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Verfahren zur Herstellung racemischer und optisch aktiver Äther von
18-epi-Reserpsäureestern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
racemischer und optisch aktiver Äther von 18-epi-Reserpsäureestern der allgemeinen
Formel
worin m und n für die Zahlen 2 oder 3, x und y für ganze Zahlen
von 1 bis 4 stehen und R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß die den Resten - (CmHZm) - und - (C.Hzn) - benachbarten Sauerstoffatome
durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt werden, und von ihren Salzen.
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Die in der obigen Formel angeführten Reste - (C.HEm) - oder - (C,ZHZn)
- stehen somit für den 1,2-Äthylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylenrest. Beispiele
für die Gruppen H - (CxH2x) - oder H - (CyH2y) - sind die Methyl-, Äthyl-, n- oder
i-Propyl- oder eine gerade oder verzweigte, an beliebiger Stelle verknüpfte Butylgruppe.
Der Substituent R steht vorzugsweise in einer der Stellungen 10 oder 11 und bedeutet
speziell die Methoxy-, aber auch die Äthoxy-, n- oder i-Propoxy- oder n-Butoxygruppe.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
worin m, n, x und y die für Formel I angegebene Bedeutung haben, und ihre
Salze, insbesondere der 18-epi-O-(2'-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2'-methoxyäthyl)-ester
und seine Salze mit Säuren. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. So zeigen sie vornehmlich hypotensive Wirkung verbunden mit nur schwachen,
vernachlässigbaren sedativen bzw. Tranquillizereigenschaften.
Im
Gegensatz zu den natürlichen Rauwolfia-diesteralkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden
und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung entfalten die neuen
Verbindungen ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum.
Sie können daher auch in Notfällenverwendetwerden, und dieMedikation wird überdies
leichter kontrollierbar. Weiter sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen
Verbindungen mit Säuren relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von außerordentlicher
Bedeutung für die Herstellung wäßriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer
Präparationen, wie Elixiere.
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Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente verwendet werden,
vorzugsweise als Hypotensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. bei renaler
Hypertension oder Toxämie.
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Die neuen Verbindungen werden überraschenderweise erhalten, wenn man
racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R,. einen niederen Alkylrest oder einen unsubstituierten oder durch niedere
Alkylreste oder elektrovegetative Reste substituierten Phenylrest bedeutet, gegebenenfalls
in Gegenwart eines tertiären Amins und/oder eines inerten Lösungsmittels, mit einem
Alkohol der allgemeinen Formel H - (CI/H2?/) - O - (C-Hzn) - OH erwärmt und gegebenenfalls
anschließend erhaltene Racemate in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden
spaltet und/oder erhaltene Basen in ihre Salze und erhaltene Salze in die Basen
umwandelt.
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Das Überraschende bei dieser Reaktion ist die Tatsache, daß beim Austausch
des 18ß-Sulfonyloxyrestes gegen den Alkoxyalkylrest gleichzeitig Epimerisierung
zur verätherten 18ca-Hydroxyverbindung erfolgt.
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In den Ausgangsstoffen steht der Rest R, für einen niederen Alkylrest,
vorzugsweise jedoch für einen unsubstituierten oder, wie oben angegeben, substituierten
Phenylrest. Letzterer kann einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten
aufweisen, und zwar vorzugsweise z. B. die folgenden: Nitrogruppen, Halogenatome,
wie Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen,
z. B. Carbalkyox-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder Carbamyl-oder
Cyangruppen, aber auch niedere Alkylgruppen, speziell die Methylgruppe.
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Die Reaktion kann in Abwesenheit, vorzugsweise jedoch in Anwesenheit
eines tertiären Amins durchgeführt werden. Besonders eignen sich tertiäre aliphatische
Amine, z. B. Tri-niederalkylamine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, Tetra-niederalkylniederalkylendiamine,
wie N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-diamino-pentan oder cyclische Basen, wie 1-Methylpyrrolidin,
1-Äthyl-piperidin, 4-Methyl-morpholin, 1,4-Dimethyl-piperazin, Pyridin oder Collidin.
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Der für die Reaktion eingesetzte Alkohol kann gleichzeitig als Lösungs-
oder Verdünnungsmittel dienen oder es werden zusätzlich noch andere inerte Lösungsmittel,
z. B. p-Dioxan, verwendet, um vollständige Lösung der Reaktionspartner zu erreichen.
