DD202166A5 - Verfahren zur herstellung neuer 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 4-Carbamoyloxyoxazaphosphorine der allgemeinen Formel I.
Description
Verfahren zur Herstellung neuer 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxazaphosphorine mit verbesserten cytostatischen Eigenschaften und verringerten organotoxischen Nebenwirkungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Aus den DE-OS 2 231 311 und 2 552 135 ist bekannt, daß man durch Einführung einer Hydroperoxygruppe -0OH in die 4-Stellung des Moleküls der bekannten Cytostatika 2-/Bis-(2-chlorethyl)-amino7-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin (Cyclophosphamide) , 3-(2-Chlorethylamino) -2-/{bis-(2<-chlorethyl) amino7-2-oxo-tetrahydro-2H-1r3,2-oxazaphosphorin (Trofosfamid), 3-(2-Chlorethylamino)-2-(2'-chlorethylamino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin (Ifosfamid), 3-(2-Chlorethylamino)-2-(2'-methansulfonylethylamino)-2-cxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin (Sufosfamid) und anderer Cyclophosphamide ähnlicher Strukturformel Verbindungen mit wertvollen cytostatischen Eigenschaften schaffen kann, diese Verbindungen jedoch eine so geringe Stabilität besitzen, daß ihre Verarbeitung zu pharmazeutischen Zubereitungen, wie es in der Humanmedizin notwendig ist, nicht möglich ist.
233132 5
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von in 4-Stellung des Oxazaphosphorin-Ringes mit einer weiter abgewandelten Hydroxygruppe substituierte Cyclophosphamide zu schaffen, die sich insbesondere durch hohe cytostatische Wirksamkeit und verbesserte Stabilität auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorine der allgemeinen Formel I
worin
Z die Gruppe -N oder die Gruppe -OR ist,
Nr7
X Sauerstoff oder Schwefel ist,
R-, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen,
233132 5
die Recte R., die gleich oder verschieden voneinander sein
können, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, Rg und R-, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, C, .-Alkyl, Hydroxy-C- ,-alkyl oder
Phenyl ist, und R~ Wasserstoff, Carbamoyl oder
-OR ist, wobei R Viasserstoff, Cj^-Alkyl, Phenyl oder ·
Benzyl ist, oder
ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl rait I bis 18
C-Atornen ist,
wobei der Alkylrcst rait 1-3 gleichen oder von-'-einander verschiedenen Substituenten aus dor Gruppe -OH, -Halogen, -COOH, -COOR9, -CONH2, Phenyl, dem Benzyloxycarbonyl-Rest, ~N(R9)2, ~$(R9)3, -OR9, -SR9, "SO-R9, -SO2-R9, -SO H oder -PO(CH3J2 substituiert sein kann, v?orin R Methyl oder Ethyl bedeutet, oder
ein Phenyl-Cj^-alkyl-Rest, der gegebenenfalls mit 1 oder
' 2 carboxygruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist,
Allyl oder
Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Tetrahydrofuranyl oder
Tetrahydropyranyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder
ein- oder zweifach mit Cj .-Alkyl, C^-2-AIkOXy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, -SO2NH2, carboxy, Benzyloxycarbonyl und/oder Carb-C. .-alkoxy substituiert sein kann, oder
Benzyl oder ·
Benzhydryl oder Naphthyl oder
2331 32 5 -*-
Fluorenyl oder
Pyridyl oder · ·
^ Thienyl oder
Benzoyl oder C- 4-Alkanoyl ist oder R- und R, oder R, und R_ zusammen mit den Atomen, mit
9 0 0/
denen sie verbunden sind, Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems sind, das zusätzlich ein Sauerstoffatom, ein Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom oder ein -S, -SO- oder -SC^-Schwefelatom enthalten kann, oder Rg und R7 Bestandteil eines unsubstituierten oder mit Cyano oder Carbamoyl substituierten Aziridinringes ist.
Aufgrund ihrer besonders günstigen Eigenschaften und leichten Zugänglichkeit sind dabei die 4-Carbamoyloxy~oxa7.aphosphorine der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen Z die Gruppe-N^ ,X Sauerstoff, Rr und Rr, die gleich
R7
oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R7 Wasserstoff oder gerad- oder ver~ zweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind«,
Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen X Sauerstoff ist, R^, R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder ein 2-Chlorethyl-Rest sind, R., R5 und Rß Wasserstoff darstellen und R7 Viasserstoff, Benzyl, Phenyl, das un-Bubstituiert oder mit ein oder zwei Carboxygruppen substituiert ist, gegebenenfalls mit 1 Carboxygruppe substituiertes C1-4-AIkYl oder Phenyl-C, .-alkyl ist, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Carboxygruppen im Phenyl und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist.
