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Verfahren zur Herstellung des neuen 18-0-Methylreserpsäuremethyiesters und seiner Salze
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des neuen 18-0-Methylreserpsäuremethylesters und seiner Salze.
Salze der neuen Verbindung sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Additionssalze, speziell sol- che von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-oder
Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-,
Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hy- droxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy- - benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acet- oxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthan-sulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
Der neue Äther kann in Form des Racemates oder in Form einer der beiden Antipoden vorliegen. Vor- zugsweise besitzt er die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpin entsprechende Kon- figuration, d. h. er liegt in seiner linksdrehenden Form vor.
Die neue Verbindung, besonders als linksdrehender Antipode, und ihre Salze zeigen vorwiegend se- dative Wirkung bzw. Tranquillizer-Eigenschaften und nur eine schwache antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar.
Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindung, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von ausserordentlicher
Bedeutung für die Herstellung wässeriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren. Dieses gilt besonders für das 18-0-Methylreserpsäuremethylester-hydrochlorid.
Die Verbindungen der Erfindung können daher als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden, vornehmlich als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität, Spannungs- und Aufregungszuständen. Hiefür können sie z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten angewendet werden, welche diese Verbindungen z. B. zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hiltsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten. Der Gehalt an neuem Wirkstoff liegt vorteilhaft bei 0, u5-100/0.
Die neuen Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. Trägerstoffen als Tierfuttermittel oder in der Veterinärmedizin Verwendung finden. Auch können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.
Der neue 18-0-Methylreserpsäuremethylester und seine Salze werden dadurch erhalten, dass man
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18-0-Methylreserpsäure oder ihre Salze in an sich bekannter Weise in den Methylester überführt und, falls erwünscht, die erhaltene freie Base in Salze oder erhaltene Salze in die freie Base umwandelt.
Die Überführung der 18-0-Methylreserpsäure oder ihrer Salze in den erwünschten Methylester erfolgt durch Veresterung. Diese wird zweckmässig mit Diazomethan in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungs- mitteln, z. B. Äthern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, vorgenommen.
Das Diazomethan gelangt vorzugsweise gelöst in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie
Diäthyläther, zur Anwendung oder es wird aus seiner Lösung in die Lösung des Ausgangsmaterials über- destilliert. Nach beendigter Reaktion wird der Überschuss an Diazokomponente zerstört, beispielsweise durch Zusatz einer Carbonsäure, wie Essig- oder Benzoesäure.
Die als Ausgangsprodukt herangezogene 18-0-Methylreserpsäure oder ihre Salze können z. B. durch
Verätherung von Reserpsäureestern oder ihren Salzen mit Diazomethan in Gegenwart starker anorganischer
Säuren und nachfolgende Hydrolyse oder Hydrogenolyse der erhaltenen Verbindungen gewonnen werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 18-0-Methylreserpsäure oder die Salze dieser Verbindungen können in Form der Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Vorzugsweise besitzen sie die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen linksdrehenden Reserpin entsprechende Konfiguration.
Desgleichen kann der neue 18-0-Methylreserpsäuremethylester und seine Salze dem Ausgangsprodukt entsprechend entweder als Racemat oder in Form der optischen Antipoden vorliegen. Racemischer 18-0-Methylreserpsäuremethylester kann beispielsweise wie folgt getrennt werden : Die racemische freie Base, z. B. gelöst in einem Niederalkanol, wie Methanol, Äthanol, n-oder i-Propanol, oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Base durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können.
Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, 10-Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Susqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wässerigem Ammoniak. Die freie Base anderseits lässt sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säuren, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z.
B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n-oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwünscht, auch in Gegenwart von Wasser.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 5 g (-)-18-0-Methylreserpsäure in einem Methanol-Methylenchloridgemisch fügt man zu einer Lösung von Diazomethan, lässt das Reaktionsgemisch einige Zeit stehen, zerstört überschüssiges Diazomethan durch Zusatz von etwas Benzoesäure und engt ein. Der Rückstand wird sodann mit wenig Ammoniak versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und der nach dem Abdampfen des Extraktionsmittels erhaltene (-)-18-O-Methylreserpsäuremethylester aus einer Mischung von Benzol-
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Die als Ausgangsprodukt verwendete (-) -18-0-Methylreserpsäure kann wie folgt erhalten werden : a) 1 g (-)-18-0-Methylreserpsäureäthylester, gelöst in wässerigem Äthanol, verseift man mit 0, 5 g Natriumhydroxyd und dampft hierauf das Lösungsmittel ab.
Den Rückstand digeriert man mit Salzsäure, reinigt in üblicher Weise und scheidet die erhaltene (-)-18-0-Methylreserpsäure durch Umsetzung des Hydrochlorids mit Ammoniak wieder ab. b) lg (-)-Reserpsäurelakton wird mitBenzylalkohol in Gegenwart von Natriumbenzylat in den (-)-Re- serpsäurebenzylester übergeführt und dieser durch Umsetzung mit Diazomethan bei -10 bis -15 in Anwesenheit von ätherischer Fluoborsäurelösung zum (-)-18-O-Methylreserpsäurebenzylester veräthert. Aus diesem erhält man die erwünschte (-) -18-0-Methylreserpsäure durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium an Holzkohle.
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Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 1, 5 g (-)-18-O-Methylreserpsäuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen an den Gefässwänden sich abscheidenden Kristalle von (-)-18-0-Methylreserpsäuremethyl- ester-hydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach ; F. 237-2420 (Zersetzung).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 18-0-Methylreserpsäuremethylesters und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-0-Methylreserpsäure oder ihre Salze in an sich bekannter Weise zum Methylester verestert und, falls erwünscht, die erhaltene freie Base in Salze oder erhaltene Salze in die freie Base umwandelt.