FI83780C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (tio) flavener. - Google Patents

Description

8 3 7 ö O

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten (tio)flaveenien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt aktiva (tio)flavener

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten (tio)flaveenien valmistamiseksi, joilla on kaava I

./Λ.

|V.« /;\/\/vy' (n.

I A II Ί 'V/v/\ 1, jossa kaavassa toinen ryhmistä X1 ja X2 on vety, halogeeni, amino, alempialkyyliamino tai dialempialkyyliamino, joiden alkyyliosat ovat substituoimattomia tai substituoituja alem-pialkoksikarbonyylillä, piperidino, morfolino tai tiomorfo-lino, alempialkoksi, alempialkyylitio, joka on substituoima-ton tai substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyy-lillä, fenyyli-alempialkyylitio tai 2H-3-formyyli-2-fenyyli- l-bentsopyran-4-yylitio, ja toinen ryhmistä X± ja X2 on for-myyli, iminometyyli, joka on substituoimaton tai substituoi-···; tu hydroksilla, karboksi, alempialkoksikarbonyyli, syano, alernpialkyylikarbonyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla tai alempialkyyli, joka on substituoima-: '.· ton tai substituoitu hydroksilla, Y on happi tai rikki, edel- lyttäen, että Y on rikki, jos X^ on vety ja X2 on formyyli tai alempialkyyli, ja renkaat A ja B ovat substituoimattomia tai substituoituja alempialkoksilla, edellyttäen, että X^ ja X2 eivät voi yhtaikaa olla halogeeni ja formyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Tiettyjä 3- ja/tai 4-asemassa substituoituja flavaani-ja flaveenijohdannaisia on kuvattu seuraavissa viitteissä: . DE-patentti 357,755; Chem. Ber. 103, 2344 (1970); Liebigs

Ann. Chem. 711, 184 (1968); J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 179; J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 688; J. Chem. Soc. Perkin i

2 8 3 7 ö O

Trans. I 1983 , 1831 ; J. Chem. Soc. (C) 1971 , 2848; J. Chem.

Soc. Perkin I 1973, 163; EP-A-25,599; DE-A-1,518,003; Eur.

J. Med. Chem. - Chim. Ther. H), 72 (1975) ja Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. lA, 81 (1976).

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste /\ . Y ! B 1' (II) I A II I v ' ncho

Hai tai kaavan Ha mukainen yhdiste /\

Y i B II

i'*YYv ν' y\,i

CHO

joissa Hai on halogeeni ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, saatetaan reagoimaan aineen kanssa, joka kykenee korvaamaan halogeenin ja/tai formyylin substituen-tilla ja/tai X2, tai . .' b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jois- V sa X^ on alempialkoksi ja X2 on trihalogeeniasetyyli, kaavan VI mukainen yhdiste /\

IBM

S\' \'\' (VI) ( A II I • · ·

v/ V

6ri jossa on alempialkyyli ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, saatetaan reagoimaan trihalogeeni-etikkahappoanhydridin kanssa, ja/tai I! 3 83780 (1) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X2 on syano, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X2 on N-hydroksi-iminometyyli, saatetaan reagoimaan dehydroivan aineen kanssa, tai (2) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X2 on karboksi, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X2 on formyyji, saatetaan reagoimaan hapetusaineen kanssa, ja/tai muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

Ellei toisin mainita "alempi"-radikaalit ovat erityisesti sellaisia, joissa on korkeintaan 7, erityisesti korkeintaan 4 hiiliatomia. Termi "substituoitu" orgaanisten ryhmien ja radikaalien yhteydessä tarkoittaa aina mieluimmin mono-tai di-, mutta mysö polysubstituutiota. Edellä mainittu substituoitu rengas A tai B tarkoittaa bentseenirengasta, joka on substituoitu esim. yhdellä, kahdella, kolmella tai neljällä substituentilla.

Dialempialkyyliamino on esim. dimetyyliamino, dietyyli-amino, di-n-propyyliamino tai di-isopropyyliamino.

Halogeeni on esim. bromi tai jodi, mieluimmin fluori ja erityisesti kloori.

Alempialkoksikarbonyyli on esim. metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli.

Alempialkyyli on mieluimmin metyyli, mutta se voi olla :myös esim. etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobu-tyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli tai n-heptyyli.

Alempialkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propoksi tai isopropoksi, n-butoksi tai tert.-butoksi .

Alempialkyylitiö on esimerkiksi metyylitio, etyylitio, n-propyylitio, isopropyylitio, n-butyylitio tai tert.-butyy-litio.

Fenyyli-alempialkyylitio on esimerkiksi bentsyylitio tai 2-fenyylietyylitio.

Alempialkanoyyli tarkoittaa formyyliä ja alempialkyyli-karbonyyliä, esim. asetyyliä, propionyyliä, n-butyryyliä, 4 83780 pivaloyyliä tai valeryyliä; alkanoyyli on esim. palmitoyyli.

Kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne esimerkiksi stimuloivat liman kulkeutumista keuhkoputkissa ja ne modifioivat keuhkoputkien ja henkitorven rauhasten tuottaman liman viskoelastisuuden erittymistä. Näiden ominaisuuksien vuoksi yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa hengitystiesairauksia, esimerkiksi kroonista keuhkoputkentulehdusta imettäväisillä.

Koeselostus

Liman kulkeutumisen stimuloituminen havaitaan käyttäen farmakologisena mallina sammakon ruokatorvea. Tässä systeemissä mitataan sammakon ruokatorven värekarvallisen epiteelin aikaansaama hiukkasten kulkeutumisnopeus menetelmällä, jonka on esittänyt Puchelle et ai. [Bull. Physio, path. resp. 12, 771-779 (1976)].

Lisäämällä testattavien yhdisteiden liuokset (10-4-10-3M) sammakon ruokatorvelle, mitataan kulkeutumisnopeuden kasvu. Tuloksia keksinnön mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa l.

Taulukko 1 yhdiste esimerkistä n:o % aktiivisuus1) 2 115,8 ± 4,2 1 3 32,3 ± 1,4 : ‘ 15 29,8 ± 4,9 8 27,6 ± 4,2

II

Aktiivisuudet on esitetty prosentteina standardina käytetyn pilokarpiinin aktiivisuudesta.

Näiden yhdisteiden rentouttava vaikutus keuhkojen pehmeisiin lihaksiin todetaan näiden yhdisteiden antamana suojana histamiini-aerosolilla indusoitua keuhkoputken kouristusta vastaan marsuilla. Marsujen esikäsittely i.p. kaavan I mukaisilla yhdisteillä (100 mg/kg) tekee mahdolliseksi sen, että eläimet kestävät histamiiniaerosolia yli 5 minuutin 5 83780 ajan; kontrollieläimet eivät kestä kuin 1 minuutin ja 30 sekuntia. Tuloksia keksinnön mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2

Yhdiste esimerkistä n:o % aktiivisuus*) 7 29,9 3 13,3 *) Aktiivisuudet on esitetty prosentteina standardina käytetyn fenistiilin® aktiivisuudesta, kun annettiin 1 mg/kg.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aiheuttama limanäyttei-den viskoelastisuuden muutos voidaan mitata mikroreometrilla menetelmällä, jonka on esittänyt C. Marriott [Advances in experimental Medicine and Biology, 144, 75-84 (1981)].

Lima saadaan sian tuoreesta mahasta kaavinnalla ja puhdistetaan biokemiallisesti ennen käyttöä. Testattavat yhdisteet liuotetaan spesifisiin liuottimiin, tislattuun veteen, fosfaattipuskuriin, metanoli-vesi-seokseen tai DMSO:hon (di— metyylisulfoksidi). 50 mg:n limanäytteisiin lisätään 5-10 μΐ testiliuosta. Näytteet sekoitetaan, sentrifugoidaan ja niitä inkuboidaan 30 minuutin ajan, jotta vuorovaikutus voi tapahtua. Näytteet pannaan sitten värähtelevän pallomagneet-tisen mikroreometrin kyvettiin ja 200 pm:n rautapallo asetetaan näytteen keskelle ja näytteen annetaan tasaantua 5 minuutin ajan. Reologinen käyttäytyminen arvioidaan 25°C:ssa .·- taajuusalueella 0,1 - 20 Hz. Tuloksia keksinnön mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa 3.

6 83780

Taulukko 3

Yhdiste esimerkistä n:o % aktiivisuus*) 7 - 33 11 + 20 8 +32 *) Aktiivisuudet osoittavat muutoksen G':ssa (elastinen moduli) laskettuna 10 Hz:ssä kullekin yhdisteelle ja esitettynä prosentteina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden limaa muuttavat (muco-regulator) ominaisuudet arvioidaan käyttäen menetelmää "Using Chamber Method", joka on esitetty julkaisussa Respi-rat. Environ. Exercice Physiol. £9, 1027-1031 (1980).

