NO843454L - Fremgangsmaate til fremstilling av flavene- og tioflavenderivater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av flavene- og tioflavenderivaterInfo
- Publication number
- NO843454L NO843454L NO843454A NO843454A NO843454L NO 843454 L NO843454 L NO 843454L NO 843454 A NO843454 A NO 843454A NO 843454 A NO843454 A NO 843454A NO 843454 L NO843454 L NO 843454L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- formyl
- halogen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 182
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 39
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 12
- -1 thionyl halide Chemical class 0.000 claims description 119
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- ZOSZQJVXFONAFE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-formyl-2-phenyl-2h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound O=CC1=C(Cl)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 ZOSZQJVXFONAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHAKPGRXBHINAM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-hydroxy-2-phenyl-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C=2C(O)=CC=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 AHAKPGRXBHINAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XIYHVHMIXIYAMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C2=CC(F)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 XIYHVHMIXIYAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 23
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 14
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 6
- AIOQBOPOGHAITF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-phenyl-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 AIOQBOPOGHAITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- JRFZSUMZAUHNSL-UHFFFAOYSA-N chrysin 5,7-dimethyl ether Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 JRFZSUMZAUHNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEDXIZNKYBSQNX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-phenyl-2h-thiochromene-3-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 JEDXIZNKYBSQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 3
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAFBOKYTDSDNHV-UHFFFAOYSA-N (2S)-(-)-5,7-dimethoxyflavanone Natural products O1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 IAFBOKYTDSDNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGLJXBLXNNCTE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 SHGLJXBLXNNCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MISPGSJZEWVEDP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6,7-trimethoxy-2-phenyl-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C=2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=2OC1C1=CC=CC=C1 MISPGSJZEWVEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNXUWESACOIZII-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,7-dimethoxy-2-phenyl-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C(Cl)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 ZNXUWESACOIZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOWZJSWKYGUEPK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-2-phenyl-2h-thiochromene-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C2SC1C1=CC=CC=C1 HOWZJSWKYGUEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUDMKVYTAXHPQJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-2-phenyl-2h-thiochromene-3-carbaldehyde Chemical class S1C2=CC(OC)=CC=C2C(Cl)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 KUDMKVYTAXHPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKDGKVJIXYRNTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-8-methoxy-2-phenyl-2h-thiochromene-3-carbaldehyde Chemical compound S1C=2C(OC)=CC=CC=2C(Cl)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 ZKDGKVJIXYRNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEEHCCPDYXCNHG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-phenyl-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(F)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 HEEHCCPDYXCNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNJAUYFFFOFBW-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trimethoxyflavone Chemical compound C=1C(=O)C=2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 HJNJAUYFFFOFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 2
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- TWCNIRMBXGDQSM-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-3-formyl-2-phenyl-2h-chromen-7-yl)acetamide Chemical compound O1C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C(Cl)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 TWCNIRMBXGDQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910001930 tungsten oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- NVIYVUMPAFEEAQ-UHFFFAOYSA-N (2-phenyl-2h-thiochromen-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC2=CC=CC=C2SC1C1=CC=CC=C1 NVIYVUMPAFEEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEIJRRGCTVHYTH-DZGCQCFKSA-N (2r,3s)-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC=CC=C3C[C@@H]2O)=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYFBIOUBFTQJU-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-sulfanylethanone Chemical compound SCC(=O)C1=CC=CC=C1 DIYFBIOUBFTQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMNUISBUXJRNU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1 DEMNUISBUXJRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSJRRBPZGBMIU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethylsulfanyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=C1CC(O)=O OJSJRRBPZGBMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVYNTXBILWATKN-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4h-chromen-3-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 CVYNTXBILWATKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001241 2-phenylethylthio group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])S* 0.000 description 1
- GIQPSSZMIZARDW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylthiochromen-4-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 GIQPSSZMIZARDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUWAGJBDFDZLP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-3-phenylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(CC(=O)O)SC1=CC=CC=C1 VDUWAGJBDFDZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVCVSBVOYZDSS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)sulfanyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 QQVCVSBVOYZDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHBBNNTHLMCJM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)sulfanyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(SC(CC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VEHBBNNTHLMCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBNVNFGWCGXRE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-phenylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CC(=O)O)SC1=CC=CC=C1 PYBNVNFGWCGXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFAYEDMIDLJLO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethoxy-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C(C=O)=C(Cl)C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SRFAYEDMIDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSTVTHRVHYLCP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-phenyl-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 HJSTVTHRVHYLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSMEKVWCGNQNJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3-phenylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)SC1=CC=CC=C1 CDSMEKVWCGNQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNBCFBJMPICLAP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-fluorophenyl)-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C2C(=C(Cl)C3=CC=CC=C3O2)C=O)=C1 JNBCFBJMPICLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUFBZABJVXTLDI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-fluorophenyl)-2h-thiochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(C=O)=C(Cl)C2=CC=CC=C2S1 JUFBZABJVXTLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPBYAMDLYXVIQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,7-dimethoxy-2-phenyl-2h-chromene-3,8-dicarbaldehyde Chemical compound O1C2=C(C=O)C(OC)=CC(OC)=C2C(Cl)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 LBPBYAMDLYXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIPQXTXTHNWHE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-fluoro-2-phenyl-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound O1C2=CC(F)=CC=C2C(Cl)=C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 DVIPQXTXTHNWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWQMQNRKCRVLHW-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylchromene-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 ZWQMQNRKCRVLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJXAOHQHYYBTA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4h-chromen-3-one Chemical compound O=C1COC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 YCJXAOHQHYYBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYBLVRRCNVHZQJ-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxyflavone Chemical compound C=1C(=O)C=2C(O)=CC=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 IYBLVRRCNVHZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYOSBQKQPUNJK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 OUYOSBQKQPUNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAKBVSQJNQGRY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenylchromene-4-thione Chemical compound C=1C(=S)C2=CC(C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 RTAKBVSQJNQGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYRNYUCQATYPC-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 ZEYRNYUCQATYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- YBJPKOOYXZMTKK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C1.S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 Chemical compound C1=CC=NC=C1.S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 YBJPKOOYXZMTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZWRZGKEWQACU-UHFFFAOYSA-N Primuletin Natural products OC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1 ISZWRZGKEWQACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-N Tetramethylthiourea Chemical compound CN(C)C(=S)N(C)C MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037084 Viral Human Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- XWJZLWQWKDFFOT-UHFFFAOYSA-N [I].O=S=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound [I].O=S=O.C1=CC=NC=C1 XWJZLWQWKDFFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHHTBVRBAHHOB-UHFFFAOYSA-N [W+3] Chemical class [W+3] GIHHTBVRBAHHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000421 anti-necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004467 aryl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRNFKRFWZQQDMD-UHFFFAOYSA-M dichloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=C(Cl)Cl NRNFKRFWZQQDMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002023 dithiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- WKEZHBQACHILEC-UHFFFAOYSA-N molybdenum(3+) Chemical compound [Mo+3] WKEZHBQACHILEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N nonaoxidotritungsten Chemical compound O=[W]1(=O)O[W](=O)(=O)O[W](=O)(=O)O1 QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- 150000003582 thiophosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- MJOXZELXZLIYPI-UHFFFAOYSA-N titanium(2+) Chemical compound [Ti+2] MJOXZELXZLIYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSRSXLJVJVBIK-UHFFFAOYSA-N vanadium(2+) Chemical compound [V+2] BLSRSXLJVJVBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye flavener og tioflavener og oksyderte derivater derav, spesielt 3,4-disubstituert-flav-3-ener og -tio-, -sulfinyl-, og -sulfonylflav-3-ener, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse for fremstillingen av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk aktive forbindelser .
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formelen I
hvor ringene A og B er hver usubstituert eller substituert, Y
er oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, et av symbolene Z-^ og Z2er halogen og det andre formyl, og salter, spesielt farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe, fremgangsmåter for fremstillingen av disse forbindelser, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse for fremstillingen av farmasøytiske preparater eller som farmakologiske aktive forbindelser .
Når Y er sulfonyl kan den tilsvarende sulfoksydforbindelse foreligge i dens a- eller i dens B-form.
Dersom annet ikke er angitt betyr "lavere" rester i det følgende spesielt slike som har opp til 7, spesielt opp til 4 og fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer. En substituert ring A eller B som nevnte ovenfor, betyr en bezenring substituert med f.eks. 1, 2, 3 eller 4 substituenter, fortrinnsvis en med 1, 2 eller 3 og spesielt slike med 1 eller 2 substituenter.
Ovenfor og nedenfor menes med betegnelsen halogen, f.eks. brom
eller jod, fortrinnsvis fluor og spesielt klor.
Ringene A og B kan eventuelt være substituerte fortrinnsvis med lavere alkyl, fri, foretret eller forestret hydroksy, foretret merkapto, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, en mono-eller disubstituert aminogruppe, asylamino, halogen, nitro, amidert sulfo, formyl og/eller en metylendioksygruppe. Ytterligere substituenter som kommer på tale er f.eks. amino, di-asylamino eller sulfo.
Lavere alkylgrupper er fortrinnsvis metyl så vel som etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl eller n-heptyl-grupper. Lavere alkylgrupper kan også være substituert, slike grupper er f.eks.: nitro-lavere-alkylgruppene, hydroksy-lavere-alkylgruppene, trifluormetylgruppen, hydroksycyan-lavere-alkylgruppene, hydroksy-amino-lavere-alkylgruppene, lavere-alkyltio-lavere-alkylgruppene, asylalkylgruppene, f.eks. en lavere-alkanoyl-lavere-alylgruppe, slik som asetylmetyl, eller en fri eller forestret karboksy-lavere-alkylgruppe, f.eks. en lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkylgruppe, f.eks. metoksykarbonyletylgruppe,en usubstituert eller substituert imino-lavere-alkylgruppe, slik som en fri eller forestret hydroksy-imino-lavere-alkylgruppe, en lavere-alkylimino- eller usubstituert eller substituert fenylimino-lavere-alkylgruppe, en asyloksyimino-lavere-alkylgruppe, f.eks. asetyloksyiminometyl, di-lavere-alkylimmonio-lavere-alkyl,
f.eks. dimetylimmoniometyl, en amino-lavere-alkylgruppe, en mono- eller di-lavere-alkylamino-lavere-alkylgruppe, eller en lavere-alkylen-amino-lavere-alkylgruppe, f.eks. en pyrrolidino-eller piperidino-lavere-alkylgruppe. En ytterligere mulig substituert lavere alkylgruppe er den lavere alkylgruppe substituert med en 2,2-di-lavere-alkyl-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-ylidengruppe, slik som (2,2-dimetyl-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-yliden)-metyl.
Foretret hydroksy er spesielt lavere alkoksy, også lavere alkoksy substituert med f.eks. halogen, hydroksy, mono- eller di-lavere-alkylamino eller epoksy, videre fenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, heterocyklyloksy eller heterocyklyl-lavere-alkoksy, slik som pyridyl-oksy eller -metoksy, furyloksy eller -metoksy eller tienyl-oksy eller -metoksy.
Forestret hydroksy er fortrinnsvis alkanoyloksy, spesielt lavere alkanoyloksy, eller benzoyloksy som eventuelt er substituert med hydroksy, lavere alkoksy, halogen, lavere alkyl og/eller nitro, men kan også være f.eks. lavere alkoksykarbonyloksy eller N-lavere alkyltiokarbamoyloksy.
Foretret merkapto er spesielt usubstituert eller substituert lavere-alkyltio, f.eks. med fri eller forestret karboksyl, f.eks.