Dcis erfindungsgemäßc .Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorine der- allgemeinen Formel I ist •dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydroxy- oder 4-Methoxy- oder 4-Ethoxy~o>:azaphosphorin der allgemeinen Fomol I
233132 5
;v?orin R^, R2, R^ und R4 die-gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y wasserstoffr Methyl oder Ethyl ist,
mit einem Hydrojcycarbamat-Derivcxt der allgemeinen Formel III
I5 Il
HO-N-C-Z III
worin Z, R5 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittelsf gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen und/oder gegebenenfalls in An-
ti) ~
Wesenheit eines sauren Katalysators, umgesetzt wird.
Als geeignete Lösungsmittel kommen Wasser, Niederallcylhalogenide wie insbesondere Methylenchlorid, niedere Alkylketone wie insbesondere Aceton, Diethyläther, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid (IMPT) oder ähnliche Lösungsmittel bzw«, Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von -35°C und +500C durch-
233 132 5
geführt, d,h. gegebenenfalls unter Kühlen> bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie einer anorganischen Säure, Trichloressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder einer Lewis-Säure, wie AlCl3, ZnCl2 oder TiCl4 durchgeführt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbin|HBen der Formel I, worin Z -N ^ 6 mit Rß = -H und Rr VJawerstoff
ißtf ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim c^cr allgemeinen Formel IV
o — c — cn — c == ν — oh iv
/\ ι ι
«4 R4 R4 R4
v;orin R, mm/ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis.+50°C mit einer Verbindung der allgeineinen Formel V ??"
X β C = N - R7 V
Yiorin X und R- die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt.
Der Renktionsablauf laßt sich gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren dünnschichtchromatographisch verfolgen. Die Isolierung von dünnschichtchromatographicch einheitlichen
233132 5
Substanzen gelingt durch übliche Aufarbeitungsverfahren für derartige Produkte, insbesondere durch Kristallisation oder Chromatographisehe Reinigung. Die Struktursicherung erfolgt durch Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatographie, Elementaranalyse und/oder IR- und H-NMR-Spektralanalyse.
Die im erfindungsgemiißen Verfahren als Ausgangsmatcrial verwendeten Verbindungen sind veitgehend bekannt, können kristallin oder als Rohprodukt eingesetzt werden und lassen sich wie folgt in an sich bekannter Weise synthetisieren:
4~Hydroxy~oxazaphosphorine werden durch Reduktion der 4~Ilydroperoxy~Derivate erhalten (z(B, A. Takamizawa u.a., J.Med.Chein. 18, 376 (197S)). 4-Methoxy- bzw. 4-Ethösty- -oxazaphosphorine bilden sich unter saurer Katalyse aus den 4~Hydroxy-Derivaten in Methanol bzw. Ethanol oder in * inerten Lösungsmitteln, die Methanol bzw. Ethanol enthalten. Die Hydroxyharnstoff-Derivate werden durch die-Umsetzung von entsprechend substituierten Isocyanaten bzw.. Carbamideäurechloriden mit Hydroxylamin bzw. N-monosubstituierten Hydroxy!aminen hergestellt. In ähnlicher Weise lassen sich die N-Hydroxy~carbamidsäureester (Hydroxycarbamate) durch die Umsetzung der entsprechenden Chlorkohlensäureester mit Hydroxylamin bzw. N~mpnosubstituierten Hydroxylaminen gewinnen. Für die Synthese von Iiydroxyharnstoff- bzw. N-Hydroxyccirbamidsüureestern mit einer zusätzlichen Hydroxy-, Carboxy- oder SuIfonsäure-Gruppe ist ein Syntheseweg mit Schutzgruppe empfehlenswert.
Die Oxime der Formel IV sind auf verschiedenen Synthesewegen zugänglich. So können sie durch die Umsetzung der entsprechenden 4-IIydroxy-oxazaphosphorine mit Hydroxylamin bzw. mit Hydroxylamin-Salzen erhalten werden. Der pH-Wert sollte möglichst zwischen 2 bis 7 gehalten werden,
2331 32 5
Von den erfindungsgemäßen 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorinen lassen sich die racemischen eis- und trans-Isomeren herstellen (eis = 2R, 4R / 2S, 4S; trans = 2R, 4S / 2S, 4R). Die Zuordnung ist in Übereinstimmung mit den lUPAC-Nomenklaturregeln und mit der Literatur über entsprechende Oxazaphosphorin-Derivate. Die eis- bzw. trans-Form läßt sich jο nach Wahl der Reaktionsbedingungen auch gezielt herstellen. Pharmakologisch zeigen die Isomere keine . signifikanten Unterschiede.
