DE809461C - Verfahren zur Herstellung eines Penicillinsalzes mit protrahierter Wirkung - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines Penicillinsalzes mit protrahierter Wirkung Als Penicillininjektionspräparat hat man Lösungen der leichtlöslichen Penicillinsalze, z. B. Lösungen des Natriumsalzes des Penicillins in Wasser angewendet. Hierdurch wird eine relativ hohe Konzentration des Penicillins im Blute erzielt, aber diese Konzentration hält sich nur kurze Zeit, weshalb es notwendig war, Injektionen von diesen Präparaten mehrmals im Laufe des Tages vorzunehmen. Das bedeutet eine Störung des Patienten und einen Verlust von Arbeitszeit des praktizierenden Arztes.
• Zur Vermeidung dieser Nachteile hat man versucht, Penicillinpräparate mit protrahierender Wirkung herzustellen, z. B. dadurch, daß das Natriumsalz des Penicillins in einer Mischung von 01 und Wachs suspendiert wird, oder indem man das Natriumsalz des Penicillins zusammen mit solchen Stoffen wie Aminohippursäure oder Caronamid angewendet hat.
• Das bisher beste Penicillinpräparat mit retardierter Penicillinwirkung ist jedoch das Salz des Penicillins mit Prokain. Durch Injektion des Penicillins in Form von Prokainpenicillin in 01 oder Wasser kann man erzielen, daß eine wesentlich kleinere Anzahl Injektionen pro Tag erforderlich ist, bisweilen sogar nur eine einzelne Injektion pro Tag. Die hierdurch erzielte Konzentration des Penicillins im Blut ist zwar gering, genügt aber in vielen Fällen, um eine Heilwirkung zu erreichen. In anderen Fällen ist es jedoch notwendig, daB höhere Penicillinkonzentrationen im Blute erreicht werden, als allein mittels Prokainpenicillin erzielbar ist, und man hat hierfür vorgeschlagen, Mischungen von Prokainpenicillin mit einem löslichen Penicillinsalz zu verwenden. Hierdurch erzielt man unmittelbar nach der Injektion eine hohe Penicillinkonzentration von kurzer Dauer, die von dem löslichen Salz herrührt, und danach eine niedrige Konzentration, die von dem Prokainsalz herrührt. Die Wirkung des Penicillins wird daher in diesem Falle nicht so hoch, wie erwünscht.
• Es hat sich aber erwiesen, daB sich ein Salz von Penicillin mit einer organischen Base herstellen läBt, welches bei der Injektion eine höhere Konzentration des Penicillins im Blute als Prokainpenicillin ergibt, welches aber gleichzeitig eine ausgesprochene protrahierte Wirkung aufweist. Dies ist das Salz von Penicillin mit einem Dialkylaminoalkyl-p-hydroxybenzoat, bei dem die Alkylgruppen gleich oder verschieden sind und eine niedrige Anzahl Kohlenstoffatome, z. B. i bis 3 Kohlenstoffatome, haben, insbesondere Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoat. Diese Salze sind im Wasser sowie in verschiedenen organischen Lösungsmitteln schwer löslich, weshalb sie auch vorteilhaft zum Konzentrieren und Reinigen von Penicillin aus unreinen Lösungen angewendet werden können.
• Die vorliegende Erfindung betrifft daher zunächst ein Verfahren zur Herstellung eines Penicillinsalzes mit protrahierter Wirkung, bei welchem Penicillin oder ein Salz davon unter solchen Umständen zur Reaktion mit der Base Dialkylaminoalkyl-p-hydroxybenzoat oder einem Salz davon gebracht wird, daB das Salz des Penicillins mit genannter Base als schwerlöslich gefällt wird.
• Das Verfahren erwies sich besonders verwendbar bei Benzylpenicillin, wie die Base auch vorwiegend Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoat sein soll. Die zu dem Kohlenstoffring gebundene Alkylgruppe kann aber auch z. B. Propyl oder Butyl sein.
• Bei der Ausführung des Verfahrens in der Praxis kann man z. B. in der Weise vorgehen, daB man einer reinen oder unreinen wäBrigen Lösung eines Penicillinsalzes eine Lösung eines der löslichen Salze des Dialkylaminoalkyl-p-hydroxybenzoats, insbesondere des Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoats, zusetzt, z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat, wodurch das Salz des Penicillins mit der betreffenden Base kristallinisch ausgeschieden wird und danach abfiltriert werden kann. Man kann aber auch in der Weise vorgehen, daB man zu einer Lösung (reinen oder unreinen) des freien Penicillins in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von zwei oder mehreren organischen Lösungsmitteln eine Lösung von Dialkylaminoalkyl-p-hydroxybenzoat, insbesondere Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoat, ebenfalls in einem organischen Lösungsmittel, setzt, wodurch das Salz in reinem Zustand auskristallisiert. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Diäthyläther, Methylisobutylketon, Amylacetat oder eine Mischung derselben mit Aceton, Äthylalkohol oder anderen Alkoholen.
