FI70026C - Foerfarande foer framstaellning av 4-ureido-oxazafosforiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-ureido-oxazafosforiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI70026C FI70026C FI812798A FI812798A FI70026C FI 70026 C FI70026 C FI 70026C FI 812798 A FI812798 A FI 812798A FI 812798 A FI812798 A FI 812798A FI 70026 C FI70026 C FI 70026C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- phenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 2-methanesulfonyloxyethyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZTCOZLBXOHAWCA-UHFFFAOYSA-N NC(=O)NC1=PNOC=C1 Chemical class NC(=O)NC1=PNOC=C1 ZTCOZLBXOHAWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DRAJWRKLRBNJRQ-UHFFFAOYSA-N Hydroxycarbamic acid Chemical class ONC(O)=O DRAJWRKLRBNJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical class N* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- GHTXIUJUEVFYHW-NYYWCZLTSA-N (ne)-n-[3-[amino-[bis(2-chloroethyl)amino]phosphoryl]oxypropylidene]hydroxylamine Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCC\C=N\O GHTXIUJUEVFYHW-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclophosphamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMUZEPMBBDHYBC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxycarbamoylamino)acetic acid Chemical compound ONC(=O)NCC(O)=O KMUZEPMBBDHYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- IZJCEZHCNFRDKR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2h-oxazaphosphinine Chemical compound CCOC1=PNOC=C1 IZJCEZHCNFRDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTALEJBFHUYLPY-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N=C=O Chemical compound C(C)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N=C=O QTALEJBFHUYLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 2
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N OC1=PNOC=C1 Chemical class OC1=PNOC=C1 FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOAAFIABUNHUDN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-3-hydroxyurea Chemical compound ONC(=O)NC1=CC=CC=C1Br BOAAFIABUNHUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHSQHPPBUJKKZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound NC(=O)N(O)C1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 NEHSQHPPBUJKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRWKVFIYLQKBV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]-3-(9h-fluoren-2-yl)-1-hydroxyurea Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2C2)C2=CC=1NC(=O)N(O)C1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PJRWKVFIYLQKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYEKKDBKUURZEG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxyurea Chemical compound ONC(=O)NCC1=CC=CC=C1 SYEKKDBKUURZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KCCABKOTSYCLJI-UHFFFAOYSA-N 2-[[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]-hydroxycarbamoyl]amino]acetate;cyclohexylazanium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]C(=O)CNC(=O)N(O)C1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 KCCABKOTSYCLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXABQCFPAWRSY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-3-(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-ol Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1CCCl RAXABQCFPAWRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IGNOHILLSIWNMF-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)N(O)C1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 IGNOHILLSIWNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJQOUZCZSWXAM-UHFFFAOYSA-N 7,9-dihydro-3h-purine-2,6,8-trione;hydrochloride Chemical class Cl.N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 ZSJQOUZCZSWXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- JYCULSYEFRCGNR-UHFFFAOYSA-N O=P1OC=CC=N1 Chemical compound O=P1OC=CC=N1 JYCULSYEFRCGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-aminoacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000001867 hydroperoxy group Chemical group [*]OO[H] 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VFKUVJKBMUOOQX-UHFFFAOYSA-N n-hydroxymorpholine-4-carboxamide Chemical compound ONC(=O)N1CCOCC1 VFKUVJKBMUOOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000927 organotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
70026
Menetelmä 4- ureido-oksatsafosforiinien valmistamiseksi DE-OS 2 231 311 ja 2 552 135 perusteella tiedetään, että tuomalla hydroperoksiryhmä -OOH seuraavien tunnettujen sytostaattien: 2-/bis-(2-kloorietyyli)-amino/-2-okso-tetrahyd- ro-2H-l,3,2-oksatsa-fosforiini (syklofosfamidi), 3-(2-kloori-etyyliamino)-2-/bis-(2'-kloorietyyli)-amino/-2-okso-tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsa-fosforiini (trofosfamidi), 3-(2-kloo-rietyyliamino)-2-(2'-kloorietyyliamino)-2-okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksat safosf oriini (ifosfamidi) , 3- (2-kloorietyyliami-no)-2-(2'-metaanisulfonyylietyyliamino)-2-okso-tetrahydro-2H- 1,3,2-oksatsafosforiini (sufosfamidi), sekä muiden samankaltaisten rakennekaavan omaavien syklofosfamidien molekyylin 4-asentoon, saadaan yhdisteitä, joilla on arvokkaita syto-staattisia ominaisuuksia, mutta näiden yhdisteiden stabiilisuus on kuitenkin niin heikko, ettei ole mahdollista käsitellä niitä edelleen farmaseuttisiksi valmisteiksi, kuten ihmislääketieteessä on välttämätöntä. Sen vuoksi kyseisen keksinnön tehtävänä on valmistaa syklofosfamideja, joiden 4-asennossa on substituenttina muunneltu hydroksiryhmä, ja joille on erikoisesti tyypillistä voimakas sytostaattinen vaikutus ja suurempi stabiilisuus.
Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 4-ureido-oksatsafosforiinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I
Oh X
I H / r6
n - c - n;T
V ?3 R4 yN s-1<- h R2 'Sp 1 O o—t^-R4 jossa 70026 X on happi tai rikki,
Rj_, R2 ja R3/ jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, merkitsevät vetyä, metyyliä, etyyliä, 2-kloorietyyliä tai 2-metaanisulfonyylioksietyyliä, jäännökset R^, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä,
Rg on vety, C -alkyyli, hydroksi-C^ ^-alkyyli tai fenyyli, ja R7 on vety, karbamoyyli tai ' e 8 -OR , jossa R on vety, C^_^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, tai suoraketjuinen tai haarautunut alkvyli, jossa on 1-18 hiiliatomia, ja alkyylijäännöksessä voi olla 1-3 samanlaista tai toisistaan eroavaa substituenttia seuraavasta ryhmästä: -OH, -halogeeni, -COOH, -COOR9, -CONH2, fenyyli, bentsyylioksi- karbonyyli jäännös, -N(R9)7, -^(R9)-., -OR9 ,-SR9 , -SO-R9 , 9 Δ J 9 -SO2-R , -SO^H tai -POiCH^^/ joissa R merkitsee metyyliä tai etyyliä, tai on fenyyli-C1_4-alkyyli-jäännös, jossa voi olla substituenttina mahdollisesti 1 tai 2 karboksiryhmää jäännöksen fenyyli-ja/tai alkyyliosassa, allyyli tai sykloalkyyli, jossa on 3-8 hiiliatomia tai tetrahydrofuranyy-li, tai tetrahydro-pyranyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoimaton tai jossa voi olla yksi tai kaksi substituenttia kuten C-^_^-alkyyli, ^ ~ alkoksi, nitro, halogeeni, trifluorimetyyli, -S02NH2, karb-oksi, bentsyylioksikarbonyyli ja/tai karb-C-^-alkoksi, tai bentsyyli tai bentshydryyli tai naftyyli tai fluorenyyli tai 3 70026 pyridyyli tai tienyvli tai bentsoyyli tai C^_4~alkanoyyli tai R5 ja Rg tai Rg ja yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, ovat tyydytetyn heterosyklisen rengassys-teemin osana, joka voi sisältää lisäksi happiatomin, alempi-alkyyli-substituoidun typpiatomin tai siinä voi olla -S, -SO- tai -S02-rikkiatomi, tai Rg ja R? ovat substituoimatto-man tai sellaisen atsiridiinirenkaan osana, jossa substi-tuenttina on syano tai karbamoyyli.
