SE458203B - Foerfarande foer framstaellning av 4-karbamoyloxiazafosforiner samt farmaceutiska beredningar foer behandling av maligna tumoerer och liknande maligna sjukdomar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 4-karbamoyloxiazafosforiner samt farmaceutiska beredningar foer behandling av maligna tumoerer och liknande maligna sjukdomar

Info

Publication number
SE458203B
SE458203B SE8105340A SE8105340A SE458203B SE 458203 B SE458203 B SE 458203B SE 8105340 A SE8105340 A SE 8105340A SE 8105340 A SE8105340 A SE 8105340A SE 458203 B SE458203 B SE 458203B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
mmol
chloroethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
SE8105340A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8105340L (sv
Inventor
G Scheffler
U Niemeyer
N Brock
J Pohl
Original Assignee
Asta Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Pharma Ag filed Critical Asta Pharma Ag
Publication of SE8105340L publication Critical patent/SE8105340L/sv
Publication of SE458203B publication Critical patent/SE458203B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

' 458 205 10 15 20 25 30 35 2 gruppen -N(OH)- och i detta fall Z är gruppen -NR5R7, X är syre eller svavel och R5 är väte eller C1_4-alkyl och R7 är väte, bensoyl, cykloalkyl med 3-8 kolatomer, en rak- eller grenkedjig alkyl med 1-18 kolatomer, varvid alkylgruppen även kan vara substituerad med -OH, -halogen, karboxi, karb- -Cl-C2-alkoxi, bensyloxíkarbonyl eller -P0(CH3)2 eller vari R7 betecknar fenyl-C1_4-alkyl, som eventuellt är substituerad med en karboxígrupp eller vari R7 är fenyl, varvid fenylgrup- pen kan vara osnbstituerad eller enkelt eller tváfaldigt substituerad med C1_4-alkyl, nitro, halogen eller trífluor- metyl, eller vari R5 och R7 tillsammans med kväveatomen bil- dar en píperídínring eller en morfolinríng och deras farma- ceutiska användbara salter.
På grund av de speciellt gynnsamma egenskaperna och lättill- gänglígheten föredras därvid de 4-karbamoyloxi-oxazafosfori- ner med den allmänna formeln I vari Z är gruppen (Rs Rv , X är syre, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, är väte, metyl eller etyl och R7 är väte eller rak- eller grenkedjig alkyl med 1-18 kolatomer, fenyl eller bensyl.
En annan grupp av föredragna föreningar med formeln I är sådana, i vilka X är syre, R1, R2 och R3, som är lika eller olika, är väte eller en 2-kloretylgrupp, R4 och R5 är väte och R7 är väte, bensyl eller fenyl.
De nya 4-karbamoyloxi-oxazafosforinerna med den allmänna for- meln I framställs medelst ett förfarande, som utmärks av att man i närvaro av ett inert lösningsmedel vid en temperatur av mellan -35°C och +50°C, eventuellt i närvaro av en sur kata- lysator, omsätter en 4-hydroxi- eller 4-metoxi eller 4-etoxi- oxazafosforín med den allmänna formeln II R OY 1:1 I: / II \ ca N N \\\ R \P/ /cuz 2 ¿á'\\ 0 0____-- CH2 10 15 20 25 30 35 458 203 3 vari R1, R2 och R3 har samma betydelser som i samband med formeln I ovan och Y är väte, metyl eller etyl, med ett hydroxikarbamatderivat med den allmänna formeln III RSH flo-xll-c-z In vari R5 är väte eller Cl-C4-alkyl, X är syre eller svavel och Z är gruppen -NRSR7 eller OR8 och R5 är väte eller CIC4- alkyl, R7 är väte, bensoyl, cykloalkyl med 3-8 kolatomer, en rak- eller grenkedjig alkyl med 1-18 kolatomer, varvid alkyl- gruppen även kan vara substituerad med -OH, -halogen, karboxi karb-Cl-C2-alkoxi, bensyloxikarbonyl eller -PO(CH3)2, eller vari R7 betecknar fenyl-Cl_4-alkyl, som eventuellt är substi- tuerad med en karboxigrupp, eller vari R7 är fenyl, varvid fenylgruppen kan vara osubstítuerad eller enkelt eller två- faldigt substituerad med C1_4-alkyl, nítro, halogen eller trifluormetyl, eller vari R5 och R7 tillsammans med kväveato- men bildar en piperidinring eller en morfolinring och Ra är en Cl-C4-alkylgrupp eller en bensylgrupp, och eventuellt överför de erhållna föreningarna till deras salter.
Som lämpliga lösningsmedel ifrâgakommer vatten, lägre alkyl- halogenider såsom speciellt metylenklorid, lägre alkylketo- ner såsom speciellt aceton, dietyleter, dimetylformamid (DMF), hexametylfosforsyratriamid (HMPT) och liknande lösningsmedel respektive blandningar av flera sådana lösningsmedel. Reak- tionen utförs vid temperaturer inom intervallet från -35°C till +50°C, dvs. eventuellt under kylning, vid rumstemperatur eller under uppvärmning. Omsättningen kan ske i närvaro av en sur katalysator såsom en oorganisk syra, triklorättiksyra, trifluormetansulfonsyra, p-toluensulfonsyra eller en Lewis- -syra såsom AlCl3, ZnCl2 eller TiCl4.