Die erfindungsgomäßen Verbindungen zeichnen sich durch bemerkenswerte, chemotherapeutisch wertvolle Eigenschaften aus. Im Vergleich mit der vorbekannten Bezugssubstanz Cyclophosphamid besitzen sie an experimentellen Transplantations tumor en der Ratte eine annähernd gleich starke kanzerotoxische chemotherapeutische Wirksamkeit. Sie wirken in wässriger Lösung direkt alkyliered und besitzen in vitro eine hohe Zytotoxizität, während Cyclophosphamid einer enzymatischen Aktivierung bedarf und in vitro praktisch nicht zytotoxisch wirkt. Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ca. 4 mal geringer als die der Bezugssubstanz Cyclophosphamidf die therapeutische Breite ist damit deutlich erhöht. Auch im Hinblick auf organotoxische Nebenwirkungen, wie Leukozytendepression und Immunsuppression, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen deutliche Vorzüge gegenüber der Bezugssubstanz Cyclophosphamid auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung maligner Tumore und ähnlicher maligner Krankheiten wie Leukämie beim Menschen geeignet. Dabei kommen Mengen im Bereich von 0,01 - 100 mg/kg zur Anwendung. Die hierbei eingesetzten pharmazeutischen Zubereitungen werden nach üblichen Methoden unter Verwendung üblicher Zusatz- und Trägerstoffe hergestellt. . ;
23 3 1 3 2 ' 5-·-
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie hierauf zu beschränken.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
2"(BiS"'(2-chlorethyl)~amino)-2-oxo-tetrahydro-2H~1>3f2-
oxazaphosphorin-A-yl-oxy-harnstoff
15 β (54 mmol) 4-Hydroxycyclophospharaid (d.h.. 2-(Bis-(2-cnlorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H~1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid) und 4,4 g (58 mmol) Hydroxyharnstoff wurden in 70 ml DMF gelöst^ mit Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 20 h bei O0C im Kühlschrank stehen gelassen. Danach vmrde der Kristallbrei mit 70 ml Essigester verdünnt und nach 2 h abgesaugt, gevja sehen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,3 g (62 % d.Th.) der cis-Form, F.: 139-1430C (Zers.)
2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3?2-oxazaphoGphorin-4-yl-oxy-harnsto.f.ft cis-Form
1»1 ß (4,0 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid vairden in Methanol gelöst, mit einer Spur Trichloressigsäure versetzt, über Nacht bei ~25°C stehengelassen, dann schonend Methanol abgezogen, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und zu 1,2 g 4~Methoxycyclophosphamid (d.h. 2~(Bis-(2-chlorethyl)-amino)~4-methoxy-tetrahydro-2H-1,3t2-oxazaphosphorin-2-oxid) eingeengt. Anschließend
233132 5 -10 -
wurden 1,2g 4-Methoxycyclophosphamid und 304 mg Hydroxyharnstoff in 3 ml DMF gelöst, und 20 h bei -250C im Kühlschrank aufbewahrt. Der Kristallbrei wurde mit 3 ml Essigester verdünnt, abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 670 mg (50 % d.Th.) des gleichen Produktes wie in Beispiel 1. .
Beispiel 3 ' .
2-(Bis-(2~chlorethyl)~amino)-2~oxo-tetrahydro~2H-1,3«?~ pxazaphosphor.tn-4~yl-oxy-harnstoff? trans-Form*
16 g (58 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 5,2 g (68 mmol] Hydroxybamstoff wurden in 160 ml V/asser gelöst, mit Trir-Chloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 20 h bei O0C im Kühlschrank stehengelassen. Danach vmrde der Kristallbrei abgesaugt, mit V/asser gewaschen, über Pp^5 ^m Hochvakuum getrocknet und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert, Ausbeute: 12,7 g (65 % d.Th.) der trans-Forra des Produktes in Beispiel 1, F.: 1480C (Zers.).
.3-(2-Chlorethyl)-2-(bis-(2t-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetra. hydro-2H-1
,
3,2-oxazaphosphorin-4-yl-oxy-harnstoff
20 g (50 mmol) 4-Hydroxytrofosfamid (d.h. 3-(2~Chlorethyl)· 2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3,2· oxazaphosphorin-2-oxid und 5,3 g (70 mmol) Hydroxyharnstof: \vurden in 100 ml DMF gelöst und auf -15°C abgekühlt. Dann wurde mit Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 5 h
233132 5
bei -150C gerührt. Nach Stehen über Nacht bei O0C wurde die Reaktionslösung mit der 2-fachen Menge Wasser verdünnt. Anschließend wurde 4 mal mit Je 300 ml Essigester/Methanol (10:1) ausgeschüttelt, die vereinigten Esßigesterphasen 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 22 g öl eingeengt. Nach dem Aufnehmen in Essigester/Methanol kristallisierten 4,2 g (Scnmp. 106 110 C) aus. Die Mutterlauge wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (10:1) aufgetrennt und zusammen mit dem 1. Kristallisat aus Essigester/Methanol umkristallisiert. .