• Das reine Salz aus Benzylpenicillin mit Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoat ist ein haltbarer kristallinischer Stoff, der aus wäBrigen Lösungen mit einem Molekül Kristallwasser auskristallisiert. Sein Schmelzpunkt ist 89 bis 9ö ° C. Der Inhalt von Einheiten pro mg ist iooo, polarimetrisch bestimmt, indem damit gerechnet wird, daB das reine Natriumsalz aus Benzylpenicillin 1667 Einheiten pro mg enthält. Die Löslichkeit in Wasser bei 25' C ist 14,5 Gewichtsteile pro iooo Gewichtsteile Wasser. Die Erfindung soll nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele näher beschrieben werden Beispiel i Zu einer Lösung von der Temperatur 5 ° C aus 7,5 g Natriumsalz von Penicillin, welche 166o Einheiten pro mg in 75 ml Wasser enthält, setzt man eine Lösung von 6,o g Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoathydrochlorid in 6o ml Wasser. Das Salz kristallisiert in feinen Nadeln aus. Nach 2 Stunden Stehenlassen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen. Der Stoff wird im Exsikkator über Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute beträgt io g des Salzes des Penicillins rnit Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoat von einer Reinheit von iooo Einheiten pro mg. Beispiel 2 5 g Kaliümsalz aus Penicillin von einer Reinheit von 540 Einheiten pro mg werden in 30 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung setzt man unter Abkühlung in Eiswasser eine Lösung von 1,4 g Diäthylaminoäthylp-hydroxybenzoathydrochlorid in 15 ml Wasser. Durch Berührung und Schaben wird die Kristallisation angelassen, und nach 2 Stunden Stehenlassen wird ausgeschiedenes Salz abfiltriert, das zweimal mit io ml Wasser jedesmal gewaschen wird. Nach der Trocknung wiegt das Salz 2,20 g und besitzt eine Reinheit, welche 89o Einheiten pro mg entspricht. Beispiel 3 Zu ioo ml einer Lösung von reinem Penicillin in Äther, welche 8o ooo Einheiten pro ml enthält, setzt man 30 ml Aceton. Zu dieser Mischung setzt man unter Abkühlung eine Lösung von 3,5 g Diäthylaminoäthylp-hydroxybenzoat in 2o m1 Äther. Hierdurch werden Kristalle aus dem Salz des Penicillins mit Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoat ausgeschieden, welches Salz, wenn die Kristallisation vollständig ist, abfiltriert und zweimal mit 20 ml einer Mischung von Aceton und Äther jedesmal gewaschen wird. Nach der Trocknung wiegt das Salz 6,8 g und besitzt eine Reinheit von iooo Einheiten pro mg. Beispiel 4 Zu Zoomi einer Lösung von Penicillin in Amylacetat von einer Reinheit von 6oo Einheiten pro mg; und welche 1i5 ooo Einheiten pro ml enthält, setzt man 40 ml absoluten Äthylalkohol und eine Lösung von 15 g Diäthylaminoäthyl-p-hydroxybenzoat in ioo ml Amylacetat. Beim Steherlassen unter Umrühren und Abkühlung während 4 Stunden kristallisiert das Salz aus. Nach Filtrieren und Auswaschen mit einer Mischung von Äthylalkohol und Amylacetat werden die ausgeschiedenen Kristalle getrocknet. Die Ausbeute beträgt 21,5 g des Salzes von einer Reinheit von 93o Einheiten pro mg.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung eines Penicillinsalzes mit protrahierter Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daB Penicillin oder ein Salz daraus unter solchen Umständen zur Reaktion mit der Base Dialkylaminoalkyl-p-hydroxybenzoat oder einem Salz davon gebracht wird, daB das Salz des Penicillins mit genannter Base gefällt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB als Penicillin Benzylpenicillin Verwendung findet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daB als Base Diäthylaminoäthylp-hydrox5 benzoat Verwendung findet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daB ein wasserlösliches Penicillinsalz und ein ebenfalls wasserlösliches Salz der Base angewendet werden, und daB die Reaktion in einer wäBrigen Lösung bei einer solchen Temperatur erfolgt, daB das Salz des Penicillins und der organischen Base mit guter Ausbeute auskristallisiert.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daB freies Penicillin und ein organisches Lösungsmittel sowie die freie Aminbase oder ein in dem betreffenden Lösungsmittel lösliches Salz davon angewendet werden.