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Verfahren zur Spaltung von D, L-threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminoprop@an-1,
3-diol in seine optisch aktiven Isomeren Die vorliegende Erfindung bezieht sich
auf ein Verfahren zur Gewinnung von optisch aktiven Zwischenprodukten bei der Synthese
des Chloramphenicols.
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Bekanntlich kann das antibiotisch wirksame Chloramphenicol, dessen
Formel in Fig. i der Zeichnung dargestellt ist, durch industriell durchführbare
Synthesen gewonnen werden. Das letzte Stadium einzelner dieser Synthesen besteht
in der Kondensation des D (-) - threo -1- p - Nitrophenyl - 2 - aminopropan-1, 3-diols
(Fig. 2) mit einem Derivat der Dichloressigsäure.
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Es ist also in dem vorangegangenen Stadium des Herstellungsverfahrens
notwendig, die racemische Base, deren Formel in Fig. 2 gegeben ist, zu spalten,
um das für diese Kondensation benötigte Enantiomorph zu erhalten. Nach Controulis,
Rebstock und Crooks (vgl. die USA.-Patentschrift 2 483 885 vom ¢. 10. 1949) kann
diese Spaltung mit Hilfe der d-Camphersulfonsäure auf dem Weg über die fraktionierte
Kristallisation des entsprechenden Salzes durchgeführt werden. Aber dieses und ähnliche
Verfahren machen die Verwendung eines zusätzlichen Reagens notwendig, und die erforderlichen
Maßnahmen sind oft schwer durchführbar.
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Die Erfindung hat sich zum Ziel gesetzt, ein direktes Spaltungsverfahren
dieser racemischen Base zu finden. Sie basiert auf der Entdeckung, daß die Formen
D und L des threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropanz, 3-diols sich sehr dazu eignen,
übersättigte wäßrige Lösungen zu bilden.
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In der Tat, wenn die Base D in großem Überschuß mit Wasser bei 2o°
gerührt wird, löst sie sich darin zu
o,26 0/0. Andererseits, wenn
man vorangehend 0,45 g der Base D in zoo ccm Wasser bei 8o° auflöst, stellt man
fest, daß nach Erkalten auf 2o° keine Kristallisation stattfindet, selbst nicht
nach Animpfen und längerem Rühren. Bei dieser Arbeitsweise beträgt also die gelöst
bleibende Menge 0,45 g. Wenn man bei einem dritten Versuch o,6 g der Base D immer
in . zoo ccm Wasser bei 8o° auflöst, stellt man fest, daß nach Ruhenlassen bei 2o°
eine Kristallisation vor sich geht und daß die Menge der gelöst bleibenden Base
noch 0,32 % beträgt. Aus diesen Resultaten ergibt sich eine merkliche Tendenz der
Base D zur Bildung übersättigter Lösungen. Das gleiche gilt für die Base L. ' Wenn
man die vorangegangenen Versuche wiederholt, indem man die Menge der -angewandten
Base variiert, kommt man zu einer graphischen Darstellung, die durch die Fig. 3
wiedergegeben ist und in welcher bedeuten (in Gramm auf zoo ccm) : Auf der Abszisse:
die Gewichte der angewandten Base D oder .L. Auf der Ordinate: die Gewichte der
gelöst bleibenden Base. Die Gerade OZ gibt die Konzentration der Lösungen, wenn
noch keinerlei Kristallisation aufgetreten ist. Auf dieser Geraden zeigen die Abszissen
und die Ordinaten also den gleichen Wert.
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Durch Erkaltenlassen auf 2o° kristallisieren die Lösungen, die mehr
als o,45 g Base in xoo ccm (PunktA) enthalten, aus. Die gelöst bleibende Menge hängt
also von der Menge ab, die anfangs angewandt worden ist. Die Darstellung dieser
Funktion wird durch AP geliefert. Die Kurve OAP entspricht schließlich -den Gewichten
der Base D oder L, die bei 2o° in Lösung bleiben. Die Existenz des Umkehrpunktes
A zeigt klar, daß die Übersättigungsgrade der Lösungen der Base D oder L abnehmen,
wenn die Menge der gefällten Base wächst.
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Die Erfinder haben gleichfalls den Einfluß des-einen Enantiomorphen.auf
die Löslichkeit des anderen und auf das Übersättigungsphänomen, das im Vorangegangenen
dargelegt worden ist, studiert.