Ausbeute: 7,0 g (35 ^d.Th.-)ι F.: 115-1160C (Zers.).
Beispiel 5 i3~Benzyl-1-/2"(bis-(2--chlorethyl)«-amino)-2-o>:o-tetrahydro-
Zu 900 mg (3,25 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 1 ml Methylenchlorid wurden 540 mg (3,25 mmol) ^-Benzyl-I-hydroxyharnstoff in 40 ml Aceton und eine katalytische Menge Trichloressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei -25°C aufbewahrt, die Kristalle anschließend abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und aus Essigester umkristallisiert
Ausbeute: 500 mg (40 % d.Th.), F.: 122-123°C (Zers.).
23 3 132 5 "12"
Beispiel 6 . .
^~(o-Bromphenyl)~1~Z2~(bis-»(2--chlorethvl)-amino)-?.~oxotetrahydro-1f 3r 2-oxazaphosphorin-4-yl~oxy7-harnstoff
560 mg (2 nunol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 10 ml Aceton wurden mit 460 mg 3-o-Bromphenyl-1-hydroxyharastoff und einer katalytischen Menge Trichloressigsäure versetzt und bei -250C stehengelassen» Nach 2 Tagen wurden die Kristalle abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 320 mg (32 % d.Th.), F.: 110-1110C (Zers.).
N--Z2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-1,3> 2-oxazaphosphorin-4~yl-oxy7--4-morpholin'ocarboxamid
1,2 g (4,3 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 15 ml Aceton wurden mit 63O mg (4,3 mmol) N-Hydroxy-morpholino-carboxamid und einer Spur Trichloressigsäure versetzt und bei -250C aufbewahrt. Nach 4 Tagen wurden die Kristalle abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 780 mg (45 % d.Th.), F.: 123-1240C (Zers.).
Beispiele 8-70 .
Ausgehend von entsprechenden 4-Hydroxy-tetrahydro-2H-1 j3j2-öxazaphosphorin-2-oxiden wurden die | in der folgenden Aufstellung angegebenen -weiteren 4-üreidooxy-Derivate der allgemeinen Formel (
analog hergestellt.
| Beispiel Nr. | L»XwUxlrtUXlp"" | R2 | H- | R4- | R | Schmelzpunkt Λ % bzv?. Rf-"Wert ' |
| 8 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | H- ' | H- | -NH-CO-NH-CH3 | 1060C . |
| 9 | Cl-CK2CH2- Cl-CH2CH2- Cl-CH2CH2- | OT ρττ pTJ w JL · ν-» η ^ ^ JQ f^"" | KKK | H- | -NH-CO-NH-CH2-CH3 | 1010C |
| 10 11 12 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2.- Cl-CH2CH2- Cl-CH2CH2- | H- | H- H- H- | -NH-CO-NH-CH(CH-)2 . -NH-CO-NH-(CH2)--CH3 -NH-CO-NH-(CH2)^-CH3 | 990C 500C 70 - 71°C |
| 13 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | H- | H- . | -NH-CO-NH-Zh^ | |
| 14 | rin ρττ ρττ V^ JL- wllp w lip — | Cl-CH2CH2- | H- | • H- | -NH-CO-NH-CH2-CH=Ch2 | 65 - 67°C' |
| 15 | Cl-CH2CH2-- | Cl-CH2CH2- | H- | H- | -NH-CO-NH-CH2-CH2 -^~\ | 100 - 101°C |
| 16 | Cl-CH2CH2- | H- | -NH-CO-NH-CH (CH3 ) -^~\ | 113°C | ||
Beispiel Nr.
