hierdurch die bereits dem Chinin eigene fiebersenkende Wirkung eine Unterstützung erfährt. Ferner sei auf Archives Internationales Medicine 53 [1934] S- _435 bis 452 verwiesen, woraus zu ersehen ist, daß man zur Bekämpfung der Muskeldystrophie und Atrophie durch Glutaminsäure günstige Beeinflussungen erzielt. Weiter weisen Figari und Sivori iji ihrer Arbeit .über »Die 'Spezifität und die entgiftende Wirkung der Aminosäuren« Comptes Rendus Societe Biolog. Paris 114, 53 bis 55 11933] darauf hin, daß ..den. Aminosäuren spezifisch entgiftende Eigenschaften zukommen.
• Die aus diesen Literaturstellen, welche sich fach bedeutend vermehren lassen, zu fol-@''Ade synergistische Beeinflussung für die k11111nin- bzw. Chinidinwirkung konnte im tierexperimentellen Versuch speziell für Chininglutaminat und Chininasparäginat unter Beweis gestellt werden. Es zeigte sich hierbei nämlich, daß der Einfluß des Säurerestes auf die Resorptionsgeschwindigkeit und infolgedessen auch auf die Giftwirkung von großer Bedeutung ist, und zwar stellte sich heraus, daß das Asparaginat und Glutaminat wirksamer ist als das Hydrochlorid des Chinins, d. h. das gewöhnlich zur Anwendung gelangende salzsaure Chinin, wie es z. B. gemäß der Patentschrift 604 228 unter Zuhilfenahme von Sarkosinanhydrid sowie ferner unter Verwendung von Urethan, Phenyldimethylpyrazolon usw. als Lösungsvermittler verwendet wird, ist in seiner Wirksamkeit dem Chininglutaminat und Asparaginat unterlegen.
• Zur Herstellung der genannten Verbindungen des Chinins und Chinidins mit Glutaminsäure und Asparaginsäure verfährt man wie folgt: Chinin bzw. Chinidin oder deren Salze werden in geeigneter Weise mit Gutaminsäure bzw. Asparaginsäure oder deren Salzen ip einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt; die entstehenden Lösungen werden .entweder als solche angewandt, oder man stellt durch 'Eindampfen und Kristallisation das feste Chinin- bzw. Chinidinsalz her. Beim Verarbeiten von Chinin- bzw. Chinidinsalzen mit aminosauren Salzen ist gegebenenfalls das entstehende Nebenprodukt in geeigneter Weise zu entfernen. Die beim Sterilisieren von Glutaminatlösungen durch Umlagerung in geringer Menge entstehende PyrrolidoncarbQnsäure ist für den therapeutischen Wert der Lösung ohne jeglichen Einfluß. Beispiel r 1479 Glutaminsäure werden mit 32-19 Chininbase unter schwachem Erwärmen in 41 Wasser gelöst. Die filtrierte Lösung wird zur Kristallisation eingeengt. Die herbei entstehende Chininverbindung ist in Wasser zu :20'/, mit praktisch neutraler Reaktion löslich. Das Chininglutaminat ist ein einheitlich kristallisierender Körper, schmilzt bei r27° und hat einen Chiningehalt von 68,8 °1o. Beispiel 2 170 g glutaminsaures Natrium -werden mit 396 g salzsaurem Chinin in wäßriger Lösung umgesetzt. Hierauf wird im Vakuum eingeengt, bis. ein pulverisierbarer Rückstand hinterbleibt. Das Pulver wird mit Alkohol extrahiert, um das bei der Umsetzung entstehende Kochsalz von der Chininverbindung zu trennen. Die hinterbleibende Lösung von Chininglutarriinat kann in der gleichen Weise,' wie unter Beispiel i beschrieben, verarbeitet -werden; die Verbindung hat dieselben Eigenschaften, wie sie unter Beispiel i angeführt sind.
• Beispiel 3 133g Asparaginsäure werden mit 3249 Chininbase in wäßriger Lösung umgesetzt. Die entstehende Chininverbindung, die in der unter Beispiel i angeführten Weise abgetrennt werden kann, ist in Wasser zu 35 % mit praktisch neutraler Reaktion löslich. Die entstehende Verbindung ist kristallin, schmilzt bei i78° unter Zersetzung und weist einen Chiningehalt von 70,9 °/o auf.
• Beispiel 4 133 g Asparaginsäure und 324 g Chinidin werden in Wasser zur Lösung gebracht. Alsdann filtriert man und engt im Vakuum so weit ein, bis ein voluminöser Rückstand verbleibt. Derselbe -wird in geeigneter Weise gereinigt und schmilzt hiernach bei 1z7° unter Zersetzung. Das asparaginsaure Chinidin ist 'n Wasser zu, etwa 45 % löslich.
• _ Beispiel 5 147g Glutaminsäure werden mit 3249 Chininbase trocken innigst gemischt. Das auf diese Weise entstehende Pulver läßt sich zu 20 °/o in Wasser lösen. Diese Lösung stellt eine therapeutisch verwertbare, konzentrierte Chininlösung dar:

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Chinin-bzw. Chinidinsalzen bzw. deren Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Einwirkung von Chinin bzw. Chinidin oder _ Salzen derselben auf Glutaminsäure bzw. Asparaginsäure oder auf deren Salze in molekularen Verhältnissen Chinin-bzw. Chinidinverbindungen herstellt, die in Wasser konzentriert und mit praktisch neutraler Reaktion löslich sind.