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DiealsAusgangsstoffeherangezogenenVerbindungen der allgemeinen Formel
II werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise geht man so
vor, daß man die entsprechenden 18ß-Hydroxyverbindungen mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid,
insbesondere einem unsubstituierten oder, wie oben angegeben, substituierten Benzolsulfonylhalogenid,
wie 3- oder 4-Nitro-benzol-sulfonylchlorid oder 4-Brom-benzol-sulfonylchlorid, in
Gegenwart einer Base, speziell einer tertiären organischen Stickstoffbase, wie Pyridin
oder Collidin, umsetzt. Bei dieser Veresterung kann entweder die genannte Base gleichzeitig
auch als Verdünnungs- oder Lösungsmittel dienen, oder es werden, falls erforderlich,
noch andere inerte Lösungsmittel zugesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich unter
Kühlung oder bei Raumtemperatur, vorzugsweise unter Ausschluß von Feuchtigkeit,
durchgeführt.
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Neue und besonders geeignete Ausgangsstoffe sind solche der allgemeinen
Formel TI, worin R1 einen Halogen- oder Nitrophenylrest, speziell einen Brom-oder
Nitrophenylrest bedeutet.
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Vorzugsweise liegen die Ausgangsstoffe in derjenigen Konfiguration
vor, welche jener des aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpins entspricht,
d. h., sie gehören der linksdrehenden Reihe an.
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Da mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen
beteiligt sind, können letztere als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
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Racemische Endprodukte lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise
wie folgt, in die optischen Antipoden zerlegen: Racemische Basen, gelöst in einem
geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und
trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten,
in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung
alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive
Säuren sind die
d- und 1-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
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Die erhaltenen freien Basen lassen sich mit anorganischen oder organischen,
therapeutisch anwendbaren Säuren in Salze überführen, gegebenenfalls in Gegenwart
eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels. Verwendbare Säuren sind beispielsweise
Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren,
Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder aliphatische, alicyclische, aromatische oder
heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-,
Bernstein-, Glykol-, Milch-, . Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-,
Dihydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-,
Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren
oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
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So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte
Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate, davon erhalten
werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die
freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel,
z. B. wäßrigem Ammoniak, feuchtem Silberoxyd oder einem Ionenaustauscher.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Mischung von 3,0g
18-0-(4'-Brom-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester, 0,45 g Triäthylamin
und 200 cm3 2-Methoxy-äthanol erhitzt man in einem geschlossenen Gefäß 11 Tage auf
dem siedenden Wasserbad. Hierauf dampft man das überschüssige 2-Methoxy-äthanol
unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid und wäscht die
Lösung zweimal mit 5°/oiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und einmal mit gesättigter
Kochsalzlösung. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung
wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther
verrieben; hierbei erfolgt Kristallisation. Das kristalline Material filtriert man
ab, löst es in Methylenchlorid, filtriert die Lösung durch Aktivkohle, engt ein
und kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther. Man erhält so den 18-epi-O-(2'-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester;
F. 144 bis 147°; [ac]ä = -22° (Chloroform); Ausbeute: 1,4 g.
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Zu einer Lösung von 1,4 g 18-epi-O-(2'-Methoxyäthyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester
in 21 cm3 Aceton fügt man eine Mischung von 0,3 cm3 konzentrierter Salzsäure und
3,5 cm3 Aceton. Das Reaktionsgemisch dampft man unter vermindertem Druck ein, löst
den Rückstand in Essigsäureäthylester und engt die Lösung langsam bis zur Gelbildung
ein. Durch Zusatz von viel Petroläther scheidet sich ein Granulat ab, das rasch
abfiltriert und 3 Stunden bei 110° unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man
erhält so das 18-epi-O-(2'-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2-methoxy-äthyl)-ester-hydrochlorid-hemihydrat;
F.153 bis 163° (Zersetzung); Ausbeute: 1,23 g. In analoger Weise können die folgenden
Verbindungen erhalten werden a) 18-epi-O-(2'-Äthoxy-äthyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester
; F. 123 bis 127', [oc] ö = -18'
(Chloroform); Ausbeute: 1,75
g, ausgehend von 5,0 g 18-0-(3'-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester.
Sein Hydrochlorid schmilzt bei 132 bis 137°.