Ett ytterligare förfarande för framställning av föreningar med R 6 med R6 = H och R är väte, utmärks formel I, vari Z är -N \R7 av att man i ett inert lösningsmedel vid en temperatur inom in- 5 tervallet från -700 till +5OOC omsätter en oxim med den allmän- na formeln IV 458 203 10 15 20 25 30 35 4 R R , =: R/\/q 2 a . . - oß\o-_-c--cfl-__c-__-_-_n-_on :v /\ I -I :<4 :<4 n4 124 __ vari Rl_4 har samma betydelse som i samband med formel I, med en förening med den allmänna formeln V V vari X och R7 har samma betydelser som i samband med formel I.
Reaktionsförloppet kan vid förfarandet enligt uppfinningen följas tunnskiktskromatgrafískt. Isoleringen av tunnskikts- kromatografiskt enhetliga substanser sker medelst för dylika produkter sedvanliga upparbetningsförfaranden, speciellt ge- nom kristallisation eller kromatografisk rening. Strukturbe- stämning sker genom smältpunkt, tunnskiktskromatografi, ele- mentaranalys odh/eller»IR- och IHNMR-spektralanalys.
De vid förfarandet enligt uppfinningen som utgångsmaterial an- vända föreningarna är i stor utsträckning kända, kan användas i kristallin form eller som råprodukt och kan syntetiseras på i och för sig känt sätt enligt följande: 4-hydroxi-oxazafosforiner erhålls genom reduktion av 4 -hydro- peroxiderivat (exempelvis A. Takamizawa et.al _, J.Med.Chem. lå (1975) 376). 4-metoxi~ respektive 4-etoxi-oxazafosforiner er- hålls genom sur katalys utgående från 4-hydroxiderivaten i metanol respektive etanol eller i inerta lösningsmedel, som innehåller metanol respektive etanol. Hydroxikarbamidderivaten framställs genom omsättning av pâ lämpligt sätt substituerade isocyanater respektive karbamidsyraklorider med hydroxylamin respektive N-monosubstituerad hydroxylamin. Pâ liknande sätt 10 15 20 25 30 35 458 203 s kan N-hydroxi-karbamidsyraestrar (hydroxikarbamater) erhållas genom omsättning av motsvarande klorkolsyraestrar med hydrox- ylamin respektive N-monosubstituerad hydroxylamin. För syntes av hydroxikarbamid- respektive N-hydroxikarbamidsyraestrar med en ytterligare hydroxi-, karboxi- eller sulfonsyragrupp är det lämpligt att utnyttja en syntesväg med skyddsgrupp.
Oximerna med formel IV kan erhållas på olika sätt. De kan ex- empelvis erhállas genom omsättning av motsvarande 4-hydroxi- -oxazafosforiner med hydroxylamin respektive med hydroxyl- aminsalter. pH-värdet bör om möjligt hållas mellan 2 och 7.
Av 4-karbamoyloxi-oxazafosforinerna enligt uppfinningen kan de racemiska cis- och trans-isomererna framställas (cis = 2R, 4R / 23, 4S; trans = 2R, 4S / 2S, 4R). Numreringen är i över- ensstämmelse med IUPAC-nomenklaturreglerna och med litteratu- ren avseende motsvarande oxazafosforinderivat. Cis- respekti- ve trans-formen kan även framställas alltefter valet av reak- tionsbetingelser. Farmakologiskt sett uppvisar isomererna icke några signifikanta skillnader.
Föreningarna enligt uppfinningen utmärks av anmärkningsvärda, kemoterapeutiskt värdefulla egenskaper. I jämförelse med den kända jämförelsesubstansen cyklofosfamid uppvisar de på expe- rimentella transplantationstumörer hos råtta en näranog lika kraftig cancerotoxisk kemoterapeutisk aktivitet. De verkar di- rekt alkylerande i vattenlösning och uppvisar in vitro hög cy- totoxicitet medan cyklofosfamid kräver en enzymatisk aktive- ring och praktiskt taget icke alls verkar cytotoxisk in vitro.
Den akuta toxiciteten hos föreningen enligt uppfinningen är ca. fyra gånger mindre än för jämförelsesubstansen cyklofosfamid, varför den terapeutiska bredden avsevärt ökas. Även med avse- ende på organotoxiska biverkningar, som leukocytdepression och immunsuppression, uppvisar föreningarna enligt uppfinningen betydande fördelar jämfört med jämförelsesubstansen cyklofos- famid. 458 203 10 15 20 25 30 35 6 Föreningarna enligt uppfinningen är lämpliga för behandling av maligna tumörer och liknande maligna sjukdomar, såsom leu- kemi, hos människor. Därvid ifrågakommer mängder av 0,01-100 mg/kg. De härvid använda farmaceutiska beredningarna fram- ställs medelst sedvanliga metoder under användning av sedvan~ liga tillsats- och bärarmaterial.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Exempel 1 l-hvdroxi-1-f2-(bis-(2-kloretvlä-amíno)-2-oxo-tetrahvdro-2H- -1,3,2-oxazafosforin-4-vl1-karbamid 15 g (54 mol) 4-hydroxicyklofosfamid (dvs. 2-(bis-(2-kloret- yl)-amino)-4~hydroxi-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid) och 4,4 g (58 mmol) hydroxikarbamid upplöstes i 70 ml DMF, surgjordes med triklorättiksyra (pH 3-4) och fick stå 20 tim~ mar vid OO i kylskåp. Därefter späddes kristallgröten med 70 ml ättikester och efter 2 timmar avsögs materialet, tvättades och torkades samt omkristalliserades ur metanol.
Utbyte: ll,3 g (62 % av det teoretiska värdet) av cis-formen Smältpunkt: 139-1430 (sönderdelning).
