FI82459C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (tio)flavener. - Google Patents

Description

82459

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten (tio)flaveenien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva (tio)flavener

Keksintö koskee menetelmää uusien flaveenien ja tioflavee-nien ja niiden hapetettujen (oksidoitujen) johdannaisten, erityisesti 3,4-disubstituoitujen flav-3-eenien ja tioflav-3-eenien valmistamiseksi.

Julkaisussa Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 10, 72-78 (1975) ja ibid 11, 81-82 (1976) on esitetty tiettyjä flav-3-eeneja, jotka ovat aina substituoimattomia 4-asemassa, ja joilla on antiparasiittisia, antibakteerisia ja radioprotektiivisia ominaisuuksia.

Keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten (tio)flaveenien valmistamiseksi

A

v II B I / \ / \ / \ /

Il A I I (I), \ / \ / \_ ·' : z2

M

jossa renkaat A ja B ovat kumpikin substituoimattomia tai substituoituja yhdellä, kahdella tai kolmella substituentil-la, joita ovat alempialkyyli, hydroksi, alempialkoksi, alem-pialkanoyylioksi, alempialkyyliamino, dialempialkyyliamino, alempialkanoyyliamino, halogeeni, formyyli tai karboksi; Y on happi tai rikki; toinen symboleista Z1 ja Z2 on halogeeni ja toinen formyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Ellei toisin mainita, ovat "alempi" radikaalit edellä ja seu-raavassa erityisesti sellaisia, jotka sisältävät enintään 7, erityisesti enintään 4 ja mieluimmin l tai 2 hiiliatomia.

Edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa halogeeni on esimerkiksi bromi tai jodi, mieluimmin fluori ja erityisesti kloori.

2 82459

Alempialkyyliryhmät ovat mieluimmin metyyli-, sekä myös etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, n-pentyyli-, isopentyyli-, neopentyyli-, n-heksyyli-, isoheksyyli- tai n-heptyyliryh-miä.

Alempialkyyliamino on esim. metyyliamino, etyyliamino-, n-propyyliamino, isopropyyliamino tai di-n-butyyliamino.

Dialempialkyyliamino on esim. dimetyyliamino, dietyyliamino, di-n-propyyliamino tai di-isopropyyliamino.

Alempialkanoyyliamino on esim. asetyyliamino tai bentosyyli-amino.

Alempialkoksi on esimerkiksi metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi tai tert.-butoksi.

Alempialkanoyylioksi on erityisesti formyylioksi, asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi, isobutyryylioksi, pivaloyy-lioksi tai valeroyylioksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita, farmakologisia ominaisuuksia. Ne esimerkiksi stimuloivat liman kulkeutumista keuhkoputkissa ja ne modifioivat keuhkoputkien ja henkitorven rauhasten tuottaman liman viskoelastisuuden erittymistä. Näiden ominaisuuksien vuoksi yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa hengitystiesairauksia, esimerkiksi kroonista keuhkoputkentulehdusta imettäväisillä.

Liman kulkeutumisen stimulointi voidaan havaita käyttäen farmakologisena mallina sammankon ruokatorvea. Tässä systeemissä mitataan sammakon ruokatorven värekarvallisen epiteelin aikaansaama hiukkasten kulketumisnopeus menetelmällä, jonka on esittänyt Puchelle et ai. [Bull.Physio.path.resp. 12, 771-779 (1976)].

3 82459

Lisäämällä testattavien yhdisteiden liuokset sammakon ruokatorvelle, mitataan kulkeutumisnopeuden kasvu. Tämä efekti tapahtuu käytettäessä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden liuoksia. Konsentraation ollessa vain 10”3 - 10~4 M tai vähemmän. Tulokset on esitetty taulukossa I.