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b) 18-epi-O-(2'-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2'-äthoxy-äthyl)-ester;
F. 145 bis 147°; [oc]ö = -23°
(Chloroform); Ausbeute: 2,12g, ausgehend von
4,0 g 18-0-(3'-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-äthoxy-äthyl)-ester. Sein Hydrochlorid-sesquihydrat
schmilzt bei 135 bis 140°C. Der als Ausgangsmaterial benötigte 18-0-(4'-Brombenzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester
kann wie folgt erhalten werden: Zu einer in einem Eisbad auf 5 bis 10° gekühlten
Mischung von 226 g 33°/oiger wäßriger 2-Methoxyäthylaminlösung und 150 cm3 Diäthyläther
tropft man unter Rühren 54 g Chlorameisensäureäthylester, hierauf 100 g kalte 40°/jge
Natronlauge und nochmals 54 g Chlorameisensäureäthylester und rührt 1 Stunde weiter.
Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit 100 cm3 Diäthyläther
extrahiert, beide Ätherlösungen vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Der Äther wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft und der verbleibende N-(2-Methoxy-äthyl)-carbaminsäureäthylester
destilliert; Kp."-ao = 105 bis 106°.
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Zu einer Lösung von 33 g des erhaltenen Carbaminsäureesters in 200
cm3 Diäthyläther gibt man 25 g zerkleinertes Eis und eine Lösung von 81 g Natriumnitrit
in 125 cm3 Wasser, kühlt auf eine Temperatur unter 15° ab und fügt vorsichtig innerhalb
von einer Stunde 150 g 35°/oige Salpetersäure zu. Die Ätherschicht wird abgetrennt,
mit Wasser und wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende N-(2-Methoxy-äthyl)-N-nitroso-carbaminsäureäthylester
kann offne weitere Reinigung verwendet werden.
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Zu einer gelinde am Rückflußkühler siedenden Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd
in 15g Methanol und 150 cm3 Diäthyläther tropft man innerhalb einer Stunde eine
Lösung von 15,5 g der oben erhaltenen Nitrosoverbindung in 50 cm3 Diäthyläther.
Man erwärmt weitere 5 Minuten zum Sieden unter Rückfluß, fügt 100 cm3 Wasser zu
und trennt die gelbe 2-Methoxydiazoäthan enthaltende Ätherlösung ab. Diese fügt
man in kleinen Portionen so lange zu einer Suspension von Reserpsäure in Methanol
zu, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Einige Tropfen Essigsäure beseitigten
allenfalls überschüssige Diazoverbindung, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingedampft wird. Das verbleibende 01 löst man in Essigsäureäthylester,
fügt Petroläther zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, löst ihn in Methylenchlorid,
wäscht die Lösung mit wäßrigem Ammoniak und filtriert diese durch eine kurze Säule
von Kieselgur. Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene Reserpsäure-(2-methoxyäthyl)-ester
aus Essigsäureäthylester kristallisiert; F. 183 bis 185°.
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3 g des erhaltenen Esters und 4,2 g 4-Brom-benzolsulfonylchlorid fügt
man zu 35 cm-' trockenem Pyridin,
kühlt das Gemisch 15 Minuten in
Eiswasser und läßt es hierauf im Dunkeln bei Raumtemperatur 2 Tage stehen. Das Reaktionsgemisch
wird sodann in Eiswasser gegossen, das organische Material mitMethylenchlorid extrahiert,
der Extrakt zweimal mit 5°/Qiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und einmal mit Wasser
und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über entwässertem Natriumsulfat getrocknet
und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Zum Rückstand fügt man Toluol, dekantiert
die überstehende Flüssigkeit ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid und filtriert
die Lösung durch Aktivkohle. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus
Benzol kristallisiert. Man erhält so den gewünschten 18-0-(4'-Brom-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester;
F. 185 bis 187°; [x]ö` = -76°
(Chloroform). Beispiel 2 Eine Mischung von 5,0g
18-0-(3'-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester, 1,2 g Triäthylamin
und 125 cm3 2-Methoxy-äthanol erhitzt man im geschlossenen Gefäß 24 Stunden auf
dem siedenden Wasserbad. Das erhaltene Reaktionsgemisch dampft man unter vermindertem
Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und arbeitet, wie im Beispiel
1 beschrieben, weiter. Man erhält so den 18-epi-O-(2'-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2'-methoxyäthyl)-ester;
F. 143 bis 145°; Ausbeute: 3,0 g; er ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt
identisch.
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Zu einer Lösung von 1,9 g 18-epi-O-(2'-Methoxyäthyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester
und 0,5 g Maleinsäure in etwa 40 cm3 Aceton fügt man ungefähr 50 cm3 Diäthyläther.
