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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido [I, 2-a ]heterocyclen der allgemeinen Formel
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worin m 0,1 oder 2, n 0, 1 oder 2 bedeutet,
R für C,-bis C,-Alkyl, R l für Wasserstoff oder Cl - bis C. -Alkyl,
R für Wasserstoff oder CI - bis C.
-Alkyl, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gege- benenfalls substituiertes Hydroxy, Carboxy oder Carbonsäurederivatgruppen stehen, oder
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Linie eine chemische Bindung bedeutet, R * Nasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, ge- gebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, gegebenen- falls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe darstellt, R''Nasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, ge- gebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls subsetituierten Heterocyclus oder ge- gebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellt,
oder
R3 und R"zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6-oder
7-gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und
RI für Sauerstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können als aktive Substanzen in entzündungshemmenden und die Gerinnung des Blutes hemmenden Arzneimitteln verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido [I, 2-a) heterocyclus der allgemeinen Foirmel
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worin m, n, R, R', R', R'sowie die strichlierte Linie wie oben definiert sind, mit einer gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R'und R'die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz derselben in Gegenwart eines Säurehalogenides oder eines Chlorameisensäureesters umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes racemisches Gemisch einer Verbindung der Formel (I) in die optischen Antipoden aufspaltet.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) wird zweckmässig auf folgende Weise vorgenommen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff (besonders bevorzugt in Chloroform) oder in einem Äther (besonders bevorzugt in Dioxan oder Tetrahydrofuran) gelöst und zu der nach Zusatz eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthylamin oder Tributylamin, erhaltenen Lösung wird bei Temperaturen von-30 bis +50'C, vorzugsweise-20 bis 0 C, ein Säurehalogenid. vorzugsweise ein Trimethylessigsäurehalogenid (besonders vorteilhaft Trimethylessigsäurechlorid) oder aber ein Chlorameisensäureester (besonders vorteilhaft Chlorameisensäureäthyl- oder -isopropylester) tropfenweise zugesetzt.
Danach wird ebenfalls tropfenweise das Amin der allgemeinen Formel (III) zugesetzt, welches in einem der oben aufgezählten Lösungsmittel gelöst sein kann. Wird das Amin in Form seines Säureadditionssalzes verwendet, so setzt man gleichzeitig ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin oder Tributylamin zu. Das Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Temperatur gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Danach wird das Gemisch mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann auch in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
Als wasserbindende Mittel kennen Carbodiimide, insbesondere das Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt werden. In diesem Falle wird die Reaktion zweckmässig in Gegenwart von 1-Hydroxy- benzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder Pentachlorphenol ausgeführt, da in Gegenwart dieser Stoffe nur mit minimalen Nebenreaktionen zu rechnen ist.
Als Lösungsmittel werden aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder Chlorbenzol, Ketone, vorzugsweise Aceton oder Methyläthylketon, Äther, vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, vorzugsweise Äthylacetat, oder-falls ein wasserlösliches Carbodiimid verwendet wird - Alkohol oder ein Gemisch aus Wasser und Alkohol oder Gemische der angeführten Lösungsmittel verwendet.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C ausgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das ausgefallene Carbamid durch Filtrieren entfernt, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Pyrimido [l, 2-a) heterocyclen der allgemeinen Formel (II) können gemäss den HU-PS Nr. 156119, Nr. 158085, Nr. 162384, Nr. 162373 und Nr. 166577 sowie der NL-PS Nr. 7212286 hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind handelsübliche Produkte.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als optisch
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Die Auftrennung eines erhaltenen racemischen Gemisches einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in seine optisch aktiven Isomeren kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Als gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist Acylamino. vorzugsweise Acetylamino, ferner Alkylamino, vorzugsweise Methylamin und Äthylamino, Dialkylamino, vorzugsweise Dimethylamino oder Diäthylamino zu verstehen. Unter dem Ausdruck gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist gemeint : Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, Aralkoxy, vorzugsweise Benzyloxy. Unter gegebenenfalls substituiertem Alkyl ist zu verstehen : gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, eine Ketogruppe oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder Carboxyl oder eine Carbonsäurederivatgruppe als Substituenten aufweist.
