NO843455L

NO843455L - Fremgangsmaate til fremstilling av flaven eller tioflavenderivater

Info

Publication number: NO843455L
Application number: NO843455A
Authority: NO
Inventors: Christian Gerard Rimbault; Philippe Marcel Narbel
Original assignee: Zyma Sa
Priority date: 1983-08-31
Filing date: 1984-08-30
Publication date: 1985-03-01
Also published as: HUT36819A; EP0140830A2; AU3257284A; GB2145720A; GB8323293D0; IL72776A; ATE45878T1; GB2145720B; GB8421778D0; FI83780C; GR80260B; EP0140830A3; FI843364A; ZA846786B; FI843364A0; IL72776A0; EP0140830B1; FI83780B; ES535590A0; DK416184D0

Description

Oppfinnelsen vedrører flaven- og tioflavenderivater med formelen I

hvor X^og X2betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert amino eller et kvaternært ammoniumsalt, foretret eller forestret hydroksy, fri, foretret, forestret eller oksydert merkapto, nitro, funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl, en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest, eller en usubstituert eller substituert heterocyklisk rest, med det forbehold at i det minste en av restene X^og X2er bundet av et karbonatom til ringsystemet og med det forbehold at X^og X~tilsammen ikke kan være halogen og formyl, hvor Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert, med de ytterligere forbehold

at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^

er hydrogen og X2er metyl, 2-acetoksy-2-fenyletyl, (C3~<C>6)alkyl, formyl, 2-fenyletenyl eller fenyl som eventuelt er mono- eller disubstituert med metoksy,

at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^er acetyl, X2er acetoksy, A er 5,7-dimetoksy-l,2-fenylen og B er 2<1>,3'-diacetoksyfenyl,

at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^er fenyl som i det minste er trisubstituert, X2er acetoksy, A er 5,7-dimetoksy-l,2-fenylen og B er dimetoksyfenyl,

at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X1er 4-metylfenyl, X2er fenyl, A er 6-metyl-l,2-fenylen og B er fenyl,

at Y er svovel eller sulfinyl, dersom X2er hydrogen og

X^er eventuelt substituert fenyl,

og salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

Dersom Y er sulfinyl kan den tilsvarende sulfoksydfor-bindelse forefinnes i dens a- eller i dens 3-form.

Dersom annet ikke er angitt er "lavere"-rester spesielt

slike som har opptil 7, spesielt opp til 4, karbonatomer. Betegnelsen "substituert" i forbindelse med organiske

grupper eller rester omfatter alltid fortrinnsvis mono-

eller di-, men også polysubstitusjon. En substituert ring A eller B som nevnt ovenfor betyr en benzenring substitu-

ert f.eks. med 1, 2, 3 eller 4 substituenter.

En usubstituert eller substituert aminogruppe kan være en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe. I de to sistnevnte aminogrupper kan nitrogenatomet bære som substituenter usubstituerte eller substituerte alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterocykliske eller heterocyklisk-alifatiske hydrokarbonrester, eller acyl. To substituenter tatt tilsammen kan imidlertid også være en usubstituert eller substituert bivalent alifatisk hydrokarbonrest, f.eks. laverealkylen, laverealkenylen eller laverealkadienylen,

i hvilke karbonatomene i kjeden er eventuelt erstattet med 1 eller 2, fortrinnsvis 1, heteroatomer valgt fra gruppen bestående av f.eks. oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen.

Sekundære aminogrupper er spesielt: lavere-alkylamino,

slik som metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino eller di-n-butylamino, cykloalkylamino, f.eks. cykloheksylamino, fenyl-lavere-alkylamino, f.eks. benzyl-amino, fenylamino, heterocyklylamino, f.eks. 2-imidazolyl-amino, eller heterocyklyl-lavere-alkylamino, f.eks. 2-imidazolylmetylamino eller acylamino.

Tertiære aminogrupper er spesielt: di-laverealkylamino,

slik som dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller di-isopropylamino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino f.eks. N-cyklopentyl-N-metylamino; N-fenyl-N-lavere-alkylamino, f.eks. N-metyl-N-fenylamino, eller N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylamino, f.eks. N-benzyl-N-metylamino, lavere-alkylenamino, aza-, oksa- eller tia-laverealkylenamino, laverealkenylenamino, laverealkadienylenamino, eller di-acylamino.

Laverealkylamino og di-laverealkylaminogrupper kan eventuelt være substituert i de lavere alkyldeler, fortrinnsvis med hydroksy og/eller fri eller forestret karboksyl. Fortrinnsvis er en hydroksysubstituent adskilt fra aminonitrogenatomet med i det minste 2, fortrinnsvis 2 eller 3, karbonatomer. Slike grupper er f.eks.: 2-hydroksyetyl-amino, N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino eller di-(2-hydroksyetyl)-amino. Fri eller forestret karboksyl-substituert laverealkylamino er f.eks. (N-karboksymetyl)-amino eller (N-metoksykarbonylmetyl)amino.

Lavere-alkylenamino med 3 til 8, fortrinnsvis 5 til 7, ringledd er f.eks.: pyrrolidino, 2,5-dimetyl-pyrrolidino, piperidino, 2-metyl-piperidino, 3-etyl-piperidino, heksahydro-lH-azepino eller oktahydroazocino. Betegnet som aza-, oksa- eller tia-lavere alkylenamino med 6 til 8, fortrinnsvis 6, ringledd, hvori et aza-nitrogenatom er usubstituert eller fortrinnsvis substituert med f.eks. laverealkyl, hydroksy-(C2-C^)-alkyl, fenyl, fenyl-lavere- alkyl eller pyridyl eller acyl, og hvori heteroatomet er adskilt med i det minste 2 karbonatomer fra amino-nitrogenatomet, er f.eks. piperazino, 4-metylpiperazino, 4-(2-hydroksyetyl)-piperazino eller 4-acetylpiperazino, videre f.eks. morfolino eller tiomorfolino.

Laverealkenylenamino har fortrinnsvis 5 til 7 ringledd og erkarakterisert vedat aminonitrogenatomet ikke er bundet direkte til dobbeltbindingen, slik som 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl eller 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl.

Laverealkadienylenamino er f.eks. en seks-leddet ring, f.eks.1,4-dihydro-l-pyridyl, eller fortrinnsvis en fem-leddet ring som er av aromatisk karakter, f.eks. lH-pyrrol-l-yl. Ett eller to av karbonatomene kan erstattes med f.eks. nitrogen som således gir f.eks. lH-triazol-l-yl, lH-pyrazol-l-yl eller fortrinnsvis lH-imidazol-l-yl rester som kan være substituert med substituentene som angitt nedenfor for heterocykliske rester eller er fordelaktig usubstituert.

Å være betegnet som sekundære eller også som tertiære aminogrupper i denne forbindelsen er også aminogrupper substituert med arylamino eller aryliminogrupper, f.eks. fenylhydrazino eller fenylazo, eller laverealkylamino eller laverealkyliminogrupper, f.eks. metylhydrazino eller metylazo.

Acylamino er fortrinnsvis lavere-alkanoylamino, slik som acetylamino, benzoylamino eller fenyl-lavere-alkanoylamino, av hvilke begge kan være substituert i fenylringen med f.eks. halogen, nitro, laverealkyl og/eller laverealkoksy.

Di-acylamino er f.eks. d-laverealkanoylamino, slik som diacetylamino, eller dibenzoylamino som eventuelt er substituert i fenylringene med f.eks. halogen, laverealkyl, laverealkoksy og/eller nitro.

Kvaternære ammoniumsalter er utledet fra tilsvarende tertiære aminogrupper nevnt ovenfor, inneholder som kvaternær substituent eventuelt substituert laverealkyl, f-eks. laverealkyl, hydroksy- eller halogen-laverealkyl, fenyl-laverealkyl, fenoksy-laverealkyl eller fenyltio-laverealkyl, hvori fenyldelen i hvert tilfelle kan være usubstituert eller substituert med f.eks. laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller med nitro,

og er fortrinnsvis et tri-lavere-alkylammoniumsalt, men også f.eks. et fenyl-lavere-alkyl-di-lavere-alkylammoniumsalt eller et fenoksy-lavere-alkyl-di-laverealkylammonium-salt. De tilsvarer saltene som er definert her, spesielt saltene som er omtalt å være spesielt farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter og mere spesielt slike salter som er dannet av hydrogenhalogensyrer, svovel eller fosforsyrer.

Halogen er f.eks. brom eller jod, fortrinnsvis fluor og spesielt klor.

Foretret hydroksy er spesielt laverealkoksy eller lavere-alkoksy substituert med f.eks. halogen, hydroksy,amino, mono- eller di-lavere-alkylamino, epoksy eller fortrinnsvis med fritt eller forestret karboksyl, f.eks. (O-karboksy-metyDoksy eller (O-etoksykarbonylmetyl)oksy, videre lavere alkenyloksy, cykloalkyloksy, fenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, heterocyklyloksy eller heterocyklyl-laverealkoksy, slik som pyridyl-oksy eller -metoksy, furyloksy eller

-metoksy eller tienyl-oksy eller -metoksy.

Forestret hydroksy er fortrinnsvis alkanoyloksy, spesielt laverealkanoyloksy, eller benzoyloksy som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller nitro, men kan også være f.eks. laverealkoksykarbonyloksy eller N-laverealkyltiokarbamoyloksy.

Foretret merkapto er spesielt usubstituert eller substituert lavere-alkyltio, fortrinnsvis med fritt eller forestret karboksyl, f.eks. (S-karboksymetyl)-tio eller (S-etoksy-karbonylmetyl)-tio, men også med f.eks. halogen, f.eks. trifluormetyltio, hydroksy, amino, mono- eller di-lavere-alkylamino eller epoksy, fenyltio eller fenyl-lavere-alkyltio, heterocyklyltio eller heterocyklyl-lavere-alkyltio, f.eks. 2-imidazolyltio, 2"H-3"-formyl-2"-fenyl-1"-benzopyran-4"-yl-tio eller 2-imidazolylmetyltio.

Forestret merkapto er fortrinnsvis laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller eventuelt substituert fenylsulfonyloksy, men kan også være f.eks. lavere alkanoyltio, tiocyanato eller benzoyltio som eventuelt er substituert i fenylringen som beskrevet nedenfor.

Oksydert merkapto er for eksempel fenylsulfinyl, fenyl-laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfinyl, fenylsulfonyl, fenyl-laverealkylsulfonyl eller laverealkylsulfonyl,

hvori fenylrestene kan være usubstituert eller være substituert som beskrevet nedenfor.

Fri eller funksjonelt modifisert karboksyl er f.eks. karboksy, forestret karboksyl, spesielt lavere-alkoksy-karbonyl, slik som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, amidert karboksy, spesielt karbamoyl som er fri eller mono- eller disubstituert med laverealkyl, med di-lavere-alkylamino-alkyl eller med fenyl som er usubstituert eller for dens del substituert med f.eks. halogen, lavere-alkyl og/eller laverealkoksy, og også cyanogruppen.

Acylrestene av en alifatisk karboksylsyre er spesielt acylrester av alkankarboksylsyrer, f.eks. alkanoyl, spesielt lavere-alkan-karboksylsyrer eller lavere-alkandikarboksylsyrer, dvs. laverealkanoyl eller karboksy-substituert laverealkanoyl, men også av lavere-alken-karboksylsyrer eller lavere-alkendikarboksylsyrer, dvs.

laverealkenoyl eller karboksy-substituert laverealkenoyl,

og også av substituerte lavere-alkankarboksylsyrer, f.eks. substituert med halogen, dvs. halogen-laverealkanoyl, slik som trifluoracetyl.

Acylrestene av cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatisk karboksylsyrer har, både for ringen og for den eventuelt tilstedeværende alifatiske del, den nedenfor angitte betydning av de tilsvarende hydrokarbonrester og er fortrinnsvis cykloalkanoyl, benzoyl eller fenyl-lavere alkanoyl. De kan også bære substituenter, f.eks. hydroksy, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy.

En usubstituert eller substituert hydrokarbonrest er f.eks: en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aromatisk-alifatisk, eller heterocyklisk-alifatisk rest.

En alifatisk hydrokarbonrest, som er usubstituert eller substituert, er spesielt alkyl og særskilt laverealkyl,

men kan også være alkenyl eller alkynyl, spesielt lavere-alkenyl eller lavere-alkynyl.

Substituenter til alifatiske hydrokarbonrester er f.eks.: fri, foresteret eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto, lavere-alkyltio, laverealkylsulfinyl, halogen eller nitro, også fri eller forestret karboksyl, cyan og/eller formyl.

Laverealkyl er fortrinnsvis metyl, men kan også være f.eks. etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl eller n-heptyl. Laverealkyl kan også være substituert med f.eks. nitro, hydroksy, halogen, spesielt fluor, hydroksycyano, hydroksyamino, laverealkyltio,

acyl, f.eks. laverealkanoyl, slik som acetylmetyl, eller med fri eller forestret karboksy, fortrinnsvis lavere-alkoksy-

karbonyl, f.eks. metoksykarbonyletyl, usubstituert eller substituert imino, slik som fri eller forestret hydroksyimino, lavere-alkylimino eller usubstituert eller substituert fenylimino, acyloksyimino, f.eks. acetyloksyimino-metyl, di-lavere-alkylimino-lavere-alkyl, f.eks. dimetyl-imminometyl, amino, mono- eller di-lavere-alkylamino eller lavere-alkylenamino, f.eks. pyrrolidino eller piperidino. En ytterligere mulig substituert laverealkylgruppe er

den laverealkylgruppe substituert med en 2,2-di-lavere-alkyl-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-yliden-gruppe, slik som (2,2-dimetyl-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-yliden)-metyl.

Laverealkenyl er f.eks.: vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1- eller 2-metallyl eller 2- eller 3-butenyl. Laverealkynyl er f.eks.: propargyl eller 2-butynyl. Laverealkenyl kan være substituert med f.eks. fri eller forestret karboksy, nitro, laverealkylsulfinyl, lavere-alkylsulfonyl, aryl eller laverealkyltio. Laverealkynyl kan være substituert med f.eks. aryl eller fri eller forestret karboksy.

En usubstituert eller substituert cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk rest er f.eks. mono-, bi- eller polycyklisk cykloalkyl, cykloalkenyl eller cykloalkyl-laverealkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-lavere-alkenyl eller cykloalkenyl-laverealkenyl, hvori cykloalkyl-resten inneholder inntil 12, f.eks. 3-8, men spesielt 3-6, ringatomer, mens en cykloalkenylrest har f.eks. opptil 12, men fortrinnsvis 5-6,karbonatomer og en eller to dobbeltbindinger. Den alifatiske del av en cykloalifatisk-alif atisk rest kan inneholde opp til 7, men fortrinnsvis opptil 4, karbonatomer. De angitte cykliske rester kan være, dersom ønsket, mono-, di- eller polysubstituert,

på en måte tilsvarende den som er angitt nedenfor for aromatiske rester.

En usubstituert eller substituert aromatisk hydrokarbonrest, dvs. aryl, er f.eks. en monocyklisk, bicyklisk eller polycyklisk aromatisk rest, slik som fenyl eller naftyl-resten, som eventuelt kan være substituert som beskrevet nedenfor for ringene A og B. Et usubstituert eller substituert aromatisk-alifatisk hydrokarbon er f.eks.

en alifatisk hydrokarbonrest som bærer opptil 3 mono-,

bi- eller polycykliske aromatiske rester, som også kan være substituert. Det er spesielt fenyl-lavere-alkyl,

men også fenyl-lavere-alkenyl eller fenyl-lavere-alkynyl. Disse rester kan, dersom ønsket, være mono-, di- eller polysubstituert i den aromatiske del som beskrevet nedenfor for ringene A og B og også i den alifatiske del som beskrevet ovenfor for alifatiske hydrokarbonrester.

En heterocyklisk rest som sådan eller i en heterocyklisk-alifatisk gruppe, så vel som "heterocyklyl" som angitt ovenfor eller nedenfor i forbindelse med organiske grupper eller rester, f.eks. i uttrykk som heterocyklyloksy, heterocyklyl-lavere-alkoksy, heterocyklyltio, heterocyklyl-lavere-alkyltio, heterocyklylamino eller heterocyklyl-laverealkylamino, er f.eks. en monocyklisk heterocyklisk rest med 3 til 8, fortrinnsvis 5 til 8 og særlig 5 eller 6 ringledd, som fortrinnsvis er bundet av et ringkarbonatom til delen som den er forbundet med. En heterocyklisk rest som en verdi av X er alltid bundet med et karbonatom til 3-metylidén substituenten til flavondelen. Den inneholder f.eks. 0 til 4, fortrinnsvis 1, 2 eller 3 dobbeltbindinger og er fordelaktig av aromatisk karakter, i det sistnevnte tilfelle er den betegnet "heteroaryl".

Vanlig "heterocyklyl" inneholder 1 til 4, like eller forskjellige, heteroatomer som ringledd, spesielt nitrogen, oksygen og/eller svovelatomer. Foretrukket er aza-, oksa-, tia-, tiaza-, tiadiaza-, okaza- oksadiaza-, diaza-, triaza-eller tetraza-monocykler. Monocyklisk "heterocyklyl" kan eventuelt inneholde f.eks. 1 eller 2, fortrinnsvis 1,

sammensmeltede benzoringer.