Exempel 2 1-hvdroxí-l-[2-(bis-(2-kloretvl)~amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H- :ll3,2-oxazafosforin-4-vl1-karbamid, cis-formen 1,1 g (4,0 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid upplöstes i metanol, försattes med spår av triklorättiksyra, fick stå över natten vid -25° , varefter metanolen avdrevs under skonsamma beting- elser, återstoden upptogs í en ringa mängd metylenklorid och den erhållna lösningen torkades och indunstades till 1,2 g 4-metoxícyklofosfamid (dvs. 2-(bis-(2-kloretyl)-amino)-4 toxi-tetrahydro~2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxíd). Därefter upp- löstes 1,2 g 4-metoxicyklofosfamid och 304 mg hydroxikarbamid 10 15 20 25 30 35 458 205 7 i 3 ml DMF och lösningen förvarades 20 timmar vid -2S° i kylskåp. Kristallgröten spâddes med 3 ml ättíkester, avsögs, tvättades, torkades och omkristalliserades ur metanol.
Utbyte: 670 mg (50 % av det teoretiska värdet) av samma produkt som i exempel 1.
Exempel 3 1-hvdroxi-1-I2-(bis-(2-kloretvl)~amíno)-2-oxo-tetrahvdro-2H- -1.3.2-oxazafosforin-4-vl1-karbamid, trans-formen 16 g (58 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 5,2 g (68 mmol) hydroxikarbamid upplöstes i 160 ml vatten, surgjordes med triklorättíksyra (pH 3-4) och fick stå 20 timmar vid 0° i kylskåp. Därefter avsögs kristallgröten, tvättades med vat- ten, torkades i högvakuum över fosforpentoxid och omkristal- líserades ur metanol/kloroform.
Utbyte: 12,7 g (65 % av det teoretiska värdet) av trans- ~formen av produkten i exempel 1 Smältpunkt: 148° (sönderdelning) Exempel 4 1-hvdroxi-1-I3-(2-kloretvl)-2-(bis-(2'-kloretvl)-amíno)~2- oxo-tetrahvdro-ZH-1.3,2-oxazafosforin-4-vl1-karbamid 20 g (50 mmol) 4-hydroxitrofosfamid (dvs. 3-(2~kloretyl)-2- -(bis(2-kloretyl)-amino)-4-hydroxi-tetrahydro-2H-1,3,2-oxaza- fosforin-2-oxid och 5,3 g (70 mmol) hydroxikarbamid upplöstes i 100 ml DMF och kyldes till -15°. Därefter surgjordes bland- ningen med triklorättiksyra (pH 3-4) och omrördes 5 timmar vid -l5°. Efter att ha fått stà över natten vid 0° späddes reaktíonslösningen med den dubbla mängden vatten. Därefter utskakades blandningen fyra gånger med vardera 300 ml ättik- ester/metanol (l0:l), de kombinerade ättikesterfaserna tvät- tades två gånger med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till 22 g olja. Efter upptagande i ättik- ester/metanol utkristalliserade 4,2 g produkt med smältpunkten 4558 10 15 20 25 30 35 2()3 8 106-110°. Moderluten underkastades separation kolonnkro- matografískt på kíselgel med kloroform/metanol (10:1) och omkrístallíserades med det första kristallisatet ur ättik- ester/metanol.
Utbyte: 7,0 g (35 % av det teoretiska värdet) smä1tpunkt= 115-1ee° (sönaeraelning).
Exemgel 5 3-bensvl¿1-hvdroxí-1-f2-(bis-(2-kloretvl)-amíno)-2-oxo-tetra- hydro-ZH-1.3.2-oxazafosforin-4-vl1-karbamíd Till 900 mg (3,25 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid i l ml metylen~ klorid sattes 540 mg (3,25 mmol) 3-bensyl-l-hydroxikarbamid i 40 ml aceton och en katalytisk mängd triklorättiksyra. Bland- ningen fick stå vid -250 över natten, varefter kristallerna avsögs, tvättades med aceton och eter och omkristalliserades ur ättikester.
Utbyte: 500 mg (40 % av det teoretiska värdet).
Smältpunkt: l22~l23° (sönderdelning).
Exempel 6 3-(0-bromfenvl3-1-hvdroxi-1-I2-(bis-(2-kloretyl)-amíno)-2- oxo-tetrahvdro-2H-1.3,2-oxazafosforin-4-vl1-karbamíd 560 mg (2 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid i 10 ml aceton försattes med 460 mg 3-o-bromfenyl-l-hydroxikarbamid och en katalytisk mängd tríklorättíksyra och fick stå vid -250. Efter 2 dagar avsögs kristallerna och omkristalliserades ur aceton.
Utbyte: Smältpunkt: 320 mg (32 % av det teoretiska värdet). 110-111° (sönaeraelning). 10 15 20 9 458 203 Exsmnall 3-Qgggggi-N-I2-(bis-(2-kloretvl3-amino)-2-oxo-tetrahvdro-2H- -1,3,2-oxazafosforin-4-yl]-N-mogfolinokarbonylamin 1,2 g (4,3 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid i 15 ml aceton för- sattes med 630 mg (4,3 mmol) N-hydroxi-morfolino-karboxamid och spår av triklorättíksyra och fick stå vid -25°. Efter fy- ra dagar avsögs kristallerna och omkristalliseradee ur aceton Utbyte: 780 mg (45 % av det teoretiska värdet).
Smältpunkt: 123-124° (sönderdelníng).