Erikoisen edullisten ominaisuuksiensa ja helpon saamisensa ansiosta ovat parhaana pidettyjä yleisen kaavan I mukaiset 4-ureido-oksatsafosforiinit, joissa X on happi, R,_ on 6 vety, metyyli tai etyyli ja R7 on vety tai suora tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-18 hiili-atomia, fenyyli tai bentsyyli.
Toisen parhaana pidetyn ryhmän kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat ne, joissa X on happi, R-^, R2 ja R^, jotka ovat samat tai erilaiset, merkitsevät vetyä tai 2-kloorietyyli-jäännöstä, R^,ja Rg esittävät vetyä ja R? on vety, bentsyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai jossa on yksi tai kaksi karboksiryhmää substituentteina, C^_^-alkyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina yksi karboksiryhmä, tai fenyyli-C^_4~alkyyli, jonka jäännöksen fenyyli- ja/tai alkyyliosassa on mahdollisesti substituenttina 1 tai 2 karbok-siryhmää.
Keksinnön mukainen menetelmä uusien 4-ureido-oksatsafosforiinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I, on tunnettu siitä, että annetaan 4-hydroksi- tai 4-metok-si- tai 4-etoksi-oksatsafosforiinin, jonka yleinen kaava on II
4 70026
Ro OY
N >—k-’i
, / Υ V
Ο Ο --/-R, R4 jossa Rj, R2, R^ Da R4 merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja Y on vety, metyyli tai etyyli, reagoida
hydroksikarbamaatti-johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on III
!i /r6
HO- NH - C - N III
R7 jossa X merkitsee samaa kuin kaavassa I, jossakin inertissä liuottimessa, mahdollisesti jäähdyttäen tai kuumentaen ja/tai mahdollisesti happamen katalysaattorin mukana ollen.
Sopivina liuottimina tulevat kyseeseen vesi, alempialkyyli-halogenidit, kuten erikoisesti metyleenikloridi, alemmat al-kyyliketonit kuten erikoisesti asetoni, dietyylieetteri, dimetyyliformamidi (DMF), heksametyylifosforihappotriamidi (HMPT) tai sen kaltaiset liuottimet, tai useiden tällaisten liuottimien seokset. Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä -35°C - +50°C, so. mahdollisesti jäähdyttämällä, huoneenlämmössä tai kuumentamalla. Reaktio voidaan suorittaa jonkin happamen katalysaattorin kuten epäorgaanisen hapon, trikloo-rietikkahapon, trifluorimetaanisulfonihapon, p-tolueenisul-fonihapon tai Lewis-hapon, kuten AlCl-^, ZnCl2 tai TiCl^, läsnäollessa.
Eräs toinen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä jossa = H, on tunnettu siitä, että annetaan oksiimin, jonka yleinen kaava en IV
70026
Rl\ f3 r2 y\
0 0 -^c - (j]H - C = N - OH IV
R4 \ R4 K
jossa R-^-R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I, reagoida iner-tissä liuottimessa lämpötila-alueella -70° - +50°C yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on V
x = c = n-r7 V
jossa X ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa I.
Reaktion kulkua voidaan seurata keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti ohutlevykromatograafisesti. Ohutlevykromato-graafisesti yhtenäisten aineiden eristäminen onnistuu tällaisten tuotteiden yhteydessä tavallisesti käytettyjen työskentelymenetelmien avulla, varsinkin kiteyttämällä tai puhdistamalla kromatograafisesti. Rakenteen varmistus tapahtuu sulamispisteen, ohutlevykromatografiän, elementaariana-lyysin ja/tai IR- ja ^H-NMR-spektraalianalyysin avulla.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat laajasti tunnettuja, niitä voidaan käyttää kiteisinä tai raakatuotteina ja niitä voidaan seuraavalla, ennestään tunnetulla tavalla valmistaa synteettisesti: 4-hydroksi-oksatsafosforiineja saadaan pelkistämällä 4-hydroperoksi-johdannaisia /esimerkiksi A. Takamizava et ai., J. Med. Chem. 18, 376 (1975)/. 4-metoksi- tai 4-etoksi-ok-satsafosforiineja muodostuu nappamen katalyysin avulla 4-hydroksijohdannaisista metanolissa tai etanolissa tai iner-teissä liuottimissa, jotka sisältävät metanolia tai etanolia. Hydroksivirtsa-aine-johdannaisia valmistetaan antamalla vastaavasti substituoitujen isosyanaattien tai karbamidihap-pokloridien reagoida hydroksyyliamiinin tai N-monosubstituoi-tujen hydroksyyliamiinien kanssa. Samalla tavalla voidaan saada N-hydroksikarbamidihappoestereitä (hydroksikarbamaat- 6 70026 teja) antamalla vastaavien kloorihiilihappoestereiden reagoida hydroksyyliamiinin tai N-monosubstituoitujen hydroksyy-liamiinien kanssa, Hydroksivirtsa-aine- tai N-hydroksikarb-amidihappoestereiden synteesiä varten ylimääräisen hvdroksi-, karboksi- tai sulfonihapporyhmän kanssa on suositeltavaa suorittaa synteesi suojaryhmän kanssa.
Kaavan IV mukaisia oksiimeja saadaan erilaisten synteesitapo-jen avulla. Niitä voidaan saada esimerkiksi antamalla vastaavien 4-hydroksi-oksatsafosforiinien reagoida hydroksyyliamiinin tai hydroksyyliamiinin suolojen kanssa. pH-arvon tulisi olla mikäli mahdollista välillä 2-7.