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Zu diesem Zweck haben sie bestimmte Mengen der Base D in Gegenwart
der gleichen Mengen der Base L bei 8o° in Lösung gebracht. Hierauf haben sie nach
Erkalten auf 2o° die Kristallisation durch Animpfen angeregt, wobei bei der gleichen
Temperatur auch gerührt wurde. Es wurde filtriert, die Gewichte der gelöst bleibenden
Base bestimmt und auf diese Weise eine Serie von Ergebnissen erhalten,. die in der.nachfolgenden
@ Tabelle zusammengefaßt sind. - -
| Gewichts- - Gewichts- Gesamt-- Gewichts= |
| menge der menge der gewichtsmenge menge der |
| bei 8o° in bei 8o° in der Base D Base D, die |
| xoo ccm WO ccm und L, die bei bei 2o° in |
| Wasser Wasser 20° in ioo ccm soo ccm - |
| gelösten gelösten Wasser gelöst Wasser ge- |
| Base D . Base L' bleibt löst bleibt |
| 0,45 0,45 0,9- 0,45 |
| 0,5 - - 0.5 1,0 015 |
| o;6 o,6 o,786 0,393 |
| 0,8 o,8 o,624 0,312 |
| r,0 1,0 - o,6=2 0,3o6 |
| 2,0 - 2,0 0,564 0,282 |
Graphisch dargestellt, gestatten diese neuen Werte, die gestrichelte Kurve ABQ aufzuzeichnen,,
die den besonderen Einfluß der Base L, wenn diese in gleichen Mengen wie die Base
D zur Anwendung kommt, auf den Sättigungsgrad der Flüssigkeiten bei 2o° wiedergibt.
Das Auftreten des Umkehrpunktes B, dessen Coordinaten oberhalb derjenigen von A
liegen, zeigt gleichfalls,- daß man in Gegenwart der Base L das gleiche Phänomen
wie oben beschrieben beobachten kann, und zwar die Abnahme der Sättigungsgrade,
wenn das Gewicht der gefällten Base ansteigt.
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Wenn. man also bei 8o° z g -der racemischen Base und o,z g der Base
D oder mit anderen Worten o,5 g der Base L und o,6 g der Base D in roo ccm Wasser
löst, steht man unter den Bedingungen, welche graphisch durch ,die Punkte B und
B' dargestellt werden. Beim Erkalten auf 2o° bleibt die Base L dann im Übersättigungszustand,
während die Base D in dem Grade ausfällt, wie- die bei 2o° gelöst bleibende Menge
dem Punkt C entspricht. Da diese Menge der gefällten Base D (0,2o g) deutlich oberhalb
der angewandten Menge (o,x g) liegt, so ist der gewählte Vorgang ein direktes Einbringen
an Base D.
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Man erhält auf diese Weise gemäß der Erfindung ein neues Verfahren
zur Spaltung von DL-threoz-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-z, 3-diol.
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Dieses Verfahren ist besonders dadurch gekennzeichnet, daß man eine
heiße wäßrige Lösung von racemischem threo-x-p-Nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol
herstellt, welche die größtmögliche racemische Menge- enthält, die mit der Übersättigung
der Lösung in der Kälte verträglich ist, ferner den Prozentsatz der beiden Enantiomorphen
in der Lösung aus dem Gleichgewicht,gu brin, indem man darin zusätzlich eine gewisse
Menge des einen der Enantiomorphen in der Wärme löst und die Lösung zu dem Zweck
erkalten lgas", um eines .der -Enantiomorphen .zum Auskristallisieren zu bringen
und es aus der Lösung abzutrennen. _ Die Menge des hinzugefügten Enantiomorphen
liegt vorteilhaft zwischen 2 und 12 Gewichtsprozent der racemischen Base. Man kann
. also so vorgehen, daß man mit der racemischen Base arbeitet (Beispiel r), die
in heißem - Wasser gelöst und zu der eine kleine Menge des einen Enantiomorphen
hinzugegeben wird, oder daß man das threo-z-p-Nitrophenyl-2-aminopropan=i, 3-diol
in Form eines Gemisches der freien Base und eines löslicheren Salzes `dieser Base
zur Anwendung bringt, was das Arbeiten mit konzentrierteren Lösungen gestattet.
Zu diesem Zweck kann man auf der Stelle diese Mischung zubereiten, indem man teilweise
durch eine Säure gdew eine gewisse Menge der Base (Beispiel z) in ein Salz überführt
oder indem man eine gewisse Menge eines- löslichen- Salzes durch eine mineralische
oder organische Base (Beispiel 3) neutralisiert. Im Falle der teilweisen -Salzbildung
wird- die Säure so gewählt, daß sie ein in Wasser sehr lösliches Salz ergibt. Hierfür
eignet sich insbesondere- eine Halogenwasserstoffsäure wie die Chlorwasserstoffsäure.
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Nachdem man die optisch-aktive Antipode erhalten hat, die sich nach
Erkalten abtrennen läßt, enthalten die Mutterlaugen einen leichten Überschüß an
der anderen optisch-aktivenAntipöde. Es. genügt, um die
inverse
Antipode zu erhalten, also, in diese Flüssigkeit eine neue Menge der racemischen
Base einzuführen, sie in der Wärme zu lösen und die Lösung in der Kälte auskristallisieren
zu lassen.
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Nach einer zweiten Filtration, sodann einem neuen Einbringen der racemischen
Base erhält die Flüssigkeit schließlich denselben Charakter wie bei Beginn der Operation.
Indem man diesen Prozeß wiederholt, erhält man also alternativ die eine oder die
andere Antipode, was einer totalen Spaltung jeder Menge der zugegebenen racemischen
Base gleichkommt.