Exempel 8-70 Utgående fràn motsvarande 4-hydroxi-tetrahydro-ZH-1,3,2- -oxazafosforin-2-oxider framställdes på analogt sätt de i nedanstående tabell angivna 4-ureídooxiderivaten med den på eid 10 angivna allmänna formeln. 458 203 15 vom f v Q; A mmm v mnïmvïwmufiå- .à -m -Nmuwmqvàu hmowmvflflu m _. . ä. . _ var? 1 09. ©~mu-~mu»mz..wwu.E- à Im -Nmuwmuåu -Nmvwmuåu 9 . _ _ _ ä.. _ . _ _ . v03 .. 3 wmuumu-wmu..mz-opfiêf å. .à .Nmuwmuåu -Nmuwmuinu E. . . _ :ö ._ ._ _ _. _ voi.. ®imz|æwwwêln .lm .à ...Nmuwmuåo -Nmowmuåu S. _ uøš 1 2. 96%A§öT=z-0U-3ow2- å. _ .à -Nmowmoihp -wšwmuåu Nv 000m W=UMAN=UTmZAUUAxQvšI -m -m -Nä muåu f m0 H78 I. oomm 3~=U.=u1mz»oUAxo~š- |m_ _ .à -Nmuwmuffiu -Nmowmuuflu 3 v.. E.. mmv-m=v-mz-ouåzovmz.. .à _ -m -Nmvwmuåo hmuwmuxflo m 0092. ånïmzlouäšvš- å à -Nmvwmvifiu -Nmumšnfiu w 1 .a . .az :mflumwfxmwmuawwflm _ . m dm Mm. Nm vm .fiwmsmxm .J _ O/m\ o _ _ N _ Z\ 1/ Z\ i K Å /J 458 203 1 u 019 @-š|oo z- -m -m -NmuNmUåQ -NNONNULÜU NN.
. SO. uoä .. mm nmu|o|©-š..wwwål -m à .Nmuflwøtfiv lNmuNmufflu S-.
. EQ . _ . .m . _ vi? | m? šwwwfiz- um. -m |NmuNmuåu lNmuNmulfiu NN EO . . . . . 00:: Nüšlou z-. å. im -NmuNmuåu 1NmuNmuåu mNw G . EQ . . uoä ømzwmwßaá; -m »m -Nmnmmuáo -NmuNmuåu NN .
I Q? . _ N N N N vowí 8 \ šèo r à -m 1 m0 5-8 - mv mvàu .N n _ . EQ. . N N _ N N N. NN uooNf .. m2. .Hm|©.mz|mwuQE1 um -m .. mv 3-5 - m0 5-8 ON.
^IO~ f \ . uoNm ... å -mzßwfivå- -m -m hmflmmuinu -NæuNmuflfiu 9.
. ES. . . uowm ÛIÉHRÉÉI á »m lNmoNmoåu xNmuNmuåu m v _ EQ. _ _. _ _ _ 000m.. NAÛV mušzfxomumå; :m lm lNmuNmuffiu »Nmnmmufflo .i _23' WUuwN/Iwm .mmwH . . .MZ C »xcäfimsw m :m mm Nm Pm Hmåewxm _45s 203 '12 36 . @^nmov.z1%musz1 1m à .hmummoflflo hmuwmoåo mn % mo. _ uommf Û1U1mz11wwuwÛÅ1 1m .á hmowmuåu Nmowmuåfiu .S _ 1 . _ . äs. _ . oowo.. mmwumouhmnïmzåuo 1 1m 1m hmowmuiflo 1wmuwmu1flo mn m9 vom: 1 9; w^nmuvom1wmu1mz1wfiå1 1m 1m hmowmuflno hmumšào mn E: nnó mo1~m01~mu1æz1ou 1 1m 1m Nmuwmuåu . hæuwmuinu en IOV flf: 1 :: u mo? 1 NE. mmwuwøu1~mmuvmu1mz1oo 1 1m 1m hmuwmuåu ...hmummuiflu ...mn o EQ. 00mm flo1wmu1wmo1mz1ßåz1 1m 1m hmuwmnïfiu Rmuwmuinu Nm u om 1 å äTßwmoYmzAWwo. 1 å 1m .hmommuåo hmuwmolno å 1 . L; .S . EQ . w 0.19 .81 1mz1æwà1 à .à hmowmohfiu 1 muwmoåu om m EQ . . h . , . 1 00mm 1 ä gàzwwwumå- å å. .wmummohfiu hmowmuznv _ mw N . .EQ _ o _ . _ uowt. 1 i.. gmzwwmißy? 1m . »m 1wmummu1fiu hmuwmuåu mm 20 . vom: 1 E; moz1g1mz1wwuqå1 1m 1m hmummuåu kmuwmuåu ä 59 wwum>|wm .mwmu .A2 AP m dä mm Nm vm Hwašwxm uxcsmuflmåw Uoen _. 458 203 Nmz:oo:mz: :m :NmuNmuåu :m :NmuNmuåo mn Nïo ®:mz:mu:mz: :m :m :NmuNmoåo :NmuNmuÅu Nm Qom? /U Nmo:m.m:mo:mz: :m :m :NmoNmuflfiu ...Nmoflmuåo .h 36 mmflïmzóuàfimuvfiu :m :m :NmoNmoåo :NmuNmuÅo m; . o! . .ooNí mmHïE/ïouåmmNuV :_ :m :m :NmuNmuåu :NmuNmuLfiu we wo muïßbvmmuvzoumz. m m. .mumufiu mumu u n ooßNv : mNf nmu:Fm:oo:^nmuvzN. :m :m :NmuNmuåo :NmuNmuflß .wa 00mm : mm N.^.nmuvz:ou:mm: »m :m :NmUNmuåu :NmuNmuåu n; ooNm _ NN mmNuv måumz: .:m :m :NmuNmuåu :NmuNmuåu Nm uofNf : mi. m. zèumz: :m :m :NmuNmuåu :NmuNmoLho S :: N N N N : »m6 çñnmovzöuånmoTz: :m :m :.. mv muåu : mv mu Ü om . . v. Ola . 4 a uowNf : WN.. @:mz:ou:^nmufiz\ :m :m :NmuNmuàu :NmuNmuåu mn OI :h : .m _ .É ffiwfluwwfxflwqwfmuawßm.wmw .m JM . . Mm Nå ...N Am-Qëwxm v02 To 3 æøšzåvuwïz- å .à kñmzuxflu ..~=u~=u.äu 3 uøfivèï .@..~=u|mz..ow, z.. :m5 a: -Nmußöxflu -Nmufnïflu 3 EQ _ v03 _. znïza ...a .