Unter gegebenenfalls substituiertem Aryl sind die Gruppen Phenyl und Naphthyl zu verstehen, die als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes
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Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Carboxylgruppe oder Carbonsäuregruppe, gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl oder Nitro aufweist. Der Ausdruck"gege- benenfalls substituiertes Aralkyl" bedeutet Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches vorzugsweise durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl, durch gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Nitro, Carboxyl oder Carbonsäuregruppe substituiert sein kann.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituierter Heterocyclus" bedeutet einen stickstoff-, sauerstoff-, schwefel- oder stickstoff- und sauerstoffhaltigen mono- bzw. bicyclischen, ganz oder teilweise gestättigten Heterocyclus mit 5, 6 oder 7 Gliedern, der vorzugsweise Alkyl-, Acyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Unter dem Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl" ist eine Cycloalkylgruppe mit 5,6 oder 7 Gliedern zu verstehen, die vorzugsweise durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle, pharmakologische Wirkungen auf. Besonders ist ihre entzündungshemmende, ihre PG-antagonistische, die Gerinnung des Blutes hemmende und schmerzstillende Wirkung hervorzuheben.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen darüber hinaus noch günstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf.
Durch mehrere unterschiedliche Experimente hinsichtlich der Wirkung und der Toxizität wurde nachgewiesen, dass die Verbindungen zuverlässiger Wirkung eine niedrige Toxizität aufweisen.
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Als Vergleichssubstanzen wurden bei den Versuchen die aus der Literatur bekannten, in der ärztlichen Praxis angewendeten und allgemein anerkannten Mittel Phenylbutazon (4-Butyl-l, 2-diphenyl- pyrazolidin-3, 5-dion), Aspirin (Acetylsalicylsäure), Indometacin (1- (4-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2- methylindol-3-essigsäure), Mebron und Amidazophenum verwendet.
Die entzündungshemmende Wirkung des CH-105 wurde mit der aus der Literatur bekannten Methode des Ödems an der Rattenfusssohle untersucht (R. Domenjou : Ann. Univ. Saraviensis l 317.
[1953 ]).
Die Ergebnisse der mit unterschiedlichen Methoden durchgeführte Experimente und die hervorragende Wirkung der Verbindung CH-105 sind aus den Ergebnissen der am Dextranödemmodell vorgenommenen Untersuchungen gut ersichtlich.
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<tb>
<tb>
Wirkstoff <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Ödemhemmende <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> Verabreichung <SEP> des <SEP> Wirkstoffes
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 24 <SEP> h <SEP>
<tb> CH-105 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 34
<tb> 300 <SEP> 45 <SEP> 52 <SEP> 8
<tb> Mebron <SEP> 100 <SEP> 8 <SEP> 22
<tb> 300 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 3
<tb> Phenylbutazon <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 200 <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> 3
<tb>
Nach den neuesten Literaturangaben spielen die Prostaglandine bei der Ausbildung entzünd-
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der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung CH-105 auch in durch Prostaglandin E, und E 2' hervorgerufenen Entzündungsreaktionen zu untersuchen, wobei die bei Entzündungen eine besondere Rolle spielende Permeabilität der Aderwand berücksichtigt wurde.
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<tb>
<tb>
Wirkstoff <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Ödemhemmung <SEP> in <SEP> % <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Aderwandpermeabilität, <SEP> %
<tb> PGE, <SEP> PGE2 <SEP> PGE, <SEP> PGE2
<tb> CH-105 <SEP> 200 <SEP> 30 <SEP> 31 <SEP> 40 <SEP> 35
<tb> 500 <SEP> 42 <SEP> 45 <SEP> 40 <SEP> 50
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> ZOO <SEP> 41 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 25
<tb> 500 <SEP> 45 <SEP> 54 <SEP> 42 <SEP> 50
<tb> Phenylbutazon <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> 200 <SEP> 15 <SEP> 28 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb>
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Substanz CH-105 als ödemhemmender und die Per-
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Hospital Practice, 7 61, [1972]) gleichkommt.