(S-karboksymetyl)-tio eller (S-etoksykarbonylmetyl)-tio, med halogen, f.eks. trifluormetyltio, hydroksy, amino, mono- eller di-lavere-alkylamino eller epoksy, fenyltio eller fenyl-lavere-alkyltio, heterocyklyl-tio eller heterocyklyl-lavere alkyltio, f.eks. 2-imidazolyltio eller 2-imidazolylmetyltio.
Fri eller funksjonelt modifisert karboksyl er f.eks. karboksy, forestret karboksyl, spesielt lavere-alkoksykarbonyl, slik som metoksy-karbonyl eller etoksy-karbonyl, amidert karboksy, spesielt karbamoyl som er fri eller mono- eller disubstituert med lavere alkyl, med di-lavere-alkylamino-alkyl eller med fenyl som er usubstituert for dens del substituert med halogen, lavere alkyl og/eller lavere alkoksy, og også cyangruppen.
En usubstituert eller substituert aminogruppe kan være en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe. I de to sistnevnte aminogrupper kan nitrogenatomet bære som substituenter usubstituerte eller substituerte alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aralifatiaske, heterocykliske eller heterocyklisk-alifatiske hydrokarbonrester eller asyl. To substituenter tatt til sammen kan imidlertid også være en usubstituert eller substituert bivalent alifatisk hydrokarbonrest, f.eks. en lavere alkylenrest eller lavere alkenylenrest, i hvilke karbonatomene i kjeden kan være avbrutt av et heteroatom, f.eks. oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen Sekundære aminogrupper er spesielt: lavere-alkylamino, slik som metylamino, etylamino, n-propylamino, iso-propylamino eller di-n-butylamino, cykloalkylamino, f.eks. cykloheksylamino, fenyl-lavere-alkylamino, f.eks. benzylamino, fenylamino, heterocyklylamino, f.eks. 2-imidazolylamino, eller heterocyklyl-lavere-alkylamino, f.eks. 2-imidazolyl-metylamino eller asylamino.
Tertiære aminogrupper er spesielt: di-lavere alkylamino, slik
som dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller di-isopropyl-amino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino, f.eks. N-cyklopentyl-N-metylamino, N-fenyl-N-lavere-alkylamino, f.eks. N-metyl-N-fenylamino eller N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylamino, f.eks. N-benzyl-N-metylamino eller di-asylamino.
Lavere alkylamino eller di-lavere alkylaminogrupper kan eventuelt være substituert i de lavere alkyldeler, fortrinnsvis med hydroksy. Fortrinnsvis er hydroksygruppen adskilt fra aminonitrogenatomet med i det minste 2, fortrinnsvis 2 eller 3, karbonatomer. Slike grupper er f.eks.: 2-hydroksyetylamino, N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino eller di-(2-hydroksyetyl)-amino.
Lavere-alkylenamino med 3 til 8, fortrinnsvis 5 til 7, ringledd
er f.eks.: pyrrolidino, 2,5-dimetyl-pyrrolidino, piperidino, 2-metyl-piperidino, 3-etyl-piperidino, heksahydro-lH-azepino eller oktahydroazokino. Lavere-alkenylamino, fortrinnsvis med 5 til 7 ringledd, er f.eks. 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl og 1,2,3, 6-tetrahydro-l-pyridyl. Nevnt som azaalkylenamino med 6 til 8, fortrinnsvis 6, ringledd, i hvilke azanitrogenatomet er usubstituert eller fortrinnsvis substituert med f.eks. lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, fenyl, fenyl-lavere-alkyl eller pyridyl eller asyl, og er adskilt av i det minste med 2 karbonatomer fra amino-nitrogenatomet, er f.eks. piperazino, 4-metylpiperazino, 4-(2-hydroksyetyl)-piperazino eller 4-asetylpiperazino.
Omtalt som sekundære eller også som tertiære aminogrupper i denne forbindelse er også aminogrupper substituert med arylamino eller aryliminogrupper, f.eks. fenylhydrazino eller fenylazo eller lavere alkylamino eller lavere alkyliminogrupper, f.eks. metylhydrazino eller metylazo.
Asylamino er fortrinnsvis lavere-alkanoylamino, slik som asetyl-amino, eller benzoylamino, som kan være substituert i fenylringen f.eks. med halogen, nitro, lavere alkyl og/eller lavere alkoksy.
Di-asylamino er f.eks. dilavere alkanoylamino, slik som diasetyl-amino, eller dibenzoylamino som eventuelt er substituert i fenylringene med f.eks. halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy Og/eller nitro.
Amidert sulfo er fortrinnsvis sulfamoyl, N-lavere alkylsulfamoyl, f.eks. N-metylsulfamoyl, N,N-dilavere alkylsulfamoyl, f.eks. N,N-dimetyl-sulfamoyl, eller N-fenylsulfamoyl eventuelt substituert med f.eks. lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy og/eller nitro i fenylringen.
"Heterocyklyl" når omtalt ovenfor eller nedenfor i forbindelse med organiske grupper eller rester, f.eks. ved uttrykk som heterocyklyloksy, heterocyklyl-lavere alkoksy, heterocyklyltio, heterocyklyl-lavere alkyltio, heterocyklylamino eller heterocyklyl-lavere alkylamino, er f.eks. en monocyklisk heterocyklisk rest med 3 til 8, fortrinnsvis 5 til 8 og fortrinnsvis 5 eller 6 ringledd, som fortrinnsvis er bundet av et ringkarbonatom til delen som den er forenet med. Den inneholder f.eks. 0 til 4, fortrinnsvis 1, 2 eller 3 dobbeltbindinger og er fortrinnsvis av aromatisk karakter, i sistnevnte tilfelle er den betegnet "heteroaryl".
Vanligvis inneholder "heterocyklyl" 1 til 4, like eller forskjellige, heteroatomer som ringledd, spesielt nitrogen, oksygen og/eller svovelatomer. Fortrukket er aza-, oksa-, tia-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-monocykluser. Monosyklisk "heterocyklyl" kan eventuelt inneholde f.eks. 1 eller 2, fortrinnsvis 1, sammensmeltete benzoringer.
Monocyklisk fem-leddet heteroaryl er f.eks. pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, isotiazolyl eller tiazolyl, mens monocyklisk seks-leddet heteroaryl er f.eks. pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller triazinyl. Monocyklisk heteroaryl kondensert med en benzoring er f.eks. indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinoli-nyl eller isokinolinyl. Slike med to kondenserte benzoringer er f.eks. dibenzofuranyl. Monocyklisk fem- eller seks-leddet heterocyklyl av ikke-aromatisk karakter er f.eks. den partielt mettete tilsvarende heteroaryl, f.eks. dihydropyrryl, slik som 4,5-dihydro-3-pyrrolyl, dihydrooksazolyl, slik som 4,5-dihydro-2-oksazolyl, eller 1,2-dihydropyrimidinyl, slik som 1,2-dihydro-4-pyrimidinyl eller tetrahydro-triazinyl, slik som tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl.
Heterocyklylrester er usubstituert eller kan være substituert, slik som mono- eller poly-substituert, slik som spesielt disubstituert med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, halogen, merkapto, lavere alkyltio, fenyltio, lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl, eventuelt N-lavere alkylert amino-lavere-alkyl, amino, lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, lavere alkylen-amino eller asylamino, slik som lavere alkanoylamino, karboksy, forestret karboksy, slik som lavere alkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl, slik som N-mono- eller N,N-di-lavere alkylert karbamoyl, cyano, sulfo eller sulfamoyl, fenyl eventuelt substituert med lavere alkyl, nitro, lavere alkoksy og/eller med halogen, cykloalkyl, nitro, okso og/eller oksido.
Fenylrester når omtalt med uttrykk som fenyloksy, fenyl-lavere alkoksy, fenyltio, fenyl-lavere alkyltio, fenylamino eller fenyl-lavere alkylamino er usubstituert eller kan være substituert på nøyaktig den samme måte som beskrevet ovenfor for heterocyklylrester, med untagelse av okso og oksidosubstituenter som ikke er egnet i tilfelle av fenyl.
Lavere alkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy eller tert-butoksy.
Fenyl-lavere alkoksy er f.eks. benzyloksy, 2-fenyletoksy eller di-fenylmetoksy.
Alkanoyloksy er spesielt lavere alkanoyloksy slik som formyloksy, asetoksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, pivaloy-oksy eller valeroyloksy. Ben alkanoyloksy kan også være f.eks. palmitoyloksy.
Lavere alkoksykarbonyloksy er f.eks. metoksykarbonyloksy eller etoksykarbonyloksy.
N-lavere alkyltiokarbamoyloksy er f.eks. N-metyltiokarbamoyloksy.
Lavere alkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, iso-propyltio, n-butyltio eller tert-butyltio.
Fenyl-lavere alkyltio er f.eks. benzyltio eller 2-fenyletyltio.
Cykloalkyl er fortrinnsvis (C^-Cg)cykloalkyl, f.eks. cykloheksyl.
Forbindelser med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. De stimulerer f.eks. slimtransporten i bronkier og de modifiserer sekresjonen og viskoelastisiteten av slim produ-sert av bronkiale og tracheale kjertler. Disse egenskaper gjør forbindelsene egnet for behandling av luftveissykdommer, som f.eks. kronisk bronkitt hos pattedyr.
Stimuleringen av slimtransporten kan påvises med farmakologisk modell av froskspiserør. I dette system blir transporthastigheten av partikler av (det med cilier forsynte epitel) av frosk-spiserør målt i hht. Puchelle et al. (Bull. Physio. path. resp. 12, 771-779 (1976)).
Ved tilsetning av oppløsninger av forbindelser som skal testes, på froskspiserør blir målt en økning av transporthastigheten. Denne effekt oppstår ved anvendelse av oppløsninger av forbind--3 -4
eiser med formel I med en konsentrasjon av kun 10 -10 M eller mindre.
Modifikasjon av viskoelastisiteten av slimprøver forårsaket av forbindelser med formel I kan måles med et mikroreometer i hht.
C- Marriott (Advances in experimental Medicine and Biology,
144, 75-84 (1981)).
Slimet fås fra maveavskrapninger fra friske grisemager og renses biokjemisk før anvendelse. Test-forbindelsene blir oppløst i spesifike oppløsningsmidler, destilert vann, fosfatbuffer,
vanndig metanolblanding, eller i DMSO (dimetylsulfoksyd). 50 mg alikvote deler av slim med 5-10 ul av test-oppløsningen blir til-satt. Prøvene blir blandet, sentrifugert og inkubert i 30 minutter før gjensidig påvirkning finner sted. Prøvene blir deretter anbragt i cellen til et oscillerende magnetisk kule-mikroreometer og en 200 - nm jernkule blir anbragt sentralt i prøven som tillates å stå 5 minutter for at avslapning kan finne sted. De reologiske egenskaper blir evaluert ved 25°C over frekvensområdet av 0,1 til 20- Hz. Den elastiske modulus G' av slim blir forandret, fortrinnsvis minsket, men også økt, ved anvendelse av forbindelser med formel I.
De slimregulerende egenskaper av forbindelsene med formel I
kan evalueres ved anvendelse av "Ussing Chamber method" som beskrevet i Respirat. Environ, Exercice Physiol. 49, 1027-1031
(1980).
Ved denne metode blir stykker av gristrachea holdt levende i fysiologisk saltmedium. Utløpene av tracheal kjertler blir observert via et lysmikroskop. Slimproduksjonen blir utløst enten av elektrisk stimulering eller ved tilsetning av pilo-karpin til inkubasjonsmediet. Antallet og overflaten av slim-tuer blir opptegnet via en videotapeopptaker. Tilsetningen av forbindelsene med formel I i inkubasjonsmediet med en konsentra--4
sjon av kun 10 M eller mindre endrer antallet og overflaten av tuene som gjenspeiler en forandring av slimsekresjon.