å -Nmuwmuinu ..~=u~=u...~u 3 v05.. ~=z-øu..=z..~wnuu.=z| .å - -m -fiöåvàu ..~=u~mu.Au S 38 ©smzn Wi z- u: u: xwmufuxflu ...Nmufiæufifiu 3 38 Eâmïuåvvåvu z.. .à .å ..~mu~mu...fiu -Nmnmmuåu 3 :Q u .u Rïw? Nšuæwoåz- hä. . à .käwmuåo .wmuwmuåo .mm _. 36 Nmånávuåsz- _ å. ..-wšwmuffiu .å -wmummukownmu .R . . . . N - :m6 NÉAö e. .à ..~mu«.mw..nomnš 1: -Nä :u S n .wm . . . N N nn 009.11.. ßcïæmo - ...m .wšmmuiuo .hä .. m0 m» 3 nu R . mo. ...N w. .. moi; Nmzuwmoäz- .à -Nmuwmuinu -mmm mv .ö .B .R wøum>|um .amma ...Hz C uxcsmufldfinw m . im mm am fm Hwmåmxm 453 203 .mcummcwcwuflw .mchfinmuwfluä mv www Eomwm mvwwxm cmwcflnwmfinwu uxmumx mummflfinwuuæ swe ..~"mv HocmumE\EuowoHoHM ßwfløwšmmcfiuwflww >m mcH:fi:w>cm Hmflcfi Hmmfimmflx wa flwmuwoumëouxwßxflxwccsu ®«> um©Hm>|mm.E0cmm mwwmnwmfinmßxwuwx 458 203 mcummcflcmumu m:«Aw2Hw mfifio cm >m Euow fl,mn .wumuwmflnuøx wxofl uw mcuwøxcømufiwëw ^~ _ . _ . 4 . uømmcnæ gås? u z. _ a: . .å -Nmuwmïflu Nmoumuaflu 2 _ EQ Qrë . 5 uumofwwow. woou.. =u|mz|ou .zn .à :m ...dmuflmonflu :Nmufvnflu ._ 3 mo _ . nom: , ©namvl~ouf~muamzpo z.. n: am :flmuamutfiu nflmuflmoaflu 3 EQ . . umnnf ficmzaou z.. .à . n: . ..~mu~mu..._..u :wmum muåu ß w . o EQ _ . uofl: |mzlwwnïza . .à . . .å .hmufoaflu .kmußfiuåu . 3 EQ _ . _ . uoíä . . flmzwow.. ©|mz|ou| z- .à um :Nmuflmuuflu xwmoumunflu. 3 EQ . . _ wwum>|wm .mmwu .uz A» uxcflmuawëw fl~ vx ~ mm Nm . va . Hmmëmxm 10 15 20 25 30 35 458 203 16 Exemoel 71 §tyl-2-(bis-(2-kloretyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2- -oxazafosforin-4-yl-oxi-karbamat 550 mg (2 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 210 mg (2 mmol) etylhydroxikarbamat (hydroxiuretan) upplöstes i 5 ml torr al- koholfri metylenklorid, försattes med en katalytisk mängd triklorättiksyra och molekylsikt 4 A och fick stå 3 dagar vid -250. Därefter avskildes molekylsikten och blandningen tvättades i separertratt en gång med utspädd natriumvâtekar- bonatlösning, den över natriumsulfat torkade metylenkloridfa- sen indunstades i vakuum och späddes med eter. Efter att ha fått stå 20 timmar vid -250 avsögs kristallerna, tvättades och torkades.
Utbyte: ' 290 mg (40 % av det teoretiska värdet).
Smältpunkt: 960.
Exemnel 72 Bensy1-2-(bis-(2-kloretyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2- -oxazafosforin-4fyl-oxi-karbamat 750 mg (2,7 mmol) 4-hydroxicyklofosfamid och 450 mg (2,7 mmol) bensylhydroxikarbamat upplöstes i 6 ml alkoholfri metylenklo- rid, försattes med en ringa mängd triklorättiksyra och fick stå i kylskåp vid -250. Efter 3 dagar filtrerades blandningen och moderluten späddes med 5 ml kloroform, tvättades med vat- ten, med utspädd natriumvätekarbonatlösning och ytterligare med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades i va- kuum. Den oljiga återstoden omkristalliserades ur ättikester/ en liten mängd metanol.
Utbyte: 680 mg (59 % av det teoretiska värdet). smä1tpufikt= 112-114°. b. 10 l5 20 25 30 35 458 203 17 Exemgel 73 {3-hvdroxi-3~[2-(bis-(2-kloretvl3~amíno\-2-oxo-tetrahvdro-2H_ -1.3,2-oxazafosforin-4-vl1-ureídoï-ättíksvra-cvklohexv1amin- salt a) 3-hydroxi-ureido-ättiksyra 56,5 g (0,28 mol) glycinbensylester-hydroklorid suspenderades i 300 ml toluen och under omröring inleddes torr fosgengas tvâ timmar vid en badtemperatur av 1400. Därefter indunstades reaktionsblandningen i vakuum och återstoden destillerades i högvakuum.