| R3 | R4 |
| H- | H- |
| H- | H- |
| H- | H- |
| H- · | H- |
| H- | H- |
| H- | H- |
| H- | . H- |
| H- | H- |
| H- | • H- |
| H- | H- |
Schmelzpunkt,, ν bzw. Rf-Werti;
17 18 19
20 21 22
•23 24
25
26
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2- -NH-CO-NH-CH
-NH-CO-NH-^f \
-NH-CO-NH.-^V Br -NH-CO-NH-^Λ- Cl
-NH-CO-NH-C' -NH-CO-NH-^ ^
-NH-CO-NH-Z-V-O-CH,
-NH-CO-NH-
13O0C
98°C
91 -
| 118 - 1180C | 120~C | I _» |
| 940C | I | |
| 1010C | ||
| 116 - | 1170C | |
| 93 - | 940C | |
| 1010C |
CH3
Nr,
R1
| V | R4 |
| H- | H- |
| H- · | H- |
| Ή- | H-. |
| H- | Η— |
| H- | H- |
| H- | H- |
| H- | .H- |
| H- | H- |
| H-' | H- · |
| H- | H- |
| H- | H- |
| H- | H- |
Schmelzpunkt., bzw. Rf-Wert'
27 23
31 32 33-
34
35 36
37 38
Cl-CK2CH2-r
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2 Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2 Cl-CH2CH2 Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2- H-
Cl-CH2CH2- H-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2- H-
Cl-CH0CH0- H- -NH-CO-NH-f^ -NO,
-NH-CO-NH-1
NO,
NH-CO-NH-/ y
-NH-CO-NH-^) -Cl
-NH-CO-NH-
-NH-CO-NH-Ch2-CH2-CI -NH-CO-NH-CHC CH3 ) -CO2C2H5
-NH-CO-NH-CH2-Ch2-OH
-NH-CO-NH-CH2-PO
-NH-CO-NH-CH2-CO2C2H5
NH-CO-NH-C-
117 - 1180C
111 -
91 -
1070C
112°C
93°C
48 - 50QC ι
| 98°C | 103°C |
| 102 - | |
| 0,33 | 1130C |
| 110 - | |
| 106°C | |
| 125°C | |
0,65
| Beispiel Nr. | R1 | R2 | R3 | R4 | R | bzw. Rf-Wert1^ |
| 39 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | H- | H- | -N- ( CH3 ) -CO-NH-/3 | 125 - 1260C |
| 40 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | H- | H- | -N- (CH-) -CO-N(CH3 )-/~"^ | 0,57 |
| 41 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | H- | H- | -NH-CO-N S | 119 - 121°C |
| 42 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | H- | H- | -NH-CO-N(C5H5)2 | 920C |
| 43 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2-· | H- - | H- | -NH-CO-N-(CKL)2" .·. | 96 - 98°C |
| 44 . | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | ' H- · | H- | -N(CH,)-CO-NH9 | 115 - 117°C |
| ' 45 46. 47 . 4S | I I I I CM CM CM OJ KWWW O O O O eg Oj Oj cm O OO O I I I I HHHH O O O O | Cl-CH2CH2- Cl-CH2CH2- Cl-CH2CH2- Cl-CH2CH2- | H- H- H-. r H-^V,.' | WW WW' | -N(C2H5)-CO-NH2 —N(CH3)-CO-NH-CH3 -NH-CO-N-(CH3)-(CHg)5-CH3 -N(C2H5)-CO-NH-CH3 | 0,51 125 - 127°C 0,63 1120C |
| 49 , 50 | Cl-CH2CH2-' Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- Cl-CH2CH2- | H-'' ;. : H- | H- Ή- | -N(CH3)-CO-NH-C2H5 -N(C2H5)C0-N(C2H5)2 | 0,60 · 0,61 |
| 51 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | H- | H- | -NH-CS-NH-CH2-/7"^ | 1180C |
| 52 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2- | . K- | H- | -NH-CS-NH-ZiTS | 0,72 |
| 53 | Cl-CH2CH2- | H- | Cl-CH2CH2- | H- | -NK-CO-NH2 | 134°C |
<E- sj
\t
WiI
- 17 -
O O
co
CM V-O VO
| υ | υ | υ | Ο | |
| O | ο | O | ||
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| T | Ι | |||
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| Ι | ν- | |||
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| M | W | ta | W | W | tu |
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cj υ cj ο
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U CJ
CJ
III
CM CM CM CM
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W CM
H O O
υ ο cj υ
ι ι υ ο ο
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CO
| ι | I | I | ι |
| Cl | N | CJ | Cl |
| S | δ | W υ | S |
| CJ | Cl | CJ | Cl |
| -CH | -CH | HO- | -CH |
| H | H | H | |
| CJ | CJ | υ | O |
CJ
8.
CI
ir\ VO N (0
O VO
VO
CJ
VO
VO
VO
Beispiel Kr.