Forbindelsene med formel I har også egenskaper til å forebygge levernekrose og immunomodulasjon.
De leverantinekrotiske egenskaper av disse substanser kan påvises ved galaktosaminhepatittesten hos rotter og ved karbon- tetrakloridhepatittesten hus mus. Galaktosaminhepatitten hos rotter er en velkjent modell for pålitlig å reprodusere de morfologiske og biokjemiske forandringer ved human virushepatitt (K. Decker et al., Adv. Enzyme regul. 11, 205 (1973)).
Rotter behandlet intraperitonalt eller oralt med doser av forbindelsene med formel I varierende fra 10 til 200 mg/kg blir beskyttet fra levernekrose indusert med galaktosamin eller karbontetraklorid. Størrelsen av levereffekten blir fastslått ved dosering av plasmatransaminaser og ved å måle sovetiden indusert av pentobarbital som gjenspeiler leverfunksjonen.
De immunomodulerende egenskaper av disse substanser kan vises
ved et batteri av tester som vanligvis anvendes i immunologi:
a) human immunitetstest: produksjon av antikropper mot kvegalbumin hos mus. Forbindelser med formel I, administrert
med en dose av 10 til 100 mg/kg, 15 minutter etter antigenet (kvegalbumin), stimulerer produksjon av antikropper mot et antigen, som målt 15 til 28 dager senere ved den passive hemagglutinasjonsteknikk.
b) celleimmunitetstest: forsinket hypersensitivitetsreaksjon mot røde blodceller av sau hos mus. Forbindelser med
formel I administrert med en dose av 10 til 100 mg/kg ved subkutan administrering ved den samme tid som antigenet stimulerer den forsinkete hypersensitivitetsreaksjon utløst 21 dager senere ved en subkutan injeksjon av antigen.
c) cytotoksisitetstest av musmakrofager mot tumørceller. Makro-fagene oppsamlet fra mus som har blitt behandlet med doser
av 10 til 100 mg/kg av forbindelser med formel I, har en stimulert cytotoksisitet mot tumørmålceller.
Disse tester godtgjør at de tre hovedprosesser som er trukket inn inn det immunologiske forsvar (human immunitet, celleimmunitet og makrofager) blir endret ved innvirkning av forbindelsene med formel I og viser deres immunomodulerende egenskaper.
Disse forskjellige egenskaper utpeker spesielt forbindelsene med formel I for behandling av pattedyr med akutte og kroniske sykdommer indusert av viruser, toksiner eller alkohol. Under disse sykdommer vil i virkeligheten svekkelsen av leverfunk-sjonene komme fra levernekrose. Disse endringer kan minskes av de nye substanser.
Stimuleringen av det immunologiske forsvar indusert av disse substanser er nyttige for behandlingen av pattedyr med akutt og kronisk virushepatitt og også for behandling av alle tilfeller når det er en endring av immunologiske forsvarsreaksjoner slik som gjentagende bakterielle eller virusinfeksjoner eller kreftsykdommer. Ved sistnevnte tilfelle, blir interessen for substansene spesielt vist ved aktiveringen av cytotoksisk effekt av makrofager for tumørceller.
Forbindelser med formel I er også egnet for å minske en økt mikrovaskulær permabilitet og er derfor meget potente antioeda-matorer hos pattedyr.
Økt mikrovaskulær permeabilitet med utbredt ødema kan induseres hos rotter ved administrering av galaktosamin og dekstran.
Ved doser administrert parenteralt eller oralt varierende fra 10 til 500 mg/kg forbindelser med formel I viser seg å være egnet å redusere ødemaet som målt ved reduksjonen av akkumulering av I 12 5 albumin i poter av dyr som tidligere mottok en i.v. injeksjon av I 12 5 albumin. Denne måoling er en vurdering av den mikro-vaskulære permabilitet som beskrevet av O-P- Gulati et al., Archives Int. de Pharmacodynamie etde Thérapie 263, sidene 272-287 (1983).
Foretrukket er forbindelsene med formel I, hvor ringene A og
B er hver eventuelt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere alkyltio, amino, lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, asylamino, halogen, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavere-alkylkarbamoyl, cyano, nitro, sulfo, sulfamoyl, N-lavere-alkyl-, N,N-di-lavere-alkyl- eller N-fenylsulfamoyl, formyl og metylendioksy, Y er oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, et av symbolene Z-^ og 1^er halogen og det andre formyl, og salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.
Mer spesielt foretrukne nye forbindelser er slike med formel I, hvor ringene A og B er hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter omfattende halogen, lavere alkyl, hydroksy,
lavere alkoksy, forestret hydroksy, usubstituert eller lavere-alkyl- og/eller fenyl-substituert amino, asylamino, formyl eller karboksy, Y er oksygen eller svovel, et av symbolene Z-^
og Z2er klor eller fluor og det andre formyl, og salter,
spesielt farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.
Mest spesielt foretrukket er forbindelsene med formel I, hvor ringer A og B er hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, halogen, formyl og karboksy, Y er oksygen eller svovel, et av symbolene Z, og Z2er klor eller fluor og det andre er formyl, og farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.
Generelt foretrukket er forbindelsene med formel I, hvor Y
betyr oksygen eller svovel, og spesielt foretrukket er slike,
hvor Y er oksygen.
Ved en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsene med formel I, hvor Y betyr oksygen, sulfinyl eller sulfonyl.
Ved en videre foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsene med formel I, hvor Z2er formyl og Z^er halogen.
Ved en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsene
med formel I, hvor Z-^ er formyl og Z 2 er halogen.
Generelt foretrukket nye forbindelser er slike formel I, hvor ringer A og B er hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter bestående av halogen, lavere alkyl, hydroksy,
lavere alkoksy, forestret hydroksy, amino, lavere alkylamino, di-lavere-alkylamino, lavere-alkanoylamino, formyl eller karboksy, Y er oksygen eller svovel, Z-^er klor eller fluor og Z2er formyl, og salter, spesielt terapeutiske godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.
Forbindelsene som er spesielt foretrukne er: 4-klor-3-formyl-flav-3-ene, 4-klor-3-formyl-tioflav-3-ene, 4-klor-3-formyl-5-hydroksy-flav-3-ene, 4-klor-6-fluor-3-formyl-flav-3-ene, 6-karboksy-4-klor-3-formyl-flav-3-ene, 4-klor-3-formyl-6-metyl-tioflav-3-ene, 4-klor-7-fluor-3-formyl-flav-3-ene, 4-klor-7-N,N-dimetylamino-3-formyl-flav-3-ene, 7-asetylamino-4-klor-3-formyl-flav-3-ene, 4-kloro-3<1->fluor-3-formyl-flav-3-ene, 4-klor-3-formyl-4<1->hydroksy-flav-3-ene, 4-klor-3-formyl-4<1->formyloksy-f lav-3-ene , 4-klor-5,7-dimetoksy-3-formyl-flav-3-ene, 4-klor-3,8-diformyl-5,7-dimetoksy-flav-3-ene, 4-klor-3-formyl-5,6,7-trimetoksy-flav-3-ene, 4-klor-6-N,N-dimetylamino-3-formyl-flav-3-ene, 4-fluor-3-formyl-flav-3-ene, 4-klor-3-formyl-8-metoksy-tioflav-3-ene, 4-klor-4<1->fluor-3-formyl-tioflav-3-ene, 4-klor-2<1->fluor-3-formyl-tioflav-3-ene og 4-klor-3-formyl-7-metoksy-tioflav-3-ene.
Frem for alt er foretrukket forbindelsene med formel I som
er beskrevet i eksemplene og de farmasøytiske godtagbare salter av disse.
Forbindelsene med formel I er også verdifulle mellomprodukter
for fremstilling av andre, spesielt farmasøytiske aktive, forbindelser. Således er de i vår norske patentsøknad nr.
843455, beskrevet fremstillingen av farmasøytiske aktive forbindelser utgående fra forbindelsene i hht. foreliggende søknad. Disse fremgangsmåter er innlemmet i foreliggende søknad som
referanse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir dannet i hht. i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I, hvor er halogen og Z2er formyl, og salter av slike forbindelser som har en salt-dannende gruppe kan fremstilles f.eks. ved at man omsetter en forbindelse med formelen II
hvor A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med fosforoksyhalegonid, PO(Hal)^, og et formamid med den generelle formel III
hvor R' og R" er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, eller hvor R<1>og R" tilsammen er lavere alkylen, og/eller, dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formel I, til en annen forbindelse med formel I, og/eller, dersom ønsket, omdanner et dannet salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller, dersom ønskes, omdanner en dannet fri forbindelse med formel I med en salt-dannende gruppe til et salt, og/eller, dersom ønskes, oppspalter en dannet blanding av isomerer eller rasemater til de enkle isomerer eller rasemater, og, dersom nød-vendig, oppspalter et dannet rasemat i de optiske antipoder.
Som et fosforoksyhalegonid PO(Hal)^ som omtalt ovenfor og nedenfor, er f.eks. fosforoksybromid eller fortrinnsvis fosforoksyklorid.
I en forbindelse med formelen III er lavere alkyl f.eks. metyl, og lavere alkylen som R<1>og R" er tilsammen f.eks. pentylen. Vilsmeier-reaksjonen kan utføres f.eks. i hht. Houben-Weyl,
4. utgave, vol. 7/1, sider 29-36, og Chem. Ber. 60 (1927),
side 121. Mest egnet som formyleringsmiddel er dimetylformamid. Som ytterligere modifikasjoner er egnete formyleringsmidler f.eks. formamid, formylpiperidin og formylmonometyl-anilin. Fosforoksykloridet som anvendt her, kan på vellykket måte er-stattes i noen tilfeller av f.eks. fosgen eller tionylklorid i hht. Bøhme and Viehe, Adv. in Org. Chem. vol. 9, I, sider 229-232. Denne omsetning av Arnold-Vilsmeiertype er beskrevet nærmere f.eks. i Adv. in Org. Chem., vol. 9, I. sider 274-298.
Forbindelser med formel I, hvor Z-^er formyl og 7>^ er halogen, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formelen Ila
hvor A, B og Y har betydningene som angitt under formel I,
med en forbindelse med formel III, hvor R<1>og R" er definert som ovenfor, og i det vesentlig den samme måte som beskrevet ovenfor for omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III.
Utgangsmaterialene med formlene II, Ila og III er kjente eller, dersom nye, kan de fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Forbindelser med formelen II, hvor Y er svovel eller oksygen og A og B har betydningene som angitt under formel I, kan således fås f.eks. ved cyklisering av en forbindelse med formel VIII
hvor W er karboksy, eller et reaksjonsdyktig derivat derav,
slik som en syrehalegonid, f.eks. et syreklorid eller syrebromid eller et anhydrid, Y er svovel eller oksygen og A og B har betydningene som angitt under formel I, ved anvendelse av fosforoksyklorid, fortrinnsvis under en inertgassatmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære.
Som en ytterligere prosessvariant, er det også mulig å fremstille forbindelser med formel I, hvor Y er svovel eller oksygen, Z-^er halogen og Z ? er formyl, direkte fra forbindelser med formel VIII ved behandling av sistnevnte med fosforoksyhalogenid, f.eks. fosforoksyklorid, og senere eller samtidig med et formamid med formel III i en et-kars-reaksjon.
Forbindelser med formel II, hvor Y er oksygen eller svovel, og
A og B har betydningene som angitt under formel I, kan videre fås ved cyklisering av chalconer med formeler IX
hvor Y er oksygen eller svovel, R er en hydroksy- eller merkapto-beskyttelsesgruppe, slik som asyl, f.eks. asetyl, eller, når Y er oksygen, hydrogen, og A og B har betydningene som angitt under formel I.