Tässä menetelmässä sian keuhkoputken palasia pidetään elossa fysiologisessa suolaliuoksessa. Valomikroskoopilla tarkastellaan henkitorven rauhasten ulostuloaukkoja. Liman tuotanto aikaansaadaan joko sähköisesti stimuloimalla tai lisäämällä inkubointiliuokseen pilokarpiinia. Limaröykkiöi-den lukumäärä ja pinta kuvataan videonauhalle. Kaavan I mukaisten yhdisteiden lisääminen inkubointiliuokseen, konsent-raation ollessa vain 10-4 M muuttaa röykkiöiden lukumäärää ja pintaa, heijastaen limanerityksessä tapahtunutta muutos-.1' ta. Tuloksia keksinnön mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa 4.

7 83780

Taulukko 4

Yhdiste esimerkistä n:o % aktiivisuus*) 14 84,4 ± 8,1 7 60,2 ±17,3 8 41,7 ± 0,6 15 33,0 ± 9,8 *) Aktiivisuudet on laskettu prosentteina standardina käytetyn pilokarpiinin aktiivisuudesta.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös maksakuoliota estävä ja immuunimodulaatioon vaikuttavat ominaisuudet.

Näiden yhdisteiden maksakuoliota estävät (hepatic anti-necrotic) ominaisuudet voidaan todeta galaktoosiamiini-hepa-tiitti-testillä rotalla ja hiilitetrakloridi-heptatiitti-testillä hiirellä. Galaktoosiamiini-hepatiitti rotalla on hyvin tunnettu malli, joka uskottavasti reprodusoi ihmisen virushepatiitin morfologiset ja biokemialliset muutokset [K. Decker et ai., Adv. enzyme regul. IJ^, 205 (1973)].

Rotat, jotka käsitellään intraperitoneaalisesti tai oraaliseti kaavan I mukaisten yhdisteiden annoksilla, jotka vaihtelevat 10-200 mg/kg, saavat suojan galaktoosiamiinilla tai hiilitetrakloridilla indusoitua maksakuoliota vastaan. Hepatiittiefekti määritetään plasman transaminaasiannoksella : ja mitataan pentobarbitaalilla indusoitu nukkumisaika, joka heijastaa maksan toimintaa.

Näiden aineiden immuniteettimodulaatio-ominaisuudet voidaan todeta testiryhmällä, jota tavallisesti käytetään immunologiassa: a) Humoraalinen immuniteettitesti: vasta-aineiden tuottaminen naudan albumiinia vastaan hiirellä. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka annostetaan annoksena 10-100 mg/kg, 15 minuuttia antigeenin (naudan albumiinin) antamisen jälkeen sti-• - muloivat vasta-ainetuotantoa tätä antigeeniä vastaan, mit taus suoritetaan 15-28 päivän kuluttua, käyttäen passiivista 8 83780 hemaglutinaatiotekniikkaa.

b) Solu-immuniteettitesti: viivytetty hypersensitiivinen reaktio lampaan veren punasoluihin hiirellä. Kaavan I mukaiset yhdisteet annettuna 10-100 mg/kg:n annoksena subkutaani-sesti samanaikaisesti antigeenin kanssa stimuloivat viivytettyä hypersensitiivistä reaktiota, joka laukaistaan 21 päivää myöhemmin injektoimalla antigeeni subkutaanisesti.

c) Hiiren makrofaagien sytotoksisuustesti kasvainsoluja vastaan: Hiiristä, jotka on käsitelty kaavan I mukaisten yhdisteiden annoksilla 10-100 mg/kg, kerätyillä makrofaageilla, on stimuloitunut sytotoksisuus kasvain-kohdesoluja vastaan.

Nämä testit vahvistavat, että immunologiseen puolustukseen sisältyvät kolme päämenetelmää (humoraalinen immuniteetti, solu-immuniteetti ja makrofaagit) muuttuvat kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta ja näin ollen kuvaavat yhdisteiden immuunimoduloivia ominaisuuksia.

Nämä erilaiset ominaisuudet osoittavat erityisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden käytön, hoidettaessa imettäväisillä akuutteja ja kroonisia sairauksia, jotka ovat virusten, toksiinien tai alkoholin aiheuttamia. Itse asiassa näiden sairauksien aikana maksan funktioiden huononeminen johtuu pääasiallisesti maksakuoliosta. Tätä muutosta voidaan vähentää uusilla yhdisteillä.

” Näillä aineilla aikaansaatu immunologisen puolustuksen stimulaatio on hyödyllinen hoidettaessa imettäväisillä akuuttia ja kroonista virus-hepatiittia ja myös hoidettaessa kaikenlaisia tapauksia, joissa on kysymys immunologisten puolustusreaktioiden muutoksista, kuten toistuvat bakteerien tai virusten aikaansaamat infektiot tai karsinogeeniset sairaudet. Viimeksi mainitussa tapauksessa yhdisteiden mielenkiinto perustuu erityisesti makrofaagien sytotoksisen vaikutuksen aktivoitumiseen kasvainsoluissa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät myös vähentämään lisääntynyttä mikrovaskulaarista permeabiliteettia ja sen tähden ne ovat imettäväisille hyvin tehokkaita turvotusta poistavia aineita (antioedamators agents).

9 83780

Lisääntynyt mikrovaskulaarinen permeabiliteetti liittyneenä yleiseen turvotukseen voidaan aikaansaada rotilla antamalla galaktoosiamiinia ja dekstraania.

Annostettaessa parenteraalisesti tai oraalisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä annoksina, jotka vaihtelevat 10-500 mg/kg, yhdisteet pystyvät alentamaan turvotusta laskettuna eläinten, jotka saavat etukäteen i.v.-injektiona I124-albu-miinia, käpälien 125-leimatun albumiinin kasaantumisen vähenemisestä. Tämä väheneminen on arvio mikrovaskulaarisesta permeabiliteetista, kuten on esittänyt O.P.Gulati et ai., Archive Int. de Pharmacodynamie et Thärapie 263, sivut 272-287 (198 3 ) .

Erityisen edullisia ovat yhdisteet: 3- formyyli-4-metoksi-flav-3-eeni, 4- etoksi-3-formyyli-flav-3-eeni, 3-formyyli-4-piperidino-flav-3-eeni, 3-formyyli-4-(N-morfolino)- flav-3-eeni, 3- formyyli-4-(N-tiomorfolino)-flav-3-eeni, 4- bentsyylimerkapto-3-formyyli-flav-3-eeni, 4-(2"H-3"-formyyli-2"-fenyyli-l"-bentsopyran-4"-yyli-tio)- 3- formyyli-flav-3-eeni, 4- kloori-3-(α-hydroksietyyli)-flav-3-eeni, 4-kloori- 3-hydroksi-iminometyyli-flav-3-eeni, 4-kloori-3-syano-flav-3-eeni, 3- formyyli-4-(N-metyyli-N-etoksikarbonyylmetyyliamino)-flav- ' 3-eeni, 4- kloori-3-karboksi-flav-3-eeni, - 4-kloori-3-hydroksimetyyli-flav-3-eeni, 3- karbvoksi-flav-3-eeni ja 4- (S-karboksimetyylitio)-3-formyyli-flav-3-eeni.

Ennen muuta edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joita kuvataan esimerkeissä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Menetelmä a)

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X2 on hiilivetyra-dikaali, vapaa tai funktionaalisesti muunnettu karboksyyli, 10 83780 asyyli tai funktionaalisesti muunnettu formyyli ja on halogeeni, voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi korvaamalla kaavan II mukaisen yhdisteen 3-asemassa formyyli jollain edellä mainituista substituenteista X2.

Kaavan II mukaisen yhdisteen 3-asemassa olevan formyy-lin korvaaminen metyylillä voidaan suorittaa esimerkiksi tavanomaisella pelkistysmenetelmällä, kuten Wolff-Kishnerin esittämän menetelmän mukaisesti (vrt. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4. painos, voi. VII/1, sivut 491-492), käyttäen esim. hydratsiinihydraattia ja alkalimetallihydroksidia, esimerkiksi kalium- tai natriumhydroksidia, inertissä korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten dietyleeniglykolissa tai trietyleeniglykolissa, tai esim. Clemmensenin esittämän menetelmän mukaisesti (vrt. Houben-Weyl, 4. painos, voi. VII/1, sivu 491), jolle on tunnusomaista, että pelkistys suoritetaan antamalla amalgamoidun sinkin ja konsentroidun halogee-nivetyhapon, mieluimmin kloorivetyhapon vaikuttaa formyyli-yhdisteeseen (vrt. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4. painos, voi. VII/1, sivut 491-494).