Sehr günstige Eigenschaften zeigt das CH-105 auch bei der Untersuchung gemäss der Methode von Northover (J. Path. Bect. jiS 365, [1963]).
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<tb>
<tb>
Wirkstoff <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Entzündungshemmende <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> T <SEP> 24 <SEP>
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung
<tb> CH-105 <SEP> 100 <SEP> 40 <SEP> 55 <SEP> 30
<tb> Mebron <SEP> 100 <SEP> 23 <SEP> 23 <SEP> 0
<tb> Phenylbutazon <SEP> 100 <SEP> 18 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Die bedeutende entzündungshemmende Wirkung des CH-105 geht vorteilhaft mit einer ausgesprochen schmerzstillenden Wirkung einher. Im modifizierten writhing test (Witkin u. a., J.
Pharm. exp. Ther. 113400, [1961]) wurden folgende Ergebnisse erhalten :
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<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> EDs, <SEP> (mg/kg) <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> CH-105 <SEP> 70 <SEP> 14
<tb> Mebron <SEP> 380 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Indometacin <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 12
<tb>
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht die ausserordentlich günstige therapeutische Wirkungsbreite des CH-105 hervor.
Die Toxizitätsuntersuchungen zeigen die günstigen Toxizitätseigenschaften des CH-105 :
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<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> LOs, <SEP> (mg/kg <SEP> p. <SEP> O.) <SEP>
<tb> Ratten <SEP> Mäuse <SEP>
<tb> CH-105 <SEP> 750 <SEP> 975
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 1600 <SEP> 1100
<tb> Phenylbutazon <SEP> 770 <SEP> 350
<tb>
Im chronischen Versuch an Ratten bei einer Dosis von 50 mg/kg p. o. erwies sich das CH-105 in einmonatiger Versuchsdauer als nicht ulcerogen.
Als Ergebnis der Experimente kann zusammenfassend gesagt werden, dass das CH-105 eine über bedeutende entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung verfügende Substanz mit ausserordentlich günstigem therapeutischem Index darstellt.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können an sich oder in Form ihrer mit inerten, nicht toxischen festen oder flüssigen Streck- und Trägermittel bereiteten Formulierungen angewendet werden. Die Formulierungen können fest (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragées) oder flüssig (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein. Als Trägerstoffe können die für diesen Zweck
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B.usw.) verwendet werden.
Die Formulierungen können gewünschtenfalls die üblichen Zusatzstoffe (z. B. Emulgiermittel, zerfallsfördernde Mittel usw.) enthalten).
Die weiteren Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass die Erfindung indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1 : 0, 89 g (4 mMol) 1, 6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-1, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido- [1, pyrimidin werden in 10 ml Chloroform gelöst und unter Rühren 0, 62 ml (4,4 Mol) Chlorameisensäureäthylester zu der Lösung getropft. Nach weiterem 10minütigem Rühren wird dem Gemisch eine unter Zusatz von 0, 58 ml (4,2 Mol) Triäthylamin bereitete Lösung von 0, 70 g (4,2 Mol) Glycin-tert. butylester-hydrochorid in 10 ml Chloroform zugesetzt. Die Temperatur wird während der Zugabe und danach noch 1 h lang bei -5 bis -10. C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank gehalten und dann dreimal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, anschliessend dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende dunkelgelbe, harzähnliche Produkt wird in 5 ml eines aus Äthylacetat, Pyridin, Eisessig und Wasser im Verhältnis 240 : 20 : 6 : 11 bereiteten Gemisches gelöst und über einer 50 cm hohen, mit Kieselgel der Teilchengrösse 0, 063 bis 0, 125 mm gefüllten Säule des Durchmessers 1, 8 cm chromatographiert. Als Eluiermittel wird das oben genannte Lösungsmittelgemisch verwendet, die Durchflussgeschwindigkeit beträgt 30 ml/h. Das aus der Säule austretende Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird zwecks Entfernung des vom Lösungsmittelgemisch zurückgebliebenen Pyridinacetates längere Zeit unter einem Vakuum von 1, 33 Pa gehalten. Man erhält 1 g einer gefärbten, amorphen, harzartigen Masse. Diese wird in 10 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung in der Wärme mit 15 ml Cyclohexan versetzt. Die ausgefal- lenen Kristalle werden anderntags abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 1, 8 g (60%)
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pyrimidin, das bei 180 bis 182 C schmilzt.