Schmelzpunkt ,, f> •.bzw. Rf-Werti; *
65 66
67
68 69 ··
70
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
H-H-
XJ mm
H-H-
H-
H-
H-
H-
E-
H-
-NH-CO-NH-<
-NH-CO-NH-CH2-COOh
X NH2-(H
-NH-CO-NH-(O^
1) Die Schaelzpunkte wurden nicht korrigiert. Die ölig anfallenden Verbindungen wurden durch den Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel im Lauinittel Chloroforai/Methanol (5:1) gekennzeichnet. Die weitere Charakterisierung erfolgte wie bei den kristallinen Verbindungen.
131°C
114°C
133°C
119°C
106-108°C I
83-85°C
233132 5
·. 19 -
Beispiel 71 ,
Ethyi~2-(bis-(2-chlorethyl)-ainino-2*-oxo-tetrahydro--2H'-1,3,2-oxazaphosphorin~4--yl~oxy~carbaTnat
550 mg (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 210 mg (2 mmol) Ethylhydroxycarbamat (Hydroxyurethan) wurden in 5 ml trockenem/ alkoholfreiem Methylenchlorid gelöst, mit einer katalytischen Menge Trichloressigsäure versetzt, Molekularsieb 4 A zugegeben und bei—25°C 3 Tage stehengelassen. Anschließend wurde vom Molekularsieb abgetrennt, im Scheidetrichter einmal mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-LÖsung gewaschen, die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase i.V. eingeengt und mit Ether verdünnt. Nach 20-stündigem Stehen bei -25°C wurden die Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 290 mg (40% d, Tb.),Fp. 96°C.
Benzyl-2- (bis- (2-chlorethyl) -amino-2-oxo~tetrahydro-2I-I~1 ,3.,.2~ oxa2aphosphorin-4~yl'-oxy-carbamat
750 mg (2,7 mmol) 4~Hydroxycyclophosphai\ud und 450 mg (2,7 mmol) Benzylhydroxycarbamat wurden in 6 ml alkoholfreiem Methylenchlorid gelöst, mit etwas Trichloressigsäure versetzt , bei -25°C im Kühlschrank stehengelassen, nach 3 Tagen abfiltriert, die Mutterlauge mit 5 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser, mit verdünnter Natriumliydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus Essigester/wenig Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 680 mg (59% d. Th.), Fp. 112 - 114°C
3 3 13 2 5 -20 -
^-/%-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-οχο-ίοί^αΐΥ7αλ-ο·-2Η-1,3,2- oxazaphosphorin-^-yl-oxyJ^-ureidol-essigsaure-Cyclohexylamin-
Salz
a) 3"Hydroxy-ureido--essigsäure
56,5 g (0,28 Mol) Glycinbenzylester-Kydrochlorid wurden in 300 ml Toluol suspendiert und unter Rühren bei einer Badtemperatur von -1400C zwei Stunden lang trockenes Phosgen-Gas eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgernisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 51 g (95Sd. Th.) Benzyl-isocyariato-acetat Kp*o,o5: 10° ** 102°c·
Zu 28,7 g (0,15 Mol) Benzyl-isocyanato-acetat in 50 ml Dioxan wurden unter Rühren und zeitweiliger Kühlung 6,6 g (0,2 Mol) Hydroxylamin in 200 ml Dioxan getropft. Nach 1-stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wurde i.V. eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 28,1 g (83,6% d. Th.) Benzyl-3-hydroxy-ureido-aceta Fp. 113 - 120°C. :
22,4 g (0,1 Mol) Benzyl-3~hydroxy~ureido-acetat in 300 ml Methanol wurden mit 5 g Palladium-Kohle versetzt und in einer Schüttelente hydriert. Nach etwa 20 Minuten war die entsprechende Wasserstoff-Aufnähme beendet. Der Katalysator wurde abgesaugt, das Filtrat i.V. eingeengt und der feste Rückstand aus Dioxan umkristallisiert.
Ausbeute: 9,8 g (73% d. Th.) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure, Fp. 135°C.
233132
~ 21 -
b) 2/4 g (18 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure in 10 ml Wasser und 25 ml Aceton wurden mit 6,1 g (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid versetzt und über Nacht bei -25 C stehengelassen. Anschließend wurde 25 ml Aceton und 1,8 g (18 mmol) Cyclohexylamin in 10 ml Aceton zugegeben, nach 2-stündigem Stehen abgesaugt und aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g (44% d. Th.), F.: 107 - 1080C.