Forbindelser med formel IX kan fremstilles f.eks. ved omsetning av et eventuelt beskyttet 2-hydroksy- eller 2-merkaptoasetofenon med benzaldehyd fortrinnsvis under sure betingelser, f.eks. i nærvær av en uorganisk syre, slik som klorhydrogensyre, eller en lewis-syre, f.eks. aluminiumtriklorid eller bortrifluorid,
i hht. Dhar, The Chemistry of Chalcones and Related Compounds,
New York 1981, sider 8-9.
Forbindelser med formel Ila, hvor Y er svovel, kan fremstilles f.eks. ved kondensasjon (Dieckmann) av en 2-karboksymetyltiofenyl-eddiksyre og hydrolyse av mellomproduktet 3-asetoksy-tioflav-3-en fortrinnsvis i et surt medium, f.eks. med en uorganisk syre, slik som klorhydrogensyre, eller med en organisk syre, slik som eddiksyre, i hht. Can. J. Chem. 60, 243 (1982).
Forbindelser med formel Ila, hvor Y er oksygen, kan videre fremstilles f.eks. ved oksydasjon av den tilsvarende trans-flavan-3-ol ved anvendelse av dimetylsulfoksyd og dietylkarbodiimid som oksydasjonsmiddel og pyridiniumtrifluorasetat som en protonkilde i hht. Austr. J. Chem. 29, 2485 (1976).
Forbindelser med formel Ila, hvor Y er oksygen, A er fenylen
og B er fenyl, kan videre fremstilles ved en fotoreaksjon utgående fra 4-fenylkroman-3-on. Ved å gjennomløpe en transient spirocykloheksadienonst-ruktur dannes den ønskete forbindelse med formel Ila, p.g.a. en 1,3-sigmatropisk overføring i hht. J.Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 58 og J. Org. Chem. 43, 303
(1978) .
Forbindelser med formelene II og Ila, hvor Y er sulfinyl og A
og B har betydningene som definert under formel I, kan fremstilles f.eks. ved oksydasjon av en tilsvarende forbindelse med formelene II eller Ila, hvor Y er svovel og A og B har betydningene som definert under formel I, på den vanlige måte. Oksydasjonen til sulfonyl kan bevirkes f.eks. av uorganiske persyrer, slik som persyrer av mineralsyre, f.eks. perjodsyre eller persvovelsyre, organiske persyrer, slik som perkarboksylsyrer eller persulfon-syrer, f.eks. permaursyre, pereddiksyre eller trifluorpereddik-syre, m-klorperbenzosyre eller p-toluenpersulfonsyre, av blandinger bestående av hydrogenperoksyd og syrer, f.eks. blandinger av hydrogenperoksyd og eddiksyre.
Ofte utføres oksydas jbnsirnærværkavc-egnéte/ikatalysatoEer/i] f s-eks . syrer,' som er , egnet som katalysatorer, slik . som .eventueltsub-stituerte karboksyIsyrer,; f.eks. eddiksyre eller trifluoreddik-syre, eller f.eks. oksyder av overgangsmetaller, slik som oksyd-ene av elementene fra sidegruppen VII, f.eks. vanadium, molyb-
den eller wolframoksyd, eller oksyder.av sidegruppen 6A i det periodiske system, - f . eks .. selendioksyd.- .-
Forbindelser med formelene II og Ila, hvor Y er sulfonyl og A
og B har betydningene som definert under formel I, kan fås f.eks. ved oksydasjon av en tilsvarende forbindelse med formelene II eller Ila, hvor Y er svovel eller sulfinyl og A og B har betydningene som definert under formel I, f.eks. med dinitrogen-tetroksyd som en katalysator, i nærvær av oksygen ved lav temperatur ved anvendelse av de samme oksydasjonsmidler som nettopp beskrevet ovenfor for oksydasjon til sulfinyl, men vanligvis ved å ta et overskudd av dem.
Omvendt kan forbindelser med formelene II og Ila, hvor Y er sulfinyl eller sulfonyl, reduseres til forbindelser med formelene II og Ila, hvor Y er svovel. Et egnet reduksjonsmiddel er f.eks. katalytisk aktivert hydrogen, ved anvendelse av edle metaller eller oksyder av disse som katalysatorer, slik som palladium, platin eller rhodium eller oksyder av disse, som eventuelt blir fordelt på en egnet bærer, slik som trekull eller bariumsulfat.
Reduserende metallkationer, slik som tinn(II), bly(II), kobber
(I), mangan(II), titan(II), vanadium(II), molybden(III) eller wolfram(III) forbindelser, hydrogenhalegonider, slik som hydrogenklorid, bromid eller jodid, hydrider, slik som komplekse metallhydrider, f.eks. litiumaluminium, natriumborhydrid eller tributyltinnhydrid, fosforforbindelser, slik som fosforhaloge-nider, f.eks. fosfortriklorid eller -tribromid, fosforpentaklorid eller -oksyklorid, fosfiner, slik som trifenylfosfin,
eller fosforpentasulfid-pyridin, eller svovelforbindelser, slik som merkaptaner, tiosyrer, tiofosforsyrer eller ditiokarboksyl-syrer, ditioniter eller svovelkomplekser, slik som jod-pyridin-svoveldioksydkomplekset, kan videre anvendes som reduseringsmidler.
Det er også mulig på i den vesentlig den samme måte som beskrevet ovenfor for forbindelser med formelene II og Ila å omdanne forbindelser med formel I, hvor Y er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, og A, B, Z-^og Z2har betydningene som angitt under formel I, i andre forbindelser med formel I, hvor Y er sulfinyl, sulfonyl, eller svovel, forutsatt at eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper som er følsomme overfor de ovenfor beskrevne oksyda-sjons- og reduksjonsmetoder, f.eks. blir formyl beskyttet av konvensjonelie beskyttelsesgrupper.
Generelt blir i utgangsmaterialer med formelene II, Ila, IV, V, VI, VII, VIII og IX, så vel som i forbindelser med formel I
som skal omdannes til en annen forbindelse med formel I, tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt formyl, karboksy, amino, hydroksy, merkapto- og sulfogrupper, eventuelt beskyttet av konvensjonelle beskyttelsesgrupper som er vanlig i preparativ organisk kjemi. Beskyttet formyl, karboksy, amino, hydroksy, merkato- og sulfogrupper er slike som kan omdannes under milde betingelser til fri formyl, karboksy, amino, hydroksy, merkapto-og sulfogrupper uten at det molekylære sjelett blir ødelagt eller andre uønskete bireaksjoner finner sted.
Formålet ved innføring av beskyttelsesgrupper er å beskytte de funksjonelle grupper fra uønskete reaksjoner med reaksjonskomponenter og således forhindre dem å bli fjernet eller omdannet til et derivat. På den andre siden kan reaksjonskomponenter for-brukes eller bindes på en uønsket måte ved reaksjon med en ube-skyttet funksjonell gruppe og blir deretter ikke lenger tilgjenge-lig for den aktuelle reaksjon. Valget av beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon avhenger av egenskapene til den funksjonelle gruppe som skal beskyttes (karboksygruppe, aminogruppe etc), strukturen og stabiliteten av molekylet til hvilket substituenten er den funksjonelle gruppe og reaksjonsbetingelsene.
Beskyttelsesgrupper som tilfredsstiller disse betingelser og deres innføring og fjernelse er kjent og er beskrevet f.eks.
i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry",
Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, "Protective
Groups in :„Organic Synthesis" ;;.;Wiley, New York._1981,^og også i "The Peptides"y vol. I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York 1965, så vel som i Houben-Weyl, "Methoden derr Organischen Chemie", vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Forbindelser med formel I, hvor Z-^er halogen og Z 2 er formyl,
og salter av slike forbindelser som har en salt-dannende gruppe, kan også fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel IV
i hvilken A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, og i hvilke X er en usubstituert eller substituert aminogruppe, med fosforoksyhalogenid, (PO(Hal)^/eller med fosgen, et tionyl-halogenid slik som tionylklorid, et fosforpentahalogenid slik som fosforpentaklorid, et trihalogenasetylhalogenid slik som triklorasetylklorid eller et arylsulfonylhalogenid, slik som p-toluensulfonylklorid, i hht. Bøhme og Viehe, Adv. in Org. Chem., vol. 9, I, sider 289-300.
I en forbindelse med formel IV har en usubstituert eller substituert aminogruppe betydningene som tidligere definert ovenfor under formel I.
Omsetningene av en forbindelse med formelen IV med f.eks. fosforoksyhalogenid utføres på en konvensjonell måte, fordelaktig i et inert oppløsningsmiddel, slik som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan.
Utgangsmaterialene med formelen IV kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
F.eks. gir således omsetningen av en forbindelse med formel II,
i hvilken A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med en forbindelse med formelen Illa,
hvor Alk er lavere alkyl, slik som metyl eller etyl, eller benzyl, og R<1>og R" har betydningene som definert under formelen III,
en forbindelse med formelen IV, i hvilke A, B og Y har betydningene som angitt under formelen I.
Forbindelser med formel I, hvor Z^er halogen og Z2er formyl,
og salter av slike forbindelser som har en salt-dannende gruppe kan videre fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen V
i hvilke A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, og i hvilken Alk er lavere alkyl, med et halogeneringsreagens.
I en forbindelse med formel V er lavere alkyl f.eks. metyl eller etyl. Halogeneringsmidler er f.eks. tionylklorid eller -bromid, fosfortriklorid eller tribromid eller fosforpentaklorid, som blir vanlig anvendt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid eller dimetylsulfoksyd i hht. Coppola et al., J. Hetero-cyclic Chem. 11, 51 (1974).
Utgangsmaterialene med formel V kan fremstilles ved i og for seg kjent metode.
En forbindelse med formel V kan således fremstilles f.eks. ved først å omdanne en forbindelse med formel II til det tilsvarende katal med formel Va hvor Alk er lavere alkyl, f.eks.metyl, og A, B og Y har betydningene som angitt ovenfor under formel I, ved omsetning med et lavere alkanol, f.eks.metanol, i surt medium, behandle det dannete ketal f.eks. med fosforoksyklorid og dimetylformamid, og til slutt hydrolysere det intermediært dannete iminiumsalt med formel Vb
hvor Alk er lavere alkyl, og A, B og Y har betydningene som angitt ovenfor under formel I, med en base, slik som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, i hht. Bøhme og Viehe, Adv. in Org. Chem., vol. 9, I, sider 269-271.
Forbindelser med formel I, hvor Z^ er halogen og Z2er formyl, og salter av slike forbindelser som har en salt-dannende gruppe kan videre fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med formel VI i hvilken n kan være 0 eller 1, Hal er halogen, R, er hydrogen og, når n er 1, lavere alkyl og i hvilken A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, ved egnete oksydasjonsmidler.
Den selektive oksydasjon av en forbindelse med formel VI, hvor n er 0 eller 1, og R, er hydrogen, til en forbindelse med formel I, hvor Z-^er halogen og Z^ er formyl, utføres ved egnete oksydas j onsmidler, f.eks. kromklorid, i hht. Chem. Rev. 38, 237
(1946), og J. Amer. Chem. Soc. 73, 221 (1951). Som en prosessvariant er det også mulig å oksydere forbindelser med formel VI, hvor n er 1 og R-^er hydrogen, f.eks. med krom( VI)-oksyd
og fortynnet svovelsyre i hht. Z. org. Chim. 1, 1748 (1965).
Den selektive oksydasjon av forbindelser med formel VI, hvor n er 1 og R-^er lavere alkyl, til en forbindelse med formel I, hvor Z-^er halogen og Z^ er formyl, utføres ved egnete oksydasjonsmidler, f.eks. med N-bromsuksinimid f.eks. i en blanding av dioksan og vann eller i tetraklormetan i hht. Synthesis 1981, 484 .