Analyse :
Berechnet : C 60, 88% H 7, 51% N 12, 53% gefunden : C 61, 12% H 7. 70% N 11, 94%.
Beispiel 2 : 4, 4 g (0, 02 Mol) 1, 6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-1, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido- [1. 2-a] pyrimidin und 3, 1 ml (0, 022 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf -10. C gekühlt. Dann werden unter Rühren 2, 1 ml (0, 022 Mol) Chlorameisensäure- äthylester zugetropft. Anschliessend wird 10 min weitergerührt und dann die Lösung von 1, 95 g (0, 022 Mol) Anilin in 25 ml Chloroform zu dem Gemisch gegeben. Während des Zusetzens und noch 1 h danach wird die Temperatur zwischen-5 und-1O C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann dreimal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend dreimal mit Wasser ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. 5, 7 g (96%) einer gelben, kristallinen, bei 180 C schmelzenden Substanz werden erhalten. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Fp. des erhaltenen 1, 6-Dimethyl-3- (N-phenylcarbamoyl)-4-oxo-1, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a pyrimidins 189 bis 190 C.
Analyse :
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Beispiel 3 : 4, 4 g (0, 02 Mol) 1, 6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido- [1, 2-a ]pyrimidin und 3, 1 ml (0, 022 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf-10 C gekühlt und zuerst mit 2, 1 ml (0, 022 Mol) Chlorameisensäureäthylester und danach mit einer Suspension von 1, 5 g (0, 022 Mol) Methylamin-hydrochlorid in 25, 0 ml Chloroform und 3, 1 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen-5 und-10 C 1 h lang gerührt. Dann lässt man das Gemisch über Nacht im Kühlschrank stehen. Anderntags wird das Gemisch dreimal mit je 50 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung dann mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 3, 9 g (83%) einer gelben Substanz. Diese wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1, 6-Di- methyl-3- (N-methylcarbamoyl)-4-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin schmilzt bei 172 bis 174 C.
Analyse :
Berechnet : C 61, 26% H 7, 28% N 17, 86% gefunden : C 61, 08% H 7, 40% N 17, 75%.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 4, 4 g (0, 02 Mol) l, 6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-1, 6, 7, 8-tetra- hydro-4H-pyrido [I, 2-a ] pyrimidin und 3, 1 ml (0, 022 Mol) Triäthylamin in 50 ml Chloroform werden
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tags wird die Lösung dreimal mit je 50 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 5, 2 g (90%) 1, 6-Dimethyl-4-oxo- (1-piperidylcarbonyl) -l, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a ] pyrimidin in Form eines gelben, nicht kristallisierenden Öles.
Analyse :
Berechnet : C 66, 41% H 8, 01% N 14, 52% gefunden : C 66, 58% H 8, 20% N 14, 47%.
Beispiel 5 : 4, 44 g (0, 02 Mol) 1, 6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido- [l, 2-a] pyrimidin und 3, 1 g Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden bei -10. C zuerst 2, 1 ml (0, 022 Mol) Chlorameisensäureäthylester, dann die Lösung von 5, 26 g (0, 022 Mol) Diphenylpropylamin in 25 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer
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ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich eingedampft. Man erhält 6, 8 g (82%) einer gelben kristallinen Substanz. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das l, 6-Dimethyl-3- [N- (3, 3-diphenylpropyl)-carbamoyl]-4-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin bei 173 bis 175 C.