Taulukko I

Yhdiste esim n:o % aktiivisuus1 4-kloori-6-fluori-3- 4 236,7 ± 11,7 formyyli-flav-3-eeni 4-kloori-3-formyyli-5- 3 154,6 ± 19,4 hydroksi-flav-3-eeni 6-karboksi-4-kloori-3- 5 117,8 ± 6,9 formyyli-flav-3-eeni 4-kloori-3‘-fluori-3- 10 86,7 ± 7,2 formyyli-flav-3-eeni 4-fluori-3-formyyli- 20 69,06 ± 4,76 flav-3-eeni 4-kloori-2'-fluori-3- 24 64,4 ± 5,2 formyyli-tioflav-3-eeni 4-kloori-3-formyyli-8- 22 54,2 ± 3,6 metoksi-tioflav-3-eeni 4-kloori-3-formyyli-7- 21 50,9 ± 3,5 metoksi-tioflav-3-eeni aktiivisuudet on esitetty prosentteina standardina käytetyn pilokarpiinin aktiivisuudesta.

4 82459

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aiheuttama limanäytteiden viskoelastisuuden modifikaatio voidaan mitata mikroreomet-rilla menetelmällä, jonka on esittänyt C.Marriott [Advances in Experimental Medicine and Biology, 144, 75-84 (1981)].

Lima saadaan sian tuoreesta mahasta kaavinnalla ja puhdistetaan biokemiallisesti ennen käyttöä. Testattavat yhdisteet liuotetaan tiettyihin liuottimiin, tislattuun veteen, fosfaattipuskuriin, metanoli-vesi-seokseen tai DMSO:hon (dime-tyylisulfoksidi). 50 mg:n limanäytteisiin lisätään 5-10 μΐ testiliuosta. Näytteet sekoitetaan, sentrifugoidaan ja inku-boidaan 30 minuutin ajan, jotta vuorovaikutus voi tapahtua. Sen jälkeen näytteet laitetaan värähtelevän pallomagneetti-sen mikroreometrin kyvettiin ja 200 pm:n rautapallo asetetaan näytteen keskelle ja näytteen annetaan tasaantua 5 minuutin ajan. Reologinen käyttäytyminen arvioidaan 25 eC:ssa, taajuusalueen ollesa 0,1-20 Hz. Liman elastinen moduli G' muuttuu, mieluimmin vähenee, mutta myös kasvaa, käytettässä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden limaa muuttavat (mucoregu-lators) ominaisuudet voidaan arvioida käyttäen menetelmää "Using Chamber Method", joka on esitetty julkaisussa Respirat.Environ.Exercise Physiol. 4j), 1027-1031 (1980).

Tässä menetelmässä sian keuhkoputken palasia pidetään elossa fysiologisessa suolaliuoksessa. Valomikroskoopilla tarkastellaan henkitorven imusolmukkeiden ulostuloaukkoja. Liman tuotanto aikaansaadaan joko sähköisesti stimuloimalla tai lisäämällä inkubointiliuokseen pilokarpiinia. Limaryöykkiöi-den lukumäärä ja pinta rekisteröidään videonauhalle. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lisääminen inkubointiliuokseen, konsentraation ollessa vain 10-4 M tai vähemmän, muuttaa röykkiöiden lukumäärää ja pintaa, heijastaen limanerityksessä tapahtunutta muutosta.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on myös maksakuoliota estävät ja immuunimodulaatioon vaikuttavat ominaisuudet.

5 82459 Näiden yhdisteiden maksakuoliota estävät (hepatic antinecro-tic) ominaisuudet voidaan todeta galaktoosiamiini-hepatiit-titestillä rotalla ja hiilitetrakloridi-hepatiittitestillä hiirellä. Galaktoosiamiini-hepatiitti rotalla on hyvin tunnettu malli, joka uskottavasti reprodusoi ihmisen virus-hepatiitin morfologiset ja biokemialiset muutokset [K.Decker er ai, Adv.enzyme regul. 11., 205 (1973)].