Keksinnön mukaisista 4-ureido-oksatsafosforiineis-ta voidaan valmistaa raseemisia cis- ja trans-isomeerejä (cis = 2R, 4R / 2S, 4S; trans = 2R, 4S / 2S, 4R). Tämä järjestys on IUPAC-nomenklatuurisääntöjen ja vastaavien oksat-safosforiini-johdannaisia koskevan kirjallisuuden kanssa yhtäpitävä. cis- ja trans-muoto voidaan aina reaktio-olosuhteiden valinnan mukaan valmistaa myös tarkoituksellisesti. Isomeereillä ei ole farmakologisesti mitään merkittävää eroa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattavia kemotera-peuttisesti arvokkaita ominaisuuksia. Vertailuaineeseen, aikaisemmin tunnettuun syklofosfamidiin nähden niillä on rotan kokeellisiin transplantaatiotuumoreihin lähes yhtä voimakas kanserotoksinen kemoterapeuttinen vaikutus. Ne vaikuttavat vesiliuoksessa suoraan alkyloivasti ja niillä on in vitro voimakas sytotoksisuus, kun taas syklofosf-amidi tarvitsee entsymaattisen aktivoimisen, eikä sillä ole in vitro käytönnöllisesti katsoen lainkaan sytotoksista vaikutusta. Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttinen toksisuus on noin 4 kertaa pienempi kuin vertailuaineella syklofosf amidilla , joten terapeuttinen alue on siten huomattavasti laajempi. Myös organotoksisiin sivuvaikutuksiin, kuten leukosyyttien alentumiseen ja immunosupressioon nähden on 7 70026 keksinnön mukaisilla yhdisteillä selviä etuja vertailuaineeseen syklofosfamidiin nähden.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat malignien tuumoreiden ja sentapaisten malignien sairauksien, kuten leukemian hoitoon ihmisellä. Tällöin käytetään suunnilleen 0,01-100 mg/kg suuruisia määriä. Niistä tehtyjä farmaseuttisia valmisteita valmistetaan tavanmukaisilla menetelmillä käyttäen tavallisia lisä- ja kantaja-aineita.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista kyseessä olevaa keksintöä lisää ilman sen rajoittamista.
Esimerkki 1 1-hydroksi-1-[2-/hxs-(2-kloorietyyli)-amino7-2-okso-tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli7-virtsa-aine 15 g (54 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia (so. 2-/bxs-(2-kloorietyyli)-aminq7-4-hydroksi-tetrahydro-2H-l,3,2-ok-satsafosforiini-2-oksidia) ja 4,4 g (58 mmoolia) hydroksi-virtsa-ainetta liuotettiin 79 ml:aan DMF:a, tehtiin happa-meksi trikloorietikkahapolla (pH 3-4) ja annettiin seisoa 20 h lämpötilassa 0°C jääkaapissa. Sen jälkeen ohennettiin kidemassa 7 0 ml :11a etikkaesterilläja imusuodatettiin se 2 h kuluttua, pestiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista.
Tuotos: 11,3 g (62 % teor.) cis-muotoa,
Sp.: 139-143°C (hajosi).
Esimerkki 2 1-hydroksi-1-/2-/bis-(2-kloorietyyli)-aminq/-2-okso-tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli virtsa-aine,cis-muoto 1,1 g (4,o mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia liuotettiin metanoliin, lisättiin hiven trikloorietikkahappoa, annettiin seisoa yli yön -25°C:ssa, sen jälkeen tislattiin metanoli varovaisesti pois, jäännös liuotettiin pieneen määrään mety-leenikloridia, kuivattiin ja haihdutettiin, ja saatiin 1,2 g 8 70026 4-metoksisyklofosfamidia (so. 2-/^is-(2-kloorietyyli)-amin<f/-4-metoksi-tetrahydro-2H,1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia). Tämän jälkeen liuotettiin 1,2 g 4-metoksi-syklofosfamidia ja 304 mg hydroksivirtsa-ainetta 3 mlraan DMF:a ja säilytettiin sitä 20 h ajan -25°C:ssa jääkaapissa. Kidemassa ohennettiin 3 ml :11a etikkaesteriä, imusuodatettiin, pestiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista.
Tuotos: 670 mg (50 % teor.) samaa ainetta kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 3 1-hydroksi-1-/2-/bis-(2-kloorietyyli)-amino/-2-okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforin-4-yylO-virtsa-aine, trans-muoto 16 g (59 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 5,2 g (68 mmoolia) hydroksivirtsa-ainetta liuotettiin 160 rahaan vettä, tehtiin happameksi trikloorietikkahapolla, (pH 3-4) ja annettiin seisoa 20 h 0°C:ssa jääkaapissa. Sen jälkeen imusuodatettiin kidemassa, pestiin vedellä, kuivattiin P^O^rn kanssa korkeavakuumissa ja kiteytettiin uudelleen metanoli/kloroformista.
Tuotos: 12,7 g (65 % teor.) esimerkin 1 yhdisteen trans-muotoa, Sp.: 148°C (hajosi).
Esimerkki 4 1- hydroksi-1-Q>-(2-kloorietyyli)-2-/bis-(21-kloorietyyli) -amino/- 2- okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli7~virtsa-aine 20 g (50 mmoolia) 4-hydroksitrofosfamidia (so. 3-(2-kloorietyyli) -2-/bis-(2-kloorietyyli)-amino/-4-hydroksi-tetrahydro-2H- 1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 5,3 g (70 mmoolia) hydroksivirtsa-ainetta liuotettiin 100 ml:aan DMF:a ja jäähdytettiin -15°C:een. Sen jälkeen tehtiin happameksi trikloori-etikkahapon avulla (pH 3-4) ja sekoitettiin 5 h -15°C:ssa. Annettiin seisoa yli yön 0°C :ssa ja laimennettiin sitten reak-tioliuos 2-kertaisella määrällä vettä. Tämän jälkeen ravisteltiin 4 kertaa kulloinkin 300 ml:n kanssa etikkaesteri/metanolia (10:1), pestiin yhdistetyt etikkaesterifaasit 2 kertaa vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin kanssa ja haihdutettiin vakuumissa 22 g:ksi öljyä. Liuotettiin etikkaesteri/metanoliin, jolloin 9 70026 kiteytyi 4,2 g (sp. 106-110°C). Emäliuos analysoitiin pyl-väskromatografisesti piidioksidin päältä käyttäen eluaattina kloroformi/metanolia (10:1) ja uudelleenkiteytettiin yhdessä ensimmäiseksi saatujen kiteiden kanssa etikkaesteri/metanolis-ta.
Tuotos: 7,0 g (35 % teor.), sp. 115-116°C (hajosi).
Esimerkki 5 3-bentsyyli-1-hydroksi-l-{2-/bis-(2-kloorietyyli)-amino/-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli}-virtsa-aine 900 mg:aan (3,25 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia 1 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 540 mg (3,25 mmoolia) 3-bentsyy-li-l-hydroksivirtsa-ainetta 40 ml:ssa asetonia ja katalyyttinen määrä trikloorietikkahappoa. Seos säilytettiin yli yön -25°C:ssa, sen jälkeen imusuodatettiin kiteet, pestiin asetonilla ja eetterillä ja kiteytettiin uudelleen etikkaeste-ristä.