Analyse :
Berechnet : C 75, 15% H 7, 04% N 10, 11% gefunden : C 74. 92% H 6, 96% N 9, 84%.
Beispiel 6 : 4, 44 g 1, 6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1, 2-a] pyrimidin und 3, 1 ml Triäthylamin werden in Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf-10 C gekühlt und dann zuerst mit 2, 1 ml Chlorameisensäureäthylester, dann mit der mit Chloroform bereiteten Lösung von 1, 6 g tert. Butylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen-5 und -10 C 1 h lang gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Anderntags wird die Lösung zuerst mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt, über Natrium-
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<Desc/Clms Page number 7>
3Analyse :
Berechnet : C 64. 96% H 8. 36% N 15, 15% gefunden : C 64. 68% H 8, 32% N 15, 42%.
Beispiel 7 : Zu der mit Chloroform bereiteten, auf -10. C gekühlten Lösung von 4, 44 g 1, 6- Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin und 3, 1 ml Triäthylamin
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schmilzt bei 141 bis 143 C (Ausbeute : 32% d. Th.).
Analyse :
Berechnet : C 70, 13% H 7, 12% N 12, 91% gefunden : C 69, 83% H 6, 96% N 12, 74%.
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pyrimidin wird in einer Ausbeute von 83% erhalten und aus Dimethylformamid (DMF) umkristallisiert. Fp. : 234 bis 235 C.
Analyse :
Berechnet : C 61. 54% H 5, 47% N 12, 66% Cl 10, 68% gefunden : C 61, 52% H 5, 80 N 12, 55% Cl 10, 79%.
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DMF umkristallisiert. Fp. : 192 bis 194oC.
Analye :
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: C 66, 84%Analyse :
Berechnet : C 69, 43% H 6, 80% N 13, 49% gefunden : C 69, 40% H 6, 55% N 13, 60%.
Beispiel 11 : Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von p-Nitroanilin statt Anilin wird 1. 6-Dimethyl-3- [N- (4-nitrophenyl)-carbamoyl]-4-oxo-1. 6. 7, 8-tetra- hydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin hergestellt (Ausbeute : 54%), welches nach Umkristallisieren aus DMF einen Fp. von 305 bis 308 C hat.
Analyse :
Berechnet : C 59, 64% H 5. 30% N 16, 36% gefunden : C 60, 03% H 5, 32% N 16, 48%.
Beispiel 12 : Es wird gemäss Beispiel 3 gearbeitet, an Stelle von Methylamin-hydrochlorid jedoch Ammoniumchlorid eingesetzt. Nach Umkristallisieren der erhaltenen Substanz aus Äthanol erhält man 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a ] pyrimidin als gelbe Kristalle, welche bei 171 bis 172 C schmelzen (Ausbeute : 88% d. Th.).
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Analyse :
Berechnet : C 59, 71% H 6, 83% N 18, 99% gefunden : C 59, 85% H ss. 87% N 19, 03%.
Beispiel 13 : Man verfährt wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff (-)-1,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin eingesetzt wird
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Die gelbe kristalline Substanz schmilzt bei 170 bis 172 C.
Analyse :
Berechnet : C 59, 71% H 6. 83% N 18. 99% gefunden : C 59, 53% H 7. 01% N 18. 72%.
Beispiel 14 : Man verfährt wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff (+)-1,6-Dimethyl-3-carboxy--4oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin eingesetzt wird [[α]D20= +103 (c=2%, Methanol0. Es wird mit einer Ausbeute von 93% das (+) -1, 6-Dimethyl-3-
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Die gelbe kristalline Substanz schmilzt bei 170 bis 172 C.
Analyse :
Berechnet : C 59, 71% H 6, 83% N 18, 99% gefunden : C 59, 60% H 6. 72% N 18. 81%.
Das in den Beispielen 13 bzw. 14 als Ausgangstoff eingesetzte (+)- bzw. (-)- 1,6-Dimethyl- -3-carboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin wird etwa nach der BE-PS Nr. 856612 hergestellt.
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