AT223751B - Verfahren zur Herstellung des neuen 18-O-Methylreserpsäuremethylesters - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   18-0-Methylreserpsäuremethylesters   
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des neuen   18-0-Methyl-reserpsäuremethylesters   und seiner Salze. 



   Salze der neuen Verbindung sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Additionssalze, speziell solche von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder
Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-,
Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hy-   droxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure,   oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy- - benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-,   2-Phenoxy-benzoe- oder   2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon-oder p-Toluolsulfonsäure. 



   Der neue Äther kann in Form des Racemates oder in Form einer der beiden Antipoden vorliegen. 



  Vorzugsweise besitzt er die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpin entsprechende Konfiguration, d. h. er liegt in seiner linksdrehenden Form vor. 



   Die neue Verbindung, besonders als linksdrehender Antipode, und ihre Salze zeigen vorwiegend sedative Wirkung bzw. Tranquillizer-Eigenschaften und nur eine schwache antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden, mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar. Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindung, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von ausserordentlicher Bedeutung für die Herstellung wässeriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.

   Dieses gilt besonders für das   18-0-Methyl-reserpsäuremethylester-hydrochlorid.   



   Die Verbindungen vorliegender Erfindung können daher als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden, vornehmlich als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität,   Spannungs- und Aufregungszuständen. Hiefür können sie z. B. in Form von pharmazeutischen   Präparaten angewendet werden, welche diese Verbindungen z. B. zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.

   Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch 
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 stoff liegt vorteilhaft bei   0,     05-10%.   



   Die neuen Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. Trägerstoffen als Tierfuttermittel oder in der Veterinärmedizin Verwendung finden. Auch können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen. 

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   Der neue   18-0-Methyl-reserpsäuremethylester   und seine Salze werden dadurch erhalten, dass man   18-0-Methyl-isoreserpsäuremethylester   oder seine Salze durch Behandlung mit Säuren in 3-Stellung epimerisiert und, falls erwünscht, die erhaltene freie Base in Salze überführt oder erhaltene Salze in die freie Base umwandelt. 



   Dem als Ausgangsstoff herangezogenen   18-0-Methyl-isoreserpsäuremethylester   kommt die Formel I 
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   Der verwendete   18-0-Methyl-isoreserpsäuremethylester   bzw. dessen Salze können in Form der Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Vorzugsweise besitzen sie die dem aus Pflanzen der Rau- 
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 dukt entsprechend entweder als Racemat oder in Form der optischen Antipoden vorliegen. Racemischer   18-0-Methyl-reserpsäuremethylester   kann beispielsweise wie folgt getrennt werden : Die racemische freie Base, z. B. gelöst in einem Niederalkanol, wie Methanol, Äthanol, n-oderi-Propanol, oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z.

   B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Base durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-toluylweinsäure,   Äpfelsäure, Mandelsäure, 10-Camphersulfonsäure oder Chinasäure. 



   Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-,   Sesqui- oder   Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Base   übergeführt   werden, z. B. durch 
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 Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säuren, überführen, wenn erwünscht in Gegenwart eines Verdünnungmittels,   z.

   B.   eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol,   n- oder i-Propanol,   eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwünscht auch in Gegenwart von Wasser. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   l : Eine Lösung von 1 g (-)-18-0-Methyl-3-isoreserpsäuremethylester in 35 cm* Eisessig   wird unter Stickstoff 20 Stunden am   Rückflusskühler   erhitzt ; hierauf engt man unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen ein, fügt Wasser zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser und dampft das Chloroform ab. Den Rückstand digeriert man mit zirka 20   crn*   Benzol bei Raumtemperatur, filtriert und chromatographiert das Filtrat an 20 g Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivität   II-III).   Die Säule eluiert man mit 100   cm*   Benzol, gefolgt von 200   cm*   Methylenchlorid und 150   cms   Methylenchlorid mit einem Gehalt von   0, 5%   Methanol.

   Die Methylenchlorid-Fraktionen engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Cyclohexan 1 : 3. Der so erhaltene   18-0-Methyl-     - reserpsäuremethylester   schmilzt bei   228 - 2310   unter Zersetzung. 



   Das eingangs genannte Ausgangsprodukt kann man entweder durch Reduktion eines 3-Dehydro- 
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 ton tropft man bei Raumtemperatur unter RUhren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen an den   Gefässwänden   sich abscheidenden Kristalle von   (-)-18-0-Methyl-reserpsäu-   remethylester-hydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach ; F.   237 - 2420   (Zersetzung). 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung des neuen   18-0-Methyl-reserpsäuremethylesters   und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man   18-0-Methyl-isoreserpsäuremethylester   oder seine Salze durch Behandlung mit Säuren in 3-Stellung epimerisiert und, falls erwünscht, die erhaltene freie Base in Salze überführt oder erhaltene Salze in die freie Base umwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Einwirkung einer aliphatischen Carbonsäure und/oder einer aromatischen Sulfonsäure epimerisiert.