Rotat, jotka käsitellään intraperitoneaalisesti tai oraalisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annoksilla, jotka vaihtelevat 10-200 mg/kg, saavat suojan galaktoosiamiinilla tai hiilitetrakloridilla indusoitua maksakuoliota vastaan. Hepatiittiefekti määritetään plasman transaminaasiannoksella ja mitataan pentobarbitaalilla indusoitu nukkumisaika, joka heijastaa maksan toimintaa.

Näiden aineiden immuniteettimodulaatio-ominaisuudet voidaan todeta testiryhmällä, jota tavallisesti käytetään immunologiassa: a) Humoraalinen immuniteettitesti: vasta-aineiden tuottaminen naudan albumiinia vastaan hiirellä. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka annostetaan annoksena 10-100 mg/kg, 15 minuuttia antigeenin (naudan albumiinin) antamisen jälkeen stimuloivat vasta-ainetuotantoa tätä antigeeniä vastaan, jolloin mittaus suoritetaan 15-28 päivän kuluttua, käyttäen passiivista hemaglutinaatiotekniik-kaa.

b) Solu-immuniteettitesti: viivytetty hypersensitiivinen reaktio lampaan veren punasoluihin hiirellä. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet annettuna 10-100 mg/kg:n annoksena subkutaanisesti samanaikaisesti antigeenin kanssa stimuloivat viivytettyä hypersensitiivistä reaktiota, joka laukaistaan 21 päivää myöhemmin injektoimalla antigeeni subkutaanisesti.

c) Hiiren makrofaagien sytotoksinen testi kasvainsoluja vastaan. Hiiristä, jotka on käsitelty kaavan (I) mukais- 6 82459 ten yhdisteiden annoksilla 10-100 mg/kg kerätyillä mak-rofageilla, on stimuloitunut sytotoksisuus kasvain-koh-desoluja vastaan.

Nämä testit vahvistavat, että immunologiseen puolustukseen sisältyvät kolme päämenetelmää (humoraalinen immuniteetti, solu-immuniteetti ja makrofaagit) muuttuvat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta ja näin ollen kuvaavat yhdisteiden immuunimoduloivia ominaisuuksia.

Nämä erilaiset ominaisuudet osoittavat erityisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käytön, hoidettaessa imettäväisillä akuutteja ja kroonisia sairauksia, jotka ovat virusten, toksiinien ja alkoholin aiheuttamia. Itse asiassa näiden sairauksien aikana maksan funktioiden huononeminen johtuu pääasiallisesti maksakuoliosta. Tätä muutosta voidaan vähentää uusilla yhdisteillä.

Näillä aineilla aikaansaatu immunologisen puolustuksen stimulaatio on hyödyllinen hoidettaessa imettäväisillä akuuttia ja kroonista virus-hepatiittia ja myös hoidettaessa kaikenlaisia tapauksia, joissa on kysymys immunologisten puolustusreaktioiden muutoksista, kuten toistuvat bakteerien tai virusten aikaansaamat infektiot tai karsinogeeniset sairaudet. viimeksi mainitussa tapauksessa yhdisteiden mielenkiinto perustuu erityisesti makrofaagien sytotoksisen vaikutuksen aktivoitumiseen kasvainsoluissa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät myös vähentämään lisääntynyttä mikrovaskulaarista permeabiliteettia ja sen tähden ne ovat imettäväisille hyvin tehokkaita turvotusta poistavia aineita (antioedamators agents).

Lisääntynyt mikrovaskulaarinen permeabiliteetti liittyneenä yleiseen turvotukseen voidaan aikaansaada rotilla antamalla galaktoosiamiinia ja dekstraania.

7 82459

Annostettaessa parenteraalisesti tai oraalisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annoksina, jotka vaihtelevat 10-500 mg/kg, yhdisteet pystyvät alentamaan turvotusta laskettuna eläinten, jotka saavat etukäteen i.v.-injektiona I125-albu-miinia, käpälien I125-leimatun albumiinin kasaantumisen vähenemisestä. Tämä väheneminen on arvio mikrovaskulaarisesta permeabiliteetista, kuten on esittänyt O.P.Gulati et ai., Archives Int. de Pharmacodynamie et de Thdrapie, 263, sivut 272-287 (1983).