Tuotos: 500 mg (40 % teor.), sp.: 122-123°C (hajosi).
Esimerkki 6 3-(o-bromifenyyli)-1-hydroksi-l-{2-Zbis-(2-kloorietyyli)-amino/-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli}-virtsa-aine 560 mg:aan (2 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia 10 ml:ssa asetonia lisättiin 460 mg 3-o-bromifenyyli-l-hydroksivirtsa-ainetta ja katalyyttinen määrä trikloorietikkahappoa ja annettiin seisoa -25°C:ssa. Kiteet imusuodatettiin 2 päivän kuluttua ja uudelleenkiteytettiin asetonista.
Tuotos: 320 mg (32 % teor.), sp.: 110-111°C (hajosi).
Esimerkki 7 N-hydroksi-N-{2-,/bis- (2-kloorietyyli) -aroino7~2-okso-tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli}-N-morfolinokarbonyyli-amiini 10 70026 1,2 g:aan (4,3 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia 15 mlrssa asetonia lisättiin 630 mg (4,3 mmoolia) N-hydroksi-morfolino-karboksamidia ja hiven trikloorietikkahappoa ja säilytettiin -25°C:ssa. Kiteet imusuodatettiin 4 päivän kuluttua ja uudel-leenkiteytettiin asetonista.
Tuotos: 780 mg (45 % teor.), sp.: 123-124°C (hajosi).
n 70026
-P
-P
to I ϊ ^ c -p u u o
m O O OH
5 a) h r- o
in ro -P to rH
, > Op- rn to -HH U U U CJ I U I I u r^to (¾ O O O O o o X v; ΟΙΟ'ΌΗΟ'ιΟΟΗι.ηΟΓΟ
'72 -H>ooa\LnHHtDOH
g P Η Η Ή ΗγΗ n <U rö 03
I a h I
CM 'P 3 I a) (/3(¾ •H Ή G >"
•H
•H ö P a/ 0 Ή
MP H
'S'-' onro (0 ]j [0 I] ' K ffi ffi ^-v"^
S +J oj u U U I I
XJ CD m -. I I II ™ ~ "S ω tnroooLT) X X ^
S -H U K « - UUK
Ϊ ID I U «N «Ν 1 I U
nC « (Λ <N — XX fO> OJ CN ~ re χχχυυΐκ χχχ
A m *> u u u w w <v>· U u V
_ x (¾ I I i I I i I pe nx: \ ^ / xmxxxxxxg „ o V'' \/ z z x x x Z z X i
II I I I I I I I I R
V| n I I ooooooooy 1 ο ρΓ—ζ ο υυυυυουυΛ N -o '1111 1 Λ JL g ό <3 /\ SBSSS S δ e 5 g, ? A° ??????¥?
m ^ of1 qT1 p* i l I l l I I I I
U+j XXSXXXXXXX
P tP
<U -P
V 2 oo i i il I I I I I
.H-p xxxxxxxxxx in cn x aj
2 to I I I I I I I I I
rt m OMCMCNfMCMCNCMCMCM
s, m XXXXXXXXX
m uuuuouuuu
I K CNCN(NfNr\jrs)CNCNCN
Λ P cnXXXXXXXXX
m «UUUUUUUUU·
rr) u I I I I I I I I I
I I r-r I—I H rH rH rH rH r—I I l 1 I
in qj uuauauuuu H 03 >
ία £ I I I I I I I I I
(Mjjrn CNCNCNCNCMCMCNCNCN
to m 03 XXXXXXXXX
.mm uuuuuuuua
1 .T “1 CN^CNCNCNCNCNCMCM
00 H HXXXXXXXXX
•tan xuuuuuoouu .PHH lllllllll
Η Η Η Η Η i—I H H H
uuuuauuuu p S to - a» a> p
6 -P C
•H X -H I Λ M j n 03(D”OOC^OHCNOOHLnt£>
I—1>—I I—I I—t t—I '—t rH
70026 Η rtf W υ υ υ υ υ ο ο ο ο ο υ (D Ο Ο Γ- Ο 00 CM Ο Ο CM CM rH «ί rH -Η 00 to-— cr> f-\ I—I CT» γη γη
ι—I«—I
U O I I U U U I I U I I I
ΪΛΟΟΟ οοο ο
-η £> ο οο ι—ι cooom·.—icx>eOrHr-~rHrH
£ SH CO <3> CT\ ι—Ir—lONOiHONOr—ir—ιο> CC3 CT5 ι-I rH f—I t—I I—I I—C !—I I—-t
rH I 3 UH
uy PS
.2?
OM H V CM CM CO
“ u ϋ* o I § &
T Ο ΟΟ O O Ox'10 O O O OW
QS U Oh X;/' Xh x/ X/ ' X/ X>A Ox X/ Xh ι ι ι iti r ι : r r \cir r r i32 x k x m w k κ ^ w π w k κ χ z w £ x x x x x x x r,j x x x
ill ι ι ι ι ι ι ι ι ι X
ooc ocoooooooR
111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i g g g sggggggggä ? 7 f
^111 I I I I I I I I I I
PS KKK KKXKKWKffiKffi
cP I I I I I I I I I I I I I
PS KKK WffiWWWKWWWW
III I I I I I I I I I I
CM CM CM CMCNCMCMCMCMCMCMCMCM
WWW WtdffiaKWKUlwtr: uuu uuuuuuuuuu
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
cMEffiX ΚΕΚΚΕΚΧΚΚΚ PS uuu uuuuuuuuuu ill ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι
ι—l t—I ι—I (—I ι—I ι—I X ι—1 ι—I ι—I ι—I ι—I rH
uou uuuuuuuuuu
III I I I I I I I I I I
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CMCM
EKK KKKKKKKKffiffi uuu uuuuuuuuuu
CM CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCMCM
H X K K
PS uuu uuuuuuuuuu
III I I I I I I I I I I
rH ι—( ι—I r—i rH ι—I f—I ι—I ι—C ι—I t—I rH rH
uuu uuuuuuuuuu c Ή Ι,Υ OHCMCOHLTlVOr'-COcTi
-H >H 0 P~ 00 CTi CMCMCMCMCM CMCMCMCMCM
tfl d) ·· ι—I ι—I rH
wee 70026
•H
Π3 p u u U O O <->
CU O ro n O U
U O o .H Ή O
en —- OI rH r-t ^ 5
•H r-l -H
D. U I U I IUU , n i ωοο o moo m 1 nu 1 •H> o» oo au oj n o m m «u m °N in S E M o ^ σι o * r-ι o 04 v ^ ^ §03 ΓΗ —I O iH f—| .H o Zl o i—I I >-l ° a in en ei m K' ^ 04
U CM V
oj m * H o K ro 2 ^ M U U O 2 m ~
ta i i i u u -F
r-, | O) — OI — 04 ,ΥΥ n
ri,_iai2oi200 λ f II H
, u — U 2 U Λ U f^N <5^-11 „ .
JL 7 m i a i i i ™ 1
Ä 04 ’ 04 04 04 ’ivj Ύ. ^ "O
04 [ U 2 2 2 2 2 Y ro JP Y. ^ 'iYY — uuuuu u = o 2 „ ~ο4-ο Π K 33 K X X K K K — flHSd.
2 222222 2 2 k-J „ „ ‘
1 llllll I T F F F
0 o o o o o o o o Λ Λ Λ Λ V VVYVVV V γ ^ ννν ο o o o o o o g g g g g - f f φ ψ 2^ κ x i i s i i i i i ''i, r° I llllll I | , . . , 2 2 222222 2 2 JL i J. J.
1 I I I I I I I I . ...
04 OI 04 O) 04 04 04 04 04 > , * , > , <
2 222222 2 2 ^ JF JF
u uuuuuu u . u F. F F F
<N (N (NCNCnJCNCNCM (N ΓΜ O U
2 2 222222 2 2 ™ ™ ™ ™
U UUUUUU U U F F F F
I llllll I I V V V V
Γ-H rH I-H *H I-H iH rH pH iH * , , I
u uuuuuu u u uuu 1 ,........ . . ,
04 010104040404 04 04 1 III
2 222222 2 2 S* S* S* S* U UUUUUU U U K 222
<—I OI 040104 040104 04 04 U UUU
2 2 222222 2 2 ™ »Y Y4
u uuuuuu u u F FFF
I llllll I I VVVV
r*"1 «H »H T—I i—1 »H »H »H #H * I I * U UUUUUU U U £ uuu e I A3 •H MO O 1-10401^1010 o- au σι o t— 04 W (U ·· n 010101010101 oi oi oi ^
W E C
14 70026
•H
(0 » 4-* LO 00 rs] U) ,—i ro | HM ^ ^ ^
w O u CJ U I I <j CJ I
H>0 oj o 0 o· as M-r^O O
g^CO Γ" O· o· O· (O OJ 4D LO LO m as o
<TJ (Π Ή - CO ry M < * CO ^ - o· o M
1—I I Ή o I r-ι I—I O O P—I O O I—I I-H M
P 4-1 u) « Q S »T (o) f 0 ^ [o) S _ ^
V u \V U U
1 T CN OJ OJ CN OJ CN | 1 I f I I
Di K M 2 2 2 2 2 2 2 tC 2 k J 2 2 2 22222S2 2 2 2 2
I I i l i i i i i I i i I
w 2 o o o o o o o w o o o U CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ u u cj cj JL JL JL JL JL 1 1 ' r 1 ' 1 '
§ S SSSlsiS § I I I
f ? ? H H ^ ? f ? f jr I I I I I I i 'n | ι ι i 'ro tn tn tn 2222222 2 tn 2 te cj cj
III (N I
CN (N OJ 2 OJ
te te te u te CJ CJ CJ cn u ro I I 01 n n Ξ oj 1 1 I | | ι en k 2 2220222 2 2 2 2 CJ CJ CJ I cj
III ro I
Γ-t rH 1—I O r—I
o u u w u ro te il CJ 11*1111
OJ CN CN CN CN Os] OI CN
tn 2 2 2 2 2 2 2 u cj II cj cj ο υ u u
<N CN I (O CO I I (N CN OJ (N CN (N
OJ te 2 2222222 2 2 2 2 tn ucj u o cj cj cj cj cj u '' ι ι ι ι ι ι
Tl Ti M M M M M M
υ CJ U CJ CJ CJ- CJ CJ
, ι ι I I I I CN I CN | I I I , .
fN OI CN CN 2 fN 2 CN (N CN CN CN OJ
K 2 2 2 CJ 2 CJ 2 2 2 2 2 2
CJ CJ U U cn CJ cn CJ CJ CJ O CJ O
fN CN CNCN2CN2CNCN CN CN Oj O] Ή 2 2 2 2 CJ 2 CJ 2 2 2 2 2 2 en cjcjcjcjicjicjcjcjcjuu
ι, ι I 1 CO I ro ι I ι | ι Y
Tl Ή I—I M O Ή O r-1 r—I r-H M M M
U u CJ CJ 2 CJ 2 CJ CJ CJ CJ CJ CJ
CO CO
2 2
•H CJ CJ
M
sll 5 ? S S 5 ? S ° i; s s s s, 15 70026 cn ή 3 d
•H P O
ro <D 3 -μ U U 5¾ ^ O O U 4-i
CD n U oo O Ö CD
-P ή O O m O e 01 .—. ,—t <T> d CO > \ •Hi—I i—I P d di I U U U d I I «5 e en o O O O I h
d > o d d- ro d ro d O
g p d ro d ro O 00 (X P
rt Γ0 '—I '—1'—I i—I (•'"P'/i i—I O
1—' i ICy 3 ^ rt d -n o
CO On T -h iH
CM -P y
CN k -P
a /7Λ /ih\ U , CD rt
Z (O) \0/ I « ^ y -3 C
CN W/ \_Y «NOK! en CD
o / y o o \ d -h cd 0=( cj UT CC· X Y_ V—l i i ^ e -H :(0 / \ / _ \ cn n k yyg rt rt d K [OKO/ (O/ 1 * 13 [O I ^ ‘1 ^ « o xyz v-y v_y u o -e -h i r i i i ix i d e en
KKK aaa K CDd-P
Z Z Z Z Z Z Z (D 0 en lii lii I -p rt d OOO OOO O mdrt uuu uuu u -h mx III III I Τ3 >1 SSI § § O S ^id ¥ ? ψ ? f ? v s s s
> PZ 01 3 -rt P C CD
•a- I i i lii i en -h -P
05 KKK EKK K Ort'H
rt -h dx en en DX C :rt O (D C d 4-) ή 3 3 en d dx
ro II 1 I III I -H -H
oi aaa warn a ;rt cvh e 3 >id -P nDrt d en rt C CD ft en rt
III III I · d +J
CN CN CN CN CN CN CN 3d aaa aaa a -Prtd
UUU UUU U -Prt-P
CN (N (N CN CNCNCN CN li 5 C
a aaa aaa a -η end uuu uuu u p o o lii lii I o -P tn i—Idd ddd <—I DX rt d
UUU UUU U SP
H O CD CD P -P DX DX :rt to rt
III III -P > P
CNCNCN CNCNCN CN dCDrt aaa aaa a <d d dx UUU UUU U -P -P :rt d CNCNCN CNCNCN CN Cnrttn a aaa aaa a d a d uuu uuu u doa lii ill I en d d d d d i—I d d rt · UUU UUU U g d — rt '—i >—i rt d cd ··
d rt CD LO
I DX CO -P ' d P O vd r-~ oo oio·— cn en <D ·· ίο lo lo 10 cd eo co WSC d 16 70026
Esimerkki 63 {3-hydroksi-3-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-gkso-tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli/-ureido}-etikkahappo-sykloheksyy1jämiini-suola a) 3-hydroksi-ureido-etikkahappo 56,5 g (0,28 moolia) glysiinibentsyyliesteri-hydrokloridia suspendoitiin 300 ml:aan tolueenia ja johdettiin sekoittaen, 17 70026 hauteenlämmön ollessa 140°C, 2 h ajan kuivaa fosgeeni-kaasua suspensioon. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutettiin vakuu-missa pienempään tilavuuteen ja jäännös tislattiin korkeava-kuumissa.