Monocyklisk fem-leddet heteroaryl er f.eks. pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, okazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl eller tiadiazolyl, mens monocyklisk seks-leddet heteroaryl er f.eks. pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller triazinyl. Monocyklisk heteroaryl sammensmeltet med en benzoring er f.eks. indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo-tienyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinolinyl eller benzopyranyl. Monocyklisk fem- eller seks-leddet heterocyklyl av ikke aromatisk karakter er fortrinnsvis den partielt mettede tilsvarende heteroaryl, f.eks. dihydrop pyrryl, slik som 4,5-dihydro-3-pyrrolyl, dihydroksazolyl,

slik som 4,5-dihydro-2-oksazolyl eller 1,2-dihydropyrimi-dinyl, slik som 1,2-dihydro-4-pyrimidinyl eller tetrahydro-triazinyl, slik som tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl.

Heterocyklylrester er usubstituert eller kan være substituert, slik som mono- eller poly-substituert, slik som, spesielt, disubstituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, fenyltio, lavere-alkyl, hydroksy-laverealkyl, laverealkoksy-laverealkyl, karboksy-laverealkyl, eventuelt N-laverealkylert amino-laverealkyl, amino, laverealkylamino, di-lavere alkylamino, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-laverealkylen-

amino, eller acylamino, slik som laverealkanoylamino,

karboksy, forestret karboksy, slik som laverealkoksy-

karbonyl, eventuelt substituert karbamoyl, slik som N-

mono- eller N,N-di-laverealkylert karbamoyl, cyano, sulfo eller sulfamoyl, fenyl eventuelt substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller med halogen, cykloalkyl, nitro, okso og/eller oksido.

Fenylrester når omtalt som betegnelser lik fenyloksy, fenyl-laverealkoksy, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, fenylamino, fenyl-laverealkylamino, benzoyltio, fenylsulfinyl, fenyl- laverealkylsulfinyl, fenylsulfonyl eller fenyl-laverealkylsulfonyl er usubstituert eller kan være substituert på nøyaktig samme måte som beskrevet ovenfor for heterocyklylrester, med unntagelse av okso og oksido-substituenter som ikke er egnet i tilfelle av fenyl.

Funksjonelt modifisert formyl er f.eks. et acetal eller semiacetal, slik som et di-lavere-alkylacetal eller et lavere-alkyl-semiacetal, f.eks. dimetylacetal, dietylacetal eller etylsemiacetal, et oksim eller en oksimeter, slik som en oksim-lavere-alkyleter, f.eks. en oksim-metyleter eller en oksim-etyleter, usubstituert eller substituert imin, slik som et lavere-alkyl- eller arylimin, f.eks.

et metyl-, etyl- eller fenylimin, usubstituert eller substituert hydrazon, slik som et lavere-alkyl- eller aryl-substituert hydrazon, f.eks. et metyl-, etyl- eller fenyl-substituert hydrazon, semikarbazon eller tiosemikarba-zon.

Ringene A og B kan eventuelt være substituert fortrinnsvis med fri, foretret eller forestret hydroksy, slik som hydroksy, laverealkoksy eller laverealkanoyloksy,

foretret merkapto, slik som laverealkyltio, sekundært eller tertiært amino, slik som laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-lavere-alkylenamino eller acylamino, laverealkyl, halogen, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, slik som karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl eller cyan, nitro, eller amidert sulfo, slik som sulfamoyl, N-lavere-alkyl-, N,N-di-lavere-alkyl- eller N-fenyl-sulfamoyl. Ytterligere substituenter som kommer i betraktning er f.eks. amino, di-acylamino eller sulfo, eller metylendioksy.

Dersom den lavere alkyldel i restene laverealkoksykarbonyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylamino, di-laverealkylamino, N-laverealkyl- eller N,N-di-laverealkyl- karbamoyl og lignende er substituert med hydroksy, merkapto, amino eller laverealkylamino, metyl er ikke ment som en verdi av laverealkyl på grunn av manglende stabilitet av disse forbindelser.

Cykloalkyl er f.eks. cykloheksyl eller cyklopropyl.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, eller isopropoksy, n-butoksy eller tert.butoksy.

Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio eller tert.-tutyltio.

Laverealkenyloksy er f.eks. vinyloksy eller allyloksy.

Cykloalkyloksy er f.eks. cyklopentyloksy, cykloheksyloksy eller også cyklopropyloksy eller cykloheptyloksy.

Fenyl-laverealkoksy er f.eks. benzyloksy, 2-fenyletoksy eller di-fenylmetoksy.

Fenyl-laverealkyltio er f.eks. benzyltio eller 2-fenyletyltio.

Laverealkoksykarbonyloksy er f.eks. metoksykarbonyloksy eller etoksykarbonyloksy.

Laverealkyltiokarbamoyloksy er f.eks. N-metyltiokarbamoyl-oksy.

Alkanoyloksy er f.eks. palmitoyloksy, laverealkanoyloksy som fortrinnsvis betyr betyr formyloksy eller lavere-alkylkarbonyloksy, f.eks. acetoksy, propionyloksy, butyryl-oksy, isobutyryloksy, pivaloyloksy eller valeroyloksy.

Laverealkanoyltio er f.eks. formyltio, acetyltio, propionyl-tio, isobutyryltio, pivaloyltio eller valeroyltio. Laverealkanoyl omfatter formyl og laverealkylkarbonyl, f.eks. acetyl, propionyl, npbutyryl, pivaloyl eller valeroyl, alkanoyl er f.eks. palmitoyl.

Karboksy-substituert laverealkanoyl er f.eks. oksaloyl, malonoyl, suksinoyl, glutaroyl eller adipinoyl.

Laverealkenoyl er f.eks. propenoyl (akryloksy), 2-butenoyl (krotonoyl) eller 3-butenoyl.

Karboksy-substituert laverealkenoyl er f.eks. maleinoyl eller fumaroyl.

Cykloalkanoyl er fortrinnsvis cyklo(C^-Cg)alkanoyl, slik

som cykloheksanoyl.

Laverealkylsulfinyl er f.eks. metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl eller tert-butylsulfinyl.

Laverealkylsulfonyl er f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl eller tert-butylsulfonyl.

Fenylsulfonyloksy er eventuelt substituert i fenyldelen

på en tilsvarende måte som de aromatiske rester som er angitt ovenfor, og er fortrinnsvis fenylsulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.

Fenyl-laverealkylsulfinyl er f.eks. benzylsulfinyl eller 2-fenyletylsulfinyl.

Fenyl-laverealkylsulfonyl er f.eks. benzylsulfonyl eller 2-fenyletylsulfonyl.

Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. De stimulerer f.eks. slimtransporten i bronkier og de modifiserer sekresjonen og viskoelastisiteten av slim produsert av bronchiale og tracheale kjertler. Disse egenskaper gjør forbindelsene egnet for behandling av sykdommer i respirasjonsorganene som f.eks. kronisk bronchitt hos pattedyr.

Stimuleringen av slimtransport kan vises med farmakologisk modell av frosk-spiserør. I dette system måles transport-hastigheten av partikler av flimreepithel av frosk-spiserør i henhold til Puchelle et al [Bull. Physio. path. resp. 12, 111- 113 (1976)].

Ved tilsetning av oppløsninger av forbindelser som skal testes på frosk-spiserør måles enøkning av transporthastig-heten. Denne virkning kommer til syne ved anvendelse av oppløsninger av forbindelser med formel I med en konsentra--3 -4

sjon av kun 10 - 10 eller mindre.

Den avslappende virkning av disse forbindelser på de glatte muskler av bronchier kan vises av beskyttelsen som disse forbindelser ga mot den bronko-spasme indusert av histamin-aerosol hos marsvin. Forbehandling av marsvin ved i.p. administrering med forbindelser med formel I med en dose av 100 mg/kg eller mindre tillater dyrene å motstå mer enn 5 minutter av histaminaerosolen, kontrolldyr motstår ikke mer enn 1 minutt og 30 sekunder.

Forandring av viskoelastisitet av slimprøver forårsaket

av forbindelser med formel I kan måles med et mikrorheometer i henhold til C. Marriott [Advances in experimental Medicine and Biology, 144, 75-84 (1981)].

Slim fåes fra avskrapninger av maver av friske griser og renses biokjemisk før anvendelse. Prøveforbindelsene blir oppløst i spesifikke oppløsningsmidler, destillert vann, fosfatbuffer, vandig metanolblanding eller i DMS0 (dimetylsulfoksyd). 50 mg aliquote deler av slim med 5-10^ul av prøveoppløsning tilsettes. Prøvene blandes, sentrifugeres og inkuberes i 30 min. før gjensidig påvirkning finner sted. Prøvene blir deretter anbragt i cellen til et oscillerende magnetisk kulemkororheometer og en 200^um jernkule blir anbragt sentralt i prøven som tillates å stå 5 minutter for at avspenning kan finne sted. Den rheologiske tilstand blir evaluert ved 25°C over frekvensområdet av 0,1 til 20 Hz. Den elastiske modul G' av slim blir forandret, fortrinnsvis redusert, men ogsåøket ved anvendelse av forbindelsene med formel I.

De slimregulerende egenskaper av forbindelsene med formel I kan evalueres ved anvendelse av "Ussing Chamber method"

som er beskrevet i Respirat. Environ. Exercice Physiol. 49, 1027-1031 (1980).

Ved denne metode holdes stykker av gris fra trachea levende

i fysiologisk salt-medium. Utløpene av trancheale kjertler observeres via et lysmikroskop. Slimproduksjonen blir utløst enten av elektrisk stimulering eller ved tilsetning av pilokarpin til inkubasjonsmediet. Antallet og overflaten av slimtuer blir opptegnet via en video-tape-opptager. Tilsetning av forbindelsene med formel I i inkubasjonsmediet

-4

med en konsentrasjon av kun 10 M eller mindre endrer antallet og overflatene av tuer som gjenspeiler en forandring av slimsekresjonen.

Forbindelsene med formel I har også egenskaper for forhindring av lever-necrose og av immunomodulering.

Lever anti-necrotiske egenskaper av disse substanser kan vises ved galaktosamin hepatitt-testen hos rotter og ved karbontetraklorid hepatitt-testen hos mus. Galactosamin-hepatitis hos rotter er en velkjent modell for pålitelig reprodusering av de morfologiske og biokjemiske forandringer av human virus hepatitis. [K. Decker et al., Adv. enzyme regul. 11, 205 (1973)].

Rotter behandlet intraperitonealt eller oralt med doser av forbindelsene med formel I varierende fra 10 til 200 mg/kg blir beskyttet mot lever necrose indusert med galactosamin eller karbontetraklorid. Størrelsen av levereffekten blir bestemt ved dosering av plasma-transaminaser og ved måling av sovetiden indusert av pentobarbital som gjenspeiler leverfunksjonen.

De immunomodulerende egenskaper av disse substanser kan vises ved et stort antall av tester som vanligvis anvendes i immunologi: a) human immunitets-test: produksjon av antikropper mot kvegalbumin hos mus. Forbindelser med formel I, administrert med en dose av 10 til 100 mg/kg, stimulerer 15 minutter etter antigenet (bovine albumine), anti-kropp-produksjonen mot dette antigen, som målt 15 til

28 dager senere av den passive hemagglutinasjonsteknikk.

b) cellulær immunitets-test: forsinket hypersentivitets-reaksjon mot røde blodceller av sau hos mus. Forbindelser

med formel I administrert med en dose av 10 til 100 mg/kg ved subkutanadministrering ved den samme tid som antigenet stimulerer den forsinkede hypersentivitets-reaksjon utløst 21 dager senere ved en subkutan injeksjon av antigenet.

c) cytotoksicitets-test av mus makrofager mot tumor-celler. Makrofagene oppsamlet fra mus som har blitt behandlet med

doser av 10 til 100 mg/kg av forbindelser med formel I, har en stimulert cytotoksisitet mot tumor-mol-celler.

Disse tester godtgjør at de tre hovedprosesser som medvirker

i det immunologiske forsvar (human immunitet, cellulær immunitet og makrofager) blir endret ved innvirkningen av forbindelser med formel I og viser deres immunomodulerende egenskaper.

Disse forskjellige egenskaper uttrykker spesielt forbindelsene med formel I for behandling av pattedyr med akutte og kroniske sykdommer indusert av virus, toksiner eller alkohol. Under disse sykdommer resulterer i virkeligheten svekkelsen av leverfunksjonene i det vesentlige av levernecrose. Disse forandringer kan minskes av de nye substanser.

Stimuleringen av det immunologiske forsav indusert av disse substanser er nyttige for behandlingen av pattedyr med akutt og kronisk virus hepatitt og også for behandling av tilfeller når det er en endring av immunologiske forsvars-reaksjoner slik som gjentagende bakterielle eller virus-infeksjoner eller kreftsykdommer. I sistnevnte tilfelle er intressen for substansene spesielt bevist ved aktiveringen av cytotoksisk effekt av makrofager for tumor-celler.

Forbindelser med formel I er også egnet å.minske en øket mikrovaskulær permeabilitet og er derfor meget potente antioedamatorer hos pattedyr.

Øket mikrovaskulær permeabilitet med alminnelig utbredt ødema kan induseres hos rotter ved administrering av galaktosamin og dekstran.

Ved doser administrert parenteralt eller oralt varierende

fra 10 til 500 mg/kg forbindelser med formel I beviser å

være egnet til å redusere ødema som målt ved reduksjonen av

125

akkumulering av I merket albumin i poter av dyr som

125

tidligere mottok en i.v. injeksjon av I albumin. Denne måling er en vurdering av den mikro-vasculære permeabilitet som beskrevet av O.P. Gulati et al., Archives Int. de Pharmacodynamie et de Therapie 263 , sider 272-287 (1983) .

Foretrukket er forbindelser med formel I, hvor X^ ogX2uavhengig fra hverandre betyr hydrogen, halogen, primært, sekundært eller tertiært amino, acylamino, di-acylamino eller et kvaternært ammoniumsalt, usubstituert eller substituert lavere-alkoksy, laverealkenyloksy, cykloalkoksy, fenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, heterocyklyloksy eller heterocyklyl-laverealkoksy, lavere-alkoksykarbonyloksy, laverealkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy, formyoksy, lavere-alkylkarbonyloksy eller benzoyloksy, merkapto, usubstituert eller substituert lavere-alkyltio, fenyltio, fenyl-lavere-alkyltio, heterocyklyltio eller heterocyklyl-laverealkyltio, lavere-alkoksy-karbonyltio eller lavere-alkanoyltio, usubstituert eller substituert fenylsulfinyl, fenyl-lavere-alkylsulfinyl, laverealkylsulfinyl, fenylsulfonyl, fenyl-lavere-alkylsulfonyl eller laverealkylsulfonyl, nitro, formyl, acetalisert eller semiacetalisert formyl, eller usubstituert eller substituert imino, fri eller forestret karboksyl, amidert karboksyl eller cyan, usubstituert eller substituert laverealkylkarbonyl, cykloalkanoyl, benzoyl eller fenyl-laverealkylkarbonyl, eller en mettet eller umettet, usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aromatisk-alifatisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest, med det forbehold at i det minste en av restene og X^er bundet av et karbonatom til ringsystemet og med det ytterligere forbehold at X^og X^ tilsammen ikke kan være halogen og formyl, Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller, sulfonyl og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, med det forbehold

at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, når X^er hydrogen og X^er formyl, laverealkyl, 2-acetoksy-2-fenyl-etyl, 2-fenyletenyl eller fenyl som er eventuelt mono-eller disubstituert med metoksy,

at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, når X^er acetoksy og X^er acyl eller fenyl som i det minste er

trisubstituert,

at X er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, når X^er 4-metylfenyl og X^er fenyl og

at Y er svovel eller sulfinyl, når X^er hydrogen og X^

er eventuelt substituert fenyl,

og salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

En foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I<1>hvori en av restene X^og X^er halogen, amino, usubstituert eller substituert lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino, fenylamino, N-fenyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkylamino, N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylamino, laverealkylenamino, aza-,

oksa- eller tia-laverealkylenamino, heterocyklylamino, heterocyklyl-laverealkylamino, laverealkanoylamino, benzoylamino, fenyl-lavere-alkylkarbonylamino eller fenyl-hydrazin, et tri-lavere-alkylammoniumsalt, usubstituert eller substituert laverealkoksy, lavere-alkenyloksy, fenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, heterocyklyloksy, heterocyklyl-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyloksy, formyloksy, (C2~C^)alkylkarbonyloksy eller benzoyloksy, merkapto, usubstituert eller substituert lavere-alkyltio, fenyltio eller fenyl-lavere-alkyltio, heterocyklyltio eller heterocyklyl-laverealkyltio, og hvori den andre av de to rester X^og X^betyr formyl, formylacetalisert eller semiacetalisert med en laverealkanol, imino eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, usubstituert eller substituert fenyl, eller usubstituert eller substituert amino, karboksy, lavere-alkoksy-

karbonyl, eventuelt N-lavere-alkylert, N,N-di-lavere-alkylert eller N-fenylert karbamoyl eller cyano, usubstituert eller substituert laverealkylkarbonyl, benzoyl eller fenyl-lavere-alkylkarbonyl, eller en usubstituert eller substituert alkyl, alkenyl eller alkynylrest, usubstituert eller substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-laverealkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-lavere-alkenyl eller cykloalkenyl-laverealkenyl eller et usubstituert eller

substituert fenyl eller fenyl-laverealkyl eller usubstituert eller substituert heterocyklyl bundet av et karbonatom,

eller heterocyklyl-laverealkyl,

hvori betegnelsen "heterocyklyl" alltid er definert som en aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-monocyklus av 3 til 8 ringledd som har fra null til fire dobbeltbindinger og eventuelt inneholder en sammensmeltet benzoring,

med det forbehold at X^og X^ tilsammen ikke kan være halogen og formyl, Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, og salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I, hvori en av restene X^og X^

er hydrogen, og den andre er formyl acetalisert eller semiacetalisert med en laverealkanol, imino eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, usubstituert eller substituert fenyl, eller usubstituert eller substituert amino, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, eventuelt N-lavere-alkylert, N,N-di-lavere-alkylert eller N-fenylert karbamoyl eller cyano, usubstituert eller substituert lavere alkylkarbonyl, benzoyl eller fenyl-lavere-alkylkarbonyl, eller en usubstituert eller substituert alkynylrest, usubstituert eller substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-lavere-alkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-laverealkenyl, cykloalkenyl-laverealkenyl, fenyl-

laverealkyl eller usubstituert eller substituert hetero-cyklylbundet av et karbonatom, eller heterocyklyl-laverealkyl,

hvor betegnelsen "heterocyklyl" alltid defineres som en aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-monocyklus med 3 til 8 ringledd som har fra null til fire dobbeltbindinger og eventuelt inneholder en sammensmeltet benzoring,

Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og

ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, og salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe.