Forbindelser med formel I, hvor Z-^er halogen og Z^ er formyl, og salter av slike forbindelser som har en salt-dannende gruppe, kan også fås f.eks. ved reduksjon av en forbindelse med formel
VII
hvor Z er karboksy eller funksjonelt modifisert karboksyl, i hvilken Hal er halogen, og i hvilken A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, ved egnete reduksjonsmidler.
I en forbindelse med formel VII er funksjonelt modifisert karboksyl f.eks. en ester, spesielt en lavere alkylester, slik som metyl- eller etylester, et anhydrid, spesielt et blandet anhydrid, slik som det med halogenhydrogensyre eller med en monoester av karbonsyre eller en cyangruppe.
Den selektive reduksjon utføres på.en i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av et syrehalogenid, slik som et syre-; klorid eller' syrebromid, med en partielt forgiftet palladium-katalysator, f.eks. av tetrametyltiourea, i hht. Rosenmund
[jf. Chem. Ber. 54, side 436 (1921), Org. React..4, 362-377
(1948)
Den selektive reduksjon av et syrehalogenid, syreamid eller en cyangruppe kan også utføres med hjelp av metallhydrider, f.eks. aluminiumhydrid, men spesielt med komplekse metallhydrider,
slik som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, litium tri-tert-butoksyaluminiumhydrid, eller spesielt litium dietoksyaluminium-hydrid [ jf. J. Org. Chem. 28, side 2937, (1963)] .
Utgangsmaterialene med formelene VI og VII kan fremstilles ved
i og for seg kjente metoder.
Behandling av en forbindelse med formel II, hvor A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med f.eks. diklormetylen-dimetylammoniumklorid, Cl~ c4W) 0C1 , gir således en forbindelse med formel VII, hvor Z er karbamoyl, Hal er klor, og A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, i hht. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, sider 575-576. Slike forbindelser med formelen VII kan omdannes til andre forbindelser med formel VII, hvor Z er karboksy, forestret karboksyl, et syrehalogenid, et anhydrid eller en cyangruppe, ved i og for seg kjente metoder, f.eks. i hht. Comprehensive Org. Chem., vol 2, sider 1004-1032, 1979.
Forbindelser med formel VII, hvor Z er karboksy og Hal er klor, kan også fås ved omsetning av en forbindelse med formel II,
f.eks. med fosforpentaklorid, deretter med tert-butyllitium og til slutt med karbondioksyd i hht. J. Amer. Chem. Soc. 102, 6863
(1980).
Forbindelser med formel VII, hvor Z er karboksy, forestret karboksyl, et syrehalogenid eller et anhydrid, og A, B og Y har betydningene som angitt i formel I, kan videre reduseres til forbind-
eiser med formel VI, hvor n er 1, Hal er klor, og A, B og Y
har betydningene som angitt under formel I, f.eks. av egnete komplekse metallhydrider, slik som litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, kombinert med f.eks. aluminiumklorid [jf. J. Am. Chem. Soc. 81, side 610 (1959)].
Forbindelser med formel VI, hvor n er 1 og Hal, A, B og Y har betydningene som definert ovenfor under formel VI, kan omdannes til en annen forbindelse med formel VI, hvor n er 0 og Hal,
A, B og Y har betydningene som angitt under formel VI, ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved første å fremstille det tilsvarende tosylat deretter redusere det f.eks. med et kompleks metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid jf. J. Amer. Chem. Soc. 92, side 553 (1970) .
Dannete forbindelser med formel I kan omdannes til andre forbindelser med formel I på en i og for seg kjent måte.
Forbindelser med formel I, hvor et av symbolene og Z^er
fluor og det andre formyl, kan således fås f.eks. fra en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor et av symbolene Z-^og Z2er klor, brom eller jod og det andre er formyl, ved en sub-stitusjonsreaksjon med et alkalimetall eller jordalkalimetall-klorid, spesielt cesiumfluorid, fortrinnsvis i et aprotisk opp-løsningsmiddel, slik som dimetylformamid.
Det er videre mulig innen rammen av definisjonen av forbindelsene med formel I å omdanne forbindelser som er oppnådd på vanlig måte, i andre forbindelser med formel I ved å endre, innføre eller avspalte egnete substituenter i ringene A og B.
Frie karboksygrupper kan forestres på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med en tilsvarende alkohol, fordelaktig i nærvær av en syre, slik som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller klorhydrogensyre, eller i nærvær av et vann-bindende middel, slik som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved omsetning med en tilsvarende diazoforbindelse, f.eks. diazometan. Forestring kan også utføres ved omsetning med et salt, fortrinnsvis et alkali metallsalt av syren med en reaktiv.forestret alkohol, f.eks. et tilsvarende halogenid, slik som et klorid.
Frie karboksygrupper kan amideres på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin, fordelaktig i nærvær av et vann-bindende middel, slik som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved omdannelse av karboksy-gruppen til en halogenkarbonylgruppe, f.eks. en klorkarbonyl-gruppe, og deretter omsette med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin.
I forbindelser som inneholder en forestret karboksygruppe, kan
den sistnevnte omdannes til en fri karboksylgruppe på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av sterke baser, slik som alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd, eller sterke syrer, f.eks. en sterk mineralsyre,
slik som en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre eller svovelsyre.
I forbindelser som har en forestret karboksygruppe som substituent, kan den sistnevnte omdannes til den tilsvarende karbamoylgruppe på vanlig måte, f.eks. ved ammonolyse eller aminolyse med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin.
Forbindelser som har en karbamoylgruppe som substituent kan de-hydratiseres og danne de tilsvarende cyanforbindelser på vanlig måte, f.eks. ved innvirkning av dehydratiseringsmidler, slik som fosforpentoksyd, fosforoksyklorid eller trifluoreddiksyre-anhydrid, fortrinnsvis ved forhøyete temperaturer.
I forbindelser som har en forestret karboksygruppe som substituent, kan den forestrete karboksygruppe omdannes til en cyangruppe på vanlig måte, f.eks. ved innvirkning av en organisk aluminiumamidforbindelse, slik som en di-lavere alkylaluminium-amidforbindelse, f.eks. dietylaluminiumamid.
Forbindelser som inneholder en cyansubstituent kan hydrolyseres
til de tilsvarende karbamoylforbindelser eller direkte til karboksy-
forbindelsene på vanlig måte, f.eks. i nærvær av konsentrerte vanndige mineralsyrer eller alkalimetallhydroksyder.
Forbindelser som har en cyangruppe som substituent kan alkoholy-seres på vanlig måte for å danne tilsvarende forbindelser som har forestrete karboksygruppe, f.eks. ved tilsetning av alkoholer i nærvær av en vannfri syre, slik som et hydrogenklorid, og etterfølgende hydrolyse av den dannete imidoester.
Forbindelser med formel I som inneholder en primær eller sekundær aminogruppe som substituent, kan omdannes på vanlig måte til forbindelser med formel I, som inneholder en tertiær aminogruppe ved innføring av en substituent, f.eks. en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, slik som metyl eller benzyl, f.eks. ved anvendelse av en tilsvarende reaktiv forestret alkohol, slik som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid eller bromid, eller et diazoalkan, f.eks. diazometan.
Forbindelser som bærer i ringene A og B en lavere alkyltiogruppe, f.eks. en metyltiogruppe, kan omdannes til svovelfrie forbindelser ved behandling med egnete avsvovlingsmidler, f.eks. Raney-nikkel,
i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan.
I forbindelser med formel I som bærer i det minste en hydroksy
som substituent i ringene A og/eller B, kan hydroksy foretres på vanlig måte. Omsetningen for å danne de tilsvarende eterer utfører f.eks. i nærvær av baser, slik som alkalimetallhydroksyder eller karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, ved hjelp av di-lavere-alkyl-sulfater eller lavere alkylhalogenider eller i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, ved hjelp av lavere alkanoler.
I forbindelser med formel I i hvilken en alifatisk eller cyklo-alif atisk bundet hydroksy eller merkaptagruppe er tilstede, f.eks. som substituent til ringene A og/eller B, kan denne gruppe foretres på vanlig måte. Egnete foretringsmidler er f.eks. diazo-forbindelser, slik som usubstituert eller substituert diazo-lavere alkaner, f.eks. diazometan. Ytterligere egnete foretringsmidler er estrer av tilsvarende alkoholer, spesielt de av sterke uorganiske eller organiske syrer,, slik som min.eral.sy.rer, f.eks. halogenhydrogensyrer, slik som klorhydrogensyre, og også svovelsyre, eller sterke sulfonsyrer, slik som lavere alkansulfonsyrer som er usubstituert eller substituert med f.eks. lavere alkyl,
slik som metyl, f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Slike estere er f.eks. lavere alkylhalogenider, f.eks. metyljodid, eller sulfater slik som dimetyl-sulfat.
Forbindelser med formel I i hvilken i det minste en av ringene A
og B er substituert med forestret hydroksy og/eller merkapto kan fås ved behandling av en forbindelse med formel I, i hvilken i det minste en av ringene A og B er substituerte med hydroksy og/eller merkapto med et asyleringsmiddel som innfører den ønskete asylrest. Slike mider er f.eks. eventuelt substituert lavere alkankarboksylsyrer, eventuelt substituerte benzosyrer eller reaktive derivater derav, slik som anhydrider eller syrehalogenider, f.eks. syreklorider, eller halogenhydrogensyrer, spesielt i form av reaktive estere, f.eks. tionylklorid og fosfortribromid.
Omvendt, kan forbindelser med formel I i hvilken i det minste
en av ringene A og B er substituert med forestret hydroksy og/ eller merkapto, omdannes til forbindelser med formel I, i hvilken i det minste en av ringene A og B er substituert med hydroksy og/ eller merkapto. Omdannelsen til hydroksy og/eller merkapto ut-føres f.eks. ved alkoholyse med en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller fortrinnsvis ved hydrolyse, slik som base-katalysert hydrolyse, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd.
Lavere alkoksy og fenoksygrupper så vel som lavere alkyltio og fenyltiogrupper kan omdannes til fri hydroksy og fri merkapto-grupper av mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, slik som jodhydrogensyre, eller Lewis-syrer, f.eks. aluminiumtriklorid.
Når det ved fremstillingsprosessene utføres ytterligere trinn,
må det vises forsiktighet slik at det ikke skjer uønskete bireaksjoner som kan resultere i omdannelse av ytterligere grupper.
Omsetningene som er beskrevet ovenfor, kan utføres samtidig eller i rekkefølge dersom ønsket, og også i hvilken som helst rekke-følge. Dersom nødvendig utføres de i nærvær av fortynningsmidler, kondensasjonsmidler og/eller katalytiske aktive midler, ved senket eller forhøyet temperatur, i et lukket kar under trykk og/eller i en inert gassatmosfære.
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I fås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller en egnet anione-bytter. De dannete salter kan omdannes til de frie forbindelser på vanlig måte, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel, f.eks. et metallhydroksyd, ammoniakk eller en hydroksylione-bytter. På den andre side kan forbindelser som har en sur gruppe, f.eks. en karboksy eller en fenolisk hydroksygruppe, omdannes til et alkalimetallsalt på en i og for seg kjent måte ved behandling, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd. De frie forbindelser kan fås ved behandling med en syre.