Tuotos: 51 g (95 % teor.) bentsyyli-isosyanaatti-asetaattia kp-0,05: 100 - 102°C- 28,7 g:aan (0,15 moolia) bentsyyli-isosyanaatti-asetaattia 50 ml:ssa dioksaania tiputettiin sekoittaen samalla ja ajoittain jäähdyttäen 6,6 g (0,2 moolia) hydroksyyliamiinia 200 mlrssa dioksaania. Sekoitettiin vielä 1 h ajan huoneenlämmössä ja haihdutettiin vakuumissa pienempään tilavuuteen ja kiteytettiin jäännös erikkaesteristä.
Tuotos: 28,1 g (83,6 % teor.) bentsyyli-3-hydroksi-ureido-asetaattia, sp. 113-120°C.
22,4 g:aan (0,1 moolia) bentsyyli-3-hydroksi-ureido-asetaat-tia 300 ml:ssa metanolia lisättiin 5 g palladium-hiiltä ja hydrattiin ravistusastiassa. Noin 20 min kuluttua oli vedyn-vastaanotto päättynyt. Katalysaattori imusuodatettiin erilleen, suodos haihdutettiin vakuumissa ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen dioksaanista.
Tuotos: 9,8 g (73 % ‘-.eor.) 3-hydroksi-ureido-etikkahappoa, sp. 135°C.
b) 2,4 g:aan (18 mmoolia) 3-hydroksi-ureido-etikkahappoa seoksessa, jossa oli 10 ml vettä ja 25 ml asetonia, lisättiin 6,1 g (2 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja annettiin seisoa yli yön -25°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 25 ml asetonia ja 1,8 g 818 mmoolia) sykloheksyyliamiinia 10 ml:ssa asetonia, annettiin seisoa 2 h ajan ja imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jossa on pieni määrä metanolia .
Tuotos: 3,1 g (44 % teor.), sp. 107-108°C.
18 70026
Esimerkki 64 (lähtöaine esimerkeille 65-71) 3~{N,N-/bis-(2-kloorietyyli)-diaminoV-fosf inyyli-oksi)-pro-pionaldehydi-oksiimi (aldofosfamidi-oksiimi) 4,0 g (13,7 mmoolia) 4-hydroksiperoksisyklofosfamidia suspen-doitiin 50 ml:aan vettä jäissä jäähdyttäen ja lisättiin 500 mg natriumtiosulfaattia x 5 moolia vettä. Sekoitettiin lämpötilassa 5-10°C ja kontrolloimalla pH-arvoa pH-metrin avulla pidettiin pH välillä 4,5-5,5 2N rikkihapon avulla ja lisättiin niin kauan natriumtiosulfaatin konsentroitua liuosta tiputtamalla, kunnes pH-arvo ei enää noussut. Sekoitettiin 1/2 h ajan vielä noin 10°C:ssa, tiputettiin joukkoon vesi-liuos, joka sisälsi 950 mg hydroksyyliamiini-hydrokloridia, pidettiin pH 2N natronlipeän avulla arvossa 5, annettiin reaktioseoksen seisoa yli yön jääkaapissa 5°C:ssa, uutettiin neljästi käyttäen kulloinkin 50 ml etikkaesteriä ja natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutettiin kuiviin orgaaniset uutteet vakuumissa lämpötilassa 30°C. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja kiteet imusuodatettiin erilleen 1 päivän jälkeen.
Tuotos: 3,4 g (85 % teor.), sp. 79-81°C.
Esimerkki 65 3-p-bromifenyyli-1-hydroksi-1-{2-/bis-(2-kloorietyyli)- amino"/- 2- okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforin-4-yyli}-virtsa-aine 5,8 g:aan (20 mmoolia) aldofosfamidi-oksiimia 60 mlrssa asetonia lisättiin 4 g (20 mmoolia) p-bromifenyyli-isosyanaattia 40 ml:ssa asetonia, ja sekoitettiin 5 h jäähdyttäen. 2 h jälkeen kuivattiin suodatettu kiteinen sakka vakuumissa pyörivässä haihdutinlaitteessa 40°C:ssa ja uudelleenkiteytet-tiin metanolista.
Tuotos: 8,1 g (82,8 % teor.), sp. 118-120°C.
Esimerkki 66 3- m-trifluorimetyylifenyyli-1-hydroksi-l-{2-/bis-(2-kloori-etyyli)-amino/-2-okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforin-4- 70026 yyli}-virtsa-aine 7,3 g:aan (25 mmoolia) aldofosfamidioksiimia 80 mltssa asetonia lisättiin 4,7 g (25 mmoolia) m-trifluorimetyylifenyy-li-isosyanaattia 40 ml:ssa asetonia. 3 h ajan sekoitettiin 0°C:ssa, jätettiin yli yön seisomaan -25°C:ssa, lisättiin 150 ml petrolieetteriä ja annettiin seisoa vielä yli yön jääkaapissa -25°C:ssa. Kidemassa kuivattiin 30°C:ssa ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Tuotos: 9,2 g (76,8 % teor.), sp. 91-93°C.
Esimerkki 67 3-sykloheksyyli-1 -hydroksi-1 -{2-/bis- (2-kloorietyyl i) -aming/- 2- okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforin-4-yyli}virtsa-aine 5 g (18 mmoolia) aldofosfamidi-oksiimia ja 2,2 g sykloheksyy-li-isosyanaattia liuotettiin kumpikin 10 ml:aan asetonia, yhdistettiin lämpötilassa 0°C, ja imusuodatettiin 2 h kuluttua kiteet ja pestiin sen jälkeen asetoni/eetterillä.