Spesielt foretrukket er slike forbindelser med formel I,

hvor en av restene X^og X^er halogen, amino, et tri-lavere-alkylammoniumsalt, formyloksy, laverealkoksykarbonyloksy eller merkapto,

eller betyr eventuelt substituert fenylamino fenylhydrazino, benzoylamino, fenyloksy, benzoyloksy, fenyltio, N-fenyl-N-laverealkylamino, fenyl-lavere-alkylamino, N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-laverealkylkarbonylamino, fenyl-lavere-alkoksy eller fenyl-lavere-alkyltio, heterocyklylamino, heterocyklyl-laverealkylamino, heterocyklyloksy, heterocyklyl-laverealkoksy, heterocyklyltio, eller heterocyklyl-laverealkyltio,

hvori restene X^eller X^resp., substituentene eventuelt tilstede er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, acylamino, di-acylamino, laverealkyl, fenyl, halogen, formyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, cyan, nitro, sulfo eller sul-amoyl, N-laverealkyl-, N,N-di-laverealkyl-eller N-fenyl-sulfamoyl,

eller hvori en av restene X^ og X^er usubstituert eller substituert laverealkylamino, di-laverealkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-laverealkylamino, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-lavereålkylenamino, laverealkanoylamino, laverealkoksy, laverealkenyloksy, (C2-C^)-alkylkarbonyloksy eller laverealkyltio,

i hvilke restene X^eller X^ resp., substituentene eventuelt tilstede er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, acylamino, di-acylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavere-alkylkarbamoyl, cyan eller

fenyl som eventuelt er substituert med karboksy, lavere-

alkoksykarbonyl eller cyan, og hvori den andre av de to rester X^og X^ betyr formyl, formylacetalisert eller semiacetalisert med en laverealkanol, imino eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl eller amino som eventuelt kan være substituert for dens del med laverealkyl, fenyl eller karbamoyl, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl eller cyan,

eller betyr en usubstituert eller substituert alkyl,

alkenyl eller alkynylrest, usubstituert eller substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-lavere-alkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-lavere-alkenyl eller cykloalkenyl-laverealkenyl eller en usubstituert eller substituert fenyl eller fenyl-lavere-alkylrest, usubstituert eller substituert fenylimino, N-fenylert karbamoyl, laverealkylkarbonyl, benzoyl eller fenyl-laverealkylkarbonyl, eller usubstituert eller substituert hetero-

cyklyl bundet av et karbonatom eller heterocyklyl-lavere-alkyl ,

i hvilke restene X^eller X^resp., substituentene eventuelt tilstede er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkyl-karbamoyl, cyan, nitro, amino, laverealkylamino, di-lavere-alkylamino, acylamino, diacylamino, laverealkylenamino,

fenyl eller laverealkyl,

hvori betegnelsen "heterocyklyl" alltid er definert som en aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-monocyklus med 3 til 8 ringledd som har fra null til fire dobbeltbindinger og eventuelt inneholder en sammensmeltet benzoring,

med det forbehold at X^og X^tilsammen ikke kan være halogen og formyl,

Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og ringene

A og B er hver usubstituert eller substituert med 1,2 eller

3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, acylamino, di-acylamino, laverealkyl, halogen, karboksy, laveralkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl,

cyan, nitro, sulfo, sulfamoyl, N-laverealkyl-, N,N-di-lavere-alkyl- eller N-fenylsulfamoyl, og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

Også spesielt foretrukket er slike forbindelser med formel I, hvor en av restene X^og X2er hydrogen, og den andre er formylacetalisert eller semiacetalisert med en laverealkanol, imino eventuelt substituert med hydroksy, lavere-alkoksy, laverealkyl eller amino som kan være eventuelt substituert for dens del med laverealkyl, fenyl eller karbamoyl, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono-eller N,N-di-lavere-alkylkarbamoyl eller cyan,

eller betyr en usubstituert eller substituert alkynylrest, usubstituert eller substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-lavere-alkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-lavere-alkenyl eller cykloalkenyl-laverealkenyl, usubstituert eller substituert fenylimino, N-fenylert karbamoyl, laverealkylkarbonyl, benzoyl eller fenyl-lavere-alkylkarbonyl, fenyl-laverealkyl eller usubstituert eller substituert heterocyklyl bundet av et karbonatom, eller heterocyklyl-laverealkyl,

hvori betegnelsen "heterocyklyl" alltid er definert som en aza-, tia- oksa-, tiaza-, oksaza-diaza-, triaza- eller tetraza-monocylus med 3 til 8 ringledd med fra null til fire - dobbeltbindinger og inneholder eventuelt en sammensmeltet benzoring,

i hvilke rester X^ eller X^resp., substituentene eventuelt tilstede er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarba-moyl, cyan, nitro, amino, laverealkylamino, di-lavere-alkylamino, acylamino, diacylamino, laverealkylenamino, fenyl

eller laverealkyl,

hvori Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, acylamino, di-acylamino, laverealkyl, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkyl-karbamoyl, cyano, nitro, sulfo, sulfamoyl, N-laverealkyl-, N,N-di-laverealkyl- eller N-fenylsulfamoyl, og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

Meget foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori en

av restene og X^er hydrogen, halogen, amino, lavere-alkylamino eller di-lavere-alkylamino, alkyldelen er eventuelt substituert med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-lavere-alkylenamino eller fenylamino, laverealkanoylamino, lavere-alkoksy eventuelt substituert med karboksy eller lavere-alkoksykarbonyl, fenyloksy, laverealkyltio, eventuelt substituert med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, fenyltio, fenyl-laverealkyltio eller heterocyklyltio,

hvori betegnelsen "heterocyklyl" er definert som en oksa-, tia- eller aza-monocyklus med 5 eller 6 ringledd med null til tre dobbeltbindinger og inneholder eventuelt en sammensmeltet benzoring og er eventuelt substituert med formyl og/eller fenyl, hvori den andre av de to resterX^ogX^

er formyl, imino eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl,

N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, cyan, laverealkylkarbonyl eventuelt substituert med halogen, eller lavere-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, men må være svovel, sulfinyl eller sulfonyl dersom X1er hydrogen og X^er formyl eller laverealkyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkoksy, lavere alkanoyloksy, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyan, halogen og/eller nitro, med det forbehold at X, og X^kan tilsammen ikke være halogen og formyl, eller farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe.

Generelt er foretrukket slike forbindelser med formel I

hvori Y er oksygen eller svovel.

Også foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori X^og X2/uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, amino, lavere-alkylamino eller di-lavere-alkylamino, den lavere-alkyldel er eventuelt substituert med amino, lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, fenylamino eller fenyl-lavere-alkylamino, fenyldelen er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller halogen, N-fenyl-N-lavere-alkylaminofenyl og lavere-alkyl eventuelt substituert som beskrevet ovenfor, laverealkylenamino med 5 til 7 ringledd, laverealkanoylamino eller benzoylamino, laverealkoksy eventuelt substituert med funksjonelt modifisert karboksyl, halogen, hydroksy, amino, lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino eller epoksy, fenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, laverealkanoyloksy, formyloksy eller benzoyloksy, laverealkyltio eventuelt substituert med fritt eller funksjonelt modifisert karboksyl, halogen, hydroksy, amino, lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino eller epoksy, fenyltio, benzyltio eller en gruppe -S-Het,hvori Het er en monocyklisk eller bicyklisk oksa-, aza-, tia-, tiaza-, oksaza- eller diaza-cyklisk rest, som er mettet eller umettet, feks. av aromatisk karakter,

som inneholder 2-9 ringkarbonatomer, og som er eventuelt substituert med formyl, fenyl, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, karboksy, forestret eller amidert karboksyl eller cyan, formyl, imino eventuelt substituert med hydroksy, laverealkyl, fenyl som kan være substituert for dens del med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller nitro, amino

som kan være substituert for dens del med laverealkyl, fenyl eller karbamoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eller cyan, laverealkanoyl eventuelt substituert med halogen, benzoyl eller fenyl-lavere-alkanoyl eventuelt substituert i benzenringen med hydroksy, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, eller en laverealkylrest som er usubstituert eller substituert med hydroksy, okso, amino, imino, di-lavere-alkylamino, halogen, hydroksyimino, fenylimino,nitro-fenylimino, acetylimino, cyan, karboksy eller lavere-alkylsulfinyl, med det forbehold at i det minste en av restene X, og X^ er bundet av et karbonatom til ringsystemet og med det ytterligere forbehold at X^og X«tilsammen ikke kan være halogen og formyl, Y er oksygen eller svovel, men må være svovel dersom X^er hydrogen og X^ er formyl eller laverealkyl, og ringene

A og B er hver usubstituert eller substituert med lavere-alkyl, laverealkoksy, halogen eller nitro, og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

Spesielt foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori

en av restene X^og X2er hydrogen, halogen, amino, lavere-alkylamino eller di-lavere-alkylamino, alkyldelen er eventuelt substituert med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-laverealkylenamino eller fenylamino, laverealkoksy, laverealkyltio eventuelt substituert med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, benzyltio eller heterocyklyltio, hvori betegnelsen "heterocyklyl" er definert som en oksa- eller tia-monocyklus med 5 eller 6 ringledd med 1 eller 2 dobbeltbindinger og inneholder eventuelt en sammensmeltet benzoring og er eventuelt substituert med formyl og/eller fenyl,

hvori den andre av de to restene X^og X^er formyl, imino eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl, karboksy, cyano, laverealkylkarbonyl eventuelt substituert med halogen, eller laverealkyl eventuelt substituert med hydroksy, Y

betyr oksygen eller svovel, men må være svovel dersom X^

betyr hydrogen og X2er formyl eller laverealkyl,

og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro,

med det forbehold at X^og X2tilsammen ikke kan være halogen o- formyl, og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

Av stor viktighet er slike forbindelser med formel I,

hvori en av restene X^og X2 er halogen, amino, laverealkylamino eller di-lavere-alkylamino, alkylendelen er eventuelt substituert med karboksy eller lavere-alkoksykarbonyl, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-lavere-alkylenamino eller fenylamino, laverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt substituert med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, benzyltio eller heterocyklyltio, hvori betegnelsen "heterocyklyl" er definert som en oksa- eller tia-monocyklus med 5 eller 6 ringledd med 1 eller 2 dobbeltbindinger og inneholder eventuelt en sammensmeltet benzoring og er eventuelt substituert med formyl og/eller fenyl, hvori den andre av de to rester X.^ og X2er formyl, imino eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl, karboksy, cyano, laverealkanoyl eventuelt substituert med halogen, eller laverealkyl eventuelt substituert med hydroksy, Y

betyr oksygen eller svovel, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, med det forbehold at X1og X2tilsammen ikke kan være halogen og formyl, og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe.

En foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I, hvori resten X2 er bundet av et karbonatom til ringsystemet og resten X^er ikke bundet.

En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I, hvori resten X^er bundet av et karbonatom til ringsystemet og resten X2er ikke bundet. Forbindelsene som er mest spesielt foretrukket er: 3-formyl-4-metoksy-flav-3-ene, 4-etoksy-3-formyl-flav-3-ene, 3- formyl-4-piperidino-flav-3-ene, 3-formyl-4-(N-morfolino)-flav-3-ene, 3-formyl-4-(N-tiomorfolino)-flav-3-ene, 4- benzylmerkapto-3-formyl-flav-3-ene, 4-(2"H-3"-formyl-2"-fenyl-l"-benzopyran-4"-yl-tio)-3-formyl-flav-3-ene, 4-klor-3-(a-hydroksyetyl)-flav-3-ene, 4-klor-3-hydroksy-imino-metyl-flav-3-ene, 4-klor-3-cyano-flav-3-ene, 3-formyl-4-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetylamino)-flav-3-ene, 4-klor-3-karboksy-flav-3-ene, 4-klor-3-hydroksymetyl-flav-3-ene, 3-karboksy-flav-3-ene og 4-(S-karboksymetyltio)-3-formyl-flav-3-ene.

Fremforalt er foretrukket forbindelsene med formel I som

er beskrevet i eksemplene og farmasøytisk godtagbare salter av disse.

Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder de nye forbindelser med formel I eller hvilke som helst av de foretrukne forbindelser som er beskrevet ovenfor, og også anvendelsen av disse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologiske aktive forbindelser.

De nye forbindelser med formel I er også verdifulle mellomprodukter for fremstilling av andre, spesielt farmasøytisk aktive, forbindelser.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse fåes

i henhold til fremgangsmåter som er i og for seg kjente.

De nye forbindelser med formel I og salter av slike forbindelser som har en salt-dannende gruppe, kan således fremstilles ved f.eks. å bytte ut halogen og/eller formyl i en forbindelse med formelen II eller i en forbindelse med formel Ila

hvori Hal er halogen og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med en substituent X^og/eller en substituent X^, og/eller, dersom ønsket, omdanne en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I og/eller, dersom ønsket, omdanne en oppnådd fri forbindelse til et salt, eller et salt til den frie forbindelse eller til et annet salt derav, og, dersom nødvendig oppspalte en dannet blanding av isomerer eller racemater til de enkle isomerer eller racemater, og, dersom nødvendig, oppspalte et oppnådd racemat i de optiske antipoder.

Forbindelser med formel I, hvor X^er en hydrokarbonrest, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl eller funksjonelt modifisert formyl, og X^er halogen, kan fremstilles på en konvensjonell måte, f.eks. ved å bytte ut formyl i 3-stilling i en forbindelse med formel II med en av de ovenfor nevnte substituenter X^•

Utbytningen av formyl i 3-stilling i en forbindelse med formel II med metyl kan utføres f.eks. ved en konvensjonell reduseringsmetode, slik som en fremgangsmåte i henhold til Wolff-Kishner (jfr. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4. utgave vol. VII01, sider 491-492) ved anvendelse av f.eks. hydrazinhydrat og alkalimetallhydroksyd, f.eks. kalium-

eller natriumhydroksyd, i et inert høyt-kokende oppløsnings-middel, slik som dietylenglykol eller trietylenglykol, eller f.eks. ved en fremgangsmåte i henhold til Clemmensen (jfr. Houben-Weyl, 4. utgave, vol VII/1, side 4 91) som erkarakterisert vedinnvirkning av sinkamalgam og konsentrert halogenhydrogensyre, fortrinnsvis klorhydrogensyre, på for-mylforbindelsen (jfr. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4. utgave, vol VII/1, sider 491-494).

Forbindelser med formel I hvori X^er hydroksymetyl kan også fåes f.eks. ved reduksjon av formylgruppen i en forbindelse med formel II. Reduksjonen kan utføres på en i og for seg kjent måte, f.eks. med katalytisk aktivert eller nascerende hydrogen. Reduksjonen kan også utføres f.eks. ved hjelp av metallhydrider, f.eks. aluminiumhydrid eller borhydrid og diboran, spesielt imidlertid med komplekse metallhydrider, slik som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller litium-tritert.-butoksyaluminiumhydrid. Reduksjon av forbindelsene med formel I kan også utføres f.eks. ifølge Meerwein-Ponndorf-Verley ved anvendelse av en sekundær alkohol, f.eks. isopropanol, i nærvær av f.eks. aluminium-triisopropylat. Som oppløsningsmidler kan anvendes f.eks. aromatiske hydrokarboner, slik som benzen eller toluen [jfr. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4. utgave, vol. 7/1, 1086 (1954), C.H. Synder, M. Micklus, J. Org. Chem., 35,

264 (1970)].

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser

med formel I, hvori X^er usubstituert oksiranyl, acetyl eller formylmetyl og er halogen, f.eks. ved omsetning av et tilsvarende utgangsmateriale med formel II med diazometan,

og omdannelse av den dannede diazonium-betain-forbindelse på en i og for seg kjent måte, til forbindelser med formel I, hvori har de ovenfor angitte betydninger [jfr. B. Eistert, Ang. Chem. 54, 99, 124 (1941); Ang. Chem. 55, 118

(1942) ] .

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser

med formelen I, hvor X^ er en [2,2-di-(lavere-alkoksykarbonyl)-vinyl]gruppe, hvor en laverealkoksykarbonylgruppe i substituenten i hvert tilfelle også kan utbyttes med cyan, karboksy eller amido, og X^er halogen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med et malonsyre-derivat, f.eks. eksempel malonsyredietylester, cyaneddiksyre og estere og amider derav, malonsyre, malonnitril, malon-

amid eller malonmonoamidester, f.eks. i nærvær av en lett basisk katalysator, slik som ammoniakk, sekundære og tertiære aminer, f.eks. di- eller trietylamin, piperidin og pyridin [jfr. G. Jones, Org. Reactions 15, 204 (1967):,

E. Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 2_9 (1996) 121 ; 31

(1898) 2598; 21_ (1904) 4461; Doebner, Ber. dtsch. chem.