Salter av forbindelser med formel I er spesielt farmasøytiske godtagbare ikke-toksiske salter, slik som de av forbindelser med formelen I med syregrupper, f.eks. med en fri karboksyl-eller sulfogruppe. Slike salter er spesielt metall- eller ammoniumsalter, slik som alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsiumsalter,
så vel som ammoniumsalter, som dannes med ammoniakk eller egnete organiske aminer. Det kommer på tale for saltdannelsen spesielt alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller poly-aminer, så vel som heterocykliske baser, slik som lavere alkylaminer, f.eks. di- eller tri-etylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, baiske alifatiske estrer eller karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre, 2-dietylaminoetylester, lavere alkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylamin, f.eks. N,N<1->dibenzy1-etylendiamin.
Forbindelser med formel I som har en basisk gruppe, f.eks. en amingruppe,. skal danne? sy re addisjons sal ter, :. f. eks:. med uorganiske syrer, slik som klorhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre>eller med egnete organiske karboksylsyrer eller sulfonsyre, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. I nærvær av flere sure eller basiske grupper, kan dannes mono- eller poly-salter. Forbindelser med formel I
som har en syregruppe, f.eks. en fri karboksygruppe, og en basisk gruppe, f.eks. en aminogruppe, kan også være tilstede i form av indre salter, d.v.s. i switterionisk form, eller en del av molekylet kan foreligge i form av et indre salt og den andre del i form av et normalt salt.
De farmasøytiske godtagbare salter som nevnt ovenfor, er foretrukne. For isolering eller rensing er det også mulig å an-
vende andre salter enn de terapeutiske godtagbare salter. På
grunn av det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter skal det ovenfor og nedenfor eventuelt forstås med frie forbindelser og salter, også hhv. forstås de tilsvarende salter og frie forbindelser når formålstjenlig med hensyn til mening og hensikt.
Forbindelsene med formel I, innbefattet deres salter, kan også
fås i form av deres hydrater eller kan omfatte oppløsningsmidlet anvendt for deres krystallisasjon.
Forbindelsene med formel I har i det minste et asymmetrisk senter på karbonatomet 2. Derfor kan de finnes som R- eller S-enantio-merer så vel som et rasemat. Den foreliggende oppfinnelse menes å innbefatte alle disse former, også de ytterligere stereoiso-merer og blandinger av i det minste to stereomerer, f.eks. en diastereomer blanding eller enantiomer blanding, slik som et rasemat, som er mulig dersom et eller flere andre asymmetriske sentra er tilstede i molekylet.
Utgangsmaterialer og sluttprodukter som er isomeriske blandinger kan separeres i de enkelte isomerer ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillasjon, krystallisasjon og/eller kromatografi. Rasemiske produkter kan separeres i de optiske antipoder, f.eks. ved kromatografi og/eller separering av deres diastereomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-kamfor-sulfonatene, -mandelatene, -tartratene eller -di-benzoyltartratene.
Oppfinnelsen vedrører også endringer av foreliggende fremgangsmåte i hht. hvilken et oppnådd mellomprodukt på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten anvender som utgangsmateriale og de gjenværende fremgangsmåtetrinn utføres eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn eller i hht. hvilken et utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelsene eller i hvilken et utgangsmateriale anvendes i form av et salt eller reaktivt derivat. Oppfinnelsen omfatter også nye mellomprodukter som resulterer derfra.
Ved fremgangsmåten i hht. foreliggende oppfinnelse er de anvendte utgangsmaterialer fortrinnsvis slike som resulterer i forbindelsene som er beskrevet i begynnelsen som spesielt verdifulle.
Utgangsmaterialene som anvendt ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene i hht. foreliggende oppfinnelse er kjente eller, dersom de er nye, kan de fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. på en måte lignende til den som er beskrevet i eksempelene. Oppfinnelsen vedrører også de nye utgangsmaterialer.
De farmasøytiske preparater i hht. oppfinnelsen inneholder i det minste en forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav, som den aktive substans sammen med en vanlig farmasøytisk bærer. Typen av bærer avhenger for største del av anvendelses-området. De farmasøytiske sammensetninger i hht. oppfinnelsen som inneholder som aktive substanser forbindelser med formel I
kan administreres enteralt, slike som oralt eller rektalt, parenteralt, f.eks. subkutant, intramuskulært eller intravenøst, eller ved inhalering.
For oral behandling kommer på tale spesielt faste doseringsenhets-former, slik som tabletter, drageer og kapsler, som fortrinnsvis inneholder mellom 10 og 90% av en aktiv substans med den generelle formel I eller ot salt for å tillate administrering til varm-blodige dyr med daglige doser av fra 0,1 til 100 mg/kg, spesielt fra 1 til 50 mg/kg. Den daglige dose avhenger av alder og indi-viduell tilstand og også av administreringsmåten. For fremstilling av tabletter og drageekjerner blir forbindelsene med den generelle formel I forenet med faste, pulverformete bærer, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, maisstivelse, potetstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, fortrinnsvis ved tilsetning av smøremidler, slik som magnesium-eller kalsiumstearat, eller polyetylenglykoler med en egnet molekylvekt. Drageekjerner blir senere belagt, f.eks. med konsentrerte sukkeroppløsninger som i tillegg kan inneholde gummiarabikum, talkum og/eller titandioksyd, eller belegges med en lakk oppløst i lett flyktige organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. Fargesubstanser kan tilsettes til disse belegg, f.eks. for identifisering av forskjellige doser av aktiv substans. Myke gelatinkapsler og andre lukkete kapsler består av f.eks. av en blanding av gelatin og glyserin og kan inneholde f.eks. blandinger av en forbindelse med formel I og polyetylenglykol. Tørr-tylte kapsler inneholder f.eks. granulater av en aktiv substans med faste, pulverformete bærere, slik som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser, slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater og gelatin og også magnesiumstearat eller stearin-syre.
Enhetsdoseringsformer som kommer på tale for rektal administrering er f.eks. suppositorier som består av en kombinasjon av en aktiv substans med en suppositoriegrunnmasse basert på naturlige eller syntetiske triglyserider (f.eks. kakaosmør), polyetylenglykoler eller egnete høyere fettalkoholer, og gelatinrektalkapsler som inneholder en kombinasjon av den aktive substans med polyetylenglykoler .
Ampulleoppløsninger for parenteral administrering, spesielt for intramuskulær eller intravenøs administrering, inneholder en forbindelse med formel I eller et salt derav i en konsentrasjon av fortrinnsvis 0,5 til 5% som en vanndig dispersjon fremstilt ved hjelp av vanlige solubiliseringsmidler og/eller emulgerings-raidler, og eventuelt stabilisatorer, eller fortrinnsvis som en vanndig oppløsning av et farmasøytisk godtagbart vann-løslig salt av en forbindelse med den generelle formel I.
For inhalering av den aktive forbindelse kan den foreligge i forening med flyktige eksipitenter, som en krem, lotion, pasta eller salve eller som et fint fordelt tørt pulver eller i opp-løsning for inhalering gjennom en nasal spray, trykkforstøver eller insufflatør.
Inhaleringspreparater for behandling av luftveiene ved nasal,
kinn eller intrapulmontær administrering er f.eks. aerosoler eller sprayer som kan dispergere den farmakologiske aktive ingrediens i form av et pulver eller i form av dråper av en opp-løsning eller suspensjon. Preparat som har pulver-dispergerende egenskaper inneholder generelt, foruten den aktive ingrediens,
en væskeformet drivgass som har et kokepunkt under værelsestemperatur og, dersom ønskes, bærere slik som væskeformete eller faste, ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler og/ eller faste fortynningsmidler. Preparater i hvilke den farmakologiske aktive ingrediens er i oppløsning inneholder i tillegg et egnet drivmiddel og også dersom nødvendig et ytterligere oppløsningsmiddel og/eller en stabilisator. I stedenfor driv-gassen, er det også mulig å anvende trykkluft, og den kan fremstilles når påkrevet ved hjelp av en egnet kompressjonsinnret-ning og en egnet frigjøringsinnretning.
Konsentrasjonen av den aktive substans for væsker som skal tas oralt, slik som siryper eller eleksirer, blir valgt slik at en enkelt dose lett kan måles, f.eks. som innhold av en teskje eller en måleskje av f.eks. 5 ml, eller også som et flertall av dette volum.
De følgende eksempler a) til c) er ment å illustrere fremstillingen av noen typiske administreringsformer, men representerer på ingen måte de eneste utførelser av slike administreringsformer.
a) 250 g av aktiv substans blir blandet med 550 g laktose og 292 g potetstivelse og blandingen'-blir fuktet med en alkoholisk
oppløsning av 8 g gelatin og granuleres ved å siktes gjennom en sikt. Etter tørking tilsettes 60 g talk, 10 g magnesiumstearat og 20 g kolloidal silika og blandingen presses til 10 000 tabletter som hver veier 119 mg og inneholder hver 25 mg av aktiv substans, som kan dersom ønsket forsynes med deleriller for en finere tilpasning av doseringen.
b) Et granulat fremstilles fra 100 g aktiv substans, 379 g laktose og den alkoholiske oppløsning av 6 g gelatin, som etter tørking
blandes med 10 g kolloidal silika, 40 g talkum, 60 g potetstivelse og 5 g magnesiumstearat og presses til 10 000 drageekjerner. Disse blir senere belagt med en konsentrert sirup bestående av 533,5 g krystallinsk sakkarose, 20 g shellak, 75 g gummiarabikum, 250 g talkum, 20 g kolloidal silika og 1,5 g fargesubstans, og tørkes.
De dannete drageer veier hver 150 mg og inneholder hver 10 mg
av aktiv substans.
c) 25 g av aktiv substans og 1975 g fint malt suppositorie grunn-masse (f.eks. kakaosmør) blir grundig blandet og deretter smeltet. 1 000 suppositorier av 2 g blir støpt fra smeiten som er blitt holdt homogen ved omrøring. De inneholder hver 25 g av aktiv substans.
De følgende eksempler tjener å illustrere oppfinnelsen, men er ikke ment å begrense rammen av denne på noen måte. Temperaturer blir angitt i °C,dersom ikke annet er angitt blir fordampningen av oppløsningsmidler utført under redusert trykk, f.eks. mellom ca. 0,1 og 20 mbar.
Eksempel 1: En oppløsning av 30 g flavon i 150 ml dimetylformamid fremstilles under nitrogen og kjøles med et isbad. 36 ml fosforoksyklorid tilsettes langsomt under en halv time. Reaksjonen tillates å sto ved værelsestemperatur i 15 timer. Deretter helles den brune oppløsning langsomt på en kjølt, mettet vanndig natriumasetatoppløsning og omrøring opprettholdes i 15 minutter. Det gule bunnfall som ble dannet, oppløses i 400 ml metylenklorid og det vanndige sjikt ekstraheres med metylenklorid. De organiske oppløsninger forenes, vaskes med en mettet vanndig natriumbikarbo-natoppløsning, deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørrhet. Det gjenværende faststoff omkrystalliseres i normal heksan og det fås gult krystallinsk 4- klor-3-formyl-flav-3-ene, smeltepunkt 112-114°C.
Eksempel 2: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 23 g tio-flavon, 115 ml dimetylformamid og 46 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er kun 4 timer. Etter hydrolyse og opparbeidelse fås en gul olje som renses ved preparativ HPLC. Den oppnådde rene gule olje krystalliseres etter noen få dager til gult krystallinsk 4-klor-3-formyl-tioflav-3-en, smeltepunkt 63-65°C.
Eksempel 3: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 2,4 g 5- hydroksy-flavon, 20 ml dimetylformamid og 2,8 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 40 timer ved 75°C. Etter hydrolyse og vanlig opparbeidelse renses det gjenværende faststoff ved kolonnekromatografi. De beste fraksjoner omkrystalliseres i en blanding av toluen og heksan og gir rent, gult krystallinsk 4-klor-3-formyl-5-hydroksy-flav-3-en, smeltepunkt 165°C.