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X2 on hydroksime-tyyli, voidaan saada myös esim. pelkistämällä formyyliryhmä kaavan II mukaisessa yhdisteessä. Pelkistys voidaan suorit-taa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi katalyyttisesti aktivoidulla tai synnytetyllä vedyllä. Pelkistys voidaan suo-rittaa myös esim. metallihydridien, esimerkiksi aluminium-; hydridin tai boorihydridin ja diboraanin avulla, erityisesti ·’ kuitenkin kompleksisilla metallihydrideillä, kuten litiumalu- - ·'· miniumhydridillä, natriumboorihydridillä tai litium-tritert.- butoksi-aluminiumhydridillä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden pelkistys voidaan suorittaa myös esim. Meerwein-Ponndorf-verley-menetelmällä, käyttäen sekundääristä alkoholia, esimerkiksi isopropanolia esim. aluminiumtri-isopropylaatin läsnäollessa. Liuottimina voidaan käyttää esim. aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai tolueenia [vrt. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4. paino, voi. 7/1, 1086 (1954, C.H.Synder, M.Micklus, J.Org.Chem., 35, 264 (1970)].

li li 83780

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 on asetyyli tai formyyli-metyyli ja on halogeeni, esim. saattamalla vastaava kaavan II mukainen lähtöaine reagoimaan diatsometaanin kanssa ja muuttamalla saatu diatsonium-betaiini-yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 tarkoittaa samaa kuin edellä [vrt. B.Eistert, Ang.Chem. 54, 99, 124 (1941); Ang.Chem. 55, 118 (1942)].

Edelleen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 on substituoima-ton tai substituoitu α-hydroksi-hiilivetyradikaali ja X1 on halogeeni, esim. saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan organometallisen yhdisteen, erityisesti organomagne-sium-, organokadmium-, organi-sinkki- tai organolitiumyhdis-teen kanssa, joka saadaan esimerkiksi vastaavasta, haloge-noidusta hiilivetyradikaalista, ja hajottamalla saatu väliaikaisesti muodostunut tuote vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X2 on substituoimaton tai substituoitu a-hydroksi-hiilivetyradikaali ja Xon halogeeni [vrt. Houben-Weyl, 4. painos, voi. vi/ia/2, s. 929-1021).

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 on substituoimaton tai mono- tai disubstituoitu karbamoyyli tai alempialkoksikarbonyy-li ja X1 on halogeeni, esim. saattamalla kaavan II mukainen : yhdiste esim. alkalimetallisyanidin ja selektiivisen hapetus- aineen, erityisesti mangaanidioksidin läsnäollessa, reagoi-maan ammoniakin tai primäärisen tai sekundäärisen amiinin tai alempialkanolin kansa (vrt. US-patenttijulkaisu 3 948 931).

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 on syano ja X-j^ on halogeeni, esim. saattamalla vastaavat kaavan II mukaiset yhdisteet reagoimaan typpivetyhapon kanssa muiden epäorgaanisen happojen, esimerkiksi mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, tai erityisesti rikkihapon läsnäollessa tai ilman näitä [J.Wolff, Organic Reactions 3, 307 (1946)].

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan hapettaa kaavan I

12 83780 mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 on karboksi ja on halogeeni, sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi seleeni-dioksidilla ja vetyperoksidilla (90 %:nen liuos vedessä), esim. tert.-butanolin lsänäollesa julkaisun Chem.Communications 1969, sivut 345-346 mukaan, tai esim. natriumklorii-tilla ja natriumvetyfosfaatilla esim. tert.-butanolin ja 2-metyylibut-2-eenin seoksessa, tai esim. hopeanitraatilla esim. veden ja alempialkanolin seoksessa, mieluimmin alkali-metallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin läsnäollessa.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan edelleen hapettaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 on metoksikarbo-nyyli ja X^^ on halogeeni, esim. reaktiolla natriumsyanidin, mangaanidioksidin ja metanolin kanssa etikkahapossa julkaisun J.Amer-Chem.Soc. 102, 6519 (1980) mukaan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X2 on syano ja Xj^ on halogeeni, voidaan saada kaavan II mukaisista yhdisteistä, esimerkiksi käsittelemällä Ο,Ν-bis-(trifluoriasetyyli)-hydroksyyliamiinilla ja pyridiinillä liuottimen, esimerkiksi bentseenin läsnäollesa julkaisun J.Amer-Chem.Soc. (U, s. 6340-6341 (1959) mukaan.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X^ on halogeeni ja X2 on formyyliryhmä [vrt. Chemiker Zei-tung "Addition an der Carbonylgruppe" 80, 379 ( 1956 ); Wey-gand, Holgetag, Org . Chem. Experimentierkunst, Leipzig 1970, ‘ 4. painos, 391-396 ja 517-528]. Käsittelemällä kaavan II mu kainen yhdiste hiilihappojohdannaisella, joka sisältää ainakin yhden substituoimattoman amidoryhmän, saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X2 on imino, joka on substituoi-tu vapaalla tai funktionaalisesti muunnetulla karboksyylil-lä, esimerkiksi etoksikarbonyyli-imino tai Ν,Ν-dialkyyli-substituoitu-karbmaoyyli-imino ja X1 on halogeeni.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 on asyyli ja X1 on halogeeni, esim. käsittelemällä ensin trimetyylisilyylisyanidil-la, saattamalla saatu 1-trimetyylisilyylioksi-l-syanometyy-

II

i3 83 780 liyhdiste ensin reagoimaan vahvan emäksen, esim. litiumdi-isopropyyliamidin kanssa, jonka jälkeen alkyyli- tai aryyli-halogenidin kanssa ja lopuksi hydrolysoimalla hapolla, esim. kloorivetyhapolla toivotuksi kaavan I mukaiseksi asyyliyh-disteeksi julkaisun Chem.Ber. 112, 2045 (1979) mukaan. l-tri-metyylisilyylioksi-l-syanometyylivälituotteen sijasta on mahdollista käyttää myös vastaavaa ditioketaalia, joka voidaan saada esim. saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan esim. 1,2-dimerkaptoetaanin kanssa reaktioissa, joita on kuvattu julkaisussa J.Org.Chem. 4_0, 231 (1975).

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X-^ on vety, substi-tuoimaton tai substituoitu amino, vapaa tai eetteröity hyd-roksi, vapaa tai eetteröity merkapto, tiosyanaatti, asyyli, vapaa tai funktionaalisesti muunnettu karboksyyli tai substi-tuoimaton tai substituoitu hiilivetyradikaali ja X2 on for-myyli, voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi korvaamalla kaavan II mukaisen yhdisteen 4-asemassa halogeeni jollain edellä mainitulla subsitutentilla

Kaavan II mukaisen yhdisteen 4-asemassa olevan halogeenin korvaaminen vedyllä voidaan suorittaa esimerkiksi pelkistämällä kaavan II mukainen yhdiste systeemillä natrium-tert.-butanoli-tetrahydrofuraani julkaisun J.Amer-Chem.Soc.

90, s. 3594 (1968) mukaan, tai esim. natriumilla nestemäi-sessä ammoniakissa Birch-tyyppisessä pelkistyksessä [vrt. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, voi. v/lb, 4. painos, s. 621-625].

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Xon substituoimaton tai substituoitu amino, vapaa tai eetteröity hydroksi, vapaa tai eetteröity merkapto, tiosyanaatti tai syano ja X2 on formyy-li, sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi reaktiolla vastaavien nukleofiilien kanssa, kuten ammoniakin, primäärisen tai sekundäärisen amiinin, tertiäärisen amiinin, alkalihyd-roksidin, kuten kaliumhydroksidin kanssa; hiilivety- tai he-terosyklisen yhdisteen kanssa, jossa on metalloitu hydroksi-tai merkaptoryhmä, kuten natriumetoksidin tai -fenoksidin, i4 83780 natriummetyylimerkaptidin; alkalimetallitiosyanaatin, esimerkiksi natriumtiosyanaatin, tai syanidin, mieluimmin alka-limetallisyanidin, kuten natriumsyanidin kanssa julkaisun Chem.Rev. £6, s. 182-183, 196 (1966) mukaan.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Siten kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan saada esim. saattamalla kaavan III mukainen yhdiste /\

Il B ! «XI,, / W \ / \ ^

IlAI I • ♦ · \ / \ / • ♦ e jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reagoimaan esim. fosforioksihalogenidin, PO(Hal)3, esimerkiksi fos-forioksikloridin ja yleisen kaavan IV mukaisen formamidin kanssa R1R"N - C (IV) : : ^0 jossa R' ja R" on vety, alempialkyyli tai fenyyli, tai jossa R' ja R" yhdessä ovat alempialkyleeni (Arnold-Vilsmeier-reaktio) Bähmen ja Viehen mukaan, Adv. in Org.Chem., voi. 9, I, sivut 274-298.