Tuotos: 4,2 g (56 % teor.), sp. 113°C.
Esimerkki 68 3- etyyli-1-hydroksi-l-{2-/bis- (2-kloorietyyli) -amino.7~2-okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforin-4-yyli)-virtsa-aine 5 g (18 mmoolia) aldofosfamidi-oksiimia ja 1,2 g etyyli-isosyanaattia liuotettiin kumpikin 15 ml:aan asetonia ja yhdistettiin noin 0°C:ssa. Kiteet suodatettiin 5 h kuluttua ja pestiin asetoni/eetterillä.
Tuotos: 3,5 g (54 % teor.), sp. 101°C.
Esimerkki 69 3-(fluoren-2-yyli)-1-hydroksi-l-{2-/bis-(2-kloorietyyli)-ami-no7-2-oksotetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli}-virtsa-aine 2,9 g:aan (10 mmoolia) aldofosfamidi-oksiimia 30 ml:ssa asetonia lisättiin 2,1 g (10 mmoolia) fluorenyyli-2-isosyanaat-tia 20 ml:ssa asetonia lämpötilassa 0°C. Seuraavana päivänä 20 70026 imusuodatettiin saostunut aine erilleen, kuivattiin vakuu-missa 60°C:ssa ja kiteytettiin uudelleen isopropanoli/meta-nolista.
Tuotos: 2,5 g (40,1 % teor.), sp. 114°C.
Esimerkki 70 3-bentsoyyli-1-hydroksi-l-{2-Zbis-(2-kloorietyyli)-amino7- 2- okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli}-virtsa-aine 5.8 g:aan (20 mmoolia) aldofosfamidi-oksiimia 60 ml:ssa asetonia lisättiin 2,9 g (20 mmoolia) bentsoyyli-isosyanaattia 40 ml:ssa asetonia. Sekoitettiin 5 h ajan jäähauteessa typpi-atmosfäärissä ja suodatettiin 2 h kuluttua kiinteä aine erilleen, kuivattiin se pyörivän haihdutinlaitteen avulla 30° C:ssa ja kiteytettiin uudelleen metanolista.
Tuotos: 2,4 g (27,3 % teor.), sp. 124-125°C.
Esimerkki 71 3- p-nitrofenyyli-1-hydroksi -1- {2-Zbis-(2-kloorietyyli)-amino7~ 2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli}-virtsa-aine 5.8 g:aan (20 mmoolia) aldofosfamidi-oksiimia 60 mlrssa asetonia lisättiin liuos, jossa oli 3,3 g (20 mmoolia) p-nitro-fenyyli-isosyanaattia 40 mlrssa asetonia, suodatettiin 2 h kuluttua kiinteä aine, kuivattiin pyörivän haihdutinlaitteen avulla 40°C:ssa ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/ etanolista.
Tuotos: 6,7 g (73,5 % teor.), sp. 117-118°C.
Claims (3)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 4-ureido-oksatsafos-foriinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I OH X I II ,p-6 R-v N C N *1 ! I R X R7 R2 R4 _ O_____X_„. R 4 0 4 R4 jossa kaavassa X on happi tai rikki, R-j , R2 ja R^, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, merkitsevät vetyä, metyyliä, etyyliä, 2-kloorietyyliä tai 2-metaanisulfonyylioksietyyliä, jäännökset R , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä, Rg on vety, _4~alkyyli, hydroksi-C^_4~alkyyli tai fenyyli, ja R_ on vety, karbamoyyli tai ' s 8 -OR , jossa R on vety, _4~alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-18 hiili-atomia , ja alkyylijäännöksessä voi olla 1-3 samanlaista tai toisistaan eroavaa substituenttia seuraavasta ryhmästä: -OH, 9 -halogeeni, -COOH, -COOR , -CONH2, fenyyli, bentsyylioksi-karbonyylijäännös, -N(R9)2, -S^R®)^, -OR9, -SR9, -SO-R9, -S02-R9, -SO^H tai -POtCH^^f joissa R9 merkitsee metyyliä, tai etyyliä, tai R^ on fenyyli-C _4~alkyylijäännös, jossa voi olla substituenttina mahdollisesti 1 tai 2 karboksiryhmää jäännöksen fenyyli- ja/tai alkyyli-osassa, allyyli tai sykloalkyyli, jossa on 3-8 hiiliatomia tai tetrahydrofuranyyli, tai tetrahydropyranyyli tai 70026 fenyyli, joka voi olla substituoimaton tai jossa voi olla yksi tai kaksi substituenttia kuten _^-alkyyli, 2~alkoksi / nitro, halogeeni, trifluorimetyyli, -S02NH2, karboksi, bentsyylioksikarbonyyli ja/tai karb-C1_4~alkoksi, tai bentsyyli tai bentshydryyli tai naftyyli tai fluorenyyli tai pyridyyli tai tienyyli tai bentsoyyli tai _^-alkanoyyli tai Rg ja yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet ovat tyydytetyn heterosyklisen rengassysteemin osana, joka voi sisältää lisäksi happiatomin, alempialkyylisubstituoidun typpiatomin, tai siinä voi olla -S-, -SO- tai -S02-rikkiatomi, tai Rg ja ovat substituoimattoman tai sellaisen atsiridiini-renkaan osana, jossa on substituenttina syano tai karbamo- yyii f ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan 4-hydroksi- tai 4-metoksi- tai 4-etoksi-oksatsa-fosforiinin, jonka yleinen kaava on II R. R, OY 1. r___ur4 \ / \h II O o ______ . Z-p R4 / R4 R4 jossa R^, R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja Y on vety, metyyli tai etyyli, reagoida hydroksikarbamaattijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on III X R. !| ^ o HO - NH - C - N III R7 23 70026 jossa X merkitsee samaa kuin kaavassa I, jossakin inertissä liuottimessa, mahdollisesti jäähdyttäen tai kuumentaen ja/tai mahdollisesti happamen katalysaattorin mukana ollen, tai b) annetaan oksiimin, jonka yleinen kaava on IV R1 R3 n /L R/ P 2 /S \
0 O - C - CH C - N - OH IV / \ 1 1 R4 R4 R4 R4 jossa -R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa I, reagoida inertissä liuottimessa lämpötila-alueella -70° - +50°C yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on V X = C = N - R? V jossa X ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa I, sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, jossa R, on O vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään sellaisista kaavan II ja III tai IV ja V mukaisista yhdisteistä, joissa X on happi, Rg on vety, metyyli tai etyyli ja R-, on vety tai suora tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-18 hiiliatomia, fenyyli tai bentsyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään sellaisista kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa R^-jäännökset ovat vetyatomeja. 24 70026
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8029222 | 1980-09-10 | ||
| GB8029222 | 1980-09-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812798L FI812798L (fi) | 1982-03-11 |
| FI70026B FI70026B (fi) | 1986-01-31 |