Ges. 23 (1900) 2140; 35 (1902) 1137]].

Det er også mulig å anvende som utgangsmaterialer for omsetningen, i steden for de maleonsyrederivater som er angitt ovenfor, også andre forbindelser med en aktivert metylen-gruppe, f. eks. aceteddiksyreestere og (5-diketoner, og også analoger i hvilke en eller begge karbonylgrupper er erstattet med sulfogrupper, så vel som nitroalkaner.

Forbindelser med formel II kan også omdannes til forbindelser med formel I, hvor X^er en usubstituert eller substituert karboksyetenylgruppe og X^er halogen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med f.eks. eddiksyreanhydrid eller med anhydridet av en substituert eddiksyre, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel, spesielt natriumacetat [jfr. J. R. Johnson, Organic Reactions 1, 210

(1942); H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. utg. ,

(W.A. Benjamin, California 1972), sider 660-663; P.H. Leake, Chem. Reviews 5_6 (1956) 27] .

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser med formel I, hvor X2er en 1-hydroksy-1-cyanometylrest eller en usubstituert eller substituert 1-amino-l-cyanometylrest og X^er halogen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med et reagens som frigjør hydrogencyanid, f.eks. med et alkalicyanid, spesielt kaliumcyanid, f.eks.

i nærvær av eddiksyre, eller f.eks. med vannfritt hydrogencyanid fortrinnsvis i nærvær av en alkalisk katalysator, f.eks. en kaliumhydroksydoppløsning [jfr. H.H. Hustedt og E. Pfeil, Liebigs Ann. Chem. 640 (1961) 15' A.J. Ulte, - Receuil Trav. chim. Pays-Bas, 28 (1909) 1, 248, 257; Ber. dtsch. chem. Ges. J39 (1906) 1856] , eller f .eks. med hydrogencyanid, eller med et reagens som frigjør dette,

i nærvær av f.eks. ammoniakk eller et primært eller sekundært amin [jfr. A. Strecker, Liebigs Ann. Chem. 7_5

(1980) 27; 91 (1954) 349; eller Migrdichian, The Chemistry of Organic Cyanogen Compounds (New York 1947) side 198], eller f.eks. med trimetylsilylcyanid fulgt av sur hydrolyse.

Dessuten kan forbindelser med formel II omdannes til forbindelser med formel I, hvor X2er 1-hydroksyetyl eller etenyl, som begge er substituert i 2-stilling med en acylrest som definert ovenfor under formelen I, og X^er halogen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II i en aldol-type addisjon eller ved kondensasjons-reaksjon med et keton eller et aldehyd som har i det minste et hydrogen i a-karbonatomet, fortrinnsvis i nærvær av

en base eller en syre, i henhold til Houben-Weyl,

Methoden der Org. Chemie, 4. utgave, vol. VII/2 b, side 1449-1529 (1976).

I henhold til en ytterligere prosessvariant kan forbindelser med formel II omdannes i forbindelser med formel I med l-hydroksy-2-metyl-sulfinyl-etyl og/eller 2-metylsulfinyl- etenyl som X2og halogen som f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, f.eks. et alkalihydroksyd,

slik som natriumhydroksyd, eller f.eks. med reaksjons-produktet av dimetylsulfoksyd og den sterke base [jfr. dimetylsulfoksyd, Dieter Martin et al., Akademie Verlag

(1971) sidene 344-366].

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser med formel I, hvor X2er et usubstituert eller substituert 2-lavere-alkoksykarbonyletenyl og X^ er halogen, f.eks.

ved omsetning av en forbindelse med formel II med en lavere-alkylester av usubstituert eller substituert eddiksyre, fortrinnsvis i nærvær av et alkalisk kondenseringsmiddel, f.eks. eksempel metallisk natrium eller natriumhydroksyd [jfr. Houben-Weyl-Muller 8 , (1952) 514, 4 II (1955) 25;

Org. Reactions, vol. 16, 1; H.O. House, Modern Synthetic-Reactions, 2. utgave (W.A. Benjamin, California, 1972),

sider 632-639; og J.A. Fine, Ph. Pulaski, J.Org. Chem. 38, 1747 (1973)].

Dessuten kan forbindelser med formel II omdannes til forbindelser med formel I, hvor X2er en usubstituert eller substituert a-hydroksyhydrokarbonrest og X^er halogen,

f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med en organometallisk forbindelse, spesielt en organo-magnesium, organo-kadmium, organo-sink eller organo-1itiumforbindelse oppnådd f.eks. fra en tilsvarende halogenert hydrokarbonrest, og spaltning av det oppnådde mellomprodukt til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor X2er en usubstituert eller substituert a-hydroksyhydrokarbonrest og X^er halogen (jfr. Houben Weyl, 4. utgave, vol. VI/la/2, sider 929-1021).

Forbindelser med formel II kan også omdannes til forbindelser med formel I, hvor X2er en umettet rest i bindingspunktet, f.eks. en usubstituert eller substituert etenylforbindelse og er halogen, f.eks. ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel II med f.eks. trifenylfosfinmetylen-forbindelse, som er usubstituert eller substituert i metylendelen, eller med et reagens som frigjør dette trifenyl-fosf inmet ylen , f.eks. trifenylfosfinmetylbromid, i nærvær av f.eks. fenyllitium (jfr. G. Wittig og U. Schollkopf,

Ber. 8_Z'1318 (1954); G. Wittig og W. Haag, ibid. 88,

1654 (1955).

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser med formel I, hvori X^er en usubstituert eller substituert 2-lavere-alkoksy-karbonyl-l-hydroksyetylgruppe eller 2-lavere-alkoksykarbonylvinyl og X^er halogen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med en usubstituert eller substituert halogensyreester, spesielt bromeddiksyre-lavere-alkylester, f.eks. i nærvær av metallisk sink i et inért oppløsningsmiddel, f.eks. eter, benzen, toluen eller tetrahydrofuran, og ved å hydrolysere den oppnådde organiske sinkforbindelse til en (3-hydroksy-karboksylsyre-ester, og ved eventuelt deretter å hydratisere denne til den umettede forbindelse, i hvilken X^er en usubstituert eller substituert 2-lavere-alkoksykarbonylvinylrest og X^

er halogen. Omsetningen kan katalyseres f.eks. ved småe tilsetninger av elementært jod. F.eks. kan metallisk litium også anvendes i steden for metallisk sink for fremstilling av en organ-litiumforbindelse [jfr. R.L. Shriner, Organic Reactions 1, 1 (1942):, D.G.M. Diaper, A. Kuksis, Chem. Rev. 59, 89 (1959); H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. utg.

(W.A. Benjamin, California, 1972), sider 671-682; M.Gaudemar, Organometal, Chem. Rev. Sect. A 8, 183 (1972); M.W. Rathke, Organic Reactions 22_, 423 (1975); A. Balsamo et al., Tetrahedron Letters 1974, 1005; J.F. Ruppert, J.D. White,

J. Org. Chem. 29_, 269 (1974); J.E. Baldwin, J.A. Walker, Chem. Commun. 1973, 117;A.P. Krapcho et al., J. Org. Chem. 39, 1322, 1650 (1974); Tetrahedron Letters 1974, 2721].

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser med formel I, hvor X2er en 1-hydroksy-2-nitro-lavere-alkylrest eller en 2-nitro-l-lavere-alkenylrest og X er halogen,

f.eks. ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel II med en nitro-lavere-alkan i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. pyridin eller piperidin, en basisk ione-bytterharpiks, slik som Amberlite R IRA 400, eller natriumhydroksyd og ved eventuelt å hydrere den oppnådde forbindelse med formel I, ved hvilken fremgangsmåten det oppnåes forbindelser med formel I, i hvilken X2er en 2-nitro-lavere-alkylgruppe eller, ved fortsatt hydrering,

en 2-amino-lavere-alkylgruppe og X^er halogen [jfr. C. J. Schmidle, R.C.Mansfield, Ind, Engng. Chem. 44, 1388 (1952); CA. Sprang, E.F. Degering, J.Amer. Chem. Soc. 6A_ , 1063

(1942); H.B. Hass, F.Riley, The Nitroparaffins, Chem. Reviews 32, 373-420 (1943)].

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser

med formel I, i hvilken X2er usubstituert eller mono- eller disubstituert karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl og X-^

er halogen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II, f.eks. i nærvær av et alkalimetallcyanid og et selektivt oksyderingsmiddel, spesielt mangandioksyd, med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin eller en laverealkanol (jfr. US patent nr. 3.948.931).

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser

med formel I, hvori X2er cyan og X^er halogen, f.eks.

ved omsetning av tilsvarende forbindelser med formel II med hydrazonsyre i nærvær eller fravær av ytterligere uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer, slik som klorhydrogensyre eller spesielt svovelsyre [H.Wolff, Organic Reactions 3, 307 (1946)].

Forbindelser med formel II kan oksyderes til forbindelser

med formel I, hvori X2er karboksy og X1er halogen ved i og for seg kjente metoder, f.eks. med selendioksyd og hydrogenperoksyd (90% oppløsning i vann) f.eks. i nærvær av tert.-butanol i henhold til Chem. Communications 1969 , sidene 345-

346, eller f.eks. med natriumklorid og natriumdihydrogenfosfat i en blanding av f.eks. tert.-butanol og 2-metylbut-2-en eller f.eks. med sølvnitrat i f.eks. en blanding av vann og en laverealkanol, fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd.

Forbindelser med formel II kan ytterligere oksyderes til forbindelser med formel I, hvori X^er metoksy-karbonyl og er halogen, f.eks. ved omsetning med natriumcyanid, mangandioksyd og metanol i eddiksyre i henhold til J.Amer. Chem. Soc. 102, 6519 (1980).

Forbindelser med formel I, hvor X^er cyan og X^er halogen, kan fåes fra forbindelser med formel II, f.eks. ved behandling med 0,N-bis-(trifluoracetyl)-hydroksylamin og pyridin i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, i henhold til J. Amer. Chem. Soc. 81, sidene 6340-6341 (1959).

Forbindelser med formel II kan omdannes på en i og for seg kjent måte til forbindelser med formel I, i hvilke X^ er halogen og X^er en fri eller funksjonelt modifisert formyl-gruppe, f.eks. acetal, oksim, semikarbazon, tiosemikarba-

zon, hydrazon, oksimeter eller usubstituert eller substituert imin, f.eks. resten av en Schiff base [jfr. Chemiker Zeitung "Addition an die Carbonylgruppe" 80, 379 (1956); Weygand, Hilgetag, Org. Chem. Experimentierkunst, Leipzig 1970, 4. utg. 391-396 og 517-528]. Behandling av en forbindelse med formel II med et karbonsyrederivat som inneholder i det minste en usubstituert amidogruppe leder til forbindelser med formel I, hvor X^er iminosubstituert med fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, f.eks. etoksykarbonylimino eller N,N-dialkyl-substituert karbamoyl-imino og X^er halogen.

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser med formel I, hvori X2er acyl og X^er halogen, f.eks. ved først behandling av disse med trimetylsilylcyanid, omsetning omsetning av den dannede 1-trimetylsilyloksy-l-cyanometyl-forbindelse først med en sterk base, f.eks. litium diiso-propylamid, deretter med et alkyl eller arylhalid, og ved tilslutt å hydrolysere med en syre, f.eks. klorhydrogensyre til denønskede acylforbindelse med formel I i hen-

hold til Chem. Ber. 112, 2045 (1979). Isteden for 1-trimetyl-silyloksy-l-cyanometyl mellomproduktet er det også mulig å anvende et tilsvarende ditioketal, som kan fåes f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med f.eks. 1,2-dimerkaptoetan, ved reaksjoner i henhold til de som er beskrevet i J. Org. Chem. 40, 231 (1975).

Forbindelser med formel I, hvori er hydrogen, usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt,

fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto, tiocyanat, acyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, eller en usubstituert hydrokarbonrest, og X2er formyl, kan fremstilles på en konvensjonell måte, f.eks. ved å utbytte i 4-stilling i en forbindelse med formel II halogen med en av de ovenfor nevnte substituenter X^.

Utbytningen av halogen i 4-stilling i en forbindelse med formel II med hydrogen kan utføres f.eks. ved reduksjon av en forbindelse med formel II med systemet natrium-tert.-butanol-tetrahydrofuran i henhold til J.Amer. Chem. Soc. 90, side 3594 (1968) eller f.eks. med natrium i væskeformet ammoniakk ved en Birch-type reduksjon [jfr. Houben-Weyl, methoden der Org. Chemie, vol. V/lb, 4. utg., sidene 621-625].

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser

med formel I, hvori X^er usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt, fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto, tiocyanat eller cyan og X^er formyl, på en i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med de tilsvarende nucleofiler når disse er ammoniakk, primær eller sekundær amin, tertiær amin, et alkalisk hydroksyd, slik som kaliumhydroksyd, et hydrokarbon

eller en heterocyklisk forbindelse med en metallisert hydroksy eller merkaptogruppe, slik som natriumetoksyd eller fenoksyd, natriummetylmerkaptid, et alkalimetalltiocyanat, f.eks. natriumtiocyanat, eller et cyanid, fortrinnsvis et alkalimetallcyanid, slik som natriumcyanid, i henhold til Chem. Rev. 66, sidene 182-183, 186 (1966).

Forbindelser med formel II kan dessuten omdannes til forbindelser med formel I, hvor er en acylrest og X2

er formyl, f.eks. ved omdannelse av halogenresten i 4-stilling i en forbindelse med formel I til en organmetallisk rest, spesielt til en organmagnesium, organkadmium, organsink eller organlitiumrest, og omsetning av denne forbindelse med et reaktivt, funksjonelt derivat, spesielt med et halogenid, anhydrid, ester eller nitril,

av en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aromatisk-alifatisk karboksylsyre og spaltning av det oppnådde mellomprodukt til den tilsvarende forbindelse med formel I, i hvilken X^er en acylgruppe og X2er formyl (jfr. Houben-Weyl, 4. utgave, vol. 7/2a,

sidene 558-597, og Org. React. 8, 28).

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser med formel I, hvor X^er fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, spesielt til en ester eller et monosubstituert amid, og X2er formyl, f.eks. ved omdannelse av halogen-

resten med formel I til en organmetallisk rest, spesielt til en organmagnesium, organkadmium, organsink eller organlitiumrest, og omsetning av denne med f.eks. et reaktivt derivat av karbonsyrer, spesielt karbondioksyd, et karbonesterhalogenid eller et isocyanat, eller med karbon-monoksyd [jfr. J. Org. Chem. 2_4 , 504 (1959) ; J. Am. Chem.

Soc. 61, 1371 (1939); og Bull. Chem. Soc. Jap. 40, 2203 (1967)].

Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser med formel I, hvor X1er en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest, spesielt en usubstituert alkyl, aryl-lavere- alkyl eller arylrest og X2er formyl, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med organmetallisk forbindelse av hydrokarbonresten som skal innføres. F.eks. kan organalkaliske metall eller organalkaliske-jordmetallfor-bindelser, f.eks. organlitium og organnatriumforbindelser eller organmagnesiumforbindelser omsettes ved prosesser som er beskrevet i Houben-Weyl (4. utgave), vol. 7/2a sider 486-502 [jfr. J. Am. Chem. Soc. 90, 2423 (1968); Tetrahedron Letters 26, 4041 (1970), J. Am. Chem. Soc. 51, 1483 (1929;

J. Am. Chem. Soc. 60, 2598 (1938)]. I henhold til angitte referanser er det også mulig i hvert tilfelle for to halogen forbindelser, tilsvarende restene som skal omsettes, å omsettes f.eks. i nærvær av et alkalimetall eller jord-alkalimetall, eller i nærvær av en forbindelse som fri-

gjør en av disse, f.eks. butyllitium, hvor reaksjonen forløper ved hjelp av en organmetallisk forbindelse som mellomtrinn. De anvendte organmetalliske forbindelser kan imidlertid også være f.eks. organaluminium, organokobber-litium eller organmangan-litiumforbindelser [jfr. J. Org. Chem. 35 532 (1970); J. Am. Chem. Soc. 90, 5615 (1968): og Tetrahedron Letters (1970), 315] .

Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles på en i og for seg kjent måte.

Således kan dannes forbindelser med formel II f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formelen III

i hvilken A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med f.eks. fosforoksyhalogenid, POCHalJ^, f.eks. fosforoksyklorid og et formamid med den generelle formel IV

i hvilken R<1>ogR" er hydrogen, laverealkyl eller fenyl eller i hvilken R<1>og R" tilsammen er laverealkylen (Arnold-Vilsmeier-reaksjon) i henhold til Bohme og Viehe,

Adv. in Org. Chem. vol. 9, I, sidene 274-298.

I en forbindelse med formel IV er laverealkyl f.eks. metyl

og laverealkylen som R<1>og R" er tilsammen f.eks. pentylen. Vilsmeier-reaksjonen kan utføres f.eks. i henhold til Houben-Weyl, 4. utg., vol. 7/1, side 29-36 og Chem. Ber. 60, 121 (1927). Mest egnet som formyleringsmiddel er dimetylformamid. Som ytterligere modifikasjoner er egnet formyleringsmidler som f.eks. formamid, formylpiperidin og formyl-monometylanilin. Det anvendte fosforoksyklorid kan her på en vellykket måte erstattes i noen tilfeller av f.eks. fosgen eller tionylklorid i henhold til Bohme og Viehe, Adv. in Org. Chem., Vol 9, I, sidene 229-232.