Kaavan IV mukaisessa yhdisteessä alempialkyyli on esimerkiksi metyyli ja alempialkyleeni, R' ja R" yhdessä esimerkiksi pentyleeni. Vilsmeier-reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi julkaisujen Houben-Weyl, 4. painos, voi. 7/1, s. 29-36, ja Chem.Ber. 6^, 121 (1927) mukaan. Sopivin formy-lointiaine on dimetyyliformamidi. Muissa modifikaatioissa ovat sopivia formylointiaineita esim. formamidi, formyylipt-peridiini ja formyyli-monometyylianiliini. Tässä käytetty n is 8 3 780 fosforioksikloridi voidaan hyvin korvata eräissä tapauksissa esim. fosgeenilla tai tionyylikloridilla Bähmen ja Viehen mukaan, Adv. in Org.Chem., voi. 9, I, s. 229-232.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja, tai, jos ne ovat uusia, niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden kanssa.

Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan Ha mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sisän-sä tunnetulla tavalla.

Siten kaavan Ha mukaiset yhdisteet voidaan saada esim. saattamalla kaavan lila mukainen yhdiste /\ . y !! B i «II»).

/ VV V

Il A I I

Vv\ jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reagoimaan esim. fosforioksihalogenidin PO(Hal)3 ja kaavan IV mukaisen formamidin kanssa pääasiallisesti samalla tavalla kuin edellä on yksityiskohtaisesti esitetty valmistettaessa kaavan II mukaisia yhdisteitä lähtemällä kaavan III mukaisista yhdisteistä.

Kaavan lila mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja, tai, jos ne ovat uusia, niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä esimerkiksi julkaisujen Can.J.Chem. 60, 243 (1982), Austr.J.Chem. 29, 2485 tai ibid. 26, 2675 (1973) mukaan. Eräs mahdollisuus kaavan lila mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on vastaavien 3-hydroksi-(tio)-flavaanien hapettaminen, esim. Pfitzner-Moffat-tyyppisessä hapetuksessa käyttäen esim. dimetyylisulfoksidia, disykloheksyylikarbodi-imidiä ja protonilähdettä, esim. pyridinium-trifluoriase-taattia.

Yleensä kaavojen II, Ha ja VI mukaisissa lähtöaineissa i6 83780 sekä kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, esiintyvät funktionaaliset ryhmät, erityisesti formyyli-, karboksi-, amino-, hydroksi- ja merkaptoryhmät ja myös sulforyhmät ovat mahdollisesti suojatut tavanomaisilla suojaryhmillä, joita tavallisesti käytetään preparatiivisessa, orgaanisessa kemiassa. Suojatut formyyli-, karboksi-, amino-, hydrodksi-, merkapto-ja sulforyhmät ovat sellaisia, jotka voidaan muuttaa lievissä olosuhteissa vapaiksi formyyli-, karboksi-, amino-, hydroksi-, merkapto- ja sulforyhmiksi ilman että molekyylirakenne tuhoutuu tai tapahtuu muita ei-toivottuja sivureaktioita.

Suojaryhmien liittämisen tarkoituksena on suojata funktionaalisia ryhmiä reagenssien kanssa tapahtuvilta ei-toivo-tuilta reaktioilta ja siten estää ryhmiä poistumasta tai muuttumasta johdannaiseksi. Toisaalta reagenssit voivat kulua tai sitoutua ei-toivotulla tavalla reagoidessaan suojaamattoman funktionaalisen ryhmän kanssa, eivätkä sen jälkeen ole enää käytettävissä varsinaiseen reaktioon. Suojaryhmien valinta tiettyyn reaktioon riippuu suojattavan ryhmän luonteesta (karboksiryhmä, aminoryhmä, jne.), molekyylin, jonka substituentti funktionaalinen ryhmä on, rakenteesta ja sta-biilisuudesta ja reaktio-olosuhteista.

Suojaryhmät, jotka tulevat kysymykseen näissä olosuhteissa, ja niiden liittäminen ja poistaminen on tunnettu asia tai niitä kuvataan esimerkiksi julkaisuissa 1 J.F.W.McOmien, "Protective Groups in Organic Chemistry",

Plenum Press, London, New York, 1973. T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, ja "The Peptides", voi. I, Schroeder ja Luebke, Academic Press, London, New York 1965, sekä Houben-Weyl, "Methoden der Orga-nischen Chemie", vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Styttgart, 1974.

Menetelmä b)

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa toinen symboleista X1 ja X2 on trihalogeeniasetyyli ja toinen on alempialkoksi, voidaan saadan esim. kaavan VI mukaisesta yhdisteestä, 17 83780 /\ . γ ! B ϊ / \/ N/ V/ (VI)

I A II I

• · · V/ v <!>Ri jossa on alempialkyyli ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reaktiolla esim. trihalogeeniasetyylihalo-genidin tai trihalogeenietikkahappoanhydridin, kuten trifluo-ri- tai triklooriasetyylikloridin tai trifluori- tai trikloo-rietikkahappoanhydridin kanssa, menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet M.Hojo et ai., julkaisussa Chemistry Letters 1976, s. 400-502.

Valmistusmenetelmissä, suoritettaessa lisävaiheita, on huolehdittava siitä, että ei tapahdu ei-toivottuja sivureaktioita, jotka voivat johtaa muiden ryhmittymien muuttumiseen.

Edellä kuvatut reaktiot voidaan suorittaa samanaikaisesti tai haluttaessa peräkkäin ja myös missä tahansa järjestyksessä. Tarvittaesa ne suoritetaan laimennusaineiden, kondensaatioaineiden ja/tai katalyyttisesti aktiivisten aineiden läsnäollessa, alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, suljetussa astiassa paineen alaisena ja/tai inertti-kaasuatmosfäärissä.

is 83780

Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi käsittelemällä hapolla tai sopivalla anionivaihtajalla. Saadut suolat voidaan muuttaa vapaiksi yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimer-5 kiksi käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella, esimerkiksi metallihydroksidilla, ammoniakilla tai hydroks yyii-ioninvaihtajalla. Toisaalta yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, esim. karboksi- tai fenolinen hydroksiryhmä, voidaan muuttaa alkalimetallisuolaksi sinänsä tunnetulla tavalla, käsittele-10 mällä esimerkiksi alkalimetallihydroksidilla. Vapaat yhdisteet voidaan saada käsittelemällä hapolla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä suoloja, kuten kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on happamia ryhmiä, esimer-15 kiksi vapaa karboksyyli- tai sulforyhmä, suoloja. Tällaisia suoloja ovat erityisesti metalli- tai ammoniumsuolat, kuten alkalimetalii- tai maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat sekä ammoniumsuolat, jotka muodostetaan ammoniakilla tai sopivilla orgaanisil-20 la amiineilla. Suolanmuodostuksessa tulevat kysymykseen erityisesti alifaattiset, sykloalifaattiset, sykloalifaattis-ali-faattiset tai aralifaattiset, primääriset, sekundääriset tai ter-tiääriset mono-, di- tai polyamiinit, sekä heterosykliset emäkset, kuten alempialkyyliamiinit, esimerkiksi di- tai tri-- 25 etyyliamiini, hydroksi-alempialkyyliamiinit, esimerkiksi 2- hydroksietyyliamiini, bis-(2-hydroksietyyli)-amiini tai tris-; (2-hydroksietyyli)-amiini, emäksiset, alifaattiset esterit tai ' karboksyylihapot, esimerkiksi 4-aminobentsoehappo, 2-dietyyli- aminoetyyliesteri, alempialkyleeniamiinit, esimerkiksi 1-etvy-30 1 ipiperidiini , sykloalkyyliamiinit, esimerkiksi disyl: 1 oheksyy- liamiini tai bentsyyliamiinit, esimerkiksi N,N'-dibentsyy1i-etyleenidiamiini.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät emäksisen ryhmän, voivat muodostaa happoadditiosuoloja, esimerkiksi epä-35 orgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon tai sopivien orgaanisten karboksyyli- tai sulfo-nihappojen, esimerkiksi etikkahapon, meripihkahapon, muurahais- li 19 83780 hapon, viinihapon, metaanisulfonihapon ja p-tolueenisulfoni-hapon kanssa. Useiden happamien tai emäksisten ryhmien esiintyessä voi muodostus mono- tai polysuoloja. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, esimerkiksi vapaa karboksi-5 ryhmä, ja emäksinen ryhmä, esimerkiksi aminoryhmä, voivat myös olla sisäisten suolojen muodossa, ts. kahtaisionisessa muodossa, tai osa molekyylistä voi olla sisäisen suolan muodossa ja toinen osa tavallisen suolan muodossa.

Edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat 10 ovat edullisia. Eristämiseen tai puhdistamiseen voidaan käyttää myös mahdollisesti muita suoloja kuin terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä ja 15 suoloilla merkityksen ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti ymmärrettävä tarkoitettavan vastaavasti myös vastaavia suoloja ja vapaita yhdisteitä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaan lukien niiden suolat, voidaan saada myös hydraattiensa muodossa tai ne voivat sisäl-20 tää niiden kiteytykseen käytettyä liuotinta.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi asymmetrinen keskus hiiliatomissa 2. Sen vuoksi ne voivat olla R- tai S-enantiomeereina sekä rasemaattina. Tämä keksintö koskee näitä kaikkia muotoja, myös muita stereoisomeereja ja ainakin kah-.. .25 den stereoisomeerin seoksia, esimerkiksi diastereomecriseosta tai enantiomeeriseosta, kuten rasemaattia, jotka ovat mahdollisia jos molekyylissä esiintyy yksi tai useampi asymmetrinen ·'· keskus.

Lähtöaineet ja lopputuotteet, jotka ovat isometrisiä 30 seoksia, voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi sinänsä tunnettuina menetelmillä, esimerkiksi jakotislauksella, -kiteytyksellä ja/tai kromatografisesti. Raseemiset tuotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kromatografi-sesti ja/tai erottamalla niiden diastereoisomeeriset suolat, .35 esimerkiksi suorittamalla d- ja 1-kamferisulfonaattien, -man-delaattien, -tartraattien tai -dibentsoyylitartraattien jako-. . kiteytys.

20 83780

Keksintö koskee myös tässä esitetyn menetelmän muunnoksia, joiden mukaan menetelmän missä tahansa vaiheessa saatavaa välituotetta käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmävaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä 5 tahansa vaiheessa, tai joiden mukaan lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai joissa lähtöainetta käytetään suolan tai reaktiokykyisen johdannaisen muodossa. Keksintö koskee myös muodostuvia uusia välituotteita.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mie- 10. luimmin lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisen arvokkaiksi mainittuja yhdisteitä.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja, tai jos ne ovat uusia, niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla mnetelmil-15 lä, esimerkiksi esimerkeissä kuvatulla tavalla. Keksintö koskee myös uusia lähtöaineita.

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät ainakin yhden yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan aktiiviaineena yhdessä tavanomaisen farmaseuttisen kanta-20 jän kanssa. Kantaja-aineen tyyppi riippuu suuresti käyttöalueesta' Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät aktiiviaineina kaavan I mukaisia yhdisteitä, voidaan annostaa enteraalisesti, kuten oraalisesti tai rektaa-lisesti, parenteraalisesti, esim. subkutaaniseksi, intramusku-25 laarisesti, intravenöösisti tai inhaloimalla.

'· · Oraaliseen hoitoon soveltuvat erityisesti kiinteät annos- yksikkömuodot, kuten tabletit, rakeet ja kapselit, jotka sisältävät mieluimmin 10-90 % yleisen kaavan I mukaista aktiivi-ainetta tai suolaa, jolloin lämminveristen eläinten päivittäis-30 annokset voivat olla 0,1-100 mg/kg, erityisesti 1-50 mg/kg.

Päivittäinen annos riippuu iästä ja yksilöllisestä olotilasta ja myös annostustavasta. Tablettien ja raeytimien valmistami-seksi yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet yhdistetään kiinteiden, jauhemaisten kantajien, kuten laktoosin, sakkaroosin, 35 sorbitolin, maissitärkkelyksen, perunatärkkelyksen tai amylo-pektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa, voi-• · teluaineita samalla edullisesti lisäten, kuten magnesium- tai 21 83780 kalsiumstearaattia tai sopivan molekvylipainon omaavia poly-etyleeniglykoleja. Lopuksi raeytimet päällystetään erimerkiksi konsentroiduilla sokeriliuoksilla, jotka voivat sisältää lisäksi arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai la-5 kalla, joka on liuotettu helposti haihtuviin orgaanisiin liuottimiin tai liuotinseoksiin. Väriaineita voidaan lisänä näihin päällysteisiin esimerkiksi erilaisten aktiiviaineann· sten tunnistamiseksi. Pehmeät gelatiinikapselit tai muut suljetut kapselit muodostuvat esimerkiksi gelatiinin ja glyseriinin seok-10 sesta ja voivat sisältää esimerkiksi kaavan I mukaisen yhdisteen ja polyetyleeniglykolin seoksia. Kuiva-täytteiset kapselit sisältävät esimerkiksi aktiiviaineen granulaatteja yhdessä kiinteiden, jauhemaisten kantajien, kuten esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin; tärkkelysten, 15 kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amy1opektii-nin, selluloosa johdannaisten ja gelatiinin kanssa, ja ne voivat myös sisältää magnesiumstearaattia tai steariini happoa.

Rektaaliseen annostukseen sopivia yksikköannosmuotoja ovat esimerkiksi suppositoriot, jotka muodostuvat aktiiviaineen 20 kombinaatiosta suppositorioperusmassan kanssa, jonka perustana on luonnolliset tai synteettiset triglyseridit (esimerkiksi kaakaovoi), polyetyleeniglykolit tai sopivat korkeammat rasva-·: alkoholit, sekä gelatiinirektaalikapselit, jotka sisältävät aktiiviaineen kombinaation polyetyleeniglykolien kanssa.

:.'.2 5 Parenteraaliseen, erityisesti intramuskulaariseen tai intravenöösiin annostukseen sopivat ampuili liuokset sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan, konsentraation ollessa mieluimmin 0,5-5 %, vesipitoisena dispersiona, joka valmistetaan tavanomaisten liuottavien ja/tai emulgoivien ainei-30 den, ja mahdollisesti stabilisaattoreiden avulla, tai mieluimmin ne ovat yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän vesiliukoisen suolan vesipitoisena liuok-... sena.

Inhalaatiota varten aktiiviaine voi olla yhdistettynä hel-.-.35 posti haihtuviin apuaineisiin, voidemaisena, lotionina, tahnana tai voiteena tai hienojakoisena, kuivana jauheena tai se voi olla liuoksessa, joka inhaloidaan nasaalispraylln, suih- 22 83780 keella tai sisäänpuhaltamalla (insuflaatiolla).

Inhalaatiovalmisteita, hoidettaessa hengitysteitä nasaa-lisesti, bukkaalisestl tai intrapulmonaarisesti annostamalla, ovat esim. aerosolit tai sprayt, jotka voivat jakaa farmako-5 logisen aktiiviaineen jauheen muotoon tai liuoksen tai suspension pisaroiden muotoon. Valmisteet, joilla on jauheeksi jakavia ominaisuuksia, sisältävät yleensä paitsi aktiiviaineen, myös nestemäisen ponnekaasun, jonka kiehumispiste on huoneen lämpötilan alapuolella, ja haluttaessa kantaja-aineita, kuten 10 nestemäisiä tai kiinteitä, ei-ionisia tai anionisia pinta-ak- tiivisia aineita ja/tai kiinteitä laimennusaineita. Valmisteet, joissa farmakologinen aktiiviaine on liuoksessa, sisältävät lisäksi sopivan ponneaineen, ja myös tarvittaessa lisäliuotti-men ja/tai stabilisaattorin. Ponnekaasun sijasta on mahdollis-15 ta käyttää myös paineilmaa ja tämä voidaan tuottaa tarvittaessa sopivan kompressori- ja päästölaitteen avulla.

Oraalisesti otettavien nesteiden, kuten siirappien tai eliksiirien, aktiiviainekonsentraatio valitaan siten, että yksittäinen annos voidaan helposti mitata, esimerkiksi teelusi-20 kalla tai mittalusikalla, esimerkiksi 5 ml, tai voidaan käyttää myös tämän tilavuuden kerrannaisia.

Seuraavat esimerkit a)-c) kuvaavat eräiden tyypillisten annostusmuotojen valmistusta, ne eivät kuitenkaan millään tavalla edusta näiden annostusmuotojen ainoita suoritusmuotoja.