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on halogeeni ja Z2 on formyyli, ja tällaisten yhdisteiden, jotka sisältävät suolaa muodostavan ryhmän, suolat voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste s\ , v * B \ s v\'\/ 1' A i ! di), V \' 5 jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan kaavan P0(Hal)3 mukaisen fosforioksihalogenidin ja yleisen kaavan (III) mukaisen formamidin kanssa R'R"N - C (III)

H

jossa R' ja R" on vety, alempialkyyli tai fenyyli, tai jossa R' ja R" yhdessä ovat alempialkyleeni; ja/tai saatu suola haluttaessa muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai saatu, kaavan (I) mukainen vapaa yhdiste, jossa on suolaa muodostava ryhmä, haluttaessa muutetaan suolaksi .

Edellä esitetty ja jäljempänä seuraava fosforioksihalogenidi PO(Hal)3 on esimerkiksi fosforioksibromidi tai mieluimmin fosforioksikloridi.

β 82459

Kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä alempialkyyli on esimerkiksi metyyli ja alempialkyleeni, kuten R' ja R" yhdessä, on esimerkiksi pentyleeni. Vilsmeier-reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi julkaisujen Houben-Weyl, 4. painos, voi. 7/1, sivut 29-36 ja Chem.Ber. 60 (1927), sivu 121, mukaisesti. Sopivin formylointiaine on dimetyyliformamidi. Muina modifikaatioina sopivia formylointiaineita ovat esim. formamidi, formyylipiperidiini ja formyylimonometyyli-aniliini. Tässä käytetty fosforioksikloridi voidaan hyvin korvata eräissä tapauksissa esim. fosgeenilla tai tionyylikloridilla menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet Bähme ja Viehe, Adv. in Org.Chem. voi. 9, I, sivut 229-232. Tämä Arnold-Vilsmeier-tyyppinen reaktio on kuvattu yksityiskohtaisesti esim. julkaisussa Adv. in Org.Chem. voi. 9, I, sivut 274-298.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on formyyli ja Z2 on halogeeni, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (Ha) mukainen yhdiste, /\

. y 5 B J

S M i * (Ha), v v N) jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä, pääasiallisesti samalla tavalla kuin edellä esitettiin kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktiolla kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa.

Kaavojen (II), (Ha) ja (III) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja, tai niiden ollessa uusia, niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Täten kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa Y on rikki tai happi ja A ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), voidaan saada esim. syklisoimalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste 11 9 82459 /s v "B' / s / \ / \ /

Il A I Ϊ * (VIII), • ,· · V \ jossa w on karboksi tai sen reaktiokykyinen johdannainen, kuten happohalogenidi, esimerkiksi happokloridi tai happo-bromidi tai anhydridi, Y on rikki tai happi ja A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa (I), käyttäen fosfori-oksikloridia, mieluimmin inerttikaasuatmosfäärissä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä.

Edelleen eräässä menetelmämuunnoksessa on myös mahdollista valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on rikki tai happi, on halogeeni ja Z2 on formyyli, suoraan kaavan (Vili) mukaisista yhdisteistä käsittelemällä viimeksi mainittu fosforioksihalogenidilla, esimerkiksi fosforioksiklo-ridilla ja lopuksi tai samanaikaisesti kaavan (II) mukaisella formamidilla yhden-astian reaktiossa.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Y on happi tai rikki ja A ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), voidaan saada edelleen syklisoimalla kaavan (IX) mukaiset kalkonit /\ • YR 1' B i ./ W / \ s

Il A j II · • · e V\/ 8 jossa Y on happi tai rikki, R on hydroksi- tai merkaptosuo-jaryhmä, kuten asyyli, esimerkiksi asetyyli, tai Y:n ollessa happi, vety ja A ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).

Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla mahdollisesti suojattu 2-hydroksi- tai 2-merkapto-asetofenoni reagoimaan bentsaldehydin kanssa mieluimmin hap- 10 82459 pamissa olosuhteissa, esimerkiksi epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon tai Lewis-hapon, esimerkiksi aluminiumtriklo-ridin tai booritrifluoridin läsnäollessa menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Dhar, julkaisussa The Chemistry of Chal-cones and Realted Compounds, New York 1981, sivut 8-9.

Kaavan (Ha) mukaiset yhdisteet, jossa Y on rikki, voidaan valmistaa esimerkiksi kondensoimalla (Dieckmann) 2-karboksi-metyylitiofenyylietikkahappo ja hydrolysoimalla välituote 3-asetoksi-tioflav-3-eeni, mieluimmin happoisessa väliaineessa, esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyha-polla tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla, julkaisun Can.J.Chem. £0, 243 (1982) mukaisesti.

Edelleen kaavan (Ha) mukaiset yhdisteet,jossa Y on happi, voidaan valmistaa esimerkiksi hapettamalla vastaava trans-flavan-3-oli, käyttäen dimetyylisulfoksidia ja dietyylikar-bodi-imidiä hapetusaineena ja pyridiniumtrifluoriasetaattia protonilähteenä julkaisun Austr.J.Chem. 29, 2485 (1976) mukaisesti .

Kaavan (Ila) mukaiset yhdisteet, joissa Y on happi, A on fe-nyleeni ja B on fenyyli, voidaan edelleen valmistaa fotoreak-tiolla lähtemällä 4-fenyylikroman-3-onista. Välillisen spi-rosykloheksadienoni-rakenteen kautta muodostuu toivottu kaavan (Ha) mukainen yhdiste johtuen 1,3-sigmatroopisesta siirtymästä julkaisujen J.Chm.Soc.Chem.Commun. 1975, 58 ja J.Org.Chem. £3, 303 (1978) mukaan.

Yleensä kaavojen (II), (Ha), (IV), (V), (VI), (VII), (Vili) ja (IX) mukaisissa lähtöaineissa sekä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, jotka muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, esiintyvät funktionaaliset ryhmät, erityisesti formyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmät ovat mahdollisesti suojatut tavanomaisilla suojaryhmillä, joita tavallisesti käytetään preparatiivisessa, orgaanisessa kemiassa. Suojatut formyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksi-ryhmät ovat sellaisia, jotka voidaan muuttaa lievissä olosuhteissa vapaiksi formyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksi- 11 82459 ryhmiksi ilman, että molekyylirakenne tuhoutuu tai tapahtuu muita, ei-toivottuja sivureaktioita.

Suojaryhmien liittämisen tarkoituksena on suojata funktionaalisia ryhmiä reagoivien yhdisteiden kanssa tapahtuvilta 5 ei-toivotuilta reaktioilta ja siten estää ryhmiä poistumasta tai muuttumasta johdannaisiksi. Toisaalta reaktiokompo-nentit voivat reaktiolla suojaamattoman funktionaalisen ryhmän kanssa loppua tai sitoutua ei-toivotulla tavalla, jonka jälkeen ne eivät enää ole käytettävissä varsinaiseen 10 reaktioon. Suojaryhmien valinta riippuu erityisesti suojattavan, funktionaalisen ryhmän (karboksiryhmä, aminoryh-mä, jne*) luonteesta, molekyylin, jonka substituentti funktionaalinen ryhmä on, rakenteesta ja stabiilisuudesta sekä reaktio-olosuhteista.