Utgangsmaterialer med formel III er kjente, eller dersom nye, kan de fremstilles analogt til kjente forbindelser.

Oppnådde forbindelser med formel I kan omdannes til andre forbindelser med formel I på en i og for seg kjent måte.

Forbindelser med formel I, hvor X^er en hydrokarbonrest,

fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl eller funksjonelt modifisert formyl, og X^er hydrogen, usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt,

fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto, tiocyanat, acyl, fri eller funksjonelt modifsiert karboksyl, eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, kan

fåes fra andre forbindelser med formel I, hvor X2er formyl, har alle de betydninger som angitt ovenfor for X^, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, f.eks. ved å anvende de samme metoder som er beskrevet ovenfor for utbytning av formyl i 3-stilling i en forbindelse med formel II som gir forbindelser med formel I, hvor X^ er en hydrokarbonrest, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl eller funksjonelt modifisert formyl, X^

er halogen, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I.

Likeledes kan fåes forbindelser med formel I, hvor X^er hydrogen, usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt, fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto, tiocyanat, acyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest,X2er fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl eller funksjonelt modifisert formyl, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, fra andre forbindelser med formel I, hvori X-^er halogen, X2

har alle betydningene som angitt ovenfor for X^ og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, f.eks. ved

å anvende de samme metoder som beskrevet ovenfor for utbytning av halogen i 4-stilling i en forbindelse med formel II for å oppnå forbindelser med formel I, hvor X^er hydrogen, usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt, fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto, tiocyanat, acyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest, X2er formyl, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I.

Forbindelser med formel I, hvor X^er en hydrokarbonrest,

fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl, eller funksjonelt modifisert formyl og X2er halogen, kan fremstilles på en konvensjonell måte, f.eks. ved utbytning i 4-stilling i en forbindelse med formel Ila formyl med en av

de ovenfor nevnte substituenter X^i det vesentlige på samme måte som beskrevet ovenfor for omdannelsene av forbindelser med formel II til forbindelser med formel I, hvor X^alle har betydningene som angitt ovenfor for X^og X^er halogen.

Likeledes kan fremstilles på en konvensjonell måte forbindelser med formel I, hvor X^er hydrogen, usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt,

fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto, tiocyanat, acyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest,

og X^er formyl, f.eks. ved utbytning i 3-stilling i en forbindelse med formel Ila halogen med en av de ovenfor nevnte substituenter X^i det vesentlige på samme måte som beskrevet ovenfor for omdannelsene av forbindelser med formel II til forbindelser med formel I, hvor X^alle har betydningene som angitt ovenfor for X^, og X^er formyl.

Utgangsmaterialene med formel Ila kan fremstilles på en

i og for seg kjent måte.

Således kan fåes forbindelser med formel Ila, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel Illa

hvor A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med f.eks. et fosforoksyhalogenid PO(Hal)^og et formamid med formel IV på i det vesentlige den samme måte som beskrevet ovenfor i detalj for fremstilling av forbindelser med formel II utgående fra forbindelser med formelen III.

Utgangsmaterialer med formelen Illa er kjente eller, dersom nye, kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks.

i henhold til Can. J.Chem. 60, 243 (1982), Austr. J.Chera. 29, 2485 (1976) eller ibid. 26, 2675 (1973). En mulighet ved fremstilling av forbindelser med formel Illa er oksydasjon av tilsvarende 3-hydroksy-(tio)flavener, f.eks. ved en Pfitzner-Moffat-type oksydasjon ved anvendelse av f.eks. dimetylsulfoksyd, dicyklohekylkarbodiimid og en proton-

kilde, f.eks. pyridiniumtrifluoracetat.

Forbindelser med formelene III og Illa, hvor Y er sulfinyl

og A og B har betydningene som definert under formel I, kan f.eks. fremstilles ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser med formlene III og Illa, hvor Y er svovel og A og B har betydningene som definert under formelen I, på den vanlige måte. Oksydasjonen til sulfinyl kan utføres f.eks. ved hjelp av uorganiske persyrer, slik som persyrer eller mineralsyrer, f.eks. perjodsyrer eller persvovelsyre, organiske persyrer, slik som perkarboksylsyrer eller persulfonsyrer, f.eks. permaursyre, pereddiksyre eller trifluorpereddiksyre, m-klorperbenzosyre eller p-toluenpersulfonsyre, av blandinger bestående av hydrogenperoksyd og syrer, f.eks. blandinger av hydrogenperoksyd og eddiksyre.

Oksydasjonen blir ofte utført i nærvær av egnede katalysatorer, f.eks. syrer, som er egnede som katalysatorer, slik som eventuelt substituert karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller - trifluoreddiksyre, eller oksyder av overgangsmetaller, slik som oksyder av elementene fra sidegruppen VII, f.eks. vanadium, molybden eller wolframoksyd.

Forbindelser med formlene III og Illa, hvor Y er sulfonyl og A og B har betydningene som definert under formel I, kan

fåes f.eks. ved oksydasjon?av tilsvarende forbindelser med formlene III og Illa, hvor Y er svovel eller sulfinyl, og A og B har betydningene som definert under formelen I, f.eks. med dinitrogentetroksyd som en katalysator, i nærvær av oksygen, fortrinnsvis ved lave temperaturer ved anvendelse av de samme oksydasjonshjelpemidler som nettopp beskrevet ovenfor

for oksydasjonen til sulfonyl, men vanligvis ved å ta et overskudd av disse.

Omvendt kan forbindelser med formlene III og Illa, hvor Y

er sulfinyl eller sulfonyl, reduseres til tilsvarende forbindelser med formlene III og Illa, hvor Y er svovel.

Et egnet reduksjonsmiddel er f.eks. katalytisk aktivert hydrogen ved anvendelse av edle metaller eller deres oksyder som katalysatorer, slik som palladium, platina eller rhodium eller deres oksyder resp., som eventuelt er fordelt på en egnet bærer, slik som trekull eller bariumsulfat.

Dessuten kan anvendes som reduseringsmidler reduserende metallkationer, slik som tinn (II), bly(II), kobber(I), mangan(II), titan(II), vanadium(II), molybden(III) eller wolfram(III) forbindelser, halogenhydrogen, slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid eller hydrogenjodid,

hydrider, slik som komplekse metallhydrider, f.eks. litium-aluminium, natriumbor eller tributyltinnhydrider, fosforforbindelser, slik som fosforhalogenider, f.eks. fosfortriklorid eller -tribromid, fosforpentaklorid eller -oksyklorid, fosfiner, slik som trifenylfosfin, eller fosfor-pentasulfid-pyridin, eller svovelforbindelser, slik som merkaptaner, tiosyrer, tiofosforsyrer eller ditiokarboksyl-syrer, ditionitt eller svovelkomplekser, slik som jod-pyridin-svoveldioksydkomplekset.

Det er også mulig på den i det vesentlige samme måte som beskrevet ovenfor for forbindelser med formlene III og Illa å omdanne forbindelser med formlene I, II og Ila, hvor Y

er svovel, sulfinyl eller sulfonyl og A, B, Hal, X, ogX2

har betydningene som angitt under formlene I, II og Ila,

til andre forbindelser med formel I, II og Ila, hvor Y er sulfinyl, sulfonyl eller svovel, forutsatt at tilstedeværende funksjonelle grupper er følsomme for den ovenfor beskrevne oksydasjon og reduksjonsmetodene blir beskyttet av

konvensjonelle beskyttelsesgrupper som beskrevet nedenfor.

I utgangsmaterialer med formlene II, Ila, III, Illa, V,Va,

VI, Via og VII, så vel som i forbindelser med formelen I

som skal omdannes til en annen forbindelse med formel I, er generelt tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt formyl, karboksy, amino, hydroksy og merkaptogrupper, og også sulfogrupper, eventuelt beskyttet av konvensjonelle beskyttelsesgrupper som er vanlig i preparativ organisk kjemi. Beskyttet formyl, karboksy, amino, hydroksy,

merkapto og sulfogrupper er slike som kan omdannes under milde betingelser i fri formyl, karboksy, amino, hydroksy, merkapto og sulfogrupper uten at det molekylære skjellett blir ødelagt eller andre uønskede bireaksjoner finner sted.

Hensikten med innføring av beskyttelsesgrupper er å beskytte de funksjonelle grupper fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponenter og således forhindre disse å bli fjernet eller omdannet til et derivat. På den andre side kan reaksjonskomponenter forbrukes eller bindes på en uønsket måte ved reaksjon med en ubeskyttet funksjonell gruppe og er da ikke lenger tilgjengelig for den aktuelle reaksjon. Valg av beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon av - henger av egenskapene til den funksjonelle gruppe som skal beskyttes (karboksygruppe, aminogruppe etc), strukturen og stabiliteten av molekylet til hvilket substituenten er den funksjonelle gruppe, og reaksjonsbetingelsene.

Beskyttelsesgrupper som tilfredsstiller disse betingelser og deres innføring og fjernelse er kjent og er beskrevet f.eks.

i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, og også i "The Peptides", vol. I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York 1965, så vel som i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", vol 15/1, Georg Thieme Verlag,

Stuttgart, 1974.

Forbindelser med formel I, hvor X^er en hydrokarbonrest,

fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl eller funksjonelt modifisert formyl og er hydrogen, usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt, fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto,tiocyanat , acyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, kan

fåes f.eks. fra andre forbindelser med formel I, hvor X^

er formyl, X^har alle betydningene som angitt ovenfor for X^og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, f.eks. ved anvendelse av den samme metode som beskrevet ovenfor for utbytning av formyl i 4-stilling i en forbindelse med formel Ila, og gir forbindelser med formel I, hvor X^er en hydrokarbonrest, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl eller funksjonelt modifisert formyl, X^er halogen, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I.

Forbindelser med formel I, hvor X^er hydrogen, usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt, fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto, tiocyanat, acyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, - eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest,

X^er fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl

eller funksjonelt modifisert formyl, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, kan likeledes fåes fra andre forbindelser med formel I, hvor X^ er halogen,

X^har alle betydningene som angitt ovenfor for X^og A, B

og Y har betydningene som angitt under formel I, f.eks. ved anvendelse av de samme metoder som beskrevet ovenfor for utbytning av halogen i 3-stilling i en forbindelse med formel Ila og gir forbindelser med formel I, hvor X2er hydrogen, usubstituert eller substituert amino, et kvaternært ammoniumsalt, fri eller foretret hydroksy, fri eller foretret merkapto,

tiocyanat, acyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest,

X^er formyl og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I.

Forbindelser med formel I, hvor et av symbolene X^og X 2 er klor og det andre er substituert karbamoyl, kan fåes f.eks. fra en forbindelse med formelen III eller formelen Illa, resp., ved omsetning med f.eks. dihalogenmetylen-di-lavere-alkylammoniumhalogenid, slik som diklormetylen-dimetylammonium-klorid,

C12C=S(CH3)2C1<9>, i henhold til Angew. Chemie Int. Ed. Engl. 1971, sidene 575-576.

Forbindelser med formel I hvor et av symbolene X^og X2er di-laverealkylamino eller laverealkoksy og det andre er formyl, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formelen V eller Va, resp.,

hvor Alk er laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med et halogen-metylendilavere^alkyl-iminiumhalogenid, f.eks. klormetylen-dilavere-alkyliminiumklorid, C1CH=S(CH3)2Ci<e>, i henhold til Adv. in Org. Chem. (utgitt av E.G. Taylor), vol. 9. Del 1, sidene 266-271 (1976).

Utgangsmaterialene med formlene V og Va kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved behandling av forbindelser med formlene III og Illa, resp., med lavere alkanoler, fortrinnsvis i nærvær av en syre, f.eks. fosforsyre, ifølge konvensjonelle metoder ved ketaldannelse.

Forbindelser med formelen I, hvori ett av symbolene X^og X2er laverealkoksy, di-lavere-alkylamino eller N-lavere-alkyl-N-fenylamino og det andre er formyl, kan fåes f.eks. fra en forbindelse med formelVI eller formel Via, resp.

hvor R er laverealkyl, er oksygen og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I ved omsetning f.eks. med halogenmetylen-di-lavere-alkyliminiumhalogenid eller halogenmetylen-N-lavere-alkyl-N-fenyliminiumhalogenid, slik som klormetylendimetyliminiumklorid eller klor-N-metyl-N-fenyliminiumklorid i henhold til Adv. in Org. Chem.

utgitt av E.C. Taylor), vol. 9, del 1, sider 269-271 (1976).

Forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X1og'X2er trihalogenacetyl og det andre er f.eks. laverealkoksy, laverealkyltio, aryloksy eller aryltio, kan fåes f.eks. fra en forbindelse med formel VI eller Via, resp., hvor R^

er laverealkyl eller aryl, Y^er oksygen eller svovel og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, ved omsetning med f.eks. et trihalogenacetylhalogenid eller trihalogeneddiksyreanhydrid, slik som trifluor- eller tri-kloracetylklorid eller trifluor- eller trikloreddiksyre-anhydrid, i henhold til M. Hojo et al., Chemistry Letters 1976, sidene 499-502.

Utgangsraaterialene med formlene VI og Via kan fåes f.eks.

ved azeotropisk destillasjon i nærvær av en syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, av forbindelser med formlene V eller Va, respektivt, eller deres tioanaloger, som taper ett molekyl av laverealkanol eller laverealkantiol resp., under disse betingelser.

Forbindelser med formelen I, hvor X^er en hydrokarbonrest og X^ er formyl, kan fåes f.eks. fra forbindelser med formelen

VII

hvor D er halogen, spesielt klor, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, f.eks. ved omsetning med en organmetallisk forbindelse av hydrokarbonresten som skal innføres, spesielt et magnesiumhalogenid med formelen X^MgHal, og behandling av den dannede alkohol, f.eks. med en mineralsyre, slik som fortynnet svovelsyre, i henhold til J. Chem. Soc. 1946, 937.

Utgangsmaterialer med formel VII kan fremstilles f.eks. ved først å hydrolysere en forbindelse med formel VII, hvor D er dimetylamino, til en annen forbindelse med formelen VII, hvor D er hydroksy, omsette denne med metansulfonylklorid til en ytterligere forbindelse med formelen VII, hvor D

er metylsulfonyloksy, og tilslutt behandle den sistnevnte med natriumklorid, fortrinnsvis i nærvær av en kroneter,

i henhold til J. Med. Chem. 24_, 1073 (1981).

Et utgangsmateriale med formelen VII, hvor D er dimetylamino kan fåes f.eks. fra en forbindelse med formel III ved om-

setning f.eks. med dimetylformamid-dietylacetal.

Forbindelser med formel I, i hvilke en av symbolene X-L og

X2er mono- eller disubstituert amino og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl kan fåes f.eks. fra tilsvarende forbindelser med formel I, i hvilken en av symbolene X^^og X2 er usubstituert eller substituert amino og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl,

fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl ved omsetning, f.eks. med primære og sekundære aminer, f.eks.

i benzen i henhold til Bull. Chem. Soc, Jap. 52, 1735 (1979) , fortrinnsvis i et lukket rør.

En ytterligere prosessvariant for fremstillingen av forbindelser med formel I, i hvilke en av symbolene X^og X2

er mono- eller disubstituert amino består i alkylering av tilsvarende forbindelser med formel I, i hvilke en av symbolene X^og X2 er usubstituert eller monosubstituert amino, ved alkyleringsmidlet, f.eks. alkyltosylater, slik som metyltosylat, fordelaktig i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, i henhold til Bull.Chem. Soc. Jap. 52,

sidene 1735-1737 (1979).

Forbindelser med formel I, i hvilke ett av symbolene X1og X2er usubstituert amino, kan omdannes til tilsvarende forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^og X2

er acylamino, f.eks. ved omsetning med aktiverte karboksyl-syrederivater, slik som syrehalogenider, f.eks. syreklorider, f.eks. i nærvær av pyridin, i henhold til J.Org. Chem. 40, sidene 526-527 (1975).

Dessuten kan forbindelser med formel I, i hvilket ett av symbolene X^og X2 er usubstituert eller substituert amino og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, omdannes til tilsvarende forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene og X2er hydroksy og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, ved hydrolyse, fortrinnsvis med oppvarming, f.eks. i nærvær av kaliumkarbonat.

Forbindelser med formel I, i hvilken ett av symbolene X^og X2er disubstituert amino og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, kan omdannes til tilsvarende forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^og X2er en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest eller heterocyklisk rest og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, f.eks. ved omsetning med et organo-metall, spesielt organolitiumderivat av et hydrokarbon eller en heterocyklisk forbindelse, fortrinnsvis et lavere-alkyllitiumreagens, slik som n-butyllitium, f.eks. i nærvær av en eter, f.eks. tetrahydrofuran, som et oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis under en inert gassatmosfære, slik som nitrogen, i henhold til J.Org. Chem. 4_3, sidene 4248-4250 (1978).

En ytterligere prosessvariant består i anvendelsen av et organomagnesiumderivat, slik som metylmagnesiumjodid,

i steden for organolitiumderivatet som nevnt ovenfor, i henhold til Chem. Rev. 66, sidene 171-172 (1966).

Forbindelser med formel I, i hvilken en av symbolene X^ og X2er usubstituert eller substituert amino og det andre

er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, kan omdannes til tilsvarende forbindelser med formelen I, i hvilken ett av symbolene X^og X2er fri eller foretret merkapto og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri

eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, ved omsetning f.eks. med natriumhydrogensulfid eller med ett alkyl-eller arylmerkaptan.

Forbindelser med formelen I, i hvilken en av symbolene X^

og X2er et kvaternært ammoniumsalt og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, kan omdannes til tilsvarende forbindelser med formelen I, i hvilken ett av symbolene X^og X^er nitro og det andre er fri eller funkjsonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, f.eks. ved omsetning med natriumnitrit i henhold til Chem. Rev. 66, 172 (1966).

Videre kan fåes forbindelser med formel I, i hvilken ett

av symbolene X^og X2er cyan og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, f.eks. fra tilsvarende forbindelser med formel I, i hvilken ett av symbolene X^ og X2er et kvaternært ammoniumsalt og det andre er fri eller funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl eller acyl, ved omsetning f.eks. med et alkalimetallcyanid, f.eks. natriumcyanid, i henhold til Chem. Rev. 6j6, sidene 173 (1966) .

Forbindelser med formelen I, i hvilken ett av symbolene X^og X2er en [2,2-di-(lavere-alkoksykarbonyl)-vinyl]gruppe, kan omdannes til tilsvarende forbindelser med formel I,

hvor ett av symboleneX^ogX2er karboksyetenyl ved dekarboksylering.Dekarboksyleringen kan utføres f.eks.

ved pyrolyse eller ved hydrolyse, f.eks. i et alkalisk eller surt medium.

Forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^og X2

er en a-hydroksyhydrokarbonrest og det andre er halogen,

kan oksyderes f.eks. med krom(VI)oksyd til tilsvarende forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^og X2

er acyl og det andre er halogen, i henhold til Zh. Obshch. Khim. 34, 354 (1964) .

Som en prosessvariant, er det også mulig å oksydere forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X, og X2er en a-lavere-alkoksy-hydrokarbonrest og det andre er halogen til tilsvarende forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^og X^er acyl inbefattet formyl og det andre er halogen, f.eks. med N-brom-succinimid, fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som tetraklormetan,

i henhold til Synthesis 1981, 484.

Forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^ og X2

er fri eller forestret karboksyl og det andre er halogen,

kan reduseres til tilsvarende forbindelser med formel I,

hvor ett av symboleneX^og X2er hydroksymetyl og det andre er halogen, f.eks. ved omsetning med litiumaluminiumhydrid i henhold til J. Amer. Chem. Soc. 102, 6519 (1980).

Forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^og X2

er en halogen-substituert hydrokarbonrest og det andre er halogen, kan reduseres til tilsvarende forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^ og X2er en hydrokarbonrest og det andre er halogen, f.eks. ved omsetning med litiumaluminiumhydrid i henhold til J. Amer. Chem. Soc. 102, 6519

(1980).

Forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^ogX2

er fri eller metallisert merkapto, kan omdannes til tilsvarende forbindelser med formel I, hvor ett av symbolene X^og X2er foretret merkapto, f.eks. ved omsetning med et hydrokarbon eller heterocyklisk forbindelse som bærer en halogenrest, f.eks. en klorrest, slik som en forbindelse med formel II, f.eks. 4-klor-3-formyl-flav-3-ene.

Videre er det mulig innen rammen av definisjonen av forbindelsene med formel I å omdanne forbindelser som oppnådd på vanlig måte , til andre forbindelser med formel I ved modifisering, innføring eller avspaltning av egnede substituenter.

Frie karboksylgrupper kan forestres på vanlig måte, f.eks.

ved omsetning med en tilsvarende alkohol, fordelaktig i nærvær av en syre, slik som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller klorhydrogensyre, eller i nærvær av ett vann-bindende middel, slik som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved omsetning med en tilsvarende diazoforbindelse, f.eks. diazometan. Forestring kan også utføres ved omsetning av et salt, fortrinnsvis et alkalimetallsalt av syren med en reaktiv forestret alkohol, f.eks. et tilsvarende halogenid, slik som et klorid.

Frie karboksylgrupper kan amideres på vanlig måte, f.eks.

ved omsetning med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin, fordelaktig i nærvær av et vann-bindende middel, slik som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved omdannelse av karboksylgruppen til en halogenkarbonylgruppe, f*eks. en klorkarbonylgruppe, og deretter omsette med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin.

I forbindelser som inneholder en forestret karboksylgruppe, den sistnevnte kan omdannes til en fri karboksylgruppe på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fordelaktig i nærvær av sterke baser, slik som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller sterke syrer, f.eks.

én sterk mineralsyre, slik som en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, eller svovelsyre.

I forbindelser som har en forestret karboksylgruppe som substituent, kan sistnevnte omdannes til den tilsvarende karbamoylgruppe på vanlig måte, f.eks. ved ammonolyse eller aminolyse med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin.

Forbindelser som har en karbamoylgruppe som substituent, kan dehydreres for å danne de tilsvarende cyanforbindelser på vanlig måte, f.eks. ved innvirkning av dehydreringsmidlet, slik som fosforpentoksyd, fosforoksyklorid eller trifluor-eddiksyreanhydrid, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer.

I forbindelser som har en foretret karboksylgruppe som substituent, kan den forestrede karboksylgruppe omdannes til en cyangruppe på vanlig måte, f.eks. ved innvirkning av en organisk aluminiumamid-forbindelse, slik som en di-lavere-alkylaluminiumamid-forbindelse, f.eks. dietylaluminiumamid.

Forbindelser som inneholder en cyansubstituent kan hydro-lyseres til de tilsvarende karbamoylforbindelser eller direkte til karboksyl forbindelsene på vanlig måte, f.eks.

i nærvær av konsentrert vandige mineralsyrer eller alkalimetallhydroksyder.

Forbindelser som har en cyangruppe som substituent, kan alkoholyseres for å danne tilsvarende forbindelser som har forestrede karboksylgrupper på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av alkoholer i nærvær av en vannfri syre, slik som klorhydrogen, og etterfølgende hydrolyse av den dannede imidoester.

Forbindelser med formel I som inneholder en primær eller sekundær aminogruppe som substituent kan omdannes til forbindelser med formel I som inneholder en tertiær aminogruppe ved innføring av en substituent, f.eks. en eventuelt substituert laverealkylgruppe, slik som metyl eller benzyl, på vanlig måte, f.eks. ved anvendelse av en tilsvarende reaktiv forestret alkohol, slik som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid eller bromid, eller et diazoalkan, f.eks. diazometan.

Forbindelser som bærer en laverealkyltiogruppe, f.eks. en metyltiogruppe, kan omdannes til de svovelfrie forbindelser ved behandling med egnede avsvovlingsmidler, f.eks. Raney

nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan.

I forbindelser som bærer i det minste en aromatisk hydroksygruppe som substituent, kan denne foretres på vanlig måte. Omsetningen for å danne de tilsvarende etere utføres f.eks. i nærvær av baser, slik som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, ved hjelp av di-lavere-alkylsulfater eller laverealkyl-halogenider eller i nærvær av et dehydreringsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, ved hjelp av laverealkanoler.

I forbindelser hvor en alifatisk eller cykloalifatisk bundet hydroksy eller merkaptogruppe er tilstede, f.eks.

som substituent til ringene A og/eller B, kan denne gruppe foretres på vanlig måte. Egnede foretringsmidler er f.eks. diazoforbindelser, slik som usubstituerte eller substituerte diazo-laverealkaner, f.eks. diazometan. Ytterligere egnede foretringsmidler er estre av tilsvarende alkoholer, spesielt slike av sterke uorganiske eller organiske syrer, slik som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, slik som klorhydrogensyre, og også svovelsyre eller sterke sulfon-

syrer, slik som laverealkansulfonsyrer som er usubstituert eller substituert f.eks. med laverealkyl, slik som metyl, f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Slike estere er f.eks. laverealkyl-halogenider, f.eks. metyljodid eller -sulfater, slik som dimetylsulfat.

Forbindelser med formel I som inneholder i det minste en forestret hydroksy og/eller merkaptogruppe som substituent eller som en verdi av eller X^kan fåes ved behandling av en forbindelse med formel I, i hvilken i det minste en hydroksy og/eller merkaptogruppe er tilstede som substituent eller som en verdi av X^og X^med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acylrest. Slike midler er f.eks. eventuelt substituerte laverealkankarboksylsyre eller laverealkansulfonsyrer, eventuelt substituert benzo- eller fenylsulfonsyrer eller reaktive derivater derav, slik som anhydrider eller syrehalogenider, f.eks. syreklorider, f.eks. acetylklorid, metylsulfonylklorid, benzoylklorid eller p-toluensulfonylklorid, eller halogenhydrogensyrer,

spesielt i form av reaktive estere, f.eks. tionylklorid og fosfortribromid.

Omvendt kan forbindelser med formel I hvor i det en forestret hydroksy og/eller merkaptogruppe er tilstede som substituent omdannes til forbindelser med formel I som inneholder i det minste-en hydroksy og/eller merkaptogruppe. Omdannelsen av hydroksy og/eller merkapto utføres f.eks. ved alkoholyse med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol eller fortrinnsvis ved hydrolyse, slik som base-katalysert hydrolyse, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd.

Laverealkoksy og fenoksygrupper så vel som laverealkyltio

og fenyltiogrupper kan omdannes til frie hydroksy og frie merkaptogrupper f.eks. med mineralsyrer, slik som halogenhydrogensyrer, f.eks. jodhydrogensyre eller Lewis-syrer, f.eks. aluminiumtriklorid.

Når det ved fremgangsmåteprosesser foretas ytterligere

trinn, må det vises forsiktighet, slik at uønskede bireaksjoner som kan gi omdannelse av ytterligere grupperinger, ikke finner sted.

Omsetningene som er beskrevet ovenfor kan utføres samtidig eller den ene etter den andre, dersom ønsket, og også i hvilken som helst rekkefølge. Dersom nødvendig kan de utføres i nærvær av fortynningsmidler, kondensasjonsmidler og/eller katalytisk aktive midler, ved senket eller for-høyet temperatur, i et lukket kar under trykk og/eller i en inert gassatmosfære.

Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I fåes på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller en egnet anionebytter. De dannede salter kan omdannes til de frie forbindelser på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel, f.eks. et metallhydroksyd, ammoniakk eller en hydroksylionebytter. På den andre side kan forbindelser som har en syregruppe, f.eks. en karboksy eller en fenolisk hydroksygruppe, omdannes til et alkalimetallsalt på en i og for seg kjent måte, f.eks. ved et alkalimetallhydroksyd. De frie forbindelse kan fåes ved behandling med en syre.

Salter av forbindelser med formel I er spesielt farmasøytisk godtagbare ikke-tosksiske salter, slik som de av forbindelser med formel I med syregrupper, f.eks. en fri karboksyl-eller sulfogruppe. Slike salter er spesielt metall- eller ammoniumsalter, slik som alkalimetall eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsiumsalter, så vel som ammoniumsalter, som blir dannet med ammoniakk eller egnede organiske aminer. Det kommer på tale for salt-dannelse spesielt alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alif atiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller poly-aminer, så vel som heterocykliske baser, slike som laverealkylaminer, f.eks. di-

eller tri-etylamin, hydroksy-lavereaalkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-aminer, basiskealifatiske estere av karboksyl- - syrer, f.eks. 4-aminobenzosyre, 2-dietylaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkyl-aminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin.

Forbindelser med formel I som har en basisgruppe kan

danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, slik som klorhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. I nærvær av flere syregrupper eller basiske grupper, kan dannes mono- eller poly-salter.

Forbindelser med formel I som har en syregruppe, f.eks.

en fri karboksygruppe, og en basisgruppe, f.eks. en aminogruppe, kan også være tilstede i form av indre salter,

dvs. i zwitterionisk form, eller en del av molekylet kan være tilstede i form av et indre salt og den annen del i form av et normalt salt.

De farmasøytisk godtagbare salter som er nevnt ovenfor, er foretrukne. For isolering eller rensning er det også

mulig å anvende andre salter enn de terapeutisk godtagbare salter. På grunn av det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, som omtalt ovenfor og etterfølgende skal det eventuelt forståes med frie forbindelser ogs salter, hvor passende med hensyn til mening og hensikt,også de tilsvarende salter og frie forbindelser.

Forbindelsene med formel I, inbefattet deres salter, kan

også fåes i form av deres hydrater eller kan omfatte det anvendte oppløsningsmiddel for deres krystallisasjon.

Forbindelsene med formel I har i det minste et asymmetrisk senter på karbonatomet 2. Derfor kan de finnes som R- eller S- enantiomerer så vel som et racemat. Den foreliggende oppfinnelse er ment å inbefatte alle disse former, også

deres ytterligere stereoisomerer, og blandinger av i det minste to stereoisomerer, f.eks. en diastereomer blanding eller enantiomerblanding, slik som et racemat, som er mulig dersom ett eller flere andre asymmetriske sentra er tilstede i molekylet.

Utgangsmaterialer og sluttprodukter som er isomere blandinger kan adskilles i de enkelte isomerer ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillasjon, krystallisasjon og/eller kromatografi. Racemiske produkter kan separeres i de optiske antipoder, f.eks. ved kromatografi og/eller adskillelse av deres diastereomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-kamfer-sulfonater, -mandelater, -tartrater eller -di-benzoyltartrater.

Oppfinnelsen vedrører også modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte, i henhold til hvilken et oppnåelig mellomprodukt på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten anvendes som utgangsmaterialeog det gjenværende fremgangs-måtetrinn utføres, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn eller i henhold til hvilken et utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelsene eller i hvilken et utgangsmateriale anvendes i form av et salt eller et reaktivt derivat. Oppfinnelsen omfatter også nye mellomprodukter som dannes av disse.

I fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ..er de anvendte utgangsmaterialer fortrinnsvis slike som resulterer i forbindelser som ovenfor er beskrevet å være spesielt verdifulle.

Utgangsmaterialene som er anvendt ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er kjente eller dersom de er nye, kan de fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. på en måte som er analog til den som er beskrevet i eksemplene. Oppfinnelsen vedrører også nye utgangsmaterialer.

De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen inneholder i det minste en forbindelse den generelle formel I eller et salt derav som den aktive substans sammen med et vanlig farmasøytisk bæremateriale. Typen av bærematerialer avhenger først og fremst av området for anvendelse. De farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen som inneholder som aktiv substans, forbindelser med formel I kan administreres enteralt, slik som oralt eller rektalt, parenteralt, f.eks. subkutant, intramuskulært eller intravenøst eller ved inhalering.

For oral behandling, kommer i betraktning spesielt doserings-enheter i fast form, slik som tabletter, dragéer og kapsler som fortrinnsvis inneholder mellom 10 og 90% av en aktiv substans med den generelle formel I eller et salt for å tillate administrering til varmblodige dyr med daglige doser av fra 0,1 til 100 mg/kg, spesielt fra 1 til 50 mg/kg. Den daglige dose avhenger av alder og individuell tilstand og også på administreringsmåten. Ved fremstilling av tabletter og dragé-kjerner blir forbindelser med den generelle formel I blandet med faste, pulverformede bærere, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, maisstivelse, potetstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, fortrinnsvis med tilsetning av glidemidler, slik som magnesium- eller kalsiumstearat eller polyetylenglykoler med en egnet molekylvekt. Dragé-kjerner blir siden belagt, f.eks. med konsentrerte sukkeroppløsninger som kan inneholde i tillegg gummiarabikum, talkum og/eller titandioksyd, eller belegges med en lakk oppløst i lett fordampbare organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. Farvestoffer kan tilsettes til disse belegninger, f.eks. for kjennetegning av forskjellige doser av aktiv substans.

Myke gelatinkapsler eller andre lukkede kapsler inneholder f.eks. en blanding av gelatin og glycerin og kan inneholde f.eks. blandinger av en forbindelse med formelen I og polyetylenglykol. Tørr-fylte kapsler inneholder f.eks. granulater av en aktiv substans med faste, pulverformede bærere, slik som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser, slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater og gelatin og også magnesiumstearat eller stearinsyre.

Enhets doseringsformer som kommer i betraktning for rektal administrering er. f.eks. suppositorier som består av en kombinasjon av en aktiv substans med en suppositorie grunn-masse av naturlige eller syntetiske triglycerider (f.eks. kokossmør),polyetylenglykoler eller egnede høyere fettalko-holer, og gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av den aktive substans med polyetylenglykolser•

Apulle-oppløsninger for parenteral administrering, spesielt

for intramuskulær eller intravenøs administrering, inne-

holder en forbindelse med formelen I eller et salt derav i en konsentrasjon av fortrinnsvis 0,5 til 5% som en vandig dispersjon fremstilt ved hjelp av vanlige oppløsningsmidler og/eller emulgeringsmidler og eventuelt stabilisatorer,

eller fortrinnsvis som en vandig oppløsning av et farmasøytisk godtagbart vann-oppløsningssalt av en forbindelse med den generelle formel I.

, i For inhalering kan den aktive forbindelse foreligge i forbindelse med fordampbare eksipienser, som en krem,

lotion, pasta eller salve eller som et finfordelt tørt pulver eller i oppløsning for inhalering gjennom en nasal spray, trykkforstøver eller insufflatør.

Inhaleringspreparater for behandling av respirasjonsorganene

ved nasal, bukal eller intrapulmonær administrering er f.eks. aerosoler eller spray som kan dispergere den farmakologisk aktive ingrediens i form av et pulver eller i form av dråper av en oppløsning eller suspensjon. Preparater som har pulver-dispergerende egenskaper inneholder generelt, foruten den aktive ingrediens, en flytende driv-middelgass som har et kokepunkt under værelsetemperatur og, dersom ønsket, bærere, slik som flytende eller faste, ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler og/eller faste fortynningsmidler. Preparater i hvilke den farmakologisk aktive ingrediens er i oppløsning inneholder dessuten et egnet drivmiddel og også, dersom nødvendig, et ytterligere oppløsningsmiddel og/eller stabiliseringsmiddel. I steden for drivmiddelgassen er det også mulig å anvende trykkluft,

og denne kan fremstilles dersom nødvendig ved hjelp av en egnet kompressor-innretning, og utslippsinnretning.

Konsentrasjonen av den aktive substans i væsker som skal

tas oralt, slik som siruper eller eliksirer.- blir valgt slik at en enkelt dose lett kan måles, f.eks. som innehold av en teskje eller med et målebeger av f.eks. 5 ml, eller også som et multiplum av dette volum.

De følgende Eksempler a) til c) er ment å illustrere fremstillingen av noen typiske administreringsformer, men representerer på ingen måte de eneste utførelsesformer for administrering.

a) 250 g aktiv substans blir blandet med 550 g laktose og 292 g potetstivelse og blandingen blir fuktet med en

alkoholisk oppløsning av 8 g gelatin og granuleres ved å presses gjennom en sikt. Etter tørking tilsettes 60 g talkum, 10 g magnesiumstearat og 20 g kolloidal silika og blandingen presses til 10.000 tabletter som hver veier 119 mg og inneholder 25 mg av aktiv substans, som kan dersom ønskes, forsynes med spalte-riller for en finere innstilling av doseringen.

b) Et granulat fremstilles fra 100 g aktiv substans, 379 g laktose og den alkoholiske oppløsning av 6 g gelatin, som

etter tørring blandes med 10 g kolloidal silika, 40 talkum, 60 g potetstivelse og 5 g magnesiumstearat og presses til 10000 dragé-kjerner. Disse blir siden belagt med en konsentrert sirup bestående av 533,5 g krystallinsk sakkarose, 20 g skjellakk, 75 g gummiarabikum, 250 g talkum, 20 g kolloidal silika og 1,5 g farvestoffer og tørkes. De dannede drageer veier hver 150 mg og inneholder hver 10 mg aktiv substans.

c) 25 g aktiv substans og 1975 g finmalt suppositorie grunn-masse (f.eks. kokossmør) blir blandet grundig og deretter

smeltet. 1000 suppositorier av 2 g blir støpt fra smeiten som har blitt holdt homogen ved omrøring. De inneholder hver 25 mg aktiv substans.

De følgende eksempler tjener å illustrere oppfinnelsen, men er ikke på noen måte ment å begrense rammen av denne. Temperaturer blir angitt i grader Celsius. Dersom intet annet er definert utføres fordampningen av oppløsnings-midlet under redusert trykk, f.eks. mellom ca. 0,1 og 20 mbar.

Eksempel 1

0,14 g natrium tillates å omsette seg med 15 ml absolutt metanol. Etterat natrium fullstendig har forsvunnet, tilsetter man 1,35 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en. Etter 2 timer omrøring ved værelsetemperatur tilsettes 5 ml vann, oppløsningen konsentreres og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase fordampes og gjenværende faststoff krystalliseres i en blanding av aceton og heksan. Rent 3- formyl-4-metoksy-flav-3-en fåes som gule krystaller,

smp. 68-70°C.

Eksempel 2

1,7 g natrium tillates å omsette seg med 150 ml absolutt etanol. Etter fullstendig forsvinning av natrium tilsetter man 13,5 g 4-klor-3-formyl-flav-3-ene. Etter 30 min. omrøring ved 40°C, tilsettes 300 ml vann og et bunnfall dannes, filtreres, vaskes med vann og tørkes. Faststoffet krystalliseres i heksan. Rent 4-etoksy-3-formyl-flav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 80-82°C.

Eksempel 3

En oppløsning av 5 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en i 100 ml dietyleter kokes ved tilbakeløp. Til denne oppløsning tilsetter man 7,3 ml piperidin. Etter 4 dagers kokning under tilbakeløp filtreres bunnfallet og vaskes med eter. Bunnfallet oppløses i metylenklorid og den organiske fase vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fordampning krystalliseres residuumet i diisopropyleter. Rent 3-formyl-4- (N-piperidino)-flav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 18 — 190°C.

Eksempel 4

En oppløsning av 0,27 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en og 0,1 g morfolin i 3 ml metylenklorid kokes ved tilbakeløp over natten. Etter kjøling og nøytralisasjon med IN klorhydrogen-syreoppløsning ekstraheres med metylenklorid. Etter fordampning av det råe faststoff krystalliseres i toluen.

Rent 3-formyl-4-(N-morfolin)-flav-3-en fåes som gulbrune krystaller, smp. 227-229°C.

Eksempel 5

En oppløsning av 0,27 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en og 0,1 ml tiomorfolin i 3 ml metylenklorid kokes under tilbakeløp over natten. Etter kjøling og nøytralisasjon med IN klor-hydrogensyreoppløsning ekstraheres blandingen med metylenklorid. Etter fordampning krystalliseres det råe faststoff i etanol. Rent 3-formyl-4-(N-tiomorfolin)-flav-3-en fåes som gulbrune krystaller, smp. 178-180°C.

Eksempel 6

1,25 g natrium tillates å omsette seg med 150 ml absolutt metanol. Når alt natrium har forsvunnet tilsetter man 6 ml benzylmerkaptan og 13,5 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en og koker under tilbakeløp i 15 minutter. Etter fordampning av oppløsningsmidlet og ekstrahering med metylenklorid krystalliseres residuumet i en blanding av heksan og diisopropyleter. Rent 4-benzylmerkapto-3-formyl-flav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 99-100°C.

Eksempel 7

En blanding av 26 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en og 7,1 g natriumhydrosulfidhydrat i 400 ml etanol kokes under tilbake-løp i 3 timer og tillates å stå over natten ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet og residuumet oppløses i metylenklorid. Bunnfallet filtreres og den organiske oppløsning fordampes. Residuumet krystalliseres i en blanding av heksan og toluen. Rent 4-(2"H-3"-formyl-2"-fenyl-1"-benzopyran-4"-yl-tio)-3-formyl-flav-3-en fåes som

gule krystaller, smp. 193-194°C.

Eksempel 8

2,88 g magnesium tillates å omsette seg med 16,82 g metyljodid i 80 ml tørr dietyleter under oppvarming ved tilbakeløp. Etterat magnesiumet har forsvunnet tilsetter man en opp-løsning av 21,4 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en i 100 ml av en blanding av dietyleter og tetrahydrofuran. Etter kjøling til 0° tilsettes en oppløsning av 12,68 g ammoniumklorid i 160 ml vann. De to faser separeres og den vandige oppløsning ekstraheres med 50 ml dietyleter. De forenede organiske faser vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Det råe faststoff krystalliseres i heksan.

Et racemat av en diastereomer av 4-klor-3-(a-hydroksyetyl)-flav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 111-113°C.

Eksempel 9

Som i eksempel 8, men etter krystallisering i heksan renses modervæsken ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av heksan og diklormetan som elueringsmiddel. Etter separering fåes en racemisk form av den andre diastereomer fra eksempel 8, dvs. 4-klor-3-(a-hydroksyetyl)-flav-3-en som en gul olje, H-NMR (100 MHz, CDC13): & (ppm) 2,12 (1H, s, H-0-).

Eksempel 10

En oppløsning av 27 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en i 25 ml dimetylformamid kokes under tilbakeløp. Til denne opp-løsning tilsetter man 7,7 g hydroksylaminklorhydrogen oppløst i 60 ml dimetylformamid. Etter to timers kokning under tilbakeløp kjøles oppløsningen til værelsetemperatur før tilsetningen av 400 ml vann. Bunnfallet dannes, filtreres, vaskes med vann og tørkes. Faststoffet krystalliseres i diisopropyleter. Rent 4-klor-3-hydroksyiminometyl-flav-3-en fåes som blekgule krystaller, smp. 199-200°C.

Eksempel 11

En oppløsning av 25,7 g 4-klor-3-hydroksyiminometyl-flav-3-en og 28,3 g trifenylfosfin i 250 ml 1,2-dikloretan og 8,7 ml karbontetraklorid oppvarmes til 60°C. Til denne oppløsning tilsetter man 12,54 ml trietylamin. Temperaturen holdes mellom 62-65°C under tilsetningen og i ytterligere 25 minutter. Blandingen kjøles til 0°C, filtreres og fordampes.

Det råe material ekstraheres med heksan. De forenede ekstrakter fordampes og renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av diklormetan og heksan som elueringsmiddel. Den rene fraksjon fordampes og krystalliseres i diisopropyleter. Rent 4-klor-3-cyan-flav-3-en fåes som blekgule krystaller, smp. 99.°C.

Eksempel 12

En oppløsning av 1,0 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en og 0,68 g sarkosinetylesterhydrogenklorid i 10 ml pyridin kjøles til 10°-15°C. Man tilsetter 0,97 g trietylamin og oppvarmer til 55°C i 60 timer. Etter kjøling til 2°C, tilsettes 0,74 ml 50% kaliumhydroksydoppløsning. Etter 10 minutter tilsetter man 3 7 ml vann. Blandingen ekstraheres med diklormetan, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Residuumet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Faststoffet krystalliseres i diklormetan. Rent 3-formyl-4-(N-metyl-N-etoksy-karbonylmetylamino)-flav-3-en fåes som gule krystaller,

smp. 158-159°C.

Eksempel 13

Til en omrørt oppløsning av 5,8 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en

i 500 ml tert-butanol og 100 ml 2-metylbut-2-en ved værelsetemperatur tilsettes dråpevis en oppløsning av 17,9 g natriumkloritt og 17,9 g natriumdihydrogenfosfat i 200 ml vann. Omrøring fortsettes i 5 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum og vann tilsettes til residuumet for å

danne en suspensjon. Blandingen ekstraheres med heksan og de klare organiske ekstrakter kastes. Deretter gjøres den

vandige suspensjon sur til pH 3 og blandingen ekstraheres med kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes.

Det gjenværende faststoff omkrystalliseres i en blanding

av kloroform og heksan. Rent 4-klor-3-karboksy-flav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 210°C.

Eksempel 14

Til en omrørt oppløsning av 16 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en

i 500 ml tørr metanol tilsettes ved værelsetemperatur 0,5 g natriumborhydrid i små porsjoner. Etterat tilsetningen er fullstendig tilsettes 500 ml vann. Oppløsningen filtreres og ekstraheres med kloroform. De forenede organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografisk rent 4-klor-3-hydroksymetyl-flav-3-en fåes som en gulaktig olje, TLC (Si02, CHC13) : 1 spot, Rp0,18.

Eksempel 15

Til en omrørt oppløsning av 20 g 3-formyl-flav-3-en fremstilt i henhold til Eur.J.Med.Chem., Chim.Ther. 10, 72 (1975), og 120 g sølvnitrat i 1,5 ml 96% etanol og 400 ml vann ved værelsetemperatur, tilsettes en oppløsning av 40 g natriumhydroksyd i 60 ml vann. Omrøring fortsettes i 3 timer.

Etter filtrering gjøres det gule filtrat surt til pH 3. Bunnfallet som danner seg, oppsamles og tørkes. Dette materialet oppløses i en blanding av kloroform og vann under omrøring og oppvarming. Den organiske fase separeres og tørkes over magnesiumsulfat. Etter filtrering tillates opp-løsningen å stå ved 4°C i en dag. Pulveret som er utfelt, filtreres. Rent 3-karboksy-flav-3-en fåes som blekgule krystaller, smp. 230°C.

Eksempel 16

En oppløsning av 2,7 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en, 0,85 ml tioglykolsyre og 2,5 g natriumbikarbonat i 30 ml absolutt etanol kokes under tilbakeløp i 15 timer. Etter fordampning tilsetter man vann og ekstraherer med metylenklorid. Den vandige fase gjøres sur til pH 1. Ekstraksjon med metylenklorid blir fulgt av vasking av den organiske oppløsning med vann, tørking over magnesiumsulfat og fordampning. Residuumet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av metylenklorid og etanol som elueringsmiddel. De beste fraksjoner krystalliseres i en blanding av heksan og toluen. Rent 4-(S-karboksymetyltio)-3-formyl-flav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 127-129°C.

Eksempel 17

En oppløsning av 81 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en og 80 ml dimetylamin i 810 ml tetrahydrofuran omrøres ved værelsetemperatur i en time. Etter kjøling til 0°C filtreres bunnfallet. Dette bunnfall vaskes med tetrahydrofuran, oppløses deretter i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Det råe faststoff omkrystalliseres i toluen. Rent 4-N,N-dimetylamino-3-formyl-flav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 182-187°C.

Eksempel 18

En oppløsning av 0,48 g 4-metoksy-flav-3-en, 1 ml trifluor-eddiksyreanhydrid og 0,2 ml pyridin i 9 ml metylenklorid omrøres ved værelsetemperatur i en time. Etter vasking med vann, tørking over magnesiumsulfat og fordampning, omkrystalliseres det råe faststoff fra heksan. Rent 4-metoksy-3- trifluoracetyl-flav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 88-90°C.

Eksempel 19

Som i eksempel 14, men utgående fra 3,16 g 4-klor-3-formyl-8-metoksy-tioflav-3-en i 30 ml tørr metanol og 0,35 g natriumborhydrid. Etter opparbeidelse krystalliseres den råe olje i en blanding av n-heksan og etylacetat. Rent 4- klor-3-hydroksymetyl-8-metoksy-tioflav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 143-145°C. - TLC (Si02, n-heksan

CH2C121:1) : R = 0,05.

Eksempel 20

Som i eksempel 13, men utgående fra 3,16 g 4-klor-3-formyl-8-metoksy-tioflav-3-en, 250 ml tert-butanol og 60 ml 2- metyl-2-buten. Etter opparbeidelse krystalliseres den råe olje i en blanding av n-heksan og etylacetat. Rent 3- karboksy-4-klor-8-metoksy-tioflav-3-en fåes som gule krystaller, smp. 207-210°C. - TLC (Si02, CH2Cl2/Aceton/

HC00H 18/1/1) : Rf = 0,45.

Eksempel 21

Som i eksempel 11, men utgående fra 1 g 4-klor-3-hydroksy-iminometyl-8-metoksy-tioflav-3-en. Det råe material ekstraheres med CH2C12. De forenede ekstrakter fordampes og renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av n-heksan og aceton som elueringsmiddel.

Rent 4-klor-3-cyan-8-metyl-tioflav-3-en fåes som et gult faststoff. TLC (Si02, n-heksan/aceton 4:1): R = 0,25 . - NMR (90 MHz, CDC13):£ (ppm) = 3,81 [s, 3H, OCH-j], 4,9

ts, 1H, H-C(2)], 7,3 [s, 5H, H-C(2',3', 4', 5', 6')], 6,75-7,76 [m, 3H, H-C(5,6,7)]. - smp. 134-140° (ligroin).

Eksempel 22

Som i eksempel 10, men utgående fra 1 g 4-klor-3-formyl-8-metoksy-tioflav-3-en i 1,5 ml DMF. 220 mg hydroksylamin-hydroklorid oppløst i 2 ml DMF tilsettes. Etter 1 1/2 timer ved tilbakeløp kjøles oppløsningen til værelsetemperatur før tilsetningen av 20 ml vann. Etter ekstraksjon med CH2C12fåes en gummi som renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan/aceton 9:1 som elueringsmiddel. Rent 4-klor-3-hydroksyiminometyl-8-metoksy-tioflav-3-en fåes som et gult faststoff. TLC (Si02, n-heksan/aceton 4:1) :R = 0,15. - NMR (90 MHz, CDC13): £ (ppm)= 3,76 (s, 3H, 0CH3), 5,5 [s, 1H, H-C(2)], 6,76-7,69 [m, 3H, H-C(5,6,7)], 7,17 [s, 5H, H-C (2• ,3' ,4' , 5',6')],

8,53 [s, 1H, CH=N], 11,4 [s, 1H, OH].- smp. 190-203°C (n-heksan/toluen).

Eksempel 23

Som i eksempel 14, men utgående fra 16 g 3-klor-4-formyl-flav-3-en. Rent 3-klor-4-hydroksymetyl-flav-3-en fåes som et hvitt faststoff. TLC (SiC^, cykloheksan/diisopropyleter 1:1): Rf = 0,4 - NMR (90 MHz, CDC13) . å (ppm) = 2,02 (lH,s, OH), 4,73 (2H, s, CH20H), 5,79 [1H, s H-C(2)], 6,7-8 (9H,m, aryl-H).

Eksempel 24

Som i eksempel 13, men utgående fra 5,8 g 3-klor-4-formyl-flav-3-en. Rent 4-karboksy-3-klor-flav-3-en fåes som et hvitt faststoff. TLC (Si02, CH2C12/aceton/HC00H 18:1:1): Rf = 0,55. - NMR (90 MHz, DMSO"dg): 6 (ppm) = 6,11 [1H, s, H-C(2)], 6,75-7,56 [4H, m, H-C (5,6,7,8] , 7,41 (5H, s, CgH^.

Eksempel 25

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 1, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 4-formyl-3-metoksy-flav-3-en.

Eksempel 26

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 2, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 3-etoksy-4-formyl-flav-3-en.

Eksempel 27

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 3, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 4-formyl-3-(N-piperidino)-flav-3-en.

Eksempel 28

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 4, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 4-formyl-3-(N-morfolino)-flav-3-en.

Eksempel 29

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 5, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 4-formyl-

3-(N-tiomorfolin)-flav-3-en.

Eksempel 30

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 6, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 3-benzyl-merkapto-4-formyl-flav-3-en.

Eksempel 31

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 8, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 3-klor-4-(a-hydroksyetyl)-flav-3-en.

Eksempel 32

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 10, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 3-klor-4-hydroksyiminometyl-flav-3-en.

Eksempel 33

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 11, men utgående fra 3-klor-4-hydroksyiminometyl-flav-3-en, dannes rent 3-klor-4-cyan-flav-3-en.

Eksempel 34

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 16, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 3-(S-karboksynretyltio)-4-formyl-flav-3-en.

Eksempel 35

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 17, men utgående fra 3-klor-4-formyl-flav-3-en, dannes rent 3-N,N-dimetylamino-4-formyl-flav-3-en.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

hvor X^ og X^ uavhengig fra hverandre betyr hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert amino eller et kvaternært ammoniumsalt, foretret eller forestret hydroksy, fri, foretret, forestret eller oksydert merkapto, nitro, funksjonelt modifisert formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, acyl, en usubstituert eller substituert hydrokarbonrest, eller en usubstituert eller substituert heterocyklisk rest, med det forbehold at i det minste en av restene X^ og X^ er bundet av et karbonatom til ringsystemet og med det forbehold atX^ og X^ tilsammen ikke kan være halogen og formyl, hvor Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert, med de ytterligere forbehold - at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^ er hydrogen og X^ er metyl, 2-acetoksy-2-fenyletyl, (C^-Cg) alkyl, formyl, 2-fenyletenyl eller fenyl som er eventuelt mono- eller disubstituert med metoksy, - at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^ er acetyl, X^ er acetoksy, A er 5,7-dimetoksy-l,2-fenylen og B er 2',3'-diacetoksyfenyl, - at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^ er fenyl som er i det minste trisubstituert, X^ er acetoksy, A er 5,7-dimetoksy-l,2-fenylen og B er dimetoksyfenyl, - at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X, er 4-metylfenyl, X^ er fenyl, A er 6-metyl-l,2-fenylen og B er fenyl, - at Y er svovel eller sulfinyl, dersom X^ er hydrogen og X^ er eventuelt substituert fenyl, eller salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe, karakterisert ved at man a) utbytter halogen og/eller formyl i en forbindelse med formel II

eller i en forbindelse med formelen Ila

hvor Hal er halogen og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med en substituent X^ og/eller en substituent X^ , eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X.^ er klor og X^ er substituert karbamoyl, omsetter en forbindelse med formelen III

hvor A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med et di-halogenmetylen-di-lavere-alkylammoniumhalogenid, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X^ er substituert karbamoyl og X^ er klor, omsetter en forbindelse med formel Illa

hvor A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med et di-halogenmetylen-di-lavere-alkylammoniumhalogenid, ellerd) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X^ er di-laverealkylamino eller laverealkoksy og X^ er formyl, omsetter en forbindelse med formelen V

hvor Alk er laverealkyl og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med et halogenmetylendilavere-alkyl-iminiumhalogenid, eller e) for fremstilling av forbindelsene med formel I, hvor er formyl og X~ er di-laverealkylamino eller laverealkoksy, omsetter en forbindelse med formelen Va

hvor Alk er laverealkyl og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med et halogenmetylendilavere-alkyl-iminiumhalogenid, eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X^ er laverealkoksy, di-lavere-alkylamino eller N-lavere-alkyl-N-fenylamino og X2 er formyl, omsetter en forbindelse med formelen VI

hvor R er laverealkyl, Y^ er oksygen og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med halogenmetylen-di-laverealkyliminiumhalogenid eller halogenmetylen-N-lavere-alkyl-N-fenyliminiumhalogenid, eller g) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor er formyl og X^ er laverealkoksy, di-lavere-alkylamino eller N-lavere-alkyl-N-fenylamino, omsetter en for- bindelse med formelen Via

hvor er laverealkyl, er oksygen og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med halogenmetylen-di-lavere-alkyliminiumhalogenid eller halogemetylen-N-laver-alkyl-N-fenyliminiumhalogenid eller h) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X^ er laverealkoksy, laverealkyltio, aryloksy eller aryltio, og X2 er trihalogenacetyl, omsetter en forbindelse med formel VI, hvor R^ er laverealkyl eller aryl, Y^ er oksygen eller svovel og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I med et trihalogenacetylhalogenid eller trihalogeneddiksyreanhydrid, eller i) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X2 er laverealkoksy, laverealkyltio, aryloksy eller aryltio og X^ er trihalogenacetyl, omsetter en forbindelse med formel Via, hvor R^ er laverealkyl eller aryl, Y^ er oksygen eller svovel og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med et trihalogenacetylhalogenid eller trihalogeneddiksyrehanhydrid, eller k) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X^ er en hydrokarbonrest og X^ er formyl, omsetter en forbindelse med formel VII

hvor D er halogen og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med en organometallforbindelse av hydrokarbonresten som skal innfø res og behandler den dannede alkohol med en mineralsyre, og/eller dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller, dersom ønsket, omdanner en fri dannet forbindelse i et salt eller et salt i den frie forbindelse eller i et annet salt derav, og, dersom nødvendig, oppspalter en dannet blanding av isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater, og, dersom nødvendig oppspalter et dannet racemat i de optiske antipoder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor X^ og X2 uavhengig fra hverandre betyr hydrogen, halogen, primært, sekundært eller tertiært amino, acylamino, di-acylamino eller et kvaternært ammoniumsalt, usubstituert eller substituert lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, cykloalkoksy, fenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, heterocyklyloksy eller heterocyklyl-laverealkoksy, lavere-alkoksykarbonyloksy, laverealkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy, formyloksy, lavere-alkylkarbonyloksy eller benzoyloksy, merkapto, usubstituert eller substituert lavere-alkyltio, fenyltio, fenyl-lavere-alkyltio, heterocyklyltio eller heterocyklyl-laverealkyltio, lavere-alkoks-karbonyltio eller lavere-alkanoyltio, usubstituert eller substituert fenylsulfinyl, fenyl-lavere-alkylsulfinyl, laverealkyl-sulf inyl, fenylsulfonyl, fenyl-lavere-alkylsulfonyl eller laverealkylsulfonyl, nitro, formyl, acetalisert eller semiacetalisert formyl, eller usubstituert eller substituert amino, fri eller forestret karboksyl, amidert karboksyl eller cyan, usubstituert eller substituert laverealkylkarbonyl, cykloalkanoyl, benzoyl eller fenyl-laverealkylkarbonyl, eller en mettet eller umettet, usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aromatisk-alifatisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest, med det forbehold at i det minste en av restene X^ og X2 er bundet av et karbonatom til ringsystemet og med det ytterligere forbehold at X^ og X 2 tilsammen ikke kan være halogen og formyl, Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, med de forbehold - at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^ er hydrogen og X2 er formyl, laverealkyl, 2-acetoksy-2-fenyl-etyl, 2-fenyletenyl eller fenyl som er eventuelt mono-eller disubstituert med metoksy, - at Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^ er acetoksy og X^ er acetyl eller fenyl som i det minste er trisubstituert, - at X er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^ er 4-metylfenyl og X2 er fenyl, og - at Y er svovel eller sulfinyl dersom X2 er hydrogen ogX^ er eventuelt substituert fenyl, eller salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor en av resteneX^ og X^ er halogen, amino, usubstituert eller substituert lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino, fenylamino, N-fenyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkylamino, N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylamino, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-laverealkylenamino, heterocyklylamino, heterocyklyl-laverealkylamino, lavere-alkanoylamino, benzoylamino, fenyl-lavere-alkylkarbonylamino eller fenylhydrazino, et tri-lavere-alkylammoniumsalt, usubstituert eller substituert lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, fenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, heterocyklyloksy, heterocyklyl-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyloksy, formyloksy, (C2 _C^ )alkylkarbonyloksy eller benzoyloksy, merkapto, usubstituert eller substituert lavere-alkyltio, fenyltio eller fenyl-lavere-alkyltio, heterocyklyltio eller heterocyklyl-laverealkyltio, og hvor den andre av de to rester X^ og X^ betyr formyl, formylacetalisert eller semiacetalisert med en laverealkanol, imino eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, usubstituert eller substituert fenyl, eller usubstituert eller substituert amino, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, eventuelt N-lavere-alkylert, N,N-di-lavere-alkylert eller N-fenylert karbamoyl, eller cyan, usubstituert eller substituert laverealkylkarbonyl, benzoyl eller fenyl-lavere-alkylkarbonyl, eller en usubstituert eller substituert alkyl, alkenyl eller - alkynylrest, usubstituert eller substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-laverealkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-lavere-alkenyl eller cykloalkenyl-lavere-alkenyl, eller en usubstituert eller substituert fenyl eller fenyl-laverealkyl eller usubstituert eller substituert heterocyklyl bundet av et karbonatom, eller heterocyklyl-lavere-alkyl, hvor betegnelsen "heterocyklyl" alltid er definert som et aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-monocyklus med 3 til 8 ringledd som har fra null til fire dobbeltbindinger og eventuelt inneholder en sammensmeltet benzoring, med det forbehold atX1 og X2 tilsammen ikke kan være halogen og formyl, Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, eller salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor en av restene X^ og X^ er hydrogen og den andre er formyl acetalisert eller semiacetalisert med en laverealkanol, imino eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, usubstituert eller substituert fenyl, eller usubstituert eller substituert amino, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, eventuelt N-lavere-alkylert, N,N-di-lavere-alkylert eller N-fenylert karbamoyl, eller cyan, usubstituert eller substituert laverealkylkarbonyl, benzoyl eller fenyl-lavere-alkylkarbonyl, eller en usubstituert eller substituert alkynylrest, usubstituert eller substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-lavere-alkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-lavere-alkenyl, cykloalkenyl-laverealkenyl, fenyl-laverealkyl eller usubstituert eller substituert heterocyklyl bundet av et karbonatom eller heterocyklyl-laverealkyl, hvor betegnelsen "heterocyklyl" alltid er definert som et aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-monocyklus med 3 til 8 ringledd som har fra null til fire dobbeltbindinger og eventuelt inneholder en sammensmeltet benzoring, Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, eller salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakter i-, sert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor en av restene X1 og X2 er halogen, amino, et tri-lavere-alkylammoniumsalt, formyloksy, laverealkoksykarbonyloksy eller merkapto, eller betyr eventuelt substituert fenylamino, fenylhydrazino, benzoylamino, fenyloksy, benzoyloksy, fenyltio, N-fenyl-N-laverealkylamino, fenyl-lavere-alkylamino, N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkylkarbonylamino, fenyl-lavere-alkoksy eller fenyl-lavere-alkyltio, heterocyklylamino, heterocyklyl-lavere-alkylamino, heterocyklyloksy, heterocyklyl-lavere-alkoksy, heterocyklyltio, eller heterocyklyl-lavere-alkyltio, i hvilke restene X1 eller X2 resp., substituentene eventuelt tilstede er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, acylamino, di-acylamino, laverealkyl, fenyl, halogen, formyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono-eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, cyano, nitro, sulfo, eller sulfamoyl, N-laverealkyl-, N,N-di-laverealkyl- eller N-fenylsulfamoyl, eller hvor en av restene X^ og X2 er usubstituert eller substituert laverealkylamino, di-laverealkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-laverealkylamino, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-laverealkylenamino, lavere-alkanoylamino, laverealkoksy, laverealkenyloksy, (C^-C^ )-alkylkarbonyloksy eller laverealkyltio, i hvilke restene X^ eller X2 resp., substituentene eventuelt tilstede er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, acylamino, di-acylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-dilavere-alkylkarbamoyl, cyan eller fenyl som eventuelt er substituer med karboksy, laverealkoksykarbonyl eller cyan, og hvor den andre av de to rester X^ og X2 betyr formyl, formylacetalisert eller semiacetalisert med en laverealkanol, imino eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl eller amino som kan være eventuelt substituert i dens del med laverealkyl, fenyl eller karbamoyl, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl eller cyan, eller betyr en usubstituert eller substituert alkyl, alkenyl eller alkynylrest, usubstituert eller substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-lavere-alkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-lavere-alkenyl eller cykloalkenyl-lavere-alkenyl eller en usubstituert eller substituert fenyl eller fenyl-lavere-alkylrest, usubstituert eller substituert fenylimino, N-fenylert karbamoyl, laverealkylkarbonyl, benzoyl eller fenyl-laverealkylkarbonyl eller usubstituert eller substituert heterocyklyl bundet av et karbonatom, eller heterocyklyl-laverealkyl, i hvilke rester eller X^ resp., substituentene eventuelt tilstede er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkyl-karbamoyl, cyan, nitro, amino, laverealkylamino, di-lavere-alkylamino, acylamino, diacylamino, laverealkylenamino, fenyl eller laverealkyl, hvor betegnelsen "heterocyklyl" alltid er definert som en aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-monocyklus med 3 til 8 ringledd som har fra null til fire dobbeltbindinger og eventuelt inneholder en sammensmeltet benzoring, med det forbehold at X^ og X^ tilsammen ikke kan være halogen og formyl, Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, acylamino, di-acylamino, laverealkyl, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, cyan, nitro, sulfo, sulfamoyl, N-lavere-alkyl-, N,N-di-laverealkyl- eller N-fenylsulfamoyl, eller farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor en av restene X^ og X^ er hydrogen, og den andre er formyl acetalisert eller semiacetalisert med en lavere alkanol, imino eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl eller amino som kan være eventuelt substituert i dens del med laverealkyl, fenyl eller karbamoyl, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono-eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl eller cyan, eller betyr en usubstituert eller substituert alkynylrest, usubstituert eller substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-lavere-alkyl, cykloalkenyl-lavere-alkyl, cykloalkyl-lavere-alkenyl eller cykloalkenyl-laverealkenyl, usubstituert eller substituert fenylimino, N-fenylert karbamoyl, laverealkylkarbonyl, benzoyl eller fenyl-lavere alkylkarbonyl, fenyl-laverealkyl eller usubstituert eller substituert heterocyklyl bundet av et karbonatom, eller heterocyklyl-laverrealkyl, hvor betegnelsen "heterocyklyl" alltid er definert som en aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-monocyklus med 3 til 8 ringledd som har fra null til fire dobbeltbindinger og eventuelt inneholder en sammensmeltet benzoring, i hvilke restene X^ eller X^ resp., substituentene eventuelt tilstede er hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarba-moyl, cyan, nitro, amino, laverealkylamino, di-lavere-alkylamino, acylamino, diacylamino, laverealkylenamino, fenyl eller laverealkyl, hvor Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, acylamino, di-acylamino, laverealkyl, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarba-moyl, cyan, nitro, sulfo, sulfamoyl, N-laverealkyl-, N,N-di-laverealkyl- eller N-fenylsulfamoyl, eller farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor en av restene X^ og X^ er hydrogen, halogen, amino, lavere-alkylamino eller di-lavere-alkylamino hvor alkyldelen er eventuelt substituert med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-lavere-alkylenamino eller fenylamino, laverealkanoylamino, lavere-alkoksy eventuelt substituert med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, fenyloksy, laverealkyltio eventuelt substituert med karboksy eller lavere-alkoksy-karbonyl, fenyltio, fenyl-laverealkyltio eller heterocyklyltio, hvor betegnelsen "heterocyklyl" er definert som en oksa-, tia- eller aza-monocyklus med 5 eller 6 ringledd som har null til tre dobbeltbindinger og eventuelt inneholder en sammensmeltet benzoring og er eventuelt substituert med formyl og/eller fenyl, hvor den andre av de to rester X^ og X^ er formyl, imino eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, cyan, laverealkylkarbonyl eventuelt substituert med halogen, eller laverealkyl eventuelt substituert med hydroksy, Y betyr oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, men må være svovel, sulfinyl eller sulfonyl, dersom X^ er hydrogen og X^ er formyl eller laverealkyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyan, halogen og/eller nitro, med det forbehold at X^ og X^ tilsammen ikke kan være halogen og formyl, eller farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor en av restene X, og X^ er hydrogen, halogen, amino, lavere-alkylamino eller di-lavere-alkylamino hvor alkyldelen er eventuelt substituert med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, laverealkylenamino, aza-, oksa- eller tia-laverealkylenamino eller fenylamino, laverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt substituert med karboksy eller lavere-alkoksykarbonyl, benzyltio eller heterocyklyltio, hvor betegnelsen "heterocyklyl" er definert som en oksa- eller tia-monocyklus med 5 eller 6 ringledd med 1 eller 2 dobbeltbindinger og inneholder eventuelt en sammensmeltet benzoring og er eventuelt substituert med formyl og/eller fenyl, hvor den andre av de to rester X^ og X^ er formyl, imino eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl, karboksy, cyan, laverealkylkarbonyl eventuelt substituert med halogen, eller laverealkyl eventuelt substituert med hydroksy, Y betyr oksygen eller svovel, men må være svovel dersom X^ betyr hydrogen og X^ er formyl eller laverealkyl, og ringene A og B er hver usubstituert eller substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, med det forbehold at X^ og X^ tilsammen ikke kan være halogen og formyl, eller farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-etoksy-3-formyl-flav-3-én. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man bearbeider forbindelser som fåes i henhold til krav 1 med formelen I eller farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser med en farmasøytisk bærer.