25 a) 250 g aktiiviainetta sekoitetaan 550 g:n kanssa lak toosia ja 292 g:n kanssa perunatärkkelystä, ja seos kostutetaan alkoholiliuoksella, jossa on 8 g gelatiinia, ja seos granuloidaan seulomalla. Kuivataan, jonka jälkeen lisätään 60 g talkkia, 10 g magnesiumstearaattia ja 20 g kolloidista piihap-30 poa ja seos puristetaan 10 000 tabletiksi, joista jokainen painaa 110 mg ja jokainen sisältää 25 mg aktiiviainetta, tabletit voidaan haluttaessa varustaa murtourilla annostuksen hieno-"... säätöä varten.

b) Granulaatti valmistetaan 100 g:sta aktiiviainetta, 379 :'-.35 g:sta laktoosia ja alkoholiliuoksesta, jossa on 6 g gelatiinia, . . kuivataan, jonka jälkeen granulaattiin sekoitetaan 10 g kolloi dista piihappoa, 40 g talkkia ja 60 g perunatärkkelystä ja 5 g h 23 83 780 magnesiumstearaattia ja puristetaan 10 000 raeytimeksi. Lopuksi nämä päällystetään konsentroidulla siirapilla, joka muodostuu 533,5 g:sta kiteistä sakkaroosia, 20 g:sta sellakkaa, 75 g:sta arabikumia, 250 g:sta talkkia, 20 g:sta kolloidista pii-5 happoa ja 1,5 g:sta väriainetta, ja kuivataan. Saaduista rakeista jokainen painaa 150 mg ja jokainen sisältää 10 mg akti iviainetta.

c) 25 g aktiiviainetta ja 1975 g hienoksi jauhottua sup-positorioperusainetta (esimerkiksi kaakaovoita) sekoitetaan 10 hyvin, jonka jälkeen sulatetaan. Sulatteesta, joka pidetään homogeenisena hämmentämällä, valetaan 1 000 2 g:n sui posito- riota. Niistä jokainen sisältää 25 mg aktiiviainetta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, niiden tarkoitus ei kuitenkaan ole millään tapaa rajoittaa keksinnön pii-15 riä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina. Ellei toisin mainita, liuottimien haihdutus suoritetaan noin 0,1-20 rbaarissa. Esimerkki 1:

Annetaan 0,14 g:n natriumia reagoida 15 ml:n knssa absoluuttista metanolia. Sen jälkeen kun natrium on tä.sin hä-20 vinnyt, lisätään 1,35 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-e nia. Hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälke n lisätään 5 ml vettä, liuos konsentroidaan ja uutetaan metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja kiinteä jäännös ki-teytään asetonin ja heksaanin seoksesta. Saadaan puhdas 3-for-• 25 myyli-4-metoksi-flav-3-eeni keltaisina kiteinä, sp. f 8-70 °. Esimerkki 2:

Annetaan 1,7 g:n natriumia reagoida 150 ml:n kanssa abso-lyyttista etanolia. Sen jälkeen kun natrium on täysin hävinnyt, lisätään 13,5 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia. Hämmennetään 30 30 minuuttia 40 °:ssa, jonka jälkeen lisätään 300 ml vettä ja muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Kiinteä aine kiteytetään heksaanista. Saadaan puhdas 4-etoksi- 3-formyyli-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 80-82 °.

Esi merkki 3: 35 Liuosta, jossa on 5 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia 100 ml:ssa dietyylieetteriä, keitetään palautusjäähdyttäen. Tähän liuokseen lisätään 7,3 ml piperidiiniä. Keitetään 4 päi- 24 83780 vää palautusjäähdyttäen, sakka suodatetaan ja pestään eetterillä. Sakka liuotetaan metyleenikloridiin ja tämä orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihdutuksen jälkeen saatu jäännös kiteytetään di-isopropyylieet-5 teristä. Saadaan puhdas 3-formyyli-4-(N-piperidino)-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 198-190 °.

Esimerkki 4;

Liuosta, jossa on 0,27 g 4-kloori-3-formyyli-f]av-3-eenia ja 0,1 g morfoliinia 3 ml:ssa metyleenikloridia, keitetään pa-10 lautusjäähdyttäen yön yli. Jäähdytetään ja neutraloidaan 1 N

kloorivetyhappoliuoksella, jonka jälkeen seos uutetaan mety-leenikloridilla. Haihduttamisen jälkeen saatu raaka kiinteä aine kiteytetään tolueenista. Saadaan puhdas 3-formyy1i-4-(K-morfolino)-flav-3-eeni keltaisen ruskeina kiteinä; sp. 227-15 229 °.

Esimerkki 5;

Liuosta, jossa on 0,27 g 4-kloori-3-formyyli-f1av-3-eenia ja 0,1 ml tiomorfoliinia 3 ml:ssa metyleenikloridia, keitetään palautusjäähdyttäen yön yli. Jäähdytetään ja neutraloidaan 1 n 20 kloorivetyhappoliuoksella, jonka jälkeen seos uutetaan metylee-nikloridilla. Haihduttamisen jälkeen saatu raaka kiinteä aine kiteytetään etanolista. Saadaan puhdas 3-formyyli-4- (Il-tiomor-folino)-flav-3-eeni keltaisen ruskeina kiteinä: sp. 178-180 °. Esimerkki 6: :-.-.25 Annetaan 1,25 g:n natriumia reagoida 150 ml: n kanssa ab soluuttista metanolia. Kun kaikki natrium on hävinnyt, lisätään 6 ml bentsyylimerkaptaania ja 13,5 ml 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia ja keitetään palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Liuottimen haihduttamisen ja metyleenikloridillä uuttamisen jälkeen 30 saatu jäännös kiteytetään heksaanin ja di-isopropyylieetterin seoksesta. Saadaan puhdas 4-bentsyylimerkapto-3-formyyli-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 99-100 °.

Esimerkki 7:

Seosta, jossa on 26 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia .35 ja 7,1 g natriumvetysulfidihydraattia 400 ml:ssa etanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja annetaan seistä yön yli .· huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jään-

II

t 25 83 780 nös liuotetaan metyleenikloridiin. Sakka suodatetaan ja orgaaninen liuos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan heksaanin ja tolueenin seoksesta. Saadaan puhdas 4-(2"H-3"-formyyli-2"-fenyyli-111 -bentsopyran-4"-yyli-tio) -3-formyyli-5 flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 193-194 °.

Esimerkki 8:

Annetaan 2,88 g:n magnesiumia reagoida 16,82 g:n kanssa metyylijodidia 80 ml:ssa palautusjäähdyttäen kiehuvaa dietyy-lieetteria. Kun magnesium on hävinnyt, lisätään 21,4 g 4-kloo-10 ri-3-formyyli-flav-3-eenia 100 ml:ssa dietyy1ieetterin ja tet- rahydrofuraanin seosta. Jäähdytetään 0 °:seen, jonka jälkeen lisätään liuos, jossa on 12,68 g amminiumkloridia 160 mlrssa vettä. Kaksi faasia erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan 50 ml:11a dietyy1ieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-15 tään 50 ml:lla vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raaka kiinteä aine kiteytetään heksaanista. Saadaan 4-kloori-3-(α-hydroksietyyli)-flav-3-eenin yhden diastereomee-rin rasemaatti keltaisina kiteinä; sp. 111-113 °.

Esimerkki 9: 20 Kuten esimerkissä 8, mutta heksaanista kiteytt imisen jäl keen emäliuos puhdistetaan pylväskromtografisesti piihappogee-lillä, käyttäen eluenttina heksaanin ja dikloorimetaanin seosta. Erottamisen jälkeen saadaan esimerkin 8 mukaisen toisen diastereomeerin raseeminen muoto, so. 4-kloori-3-(o-hydroksi-. . 25 etyyli)-flav-3-eeni keltaisena öljynä; Sl-NMR (100 MHz, CDCl^): δ (ppm) 2,12 (1H, s. H-0-) .

- Esimerkki 10:

Liuosta, jossa on 27 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia 25 mltssa dimetyy liformamidia, keitetään palautusjäähdyttäen.

30 Tähän liuokseen lisätään 7,7 g hydroksyy1iamiinihydrokloridia liuotettuna 60 mitään dimetyyliformamidia. Keitetään kaksi tuntia palautusjäähdyttäen, jonka jälkeen liuos jäähdytetään huo-neen lämpötilaan ennen kuin lisätään 400 ml vettä. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Kiinteä aine 35 kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Saadaan puhdas 4-kloori-3-hydroksi-iminometyyli-flav-3-eeni vaalean keltaisina kiteinä; sp. 199-200 °.

26 83780

Es imerkki 11:

Liuos, jossa on 25,7 g 4-kloori-3-hydroksi-iminometyyli-flav-3-eenia ja 28,3 g trifenyylifosfiinia 250 ml:ssa 1,2-di-kloorietaania ja 8,7 ml:ssa hiilitetrakloridia, kuumennetaan 5 60 °:ssa. Tähän liuokseen lisätään 12,54 ml trietyyliamiinia.

Lämpötila pidetään 62-65 °:ssa lisäyksen aikana ja edelleen 25 minuutin ajan. Seos jäähdytetään 0 °:seen, suodatetaan ja haihdutetaan. Raaka materiaali uutetaan heksaanilla. Yhdistetyt uutteet haihdutetaan ja puhdistetaan pylväskromatografi-10 sesti piihappogeelillä käyttäen eluenttina dikloorimotaanin ja heksaanin seosta. Puhdas fraktio haihdutetaan ja kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Saadaan puhdas 4-kloori-3-?yano-flav-3-eeni vaalean keltaisina kiteinä; sp. 99 °.