Utbyte: 51 g (95 % av det teoretiska värdet) bensyl-iso- cyanat-acetat Kokpunkt= 0,05: 100-1o2°.
Till 28,7 g (O,l5 mol) bensyl-isocyanat-acetat i 50 ml dioxan sattes droppvis under omröring och kylning då och då 6,6 g (0,2 mol) hydroxylamin i 200 ml dioxan. Efter l timmes omröring vid rumstemperatur indunstades det hela i vakuum och återstoden omkristalliserades ur ättikester.
Utbyte: 28,1 g (83,6 % av det teoretiska värdet) bensyl-3- -hydroxi-ureido-acetat.
Smältpunkt: 113-1200. 22,4 g (0,1 mol) bensyl-3-hydroxi-ureido-acetat i 300 ml metan- ol försattes med S g palladiumkol och hydrerades i en skakauto- klav. Efter ca. 20 minuter hade den erforderliga vätemängden upptagits. Katalysatorn avsögs, filtratet indunstades i vakuum och den fasta återstoden omkristalliserades ur dioxan.
Utbyte: 9,8 g (73 % av det teoretiska värdet) 3-hydroxi- -ureido-ättiksyra. smä1tpunkt= 13s°. b) 2,4 g (18 mmol) 3-hydroxi-ureido-ättiksyra i 10 ml vatten och 25 ml aceton försattes med 6,1 g (2 mmol) 4-hydroxicyklo- fosfamid och fick stå över natten vid -250. Därefter tillsattes 10 15 20 25 30 35 458 203 18 25 ml aceton och l,8 g (18 mmol) cyklohexylamin i l0 ml ace- ton, efter 2 timmar avsögs kristallerna och omkristalliserades ur aceton med en ringa mängd metanol.
Utbyte: 3,1 g (44 % av det teoretiska värdet). smä1tpunxc= 107-1o8°.
Exempel 74 3-ÅÉ,N-(bis-(2-kloretyl)-diamino-fosfinyl-ox;7-propionaldehyd- -oxim (aldofosfamid-oxim) 4,0 g (l3,7 mmol) 4-hydroperoxicykloíosfamid suspenderades i 50 ml vatten under iskylning och försattes med 500 mg natrium- tiosulfat x 5 mol vatten. Under omröring vid 5-l0° kontrolle- rades pH-värdet med en pH-mätare och pH-värdet hölls mellan 4,5 och 5,5 med hjälp av 2 n svavelsyra och en koncentrerad lösning av natriumtiosulfat tillfördes droppvis till dess pH- -värdet icke längre steg. Man omrörde en halv timme vid ca. 100, tillsatte droppvis en vattenlösning av 950 mg hydroxyl- amin-hydroklorid, höll pH-värdet vid 5 med 2 n natronlut, lät reaktionsblandningen stå över natten i kylskåp vid So, extra- herade fyra gånger med vardera 50 ml ättikester och indunsta- de de organiska extrakten i vakuum vid 300 efter torkning över natriumsulfat. Återstoden upptogs i metylenklorid och kristal- lerna avsögs efter l dag.
Utbyte: 3,4 g (85 % av det teoretiska värdet). smä1tpunkt= 79-s1°.
Exempel 75 3-p-bromfenvl-1-hvdroxi-1-[2-(bis-(2-kloretvl)-amíno)-2-oxo- tetrahvdro-2H-1,3.2-oxazafosforin-4-vllkarbamid 5,8 g (20 mmol) aldofosfamidoxim i 60 ml aceton försattes med 4 g (20 mmol) p-bromfenylisocyanat i 40 ml aceton och omrördes 5 timmar under kylning. Efter 2 timmar torkades det avsugna _ _ . _ . _ -r . . o kristallisatet i varuum 1 rotationszorangare vid 40 och om- 10 15 20 25 30 35 458 203 19 kristalliserades ur metanol.
Utbyte: 8,1 g (82,8 % av det teoretiska värdet).
Smältpunkt: 118-l20°.
Exemgel 76 3-m-trifluormetvlfenyl-1-hvdroxi-1-I2-(bis-(2-kloretvl)-ami- no)-2-oxotetrahvdro-2H-1.3.2-oxazafosforín-4-V1lkarbamid 7,3 g (25 mmol) aldofosfamidoxim i 80 ml aceton försattes med 4,7 g (25 mmol) m-trifluormetylfenylisocyanat i 40 ml aceton, omrördes 3 timar vid 0°, fick stå över natten i kylskåp vid -25° och försattes med 150 ml petroleumeter, varefter de er- hållna kristallerna avsögs efter att ha fått stå över natten i kylskåp vid -250. Kristallisatet torkades vid 300 och om- kristalliserades ur isopropanol.
Utbyte: 9,2 g (76,8 % av det teoretiska värdet).
Smältpunktz 91~93O.
Exempel 77 3-cvklohexvl-l-hvdroxi-1-I2-(bis-(2-kloretvl)-amíno)-2-oxo- tetrahvdro-2H-1.3,2-oxazafosforin-4-vllkarbamid 5 g (18 mmol) aldofosfamid-oxim och 2,2 g cyklohexylisocyanat upplöstes vardera i 10 ml aceton och sammanfördes därefter vid OO. Efter 2 timmar avsögs kristallerna och eftertvätta- des med aceton/eter.
Utbyte: 4,2 g (56 % av det teoretiska Värdet). smältpunkt: 113°.