| FI70026C true FI70026C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=10515985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812798A FI70026C (fi) | 1980-09-10 | 1981-09-09 | Foerfarande foer framstaellning av 4-ureido-oxazafosforiner |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5785396A (fi) |
| AR (1) | AR231989A1 (fi) |
| AT (1) | AT386210B (fi) |
| AU (1) | AU538275B2 (fi) |
| BE (1) | BE890276A (fi) |
| CA (2) | CA1161453A (fi) |
| CH (1) | CH650787A5 (fi) |
| CS (1) | CS227680B2 (fi) |
| DD (1) | DD202166A5 (fi) |
| DE (1) | DE3133309A1 (fi) |
| DK (1) | DK400481A (fi) |
| EG (1) | EG15392A (fi) |
| ES (1) | ES8206544A1 (fi) |
| FI (1) | FI70026C (fi) |
| FR (1) | FR2489825A1 (fi) |
| GR (1) | GR75300B (fi) |
| HU (1) | HU185953B (fi) |
| IE (1) | IE51784B1 (fi) |
| IL (1) | IL63661A (fi) |
| IT (2) | IT1198350B (fi) |
| LU (1) | LU83613A1 (fi) |
| NL (1) | NL8104093A (fi) |
| NO (1) | NO161261C (fi) |
| PL (1) | PL128627B1 (fi) |
| PT (1) | PT73645B (fi) |
| RO (1) | RO83972B (fi) |
| SE (1) | SE458203B (fi) |
| YU (1) | YU42584B (fi) |
| ZA (1) | ZA815922B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| DE3569737D1 (en) * | 1984-03-01 | 1989-06-01 | Asta Pharma Ag | Salts of oxazaphosphorine derivatives |
| WO2016089208A2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" | Sulfonamide, sulfamate and sulfamide derivatives of anti-cancer agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA955937A (en) * | 1971-06-28 | 1974-10-08 | Shionogi And Co. Ltd. | Cyclic phosphamide derivatives |
| US3911005A (en) * | 1974-09-12 | 1975-10-07 | Monsanto Co | 1,3,2-Diazaphospholidine compounds |
| JPS5159886A (fi) * | 1974-11-20 | 1976-05-25 | Shionogi Seiyaku Kk |
-
1981
- 1981-08-22 DE DE19813133309 patent/DE3133309A1/de active Granted
- 1981-08-25 IE IE1951/81A patent/IE51784B1/en unknown
- 1981-08-26 IL IL63661A patent/IL63661A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 ZA ZA815922A patent/ZA815922B/xx unknown
- 1981-08-26 AU AU74657/81A patent/AU538275B2/en not_active Ceased
- 1981-08-31 GR GR65896A patent/GR75300B/el unknown
- 1981-08-31 CH CH5584/81A patent/CH650787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 NL NL8104093A patent/NL8104093A/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-09-04 CS CS816537A patent/CS227680B2/cs unknown
- 1981-09-07 AT AT0386481A patent/AT386210B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-07 LU LU83613A patent/LU83613A1/de unknown
- 1981-09-08 EG EG508/81A patent/EG15392A/xx active
- 1981-09-08 HU HU812580A patent/HU185953B/hu unknown
- 1981-09-08 SE SE8105340A patent/SE458203B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 RO RO105257A patent/RO83972B/ro unknown
- 1981-09-08 FR FR8116999A patent/FR2489825A1/fr active Granted
- 1981-09-08 DD DD81233132A patent/DD202166A5/de unknown
- 1981-09-09 JP JP56141108A patent/JPS5785396A/ja active Granted
- 1981-09-09 IT IT23860/81A patent/IT1198350B/it active
- 1981-09-09 PL PL1981232960A patent/PL128627B1/pl unknown
- 1981-09-09 BE BE2/59345A patent/BE890276A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 ES ES505324A patent/ES8206544A1/es not_active Expired
- 1981-09-09 NO NO813063A patent/NO161261C/no unknown
- 1981-09-09 CA CA000385516A patent/CA1161453A/en not_active Expired
- 1981-09-09 PT PT73645A patent/PT73645B/pt unknown
- 1981-09-09 FI FI812798A patent/FI70026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 DK DK400481A patent/DK400481A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-10 AR AR286736A patent/AR231989A1/es active
- 1981-09-10 YU YU2179/81A patent/YU42584B/xx unknown
-
1984
- 1984-05-30 CA CA000455507A patent/CA1184563B/en not_active Expired
- 1984-06-12 IT IT21372/84A patent/IT1220985B/it active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0741461A (ja) | スルホン酸エステル誘導体 | |
| RU2129546C1 (ru) | 6,9-бис(аминозамещенные)-бензо(g)изохинолин-5,10-дионы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования опухолей у млекопитающих | |
| KR100490220B1 (ko) | 4-옥소이미다졸리늄염의제조방법 | |
| AU2008309269A1 (en) | Novel histone deacetylase inhibitors | |
| FI61890B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| PT99368A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
| US4868303A (en) | Bis-dioxopiperazine derivatives | |
| EP0481383B1 (en) | Heterocyclic amine derivatives, their production and use | |
| FI70026C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-ureido-oxazafosforiner | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| JP2790926B2 (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| US4968808A (en) | Process for the preparation of nitroethene derivatives | |
| EP0276329B1 (en) | 2,3-diaminoacrylonitrile derivatives | |
| FI83780C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (tio) flavener. | |
| FI80700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mitomycinanaloger. | |
| EP1879870A1 (en) | Antitumoral tetrahydro-pyrimidines | |
| Khabibullina et al. | Synthesis of N-Substituted Thiazacycloalkanes by Cyclothiomethylation of Primary Aliphatic Amines and Amino Derivatives of Maleopimaric Acid | |
| PL190946B1 (pl) | Związki 2-tiotiazolidyn-5-onu, sposoby ich wytwarzania oraz sposoby wytwarzania związków 2-imidazolidyn-5-onu | |
| Deepthi et al. | Synthesis of some modified aurones as antileukemic and antibacterial agents | |
| Villalgordo et al. | Reaction of 3‐Amino‐2H‐azirines with 2‐Amino‐4, 6‐dinitrophenol (Picramic Acid): Synthesis of Quinazoline‐and 1, 3‐Benzoxazole Derivatives | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| KR940008923B1 (ko) | 아미노아세토니트릴 유도체 | |
| KR840001669B1 (ko) | 옥타데센산 아미드의 제법 | |
| FI66858B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTA-WERKE AKTIENGESELLSCHAFT |