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Die Temperaturen, zwischen denen die Lösung sich entwickelt, liegen
vorzüglich zwischen 2o und 6o° und die Temperaturen, die in den Beispielen auftreten,
z. B. 8o und 2o°, 45 bis 50° und 25 bis 27°, 5o bis 55° und 25 bis 27°, sind nur
als Beispiele anzusehen. Man kann auch gut auf 6o° erhitzen und auf i5° erkalten
lassen, ohne daß man deswegen aus dem Bereich der erfindungsgemäßen Wirkung herauskommt.
Desgleichen braucht das angewandte Salz nicht notwendigerweise das Salz der Chlorwasserstoffsäure
zu sein. Es kann auch ein anderes lösliches Salz, z. B. das der Bromwasserstoffsäure,
sein.
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Die im nachfolgenden angegebenen Beispiele sind nur Ausdrucksformen
der Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Sie führen zu den angegebenen
Resultaten mit einer Regelmäßigkeit, wie sie heute mehrere hundert industrielle
Ansätze aufweisen, im Verlauf deren man bei der Synthese des Chloramphenicols mehrere
Tonnen der optisch aktiven Zwischenprodukte gewonnen hat. Beispiele i. Man löst
io g der racemischen Base und i g der Base D in:[ 1 auf 8o° erhitztem Wasser. Nach
Erkalten auf 2o° beobachtet man eine Fällung der Base D. Man trennt diese ausgefallene
Base ab und erhält 1,9 g. Es bleiben also noch 5 g der Base L und 4,1 g der Base
D in Lösung, was einer Spaltung von 1,8 g des racemischen Produkts entspricht.
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Man erhitzt die Mutterlauge auf 8o°, löst darin 2 g der racemischen
Base und läßt auf 2o° erkalten. Die Kristallisation liefert diesmal 2,1 g der Base
L, und die in Lösung bleibende Mischung enthält 5,1 g der Base D und 3,9
g der Base L.
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Man kann diese Operationen auch fortsetzen. Es empfiehlt sich, die
isolierten Antipoden mit Wasser sorgfältig zu waschen, um sie von Spuren der racemischen
Base, die darin eingeschlossen sein können, zu trennen.
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2. Man löst 18,6 g der racemischen Base und 1,4 g der Base L in 35,5
ccm doppeltnormaler Salzsäure und füllt mit destilliertem Wasser auf go ccm auf.
Man erhitzt sodann auf 45 bis 50° bis zur vollkommenen Lösung und läßt langsam unter
Rühren bis auf 25 bis 27° erkalten. Hierauf läßt man das Ganze während io Minuten
absetzen und saugt ab. Das trockene Produkt entspricht ungefähr 3 g der Base L.
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Zu dem nach dem vorangegangenen gewonnenen Filtrat fügt man 3 g racemische
Base, erhitzt auf 45 bis 5o° bis zur Auflösung, läßt auf 25 bis 27° erkalten, saugt
ab und erhält so ungefähr 3 g der Base D. Zu dem neuen Filtrat fügt man 3 g der
racemischen Base, verfährt wie oben angegeben und erhält von neuem 3 g der Base
L. Indem man dieselbe Flüssigkeit wie oben angegeben immer wieder behandelt, erhält
man entweder Basen D oder L in Gewichtsmengen, die nahezu gleich sind den Gewichtsmengen
der von neuem eingeführten racemischen Base.
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Die Basen D und L, die man bei diesen Operationen erhält, schließen
nur noch eine geringe Menge der racemischen Base ein, im Mittel ungefähr 5 bis 6
°/o. Man reinigt sie durch Waschen mit heißem Wasser. Die reinen Basen haben das
erwartete Drehungsvermögen von ungefähr + 28 bis -f- 2g° bzw. von -28 bis -2g° (c
= 2 °/o in Salzsäure von io °/o).
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3. Man mischt 585 g mit einem Molekül Wasser kristallisierendes racemisches
Chlorhydrat (entsprechend 465 g der Base), 35 g der Base D und 2250 ccm Wasser
zusammen und erhitzt auf 5o bis 55°, um eine vollkommene Lösung zu erzielen.
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Man fügt dann 42,5 ccm 4o°/oiger Natronlauge hinzu, welche go g der
racemischen Base in Freiheit setzt. Die Lösung enthält in diesem Augenblick: 471
g racemisches Chlorhydrat (entsprechend 375 g Base), go g racemische Base und 35
g Base D. Man läßt auf 25 bis 27° erkalten, saugt das Kristallat ab und wäscht mit
Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 75 g Base L.
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Zu dem Filtrat werden 93,5 g racemisches Chlorhydrat entsprechend
75 g der Base hinzugegeben. Man erhitzt auf 45 bis 5o° und erhält eine vollkommene
Lösung. Man fügt dann bei dieser Temperatur 35,5 ccm 4o°/oige Natronlauge hinzu,
d. h. die notwendige Menge, um die dem zugesetzten salzsauren Salz entsprechende
Base frei zu machen. Man läßt bis auf 25° erkalten, saugt ab, wäscht und trocknet.
Man erhält 75,5 g der Base D. Man verfährt in der gleichen Weise auch mit den übrigen
Kristallisationen.