Esimerkki 12: 15 Liuos, jossa on 1,0 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia ja 0,68 g sarkosiinietyyliesterihydrokloridia 10 ml:ssa pyri-diiniä, jäähdytetään 10-15 °:ssa. Lisätään 0,97 g trietyyliamiinia ja kuumennetaan 55 °:ssa 60 tuntia. Jäähdytetään 2 °: seen, jonka jälkeen lisätään 0,74 ml 50 %:sta kaliumhydroksi-20 diliuosta. 10 minuutin kuluttua lisätään 37 ml vettä. Seos uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisosti piihappogeelillä käyttäen eluenttina dikloorimetaania. Kiinteä aine kiteytetään dikloorimetaanista. Saadaan puhdas 3-formyyli-25 4-(N-metyyli-N-etoksikarbonyylimetyy1iamino)-flav-3-ceni kel taisina kiteinä; sp. 158-159 °.

Esimerkki 13:

Liuokseen, jossa on 5,8 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia 500 ml:ssa tert.-butanolia ja 100 ml:ssa 2-metyylibut-2-30 eenia ja jota hämmennetään huoneen lämpötilassa, lisätään ti-poittain liuos, jossa on 17,9 g natriumkloriittia ja 17,9 g natriumdivetyfosfaattia 200 ml:ssa vettä. Hämmentämistä jatketaan 5 tuntia. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään vettä, jolloin saadaan suspensio. Seos uutetaan heksaa--35 nilla ja kirkkaat orgaaniset uutteet hylätään. Sen jälkeen vesipitoinen suspensio hapotetaan pH-arvoon 3 ja seos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformi uutteet pestään vedellä, li 27 83780 kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöksen saatu kiteinen aine kiteytetään uudestaan kloroformin ja heksaanin seoksesta. Saadaan puhdas 4-kloori-3-karbok-si-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 210 °.

5 Esimerkki 14;

Liuokseen, jossa on 16 g 4-kloori-3-formyyli-f1 av-3-eenia 500 mlrssa kuivaa metanolia ja jota hämmennetä in huoneen lämpötilassa, lisätään 0,5 g natriumboorihydridiä penissä erissä. Kun lisäys on täysin tapahtunut, lisätään 50u ml vettä. 10 Liuos suodatetaan ja uutetaan kloroformilla. Yhdistelyt, orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan kromatografisesti puhdas 4-kloori-3-hydroksimetyy1i-flav-3-eeni keltaisena öljynä; TLC (SiC^; CHCl^) : 1 täplä, RF 0,18.

15 Esimerkki 15:

Liuokseen, jossa on 20 g 3-formyy1i-flav-3-eenia, saatu julkaisun Eur.J.Med.Chem., Chim.Ther. U), 72 (1975) mukaan, ja 120 g hopeanitraattia 1,5 ml:ssa 96 t:sta etanolia ja 400 ml: ssa vettä ja jota hämmennetään huoneen lämpötilassa, lisätään 20 liuos, jossa on 40 g natriumhydroksidia 60 mlrssa vettä. Hämmentämistä jatketaan 3 tuntia. Suodatetaan, jonka jälkeen keltaisen suodoksen pH säädetään arvoon 3. Sakka, joka ilmestyy, kootaan ja kuivataan. Tämä aine liuotetaan kloroformin ja veden seokseen ja sitä hämmennetään ja kuumennetaan. Orgaaninen •••25 faasi erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodatetaan, ’·"··’ jonka jälkeen liuoksen annetaan seistä 4 °:ssa yhden päivän : . ajan. Saostuva jauhe suodatetaan. Saadaan puhdas 3-karboksi-flav-3-eeni vaalean keltaisina kiteinä; sp. 230 °.

Esimerkki 16: : 30 Liuosta, jossa on 2,7 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia, 0,85 ml tioglykolihappoa ja 2,5 g natriumbikarbonaattia 30 ml: ssa absoluuttista etanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Haihdutetaan, jonka jälkeen lisätään vettä ja uutetaan .--·. metyleenikloridilla. Vesipitoinen faasi hapotetaan pll-arvoon 35 1. Metyleenikloridiuuttoa seuraa orgaanisen liuoksen pesu ve- '.· dellä, kuivaaminen magnesiumsulfaatilla ja haihduttaminen.

Jäännös puhdistetaan pylväskrcmatografisesti piihappogeelillä.

28 83780 käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja etanolin seosta. Parhaat fraktiot kiteytetään heksaanin ja tolueenin seoksesta. Saadaan puhdas 4-(S-karboksimetyylitio)-3-formyyli-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 127-129 °.

5 Esimerkki 17:

Liuosta, jossa on 81 g 4-kloori-3-formyyli-falv-3-eenia ja 80 ml dimetyyliamiinia 810 ml:ssa tetrahydrofuraania, hämmennetään huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Jäähdytetään 0 °; seen, jonka jälkeen sakka suodatetaan. Tämä sakka pestään tet-10 rahydrofuraanilla, jonka jälkeen liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raaka kiteinen aine kiteytetään uudestaan tolueenista. Saadaan puhdas 4-N , N-dimetyy1iamino-3-formyy1i-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 182-187 °.

15 Esimerkki 18:

Liuosta, jossa on 0,48 g 4-metoksi-flav-3-eenia, 1 ml trifluorietikkahappoanhydridiä ja 0,2 ml pyridiiniä 9 ml:ssa metyleenikloridia, hämmennetään huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Pestään vedellä, jonka jälkeen kuivataan magnesiumsul-20 faatilla ja haihdutetaan, raaka, kiinteä aine kiteytetään uudestaan heksaanista. Saadaan puhdas 4-metoksi-3-trifluori-asetyyli-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 88-90 °.

Esimerkki 19:

Kuten esimerkissä 14, mutta lähdetään 3,16 g:sta 4-kloo-..2:5 ri-3-formyyli-8-metoksi-tioflav-3-eenia 30 ml:ssa kuivaa meta- nolia ja 0,35 g:sta natriumboorihydridiä. Työskentelemällä ta-: ‘ · valliseen tapaan saadaan raaka öljy, joka kiteytetään n-hek- : : saanin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan puhdas 4-kloori- :· 3-hydroksimetyyli-8-metoksi-tioflav-3-eeni keltaisina kiteinä; .-30. sp. 143-1 45 °; TLC (Si02, n-heksaani CH2C12 1:1): Rf = 0,05. Esimerkki 20;

Kuten esimerkissä 13, mutta lähdetään 3,16 g:sta 4-kloo-ti-3-formyyli-8-metoksi-tioflav-3-eenia, 250 ml:sta tert.-bu-... tanolia ja 60 ml:sta 2-metyyli-2-buteenia. Työskentelemällä 35; tavalliseen tapaan saadaan raaka öljy, joka kiteytetään n-hek-- . saanin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan puhdas 3-karboksi-:4-kloori-8-metoksi-tioflav-3-eeni keltaisina kiteinä; sp. 207-

II

29 83780 210 °ί TLC (Si02, CH2Cl,/asetoni/HCOOH 18/1/1): R, = 0,45.

Esimerkki 21:

Kuten esimerkissä 11, mutta lähdetään 1 g:sta 4-kloori- 3- hydroksi-iminometyyli-8-metoksi-tioflav-3-eenia. Raaka aine 5 uutetaan C^C^tlla. Yhdistetyt uutteet haihdutetaan ja puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluointiaineena n-heksaanin ja asetonin seosta. Saadaan puhdas 4-kloori-3-syano-8-metoksi-tioflav-3-eeni keltaisena kiinteänä aineena. TLC (Si02, n-heksaani/asetoni 4:1); Rf = 0,25.

10 - NMR (90 MHz, CDCl.j): 6 (ppm) = 3,81 (s, 3H, OCH3) , 4,9 (s, 1 H, H-C (21)) , 7,3 (s, 5H, H-C (2',3 ' , 4 ' , 5',6 ' ) ) , 6,75-7,76 (m, 3H, J-C(5,6,7)). - Sp. 134-140 ° (liqroiini).

Esimerkki 22:

Kuten esimerkissä 10, mutta lähdetään 1 g:sta 4-kloori-15 3-formyyli-8-metoksi-tioflav-3-eenia 1,5 ml:ssa DMF:ää. Lisä tään 220 mg hydroksyyliamiinihydrokloridia liuotettuna 2 ml: aan DMF:ää. Keitetään 1$ tuntia palautusjäähdyttäen, jonka jälkeen liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ennen ku^n lisätään 20 ml vettä. Uutetaan CH2Cl2:Ha» jonka jälkeen saadaan 20 kumimainen aine, joka puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluointiaineena n-heksaani/a- etonia, 9:1. Saadaan puhdas 4-kloori-3-hydroksi-iminometyyli-8-metok-si-tioflav-3-eeni keltaisena kiinteänä aineena. TLC (Si02, n-heksaani/asetoni 4:1); R^ = 0,15. - NMR (90 MHz, CDCl^): i (ppm) /25 = 3,76 (s, 3H, OCH3), 5,5 (s, 1H, H-C(2)), 6,76-7,69 (m, 3Π, : H-C(5,6,7)), 7,17 (s, 5H, H-C ( 2 ' , 3 * , 4 1 , 5 ’ , 6 ’ ) ) , 8,53 (s, 1H, CH=N) , 11,4 (s, 1H, OH) . - Sp. 190-203 ° (n-heksaani / tolueen i) . "·' Esimerkki 23:

Kuten esimerkissä 14, mutta lähdetään 16 g:sta 3-kloori--30 4-formyyli-flav-3-eenia. Saadaan puhdas 3-kloori-4-hydroksime-tyyli-flav-3-eeni valkoisena kiinteänä aineena. TLC (SiC^, syk-loheksaani/di-isopropyylieetteri 1:1): R^ = 0,4. - NMR (90 MHz, CDC13): 6 (ppm) = 2,02 (1H, s, OH), 4,73 (2H, s, CH20H), 5,79 (1 H, s, H-C(2)), 6,7-8 (9H, m, aryyli-H).