Eksempel 4: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 10 g 6-fluor-flavon, 100 ml dimetylformamid og 15 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er en og en halv time ved 50°C. Etter hydrolyse dannes et bunnfall som filtreres, vaskes med vann og tørkes over fosforpentoksyd. Det gjenværende faststoff omkrystalliseres i heksan og det rent, gult krystallinsk 4-klor-6-fluor-3-formyl-flav-3-en, smeltepunkt 74-75°C.
Eksempel 5: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 6 g 6- karboksy-flavon, 60 ml dimetylformamid og 8 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 3 timer ved 50°C. Etter hydrolyse dannes et bunnfall som filtreres, vaskes med vann og tørkes over fosforpentoksyd. Det gjenværende faststoff oppløses i en 10% vanndig natriumbikarbonatoppløsning, som deretter vaskes med metylenklorid. Den vanndige fase gjøres sur med en 10% klor-hydrogensyreoppløsning og bunnfallet som er dannet, filtreres, vaskes og tørkes. ;Det gjenværende faststoff omkrystalliseres she i en blanding av heksan og-etylasetat-og■det fås rent 6-karboksy-4-klor-3-formyl-flav-3-en, smeltepunkt 262-267°C.
Eksempel 6: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 30 g 6-metyl-tioflavon, 150 ml dimetylformamid og 44 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 1 time ved 50°C. Etter hydrolyse og opparbeidelse blir den gjenværende gule olje krystallisert i etanol og gir gult, krystallinsk 4-klor-3-formyl-6-metyl-tioflav-3-en, smeltepunkt 97°C.
Eksempel 7: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 10 g 7-fluor-flavon, 100 ml dimetylformamid og 15 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er en og en halv time ved 50°C. Etter hydrolyse og opparbeidelse krystalliseres det gjenværende faststoff i heksan. Det fås rent gult, krystallinsk 4-klor-7-fluor-3-formyl-flav-
3-en, smeltepunkt 110-112°C.
Eksempel 8: En oppløsning av 1 g 7-N,N-dimetylamin-flavon i 10
ml metylenklorid og 0,6 ml dimetylformamid fremstilles under nitrogen og kjøles med et isbad. 0,7 ml fosforoksyklorid tilsettes langsomt. Reaksjonen blir tillatt å stå ved værelsestemperatur i 1 time. Hydrolysen bevirkes ved tilsetning av 100 ml av en vanndig 10% natriumasetatoppløsning og omrøring opprettholdes i 15 minutter. Etter ekstraksjon med metylenklorid vaskes den organiske fase med vann og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørrhet. Den gjenværende olje renses ved kolonnekromatografi og de beste fraksjoner omkrystalliseres i en blanding av toluen og heksan og gir rent, krystallinsk 4-klor-7-N,N-dimetylamin-3-formyl-flav-3-en, smeltepunkt 152-154°C.
Eksempel 9: En oppløsning av 3 g 7-asetylamin-3-N,N-dimetylamino-metyliden-flavon i 30 ml metylenklorid omrøres under nitrogen.
4,1 ml fosforoksyklorid tilsettes langsomt og solubilisasjon skjer. Etter en halv times omrøring, kjøles reaksjonsblandingen til
4°C og 100 ml av en mettet natriumasetatoppløsning tilsettes.
Denne blanding ekstraheres med metylenklorid og den organiske
fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes.
til tørrhet. Det gjenværende brune faststoff renses ved kolonnekromatografi og de beste fraksjoner omrkstylliseres i en blanding av heksan og etylasetat. Det fås rent, gult, krystallinsk 7-asetylamino-4-klor-3-formyl-flav-3-en, smeltepunkt 188-195°C.
Eksempel 10: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 10 g 3'-fluor-flavon, 100 ml dimetylformamid og 15 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 2 timer ved 50°C. Etter hydrolyse dannes et bunnfall som filtreres, vaskes med vann og tørkes over fosforpentoksyd. Det gjenværende faststoff omkrystalliseres i en blanding av etanol og vann og det fås rent, gult, krystallinsk 4-klor-3'-fluor-3-formyl-flav-3-en, smeltepunkt 97-99°C.
Eksempel 11: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 25 g 4'-hydroksy-flavon, 80 ml dimetylformamid og 38 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 18 timer ved værelsestemperatur.
Etter hydrolyse og vanlig opparbeidelse, renses det gjenværende faststoff ved preparativ HPLC for å gi etter omkrystallisering i 1,2-dikloretan rent 4-klor-3-formyl-4<1->hydroksy-flav-3-en, smeltepunkt 176-178,5°C.
Eksempel 12: Som i eksempel 11, men under rensing av det gjenværende faststoff ved preparativ HPLC blir andre fraksjoner oppsamlet og omkrystallisert i en blanding av heksan og aseton for å gi rent, krystallinsk 4-klor-3-formyl-4<1->formyloksy-flav-3-en, smeltepunkt 172-174°C.
Eksempel 13: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 5 g 5,7-dimetoksy-flavon, 50 ml dimetylformamid og 6 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 2 timer ved 50°C. Etter hydrolyse og opparbeidelse blir det gjenværende faststoff renset ved preparativ HPLC og de tilsvarende fraksjoner blir omkrystallisert i diisopropyleter. 4-klor-5,7-dimetoksy-3-formyl-flav-3-en fås som gule krystaller, smeltepunkt 143-145°C.
Eksempel 14: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 5 g 5,7-dimetoksy-flavon, 50 ml dimetylformamid og 50 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er en og en halv time ved 100°C. Etter hydrolyse og vanlig, opparbeidelse, renses det gjenværende-brune faststoff~-ved kolonnekroaratografi - og de beste fraksjoner omkrystalliseres
i en blanding av heksan og toluen. 4-klor-3,8-dimetyl-5,7-dimetoksy-flav-3-en fås som gule krystaller, smeltepunkt 189-191°C.
Eksempel 15: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 15 g 5,6,7-trimetoksyflavon, 150 ml dimetylformamid og 26 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 48 timer ved værelsestemperatur. Etter hydrolyse og vanlig opparbeidelse, renses det gjenværende faststoff ved preparativ HPLC og de beste fraksjoner krystalliseres i heksan. 4-klor-3-formyl-5,6,7-trimetoksyflav-3-en,
fås som gule krystaller, smeltepunkt 84-87°C.
Eksempel 16: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 30 g
flavon, i 400 ml metylenklorid, 23 ml dimetylformamid og 27 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 2 timer under tilbakeløps-betingelser. Etter hydrolyse, opparbeidelse og omkrystallisasjon i heksan, fås rent, gult, krystallinsk 4-klor-3-formyl-flav-3-en, smeltepunkt 112-114°C.
Eksempel 17: En oppløsning av 2,8 g 3-N,N-dimetylaminometyliden-flavon i 7 ml diklormetan kjøles til 4°C under nitrogen. 2 ml fosforoksyklorid tilsettes langsomt og omrøring opprettholdes mens temperaturen tillates å stige til 20°C. Langsom tilsetning av 12 ml av en mettet, vanndig natriumasetatoppløsning blir fulgt av ekstraksjon med metylenklorid. Den organiske fase blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet. Rent 4-klor-3-formyl-flav-3-en fås som gule krystaller, smeltepunkt 112-114°C.
Eksempel 18: En blanding av 1,3 g 3-feny1-3-fenylmerkapto-propi-onsyre og 4 ml fosforoksyklorid omrøres under nitrogen ved 70°C
i 4 timer. Reaksjonsblandingen kjøles deretter til 4°C med et isbad og 4 ml dimetylformamid tilsettes. Omrøring opprettholdes ved værelsestemperatur i 5 timer. Etter kjøling med et isbad, tilsettes 30 ml av en kjølt, vanndig mettet natriumasetatoppløs-ning. Etter noen minutters omrøring ekstraheres reaksjons-
blandingen med metylenklorid, det organiske sjikt vaskes med en vanndig, mettet natriumbikarbonatoppløsning, deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørrhet. Den gjenværende olje renses ved kolonnekromatografi og det fås rent, gult 4-klor-3-formyl-tioflav-3-en som krystalliseres etter noen få dager, smeltepunkt 63-65°C.
Eksempel 19: Som i eksempel 17, men ved anvendelse av 3 g 6-N,N-dimetylamino-3-N,N-dimetylaminometyliden-flavon, 30 ml metylenklorid og 4,3 ml fosforoksyklorid. Etter omkrystallisasjon i petroleumeter, fås rent, rødt, krystallinsk 4-klor-6-N,N-dimetylamino-3-formyl-flav-3-en, smeltepunkt 108-110°C.
Eksempel 20: En oppløsning av 1,35 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en
og 7,6 g cesiumfluorid i 10 ml dimetylformamid omrøres ved 110°C
i 40 minutter. Etter kjøling til værelsestemperatur tilsettes vann, og oppløsningen ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Den faste rest renses ved kolonnekromatografi og de beste fraksjoner krystalliseres i heksan. Rent 4-fluor-3-formyl-flav-3-en fås som gule krystaller, smeltepunkt 114-115°C.
Eksempel 21: Som i eksempel 18, men ved anvendelse av 4,3 g 3- fenyl-3-(3-metoksy-fenylmerkapto)propionsyre, 40 ml dimetylformamid og 15 ml fosforoksyklorid. Etter hydrolyse og opparbeidelse renses den gjenværende olje ved kolonnekromatografi og de beste fraksjoner omkrystalliseres i diisopropyleter. Rent 4- klor-3-formyl-7-metoksy-tioflav-3-en fås som gule krystaller, smeltepunkt 84-87°C.
Eksempel 22: Som i eksempel 18, men ved anvendelse av 4,3 g 3-fenyl-3-(2-metoksy-fenylmerkapto)propionsyre, 40 ml dimetylformamid og 15 ml fosforoksyklorid. Etter hydrolyse og opparbeidelse filtreres den gjenværende olje over en liten silikagel-kolonne og det gjenværende faststoff omkrystalliseres i en blanding av heksan og etylasetat. Rent 4-klor-3-formyl-8-metoksy-tioflav-3-en fås som gule krystaller, smeltepunkt 128-130°C.
Eksempel 23: Som i eksempel 18, men ved anvendelse av 4,6 g 3-(4-fluorfenyl)-3-fenylmerkapto-propionsyre, 40 ml dimetylformamid og 15 ml fosforoksyklorid. Etter hydrolyse og opparbeidelse-fås en olje som renses ved preparativ HPLC. De oljeaktive fraksjoner krystalliseres i heksan og rent 4-klor-4'-fluor-3-formyl-tioflav-3-en fås som gule krystaller, smeltepunkt 67-69°C.
Eksempel 24: Som i eksempel 18, men ved anvendelse av 5,4 g 3- (2-fluorfenyl)-3-fenylmerkapto-propionsyre, 40 ml dimetylformamid og 15 ml fosforoksyklorid. Etter hydrolyse dannes et bunnfall som filtreres, vaskes med vann og tørkes over fosforpenoksyd. Det gjenværende faststoff omkrystalliseres i heksan og rent, gult krystallinsk 4-klor-2<1->fluor-3-formyl-tioflav-3-en fås, smeltepunkt 119-120°C.
Eksempel 25: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 2,2 g flavan-3-on, 12 ml dimetylformamid og 3 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 1 time ved 0-5°C. Etter hydrolyse og vanlig opparbeidelse renses den gjenværende olje ved kolonnekromato-graf i. De beste fraksjoner gir en blekgul olje av rent 3-klor-4- formyl-flav-3-en.