3-/N ,N- (Bis- (2-chlorethyl) -diamino-phosphinyl-oxyj-_ proplonaldehyd-oxim (Aldophospharaid-Oxim)
4,0 g (13,7 mmol) 4~Hydroperoxycyclophosphamid wurden in 50 ml Wasser unter Eiskühlung suspendiert und mit 500 mg Natriumthiosulfat χ 5 Mol Wasser versetzt. Unter Rühren bei 5-100C der pH-Wert mit einem pH-Meter kontrolliert, mit 2 normaler Schwefelsäure zwischen pH 4,5 und 5,5 gehalten und solange eine konzentrierte Lösung von Natriumthiosulfat zugetropft, bis der pH-Wert nicht mehr anstieg. Man rührte eine halbe Stunde bei ca. 100C nach, tropfte eine wässrige Lösung von 950 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid zu, hielt den pH-Wert mit 2 normaler Natronlauge auf 5, ließ über Nacht das Reaktionsgemisch im Kühlschrank bei 5°C stehen, extrahierte viermal mit je 50 ml Essigester und engte die organischen Extrakte nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum bei 300C ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und die Kristalle nach 1 Tag abgesaugt.
Ausbeute: 3,4 g (85.S d. Th.) , F.: 79 ~81°C.
23 3 132 5 -22-
3-p~Bronv1-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-1,3 ,2-oxazaphosphorin-4-yl-oxy7~harnstof f
''
5,8 g (20 mmol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurden mit 4 g (20 mmol) p-Bromphenylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt, 5 Stunden unter Kühlung gerührt. Nach 2 Stünden wurde das abgesaugte Kristallisat i.V. am Rotationsverdampfer bei 400C getrocknet und in Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,1 g (82,8% d. Th.), F.: 118 - 120°C.
m-Trif luormethy!phenyl-1 -/5- (bis- (2-chlorethyl) -amino) -2-0x0-tetrahydro-1 , 3f 2-oxa2a]phosphorin-"4-yl-oxy7-harnstoff
7,3 g (25 mmol) Aldophosphamidoxim in 80 ml Aceton wurden mit 4,7 g (25 mmol) in-Trifluormethylphenyli'socyanat in 40 ml Aceton versetzt. 3 Stunden wurde bei 0°C gerührt, über Nacht im Kühlschrank bei -25°C stehengelassen, mit 150 ml Petrolether versetzt und nach weiterem Stehen im Kühlschrank über Nacht bei -25°C abgesaugt. Das Kristallisat wurde; bei 30 C getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 9,2 g (76,8% d. Th.), F.: 91 - 93°C.
3~Cyclohexyl-1-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro-1,3 ^-oxazaphosphorin^-yl-oxyj -harnstoff
5g (18 mmol) Aldophosphamid-oxim und 2,2 g Cyclohexylisocyanat wurden in je 10 ml Aceton gelöst, bei 00C zusammengegeben, nach 2 Stunden die Kristalle absaugt und mit Aceton/Ether nachgewaschen.
Ausbeute: 4,2 g (56% d. Th.), F.: 113°C.
233132 5
3~Ethyl-1 -/2- (bis- (2-chlorethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-1/3 , 2~o>:azaphosphorin-4-yl--oxY7 "-harnstoff
5g (18 mmol) Aldophosphamid-oxim und 1,2 g Ethylisocyanat wurden in je 15 ml Aceton gelöst, und bei ca. 0°C zusammengegeben. Nach 5 Stunden wurde das Kristallisat abgesaugt und mit Aceton/Ether nachgewaschen.
Ausbeute 3,5 g (54% d. Th.), P.: 1010C.
2- (Fluorp.n-2-yl)-1 -£2- (bis- (2-chlorethyl^ -amino) -2-oxo- tetrahydro-1 ,3 e 2~o;iazaphosphorin-4~yl--o>:y7-harnstof f
2,9 g (10 mmol) Aldophosphamid-oxim in 30 ml Aceton wurden mit 2,1 g (10 mmol) Fluorenyl-2-isocyanat in 20 ml Aceton bei 0 C versetzt. Am nächsten Tag wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, i.V. bei 600C getrocknet und aus Isopronal/Methanol umkristallisiert„
Ausbeute: 2,5 g (40,1% d. Th.), P0: 114°C.
3-BeIiZQyIM-£2~ (bis-(2-chlorethyl) -amino) -2-oxo~ tetrahydro-1 f 3 ^-oxa-zaphpsphorin^-yl-ox^-harnstoff
5,8 g (20 mmol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurden mit 2,9 g (20 mmol) Benzoylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt. 5 Stunden lang wurde im Eisbad unter Stickstoffatmosphäre gerührt, nach 2 Stunden der Feststoff abgesaugt, am Rotationsverdampfer bei 300C getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,4 g (27,3% d. Th.), F.: 124 - 125°C.
2331 32 5
-3~p-Nitrophenyl~1-/2- (bis- (2-chlor ethyl) -amino) -2-oxotetrahydro-1
,
3
,
2-oxazaphosphorin-4-yl-oxy7-harnstoff
Zu 5,8 g (20 mmol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton vjurde eine Lösung von 3,3 g (20 mmol) p-Nitrophenylisocyanat in 40 ml Aceton gegeben, nach 2 Stunden das Pestprodukt abgesaugt, am Rotationsverdampfer bei 400C getrocknet, und aus Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 6,7 g (73,5% d.Th.), F.: 117 - 118°C.
Claims (3)
- 3 3 132 5Erfindungsansprüche1. Verfahren zur Herstellung von 4~Carbarftoylo>:y-oxaza-phosphorinender allgemeinen Formel II5 Il 0 - N - C - Zworin ~, Z die Gruppe ~li oder die Gruppe -0R? ist,R7X Sauerstoff oder Schwefel ist,
R1, R0 und R , die gleich oder" verschieden voneinander sein können, Wasserctoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyi oder2~Methansulfonyloxyethyl darstellen, die Reste R4, die gleich oder verschieden voneinander seinkönnen, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, R5 und Rc, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, C^-Alkyl, Hydroxy-Cj^^-alkyl oderPhenyl ist, und R7 Wasserstoff, Carbamoyl oder-OR8 ist, wobei-R8 Wasserstoff,C. ,-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, oder233132 5ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18C-Atomen istrwobei der Alkylrest mit 1 ~ 3 gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten aus der Gruppe9
-OH, -Halogen, -COOH, -COOR , -CONH , Phenyl, deinBenzyloxycarbonyl-Rest, -N(R9J2, -IT(R9J3, -OR9, -SR9, -SO-R9, -SO2-R9, -SO3II oder -PO(CH3J2 substituiert sein kann, worin R Methyl oder Ethyl bedeutet, oderein Phenyl-C. /-alkyl~Hest, der gegebenenfalls mit 1 oder Carboxygruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist, 'Allyl oderCycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder TetrahydrofuranyloderTetrahydro~pyranyl oder Phenyl, das unsubstituiert oderein- oder zweifach mit C, .-Alkyl, C. 2-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluorinethyl, -SO0NH0, Carboxy, Benzyloxycarbonyl und/oder Carb-C. .-alkoxy substituiert sein . kann, oderBenzyl oder Benzhydryl oder Naphthyl oder Fluorenyl oder Pyridyl oder Thienyl oder Benzoyl oder C^-Alkanoyl ist oder233132 5 -27Rc und R/- oder Rg und R« zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems sind, das zusätzlich ein Sauerstoffatom, ein Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom oder ein -S, -SO- oder -SOg-Schwefelatom enthalten kann, oder Rg und R7 Bestandteil eines unsubstituierten oder mit Cyano oder Car.bamoyl substituierten Aziridinringes ist,und deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen,gekennzeichnet dadurch, daß man ein 4-Hydroxy- oder 4-Methoxy- oder 4-Ethoxy-axazaphosphorin der allgemeinen Formel IIworin R1, Rp, R^ und R. die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist,mit einem Hydroxycarbamat-Derivat der allgemeinen Formel III Rrι5 HO-N-C-Zworin Z, R5 und X die gleiche Bedeutung wie in Pormel I haben,in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen und/oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators, umsetzt oder-8^11982*0213112 3 3 13 2 5worin in Formel I gemäß Punkt 1 Z -N^a" mit Rg = H und Rc Wasserstoff ist, daß man ein Oxim der allgemeinen FormelR J3 N MHC GH C = N OH IVR,I. Π.λ Β.Λ R1worin R1-/ die gleiche Bedeutung wie in Formel I halben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis +50 0C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel JVworin X und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt. - 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß von solennen Verbindungen der Formel II bzw· IV ausgegangen wird, in denen Z -ΝΤ^β ist, X Sauerstoff ist, RK und Rc, die gleich oder verschieden voneinander sein kennen, "Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R~ Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist·
- 3.Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß von solchen Verbindungen der Formel II ausgegangen wird* in denen R, Wasserstoffatome sind·-aJUL.1982*O2l3ii233132- 23 -If» ' Verfahren gemäß Punkt 1 .eafesssg-, gekennzeichnet dadurch , daß von solchen Verbindungen der Formeln II und III bzw, IV und V ausgegangen wird, in denen X Sauerstoff lot, R., R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder den 2-Chlorethyl-Rest sind, R., R1. und Rß Wasserstoff darstellen und R7 V/asserstoff, Benzyl, Phenyl, das unsubstituiert oder mit ein oder zwei Carboxygruppen substituiert ist, gegebenenfalls mit 1 Carboxygruppe substituiertes C, .-Alkyl oder Phenyl-C. .-alkyl ist, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Carboxygruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist.
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