35 Esimerkki 24:

Kuten esimerkissä 13, mutta lähdetään 5,8 g:sta 3-kloori- 4- formyyli-flav-3-eenia. Saadaan puhdas 4-karboksi-3-kloori- 3o 83780 flav-3-eeni valkoisena kiinteänä aineena. TLC (SiC^r CHjC^/ asetoni/HCOOH 18:1:1): Rf = 0,55. - NMR (90 MHz, DMSO -dg): i (ppm) - 6,11 1 H, s, H-C(2) , 6,75-7,56 4H, m, H-C(5,6,7, 8) , 7,41 (5H, s, C6H5).

5 Esimerkki 25:

Esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä 3-kloori-4-formyyli-flav-3-eenista, saadaan puhdas 4-formyy-li-3-metoksi-flav-3-eeni.

Esimerkki 26: 10 Esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä 3- kloori-4-formyyli-flav-3-eenista, saadaan puhdas 3-etoksi- 4- formyyli-flav-3-eeni.

Esimerkki 27:

Esimerkissä 3 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä 15 3-kloori-4-formyyli-flav-3-eenista saadaan puhdas 4-formyyli- 3- (N-piperidino)- flav-3-eeni.

E s imerkki 28:

Esimerkissä 4 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä 3-kloori-4 - formyy1i-flav-3-eenista, saadaan puhdas 4-formyyli-20 3-(N-morfoiino)-flav-3-eeni.

Esimerkki 29:

Esimerkissä 5 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtenällä 3-kloori-4-formyyli-flav-3-eenista, saadaan puhdas 4-formyyli-3- (N-tiomorfolino)-flav-3-eeni.

' 2*5 Esimerkki 30:

Esimerkissä 6 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä : 3-kloori-4-formyyli-flav-3-eenista, saadaan puhdas 3-bentsyyli- merkapto-4-formyyli-flav-3-eeni.

-: · Esimerkki 31: -^0 Esimerkissä 8 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä 3- kloori-4 - formyy1i-flav-3-eenista, saadaan puhdas 3-kloori- 4- (α-hydroksietyyli)-flav-3-eeni.

Esimerkki 32:

Esimerkissä 10 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä ‘*35 3-k loor i-4-f ormyy 1 i-f lav-3-een ista, saadaan puhdas 3-kloori- 4-hydroksi-iminometyy li-f lav-3-eeni.

Il 31 83780

Esimerkki 33:

Esimerkissä 11 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä 3-kloori-4-hydroksi-iminometyyli-flav-3-eenista, saadaan puhdas 3-kloori-4-syano-flav-3-eeni.

5 Esimerkki 34:

Esimerkissä 16 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä 3-kloori-4-£ormyyli-flav-3-eenista, saadaan puhdas 3—(S— karboksimetyylitio)-4-formyyli-flav-3-eeni.

Esimerkki 35: 10 Esimerkissä 17 esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemäl lä 3-kl.oori-4-formyyli-f lav-3-eenista , saadaan puhdas 3-N,N-d i irietyy liamino-4-f ormyyli-f lav-3-eeni .

Claims (1)

1. 32 8 3 7 8 0 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten (tio)flaveenien valmistamiseksi, joilla on kaava I /Λ. !>m /•\/\/S‘y (i>· •7 · 7 * # I * Il Ί ' v/v/ \ l ! jossa kaavassa toinen ryhmistä ja X2 on vety, halogeeni, amino, alempialkyyliamino tai dialempialkyyliamino, joiden alkyyliosat ovat substituoimattomia tai substituoituja alem-pialkoksikarbonyylillä, piperidino, morfolino tai tiomorfo-lino, alempialkoksi, alempialkyylitio, joka on substituoima-ton tai substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyy-lillä, fenyyli-alempialkyylitio tai 2H-3-formyyli-2-fenyyli- l-bentsopyran-4-yylitio, ja toinen ryhmistä ja X2 on for-myyli, iminometyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla, karboksi, alempialkoksikarbonyyli, syano, alempialkyylikarbonyyli, joka on substituoimaton tai substi-’:· tuoitu halogeenilla tai alempialkyyli, joka on substituoimaton - tai substituoitu hydroksilla, Y on happi tai rikki, edel- : lyttäen, että Y on rikki, jos X^^ on vety ja X2 on formyyli tai alempialkyyli, ja renkaat A ja B ovat substituoimattomia ‘ tai substituoituja alempialkoksilla, edellyttäen, että X^ ja X2 eivät voi yhtaikaa olla halogeeni ja formyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste li 33 83780 S\ I B IJ (II) I A II I Aal tai kaavan Ha mukainen yhdiste s\ I B II /\ / \ /\ /* ,TT \ IA» I ' <IU> 'ν'γ'Ί,,! CHO joissa Hai on halogeeni ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, saatetaan reagoimaan aineen kanssa, joka kykenee korvaamaan halogeenin ja/tai formyylin substitu-entilla ja/tai X2, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Χχ on alempialkoksi ja X2 on trihalogeeniasetyyli, kaavan VI mukainen yhdiste y\ IBM s\' '/V (VI) I A II I ... · » * \/ : : Ari jossa Rj on alempialkyyli ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä , saatetaan reagoimaan trihalogee-nietikkahappoanhydridin kanssa, ja/tai (]) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X2 on syano, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X2 on N-hydroksi-iminometyyli, saatetaan reagoimaan dehydroivan aineen kanssa, tai (2) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa :Y X2 on karboksi, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X2 ‘ on formyyli, saatetaan reagoimaan hapetusaineen kanssa, 34 83780 ja/tai muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva (tio)flavener med formeln I ./Λ. : 2 ii jj 11 ,bs , Il /*\ /\ / \‘/ (I), i7 *» Ί vy\, Λ1 i vilken formel den ena av grupperna och X2 är väte, halogen, amino, lägalkylamino eller dilägalkylamino, vars alkyldelar är osubstituerade eller substituerade med lägal-koxikarbonyl, piperidino, morfolino eller tiomorfolino, läg-alkoxi, lägalkyltio, som är osubstituerad eller substituerad med karboxi eller lägalkoxikarbonyl, fenyl-lägalkyltio eller 2H-3-formyl-2-fenyl-l-bensopyran-4-yltio, och den andra av grupperna X1 och X2 är formyl, iminometyl, som är osubstituerad eller substituerad med hydroxi, karboxi, lägalkoxikarbo-nyl, cyano, lägalkylkarbonyl, som är osubstituerad eller substituerad med halogen eller lägalkyl, som är osubstituerad eller substituerad med hydroxi, Y är syre eller svavel, förutsatt att Y är svavel, om X-^ är väte och X2 är formyl eller lägalkyl, och ringarna A och B är osubstituerade eller substituerade med lägalkoxi, förutsatt att X-l och X2 inte kan vara samtidigt halogen och formyl, och deras farmaceu-tiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II ii 35 83780 /\ t ·' · I B II /V\'V (II) I A II I '^./X/XCHO Hal eller en förening med formeln Ila IBM /\ / \ /\ /* ,TT , I A II I V CHO i vilken Hal Sr halogen och A, B och Y betecknar detsamma som i formeln I, omsätts med ett ämne, som förmär ersätta halogen och/eller formyl med en substituent och/eller X2, eller b) för framställning av föreningarna med formeln I, väri är lägalkoxi och X2 är trihalogenacetyl, en förening med formeln VI y\ IBM S\' \'\'m (VI) I A II I v • · · S./ : i vilken är lägalkyl och A, B och Y betecknar detsamma som i formeln I, omsätts med trihalogenättiksyraanhydrid och/eller (1) för framställning av en förening med formeln I, i vilken X2 är cyano, en motsvarande förening med formeln I, i vilken X2 är N-hydroxi-iminometyl, omsätts med ett dehydre-ringsmedel, eller (2) för framställning av en förening med formeln I, i vilken X2 är karboxi, en motsvarande förening med formeln I, i vilken x2 är formyl, omsätts med ett oxideringsmedel 36 83780 och/eller en erhällen förening omvandlas tili ett sait eller ett salt tili en fri förening eller ett annat sait. li