Exemgel 78 3-etvl-1-hvdroxi-1-I2-(bis-(2-kloretvl)-èmíno)-2-oxo-tetra- hvdro-2H-1,3.2-oxazafosforin-4-vl]-karbamid 5 g (18 mmol) aldofosfamid-oxim och 1,2 g etylísocyanat upp- 4558 10 15 20 25 30 35 2(]5 20 löstes vardera i 15 ml aceton och sammanfördes därefter vid ca. O°. Efter 5 timmar avsögs kristallisatet och eftertvätta- des med aceton/eter.
Utbyte: 3,5 9 (54 % av det teoretiska värdet). smä1tpunkt= 1o1°.
Egemgel 79 §;1fluoren-2-vl)-1-hvdroxí-1-I2-(bis-(2-kloretvl)-amíno)-2- -oxo-tetrahvdro-2H-1,3.2-oxazafosforin-4-vl]-karbamid 2,9 g (10 mmol) aldofosfamid-oxim i 30 ml aceton försattes med 2,1 g (10 mmol) fluorenyl-2-isocyanat i 20 ml aceton vid Oo.
Nästa dag avsögs den utfällda produkten, torkades i vakuum vid 600 och omkristalliserades ur ísopropanol/metanol.
Utbyte: 2,5 g (40,l % av det teoretiska värdet).
Smältpunkt: 1140.
Exempel 80 3-bensovl-1-hvdroxi-1-I2-(bis-(2-kloretvl5-amino)-2-oxo- tetrahvdro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-vl1-karbamíd 5,8 g (20 mmol) aldofosfamíd-oxim i 60 ml aceton försattes med 2,9 g (20 mmol) bensoylísocyanat i 40 ml aceton. Bland- ningen omrördes 5 timmar i isbad under kvâveatmosfär och efter ytterligare 2 timmar avsögs det fasta materialet, som torkades i rotationsindunstare vid 30° och omkristallíserades ur metanol.
Utbyte: 2,4 g (27,3 % av det teoretiska värdet).
Smältpunkt: 124-125°. 10 15 20 458 203 21 Exemgel 81 3-p-nitrofeny1~1-hydroxi-l-[É-(bis~(2-kloretyl)-amino)-2- oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-4-yI7-karbamid Till 5,8 g (20 mol) aldofosfamid-oxim i 60 ml aceton sattes en lösning av 3,3 g (20 mmol) p-nitrofenylisocyanat i 40 ml aceton. Efter 2 timmar avsögs den fasta produkten, som tor- kades i rotationsindunstare vid 400 och omkristalliserades ur dimetylformamid/etanol.
Utbyte: 6,7 g (73,5 % av det teoretiska värdet). smä1tpunkt= 117-11a°.

Claims (2)

*4ss 203 J1 Patentansökan nr. 8105340-7 PATENTKRAV
1. Förfarande för framställning av 4-karbamoyloxi-oxaza- fosforiner, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln R3 OY *k I / N “__-i CH 11 R/ \P/ >CH2 2 0/ \0 CHZ vari Rl, R och R är lika eller olika och betecknar väte eller 2-kloretyl och Y är väte, metyl eller etyl, i ett inert lösningsmedel vid en temperatur av mellan -35°C och +50°C, eventuellt i närvaro av en sur katalysator, med en förening med den allmänna formeln ïs u BO - N - C - Z III vari R5 är väte eller C -C -alkyl, X är syrejeller svavel och Z är gruppen -NR R eller OR och R är väte eller Ci-C4-alkyl, R är väte, bensoyl, cyk- med 3 - 8 kolatomer, en rak- eller grenkedjig alkyl med 1 - 18 kolatomer, varvid alkylgruppen även kan vara substituerad med -OH, -halogen, karboxi, karb-C -C - -alkoxi, bensyloxikarbonyl eller -PO(CH3)2, eller vari R 6 loalkyl 458 203 23 betecknar fenyl-C -alkyl, som eventuellt är substitue- rad med en karboxigrupp, eller vari R är fenyl, varvid fenylgruppen kan vara osubstituerad eller enkelt eller tvàfaldigt substítuerad med C1_ -alkyl, nitro, halogen eller trífluormetyl, eller vari R6 och R tillsammans med kväveatomen bildar en piperídinríng eller en morfolinring och R8 är en Cl-C4-alkylgrupp eller en bensylgrupp, och eventuellt överför de erhållna föreningarna till de- ras salter.
2. Farmaceutiska beredningar för behandling av maligna tumörer och liknande maligna sjukdomar, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att de som aktiv beståndsdel in- nehàller en enligt krav l framställd förening jämte sed- vanliga, fysíologískt godtagbara bärare och/eller utspäd- ningsmedel.