TLC (n-heksan/aseton 4:1, Si02) enkelt flekk, Rf = 0,47. NMR
(90 MHz, CDC13) S (ppm) = 5,86 [1H, s, H-C(2) ] , 6,7-7,5 [3H,
m, H-C (6,7,8)], 7,35 [5H, s, CgH5], 8,15 [1H, dd, H-C (5)].
Eksempel 26: Som i eksempel 1, men ved anvendelse av 0,34 g 5,7,3',4<1->tetrametoksy-flavan-3-on og 1,5 ml dimetylformamid og 0,23 ml fosforoksyklorid. Reaksjonstiden er 14 timer ved 0°C. Etter hydrolyse og vanlig opparbeidelse, renses den gjenværende olje ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diisopropyleter som elueringsmiddel. De beste fraksjoner omkrystalliseres i diisopropyleter. Rent 3-klor-4-formyl-5,7,3', 4'-tetrametoksy-flav-3-en fås som hvite krystaller, smeltepunkt 104-105°C.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen I
hvor ringene A og B er hver usubstituert eller substituert, Y er oksogen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, et av symbolene Z-^ og Z2 er halogen og det andre formyl, og salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe, karakterisert ved at man
a) for fremstillingen av forbindelser med formel I, i hvilke Z^ er halogen og Z2 er formyl, omsetter en forbindelse med
formelen II,
og for fremstillingen av forbindelser med formel I, i hvilke Z^ er formyl og Z2 er halogen, omsetter en forbindelse med formelen Ila
i begge formelene har A, B og Y betydningene som definert under formel I, med fosforoksyhalogenid, PO(Hal)3 , og et formamid med den generelle formel III
i hvilke R' og R" er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, eller i hvilke R' og R" tilsammen er lavere alkylen, eller
b) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor Z-^ er halogen og Z2 er formyl, omsetter en forbindelse med formelenIV
i hvilke A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, og i hvilke X er en usubstituert eller substituert aminogruppe, med fosforoksyhalogenid, PO(Hal)3 , eller med fosgen, et tionyl-halogenid, et fosforpentahalogenid, et trihalogenasetylhalogenid eller et arylsulfonylhalogenid, eller
c) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor Z-^ er halogen og Z2 er formyl, omsetter en forbindelse med formelen
V
i hvilken A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, og i hvilken Alk er lavere alkyl, med et halogenerende reagens, eller
d) for fremstillingene av forbindelser med formel I, hvor Z^ er halogen og Z2 er formyl, oksyderer en forbindelse med formelen VI
i hvilken n kan være 0 eller 1, Hal er halogen, R 1 er hydrogen og, når n er 1, lavere alkyl, og i hvilken A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med egnete oksydasjonsmidler, eller
e) for fremstillingen av forbindelsen med formel I, hvor Z-^ er halogen og Z^ er formyl, reduserer en forbindelse med formelenVII
i hvilken Z er karboksy eller funksjonelt modifisert karboksyl,
i hvilken Hal er halogen, og i hvilken A, B og Y har betydningene som angitt under formel I, med egnete reduksjonsmidler, eller
f) for fremstillingene av forbindelser med formelen I, hvor Y er svovel eller oksygen, Z^ er halogen og Z^ er formyl,
behandler en forbindelse med formel VIII
hvori W er karboksy eller et reaktivt derivat derav, Y er svovel eller oksygen og A og B harbetydningene som angitt under formelen I, med et fosforoksyhalogenid, PO(Hal)3 , og senere eller samtidig med et formamid med formelen III som definert under a), og/eller, dersom ønskes, omdanner et dannet forbindelse med formelen I til en annen forbindelse med formelen I, og/eller, dersom ønskes, omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller, dersom ønskes, omdanner en dannet fri forbindelse med formelen I som har en salt-dannende gruppe til et salt, og, dersom nødvendig, oppspalter en dannet blanding av isomerer eller rasemater i de enkelt isomerer eller rasemater, og, dersom nød-vendig, oppspalter et dannet rasemat i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåte i hht. krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formelen I, hvor ringene A og B hver er eventuelt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere alkyltio, amino, lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, asylamino, halogen, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono-eller N,N-di-lavere-alkylkarbamoyl, cyano, nitro, sulfo, sulfamoyl, N-lavere-alkyl-, N,N-di-lavere-alkyl- eller N-fenyl-sulfatmoyl, formyl og metylendioksy, Y er oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, et av symbolene og Z2 er halogen og det andre formyl, eller salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.
3. Fremgangsmåte i hht. krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formelen I, hvor ringene A og B hver er eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, halogen, formyl og karboksy, Y er oksygen eller svovel, et av symbolene Z^ og Z2 er klor eller fluor og det andre er formyl, eller farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.
Fremgangsmåte i hht. krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-klor-3-formyl-5-hydroksy-flav-3-en eller farmasøytiske godtagbare salter derav.
5. Fremgangsmåte i hht. krav 1, karakterisert v ed at man fremstiller 4-klor-6-fluor-3-formyl-flav-3-en.
6. Fremgangsmåte i hht. krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 6-karboksy-4-klor-3-formyl-flav-3-en eller godtagbare salter derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man bearbeider forbindelser med formelen I i hht. krav 1 eller farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser med en farmakologisk bærer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838323292A GB8323292D0 (en) | 1983-08-31 | 1983-08-31 | Flavene and thioflavene derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO843454L true NO843454L (no) | 1985-03-01 |
Family
ID=10548080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843454A NO843454L (no) | 1983-08-31 | 1984-08-30 | Fremgangsmaate til fremstilling av flavene- og tioflavenderivater |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4935441A (no) |
EP (1) | EP0139615B1 (no) |
JP (1) | JPS60149580A (no) |
AT (1) | ATE42285T1 (no) |
AU (1) | AU578252B2 (no) |
CA (1) | CA1237438A (no) |
DD (1) | DD234008A5 (no) |
DE (1) | DE3477778D1 (no) |
DK (1) | DK416084A (no) |
ES (2) | ES8706140A1 (no) |
FI (1) | FI82459C (no) |
GB (2) | GB8323292D0 (no) |
GR (1) | GR80257B (no) |
HU (1) | HU201919B (no) |
IL (1) | IL72777A (no) |
NO (1) | NO843454L (no) |
NZ (1) | NZ209394A (no) |
PH (1) | PH20920A (no) |
PT (1) | PT79145B (no) |
ZA (1) | ZA846788B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE161254T1 (de) * | 1990-07-27 | 1998-01-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Benzopyranderivat |
JP3076066B2 (ja) | 1996-08-27 | 2000-08-14 | 塩野義製薬株式会社 | クロメン−3−カルボン酸誘導体 |
KR100985103B1 (ko) * | 2008-08-07 | 2010-10-05 | 덕성여자대학교 산학협력단 | 티오플라바논 유도체의 제조 방법 |
CN110615784B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-10-25 | 南开大学 | 具有黄酮骨架的内酯类似物的合成及应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8323293D0 (en) * | 1983-08-31 | 1983-10-05 | Zyma Sa | Substituted flavene and thioflavene derivatives |
-
1983
- 1983-08-31 GB GB838323292A patent/GB8323292D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-27 DE DE8484810423T patent/DE3477778D1/de not_active Expired
- 1984-08-27 FI FI843363A patent/FI82459C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-27 AT AT84810423T patent/ATE42285T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-27 IL IL72777A patent/IL72777A/xx unknown
- 1984-08-27 EP EP84810423A patent/EP0139615B1/en not_active Expired
- 1984-08-28 PT PT79145A patent/PT79145B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-29 CA CA000462006A patent/CA1237438A/en not_active Expired
- 1984-08-29 GB GB08421777A patent/GB2145719B/en not_active Expired
- 1984-08-29 DD DD84266737A patent/DD234008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 HU HU843260A patent/HU201919B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 DK DK416084A patent/DK416084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-30 NZ NZ209394A patent/NZ209394A/en unknown
- 1984-08-30 PH PH31164A patent/PH20920A/en unknown
- 1984-08-30 AU AU32571/84A patent/AU578252B2/en not_active Ceased
- 1984-08-30 NO NO843454A patent/NO843454L/no unknown
- 1984-08-30 ZA ZA846788A patent/ZA846788B/xx unknown
- 1984-08-30 GR GR80257A patent/GR80257B/el unknown
- 1984-08-31 ES ES535589A patent/ES8706140A1/es not_active Expired
- 1984-08-31 JP JP59180891A patent/JPS60149580A/ja active Pending
-
1985
- 1985-07-30 ES ES545717A patent/ES8604556A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-28 US US06/869,458 patent/US4935441A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA846788B (en) | 1985-04-24 |
FI843363A0 (fi) | 1984-08-27 |
PT79145B (en) | 1986-11-14 |
NZ209394A (en) | 1987-11-27 |
ES8706140A1 (es) | 1987-06-01 |
FI82459C (fi) | 1991-03-11 |
ES535589A0 (es) | 1987-06-01 |
ES8604556A1 (es) | 1986-02-01 |
HUT36818A (en) | 1985-10-28 |
GR80257B (en) | 1985-01-02 |
FI843363A (fi) | 1985-03-01 |
FI82459B (fi) | 1990-11-30 |
GB2145719B (en) | 1987-02-04 |
GB8323292D0 (en) | 1983-10-05 |
DK416084D0 (da) | 1984-08-30 |
JPS60149580A (ja) | 1985-08-07 |
IL72777A (en) | 1988-03-31 |
DD234008A5 (de) | 1986-03-19 |
HU201919B (en) | 1991-01-28 |
AU578252B2 (en) | 1988-10-20 |
AU3257184A (en) | 1985-03-07 |
ES545717A0 (es) | 1986-02-01 |
CA1237438A (en) | 1988-05-31 |
EP0139615A2 (en) | 1985-05-02 |
PH20920A (en) | 1987-05-28 |
PT79145A (en) | 1984-09-01 |
EP0139615B1 (en) | 1989-04-19 |
DE3477778D1 (en) | 1989-05-24 |
US4935441A (en) | 1990-06-19 |
DK416084A (da) | 1985-03-01 |
GB2145719A (en) | 1985-04-03 |
IL72777A0 (en) | 1984-11-30 |
ATE42285T1 (de) | 1989-05-15 |
EP0139615A3 (en) | 1986-01-02 |
GB8421777D0 (en) | 1984-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7476686B2 (en) | Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication | |
CZ413491A3 (en) | N-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds and process for preparing thereof | |
LT3167B (en) | Benzocycloheptenes,benzoxepines and benzothiepines | |
SU1072805A3 (ru) | Способ получени производных флавана или их солей | |
NO176477B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpaeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater | |
NO843455L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av flaven eller tioflavenderivater | |
NO831950L (no) | Farmasoeytiske preparater inneholdende (+)-cyanidan-3-ol-derivater, deres anvendelse, nye substituerte (+)-cyanidan-3-ol-derivater og fremgangsmaater til deres fremstilling | |
NO843454L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av flavene- og tioflavenderivater | |
NO164172B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tienokondenserte forbindelser. | |
ES2337794T3 (es) | Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. | |
CA1251213A (en) | Pharmaceutical preparations containing flavanone or thioflavanone derivatives, the use thereof, flavanones and thioflavanones, and processes for their manufacture | |
US5145868A (en) | Alkanophenones useful for treating allergies | |
JPS62209070A (ja) | ネオリグナン誘導体 | |
US5312825A (en) | S-(2-thenoyl)-thiolactic acid derivative having pharmacological activity | |
Turk et al. | Synthesis and antiinflammatory activity of the sulfoxides of 4‐[3‐(dimethylamino) propyl]‐3, 4‐dihydro‐2‐(1‐hydroxyethyl)‐3‐phenyl‐2H‐1, 4‐benzothiazine | |
PT88073B (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrieno e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JPH04154757A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
MXPA06007726A (en) | Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors |