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Verfahren zur Herstellung neuer Äther Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Äther der Formel I
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und ihrer Salze, worin m und n für die Zahlen 2 oder 3, x und y für solche von 1 bis 4 stehen und R Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass die den Resten- (C H)-und
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Substituent R steht vorzugsweise in einer der Stellungen 10 oder 11 und bedeutet speziell Methoxy, aber auch Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy. Die Erfindung betrifft daher besonders die Herstellung von Verbindungen der Formel II
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und ihrer Salze, worin m, n, x und y die für Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie vornehmlich antihypertensive Wirkung verbunden mit nur schwachen, vernachlässigbaren sedativen bzw. Tranquillizer-Eigenschaften. Im Gegensatz zu den natürlichen Rauwolfia-diester-alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung entfaltendieneuen Verbindungen ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum. Sie können daher
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auch in Notfällen verwendet werden und die Medikation wird überdies leichter kontrollierbar.
Weiters sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Säureadditionssalze, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von ausserordentlicher Bedeutung für die Herstellung wässeriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixiere.
Besonders wertvoll ist der 18-epi-0- (2-Methoxy-äthyl)-reserpsäure- (2-methoxy-äthyl)-ester und seine Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente verwendet werden, vorzugsweise als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. bei renaler Hypertension oder Toxämie.
Die neuen Verbindungen werden überraschenderweise erhalten, wenn man Verbindungen der Formel in
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oder ihre Salze, worin x, m und R die für Formel I genannte Bedeutung haben und R für den Acylrest einerorganischenSulfonsäuresteht, derAlkohoIysemitAIkoholenderFormelH- (C H)-0- (C H)-OH unterwirft, worin n und y ebenfalls die für Formel I angegebene Bedeutung haben, uhd, falls erwünscht, erhaltene Basen in Salze oder erhaltene Salze in die Basen umwandelt.
Das Überraschende bei dieser Reaktion ist die Tatsache, dass beim Austausch des 18ss-Sulfonyloxy- restes gegen den Alkoholrest gleichzeitig Epimerisierung zur verätherten 18a-Hydroxyverbindung erfolgt.
In den Ausgangsstoffen steht der organische Rest der Sulfonyloxygruppe beispielsweise für einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch für einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest. Letzterer kann einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen, u. zw. vorzugsweise elektronegative Reste, wie z. B. die folgenden : Nitro, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, freies oder funktionell abgewandeltes Carboy, z. B. Carbalkoxy, wie Carbomethoxy oder Carbäthoxy, Carbamyl oder Cyan, aber auch Niederalkyl, speziell Methyl.
Die Alkoholyse kann in Abwesenheit, vorzugsweise jedoch in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Basen mittlerer Stärke, wie tertiäre Amine, speziell tertiäre aliphatische Amine, z. B. Tri-niederalkylamine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, Tetra-niederalkyl-niederalkylendiamine, wie N, N, N', N'-Tetramethyl-pentylen- (l, 5)-diamin, oder cyc- lische Basen, wiel-Methyl-pyrrolidin, 1-Äthyl-piperidin, 4-Methyl-morpholin, 1, 4-Dimethyl-piperazin, Pyridin oder Collidin.
Der für die Alkoholyse eingesetzte Alkohol kann gleichzeitig als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dienen oder es werden zusätzlich noch andere inerte Lösungsmittel, z. B. p-Dioxan, verwendet, um vollständige Lösung der Reaktionspartner zu erreichen. Die Alkoholyse wird zur Beschleunigung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, falls erforderlich, in geschlossenem Gefäss unter Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen Verbindungen der Formel III werden nach an sich bekannten
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chlorid in Gegenwart einer Base, speziell einer tertiären organischen Stickstoffbase, wie Pyridin oder Collidin, umsetzt. Bei dieser Veresterung kann entweder die genannte Base gleichzeitig auch als Ver- dünnungs-oder Lösungsmittel dienen oder es werden, falls erforderlich, noch andere inerte Lösungsmittel zugesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich unter Kühlung oder bei Raumtemperatur, vorzugsweise unter Ausschluss von Feuchtigkeit, durchgeführt.
Neue und besonders geeignete Ausgangsstoffe sind solche der Formel in, worin P, einen Halogen-
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Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer in einem Eisbad auf 5-100 gekühlten Mischung von 226 g 33figer wässeriger 2-Methoxy- - äthylaminlösung und 150 cm3 Diäthyläther tropft man unter Rühren 54 g Chlorameisensäureäthylester, hierauf 100 g kalte 400/oigne Natronlauge und nochmals 54 g Chlorameisensäureäthylester und führt 1 h i weiter. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase mit 100 cm3 Diäthyläther extrahiert, beide Ätherlösungen vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Der Äther wird sodann
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ester destilliert; Kp- 105-106 .
Zu einer Lösung von 33 g des erhaltenen Carbaminsäureesters in 200 cm3 Diäthyläther gibt man 25 g ) zerkleinertes Eis und eine Lösung von 81 g Natriumnitrit in 125 cm3 Wasser, kühIt auf eine Temperatur unter 150 ab und fügt vorsichtig innerhalb 1 h 150 g 35% igue Salpetersäure zu. Die Ätherschicht wird ab- getrennt, mit Wasser und wässeriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende N- (2-Methoxy-äthyl)-N-nitroso-carb- aminsäureäthylester kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Zu einer gelinde am Rückflusskühler siedenden Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 15 g Methanol und
150 cm3 Diäthyläther tropft man innerhalb 1 h eine Lösung von 15, 5 g der oben erhaltenen Nitrosoverbin- dung in 50 cm3 Diäthyläther. Nach weiteren 5 min Rückfluss fügt man 100 cm3 Wasser zu und trennt die gelbe 2-Methoxy-diazoäthan enthaltende Ätherlösung ab. Diese fügt man in kleinen Portionen so lange zu einer Suspension von Reserpsäure in Methanol zu, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird.
Einige Tropfen Essigsäure beseitigen allenfalls überschüssige Diazoverbindung, worauf das Reaktionsge- misch unter vermindertem Druck eingedampft wird. Das verbleibende Öl löst man in Essigsäureäthylester, fügt Petroläther zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, löst ihn in Methylenchlorid, wäscht die Lö- sung mit wässerigem Ammoniak und filtriert diese durch eine kurze Säule von Kieselgur. Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene Reserpsäure-(2-methoxy-äthyl)-ester aus Essigsäureäthylester kristallisiert ; F. 183-1850.
3 g des erhaltenen Esters und 4, 2 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid fügt man zu 35 cm3 trockenem Py- ridin, kühlt das Gemisch 15 min in Eiswasser und lässt es hierauf im Dunkeln bei Raumtemperatur 2 Tage stehen. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Eiswasser geleert, das organische Material mit Methylen- chlorid extrahiert, der Extrakt zweimal mit 50/oiger wässeriger Natriumcarbonatlösung und einmal mit
Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über entwässertem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Zum Rückstand fügt man Toluol, dekantiert die überstehende Flüs- sigkeit ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch Aktivkohle. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert. Man erhält so den gewünschten 18-0-
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form).
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 1, 4 g 18-epi-O-(2-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2-methoxy- -äthyl)-ester in 21 cm3 Aceton fügt man eine Mischung von 0, 3 cm3 konzentrierter Salzsäure und 3,5 cm3 Aceton. Das Reaktionsgemisch dampft man unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigsäureäthylester und engt die Lösung langsam bis zur Gelbildung ein. Durch Zusatz von viel Petroläther scheidet sich ein Granulat ab, das rasch abfiltriert und 3 h bei 1100 unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man erhält so das 18-epi-O-(2-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2-methoxy-äthyl)-ester-hdyrochlorid- - hemihydrat vom F. 153-1630 (Zersetzung).
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:(Chloroform). Sein Hydrochlorid-sesquihydrat schmilzt bei 135-140 .
Beispiel 3 : Eine Mischung von 5,0 g 18-O-(3-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2-methoxy- - äthyl) -ester, 1, 2 g Triäthylamin und 125 cm3 2-Methoxy-äthynol erhitzt man im geschlossenen Gefäss 24 h auf dem siedenden Wasserbad. Das erhaltene Reaktionsgemisch dampft man unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und arbeitet wie in Beispiel 1-beschrieben weiter.
Man erhält so den 18-epi-O-(2-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2-methoxy-äthyl)-ester vom F. 143-1450 ; er ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Das auf 00 gekühlte Gemisch von 9, 6 g Reserpsäure-(2-methoxy-äthyl)-ester, 6,0 g 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid und 15 cm3 Pyridin lässt man 3 h bei Raumtemperatur stehen und leert es hierauf in eine
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