SE8105340A 1980-09-10 1981-09-08 Foerfarande foer framstaellning av 4-karbamoyloxiazafosforiner samt farmaceutiska beredningar foer behandling av maligna tumoerer och liknande maligna sjukdomar SE458203B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8029222 1980-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8105340L SE8105340L (sv) 1982-03-11
SE458203B true SE458203B (sv) 1989-03-06

Family

ID=10515985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8105340A SE458203B (sv) 1980-09-10 1981-09-08 Foerfarande foer framstaellning av 4-karbamoyloxiazafosforiner samt farmaceutiska beredningar foer behandling av maligna tumoerer och liknande maligna sjukdomar

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS5785396A (sv)
AR (1) AR231989A1 (sv)
AT (1) AT386210B (sv)
AU (1) AU538275B2 (sv)
BE (1) BE890276A (sv)
CA (2) CA1161453A (sv)
CH (1) CH650787A5 (sv)
CS (1) CS227680B2 (sv)
DD (1) DD202166A5 (sv)
DE (1) DE3133309A1 (sv)
DK (1) DK400481A (sv)
EG (1) EG15392A (sv)
ES (1) ES505324A0 (sv)
FI (1) FI70026C (sv)
FR (1) FR2489825A1 (sv)
GR (1) GR75300B (sv)
HU (1) HU185953B (sv)
IE (1) IE51784B1 (sv)
IL (1) IL63661A (sv)
IT (2) IT1198350B (sv)
LU (1) LU83613A1 (sv)
NL (1) NL8104093A (sv)
NO (1) NO161261C (sv)
PL (1) PL128627B1 (sv)
PT (1) PT73645B (sv)
RO (1) RO83972B (sv)
SE (1) SE458203B (sv)
YU (1) YU42584B (sv)
ZA (1) ZA815922B (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3569737D1 (en) * 1984-03-01 1989-06-01 Asta Pharma Ag Salts of oxazaphosphorine derivatives
ZA851062B (en) * 1984-03-01 1985-11-27 Asta Werke Ag Chem Fab Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production
WO2016089208A2 (en) 2014-12-04 2016-06-09 Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" Sulfonamide, sulfamate and sulfamide derivatives of anti-cancer agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA955937A (en) * 1971-06-28 1974-10-08 Shionogi And Co. Ltd. Cyclic phosphamide derivatives
US3911005A (en) * 1974-09-12 1975-10-07 Monsanto Co 1,3,2-Diazaphospholidine compounds
JPS5159886A (sv) * 1974-11-20 1976-05-25 Shionogi Seiyaku Kk

Also Published As

Publication number Publication date
CA1161453A (en) 1984-01-31
FI812798L (fi) 1982-03-11
PT73645A (en) 1981-10-01
IT8123860A0 (it) 1981-09-09
NO813063L (no) 1982-03-11
DE3133309C2 (sv) 1989-07-27
CS227680B2 (en) 1984-05-14
ES8206544A1 (es) 1982-08-16
YU42584B (en) 1988-10-31
YU217981A (en) 1983-12-31
CH650787A5 (de) 1985-08-15
RO83972A (ro) 1984-09-29
FR2489825B1 (sv) 1984-11-23
DE3133309A1 (de) 1982-04-15
LU83613A1 (de) 1982-01-21
ATA386481A (de) 1987-12-15
FR2489825A1 (fr) 1982-03-12
HU185953B (en) 1985-04-28
RO83972B (ro) 1984-10-30
ES505324A0 (es) 1982-08-16
FI70026C (fi) 1986-09-12
IT8421372A0 (it) 1984-06-12
AU538275B2 (en) 1984-08-09
AT386210B (de) 1988-07-25
AU7465781A (en) 1982-03-18
IE811951L (en) 1982-03-10
GR75300B (sv) 1984-07-13
DD202166A5 (de) 1983-08-31
DK400481A (da) 1982-03-11
PL232960A1 (sv) 1982-04-26
PL128627B1 (en) 1984-02-29
NL8104093A (nl) 1982-04-01
SE8105340L (sv) 1982-03-11
JPS5785396A (en) 1982-05-28
AR231989A1 (es) 1985-04-30
NO161261C (no) 1989-07-26
JPH029599B2 (sv) 1990-03-02
ZA815922B (en) 1982-09-29
FI70026B (fi) 1986-01-31
EG15392A (en) 1985-12-31
IT1198350B (it) 1988-12-21
IT1220985B (it) 1990-06-21
IL63661A0 (en) 1981-11-30
CA1184563B (en) 1985-03-26
NO161261B (no) 1989-04-17
IE51784B1 (en) 1987-04-01
PT73645B (en) 1986-03-21
BE890276A (fr) 1982-01-04
IL63661A (en) 1987-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1050546A (en) Derivatives of n-carboxy-alkyl anilides
CZ412898A3 (cs) Substituované cyklopentanové sloučeniny, použitelné jako inhibitory neuraminidázy
US3867396A (en) Triazolyl phosphorus compounds
SE446267B (sv) Nya kinolylguanidinderivat, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
WO1993016037A1 (en) N,n&#39;-substituted imidocarbonimidic diamides derived from hydroxylamines
SE458203B (sv) Foerfarande foer framstaellning av 4-karbamoyloxiazafosforiner samt farmaceutiska beredningar foer behandling av maligna tumoerer och liknande maligna sjukdomar
CS195677B2 (en) Method of producing new derivatives of alkyl-n-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-alfa-thiolincosaminide
CS271476B2 (en) Method of pyrimidine&#39;s new derivatives production
US3956500A (en) Carbamate pesticidal compositions
US3040046A (en) Quinoxalines and processes for their production
CA2122960A1 (en) Polycyclic compounds and processes for the preparation thereof
Sullivan et al. Studies in. beta.-lactams. Synthesis of. beta.-lactams via cycloaddition of iminodithiocarbonate esters with azidoketene
US4118389A (en) Ketoxime carbamates
GB2106896A (en) N-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives
US4215075A (en) Ketoxime carbamates
US3632621A (en) Novel oximecarbamates
US3803145A (en) Quinoxaline-di-n-oxides
US3853852A (en) New nitrofuran derivatives, their production and use
CA1043334A (en) Carbamate pesticidal compositions
US3980796A (en) Substituted 2-alkoxycarbonylamine-5-(6)-phenylmercapto-benzimidazoles
US3969511A (en) Insecticidal, miticidal and lepidoptericidal active isothiuronium complex acids and free bases
US3767808A (en) Oximecarbamate pesticidal compositions and their use
US3932440A (en) P-(1H-tetrazol-1-yl)-phenylcarbamates
US2728765A (en) Penicillin salts of bis-aralkylalkenylenediamines
KR840001670B1 (ko) 옥탄데센산 아미드의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8105340-7

Effective date: 19920408

Format of ref document f/p: F