Beim Kratzen an der Gefäßwand kristallisiert das 18-epi-O-(2'-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester-maleinat-monohydrat
aus; F. 95 bis 98°; Ausbeute: 1,8 g.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Das auf 0°
gekühlte Gemisch von 9,6 g Reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester, 6,0 g 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid
und 15 cm3 Pyridin läßt man 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt es hierauf
in eine Mischung von 600 cm3 Wasser, 4,5 cm3 Triäthylamin und 10 cm3 wäßrigem Ammoniak.
Der granulierte Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid
gelöst. Die Lösung filtriert man durch Kieselgur, dampft das Filtrat ein und kristallisiert
den Rückstand aus Methylenehlorid-Diäthyläther. Man erhält so den gewünschten 18-0-(3'-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester;
F.152 bis 156°; Ausbeute: 11,2 g. Beispiel 3 Die Mischung von 4,0g 18-0-(3'-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-äthoxy-äthyl)-ester,
1,5 cm3 Triäthylamin und 100 cm3 2-Äthoxy-äthanol erhitzt man 2 Tage im geschlossenen
Gefäß auf 100° und arbeitet das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 1 beschrieben,
auf. Man erhält so den 18-epi-O-(2'-Äthoxyäthyl)-reserpsäure-(2'-äthoxy-äthyl)-ester;
F. 125 bis 126° (aus Diäthyläther-Petroläther); [a] ö = -17°
(Chloroform);
Ausbeute: 0,33 g.
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Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden: Ein Gemisch
von 20,0 g Reserpsäuremethylester, 3,6 cm3 Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd und
280 cm3 2-Äthoxy-äthanol erhitzt man 11/2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Den
überschüssigenAlkohol dampft man ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf,
wäscht die Lösung je zweimal mit 3°/oigem wäßrigem Ammoniak und gesättigter Kochsalzlösung
und engt auf ein kleines Volumen ein. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird
abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester
kristallisiert; er stellt den Reserpsäure-(2'-äthoxyäthyl)-ester dar; F. 199 bis
202°; Ausbeute: 15,0 g.
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Das Gemisch von 10,8 g des erhaltenen Esters, 6,32 g 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid
und 14.4 cm3 Pyridin läßt man über Nacht bei 5° stehen und gießt es hierauf in Wasser,
das etwas Triäthylamin und Ammoniak enthält. Der ausgefallene Niederschlag wird
abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung durch Kieselgur filtriert und
das Filtrat eingedampft. Der verbleibende 18-0-(3'-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-äthoxy-äthyl)-ester
schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid-Diäthyläther bei 160 bis 170°;
Ausbeute: 11,0 g. Beispiel 4 Eine Mischung von 3,2g 18-0-(4'-Brom-benzolsulfonyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester
und 200 cm3 2-Methoxy-äthanol wird in einem mit Stickstoff gespülten, geschlossenen
Gefäß unter Rühren 45 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Hierauf dampft man
das überschüssige 2-Methoxy-äthanol unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand
in Methylenchlorid, wäscht die Lösung erst mit 5°/jger Natriumcarbonatlösung und
dann mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand kristallisiert
beim Verreiben mit Diäthyläther. Nach dem Abkühlen der ätherischen Suspension wird
das kristalline Material abfiltriert, und man erhält so den rohen, hellbraunen 18-epi-O-(2'-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester.
Dieser liefert nach mehrmaligem Kristallisieren aus Diäthyläther unter Verwendung
von Aktivkohle den farblosen reinen Stoff; F. 144 bis 147°; Ausbeute: 1,65 g; er
ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch. Beispiel 5 Das Gemisch
von 2,2g 18-O-Methansulfonylreserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester, 0,5g Triäthylamin
und 150 cm3 2-Methoxy-äthanol erhitzt man in einem verschlossenen Gefäß unter Stickstoff
20 Tage auf dem siedenden Wasserbad. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem
Druck eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung zweimal
mit 5°/oiger Natriumcarbonatlösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
durch Kieselgur filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand
löst man in warmem Diäthyläther, filtriert die Lösung, klärt das Filtrat mit Aktivkohle,
verdünnt nach dem Filtrieren mit Petroläther und kühlt ab. Es scheidet sich der
18-epi-O-(2'-Methoxy-äthyl)-reserpsäure-(2'-methoxy-äthyl)-ester ab; F.144 bis 146°;
Ausbeute: 1,3 g; er ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen Produkt identisch.