15 Suojaryhmät jotka soveltuvat näihin olosuhteisiin ja niiden liittäminen ja poistaminen ovat tunnettuja ja niitä kuvataan esimerkiksi julkaisuissa J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T. W. Greene, "Protective Groups in Organic 20 Synthesis", Wiley, New York 1981, ja myös "The Peptides", voi. I, Schroeder ja Luebke, Academic Press, London, New York 1965, kuten myös Houben-Weyl, "Methoden der Organi-schen Chemie", vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on halogeeni ja Z2 on formyyli, ja tällaisten yhdisteiden, jotka sisältävät suolaa muodostavan ryhmän, suolat voidaan valmistaa myös esim. saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste 12 82 459 /% ν π B ί • γ · ·

/\/\/\S

ί Α ί ! * (IV), ι \ / ^ » · · Η ί jossa Λ, Β ja Υ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja jossa X on substituoimaton tai substituoitu aminoryhmä, reagoimaan kaavan PO(Hal)^ mukaisen fosforioksihalogenidin, tai fosgeenin,tionyy1ihalogenidin, kuten tionyylikloridin, fos-5 foripentahalogenidin, kuten fosforipentakloridin, trihalo-geeniasetyylihalogenidin, kuten triklooriasetyylikloridin tai aryylisulfonyylihalogenidin, kuten p-tolueenisulfonyyli-kloridin kanssa, menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet Böhme ja Viehe, Adv. in Org. Chem., voi. 9, I, sivut 289-10 300.

Kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä substituoimaton tai substituoitu aminoryhmä tarkoittaa samaa kuin aikaisemmin kaavassa (I) on esitetty.

Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio esim. fosforioksiha-15 logenidin kanssa suoritetaan tavanomaiseen tapaan, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi dikloorimetaanissa.

Kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

20 Täten esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa 13 82459 OAlk R’R"N-CHT (lila), OAlk jossa Alk on alempialkyyli, kuten metyyli tai etyyli, tai bentsyyli ja R1 ja R" tarkoittavat samaa kuin kaavassa (III) , saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).

5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on halogeeni ja Z2 on formyyli, ja tällaisten yhdisteiden, jotka sisältävät suolaa muodostavan ryhmän, suolat voidaan edelleen valmistaa myös saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste • y · B ·

./ V V V

1' A i i (V) , \ ^ \ ^ \

• · CHO

OAlk jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja jos-10 sa Alk on alempialkyyli, reagoimaan halogenointiaineen kanssa.

Kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä alempialkyyli on esimerkiksi metyyli tai etyyli. Halogenointlaineita ovat esimerkiksi tionyylikloridi tai -bromidi, fosforitrikloridi tai -tri-15 bromidi tai fosforipentakloridi, joita tavallisesti käytetään inertin liuottimen tai laimennusaineen, esimerkiksi tetrahydrofuraanin, dioksaanin, metyleenikloridin tai dime-tyylisulfoksidin läsnäollessa menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet Coppola et ai,, J. Heterocyclic Chem. 1_1_, 51 20 (1984) 14 82459

Kaavat (V) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Täten kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi muuttamalla ensin kaavan (II) mukainen yhdiste vastaa-5 vaksi kaavan (Va) mukaiseksi ketaaliksi /% • ·

_ H B I

/ V V V (Va),

Il A I I • · · \ t \ κ • · 0^1k\)Alk jossa Alk on alempialkyyli, esim. metyyli A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), reaktiolla alempialkanolin, esim. metanolin kanssa happoisessa väliaineessa, käsittelemällä muodostunut ketaali esimerkiksi fosforioksikloridilla 10 ja dimetyyliformamidilla ja lopuksi hydrolysoimalla välituotteena muodostunut kaavan (Vb) mukainen iminiumsuola /\

Il B I

ΑΛ/V

f. A I I <Vb>.

\ s\ /\ Cl® • · · I ©W(ch3)2 OAlk jossa Alk on alempialkyyli ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidil-la, esimerkiksi natriumhydroksidilla menetelmän mukaan, jon-15 ka ovat esittäneet Böhme ja Viehe, Adv. in Org. Chem., voi.

9, I, sivut 269-271.

Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on halogeeni ja Z2 on formyyli, ja tällaisten yhdisteiden, jotka sisältävät suolaa muodostavan ryhmän, suolat voidaan valmistaa 20 hapettamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste '5 82459 v τ 5 Bi i'.y y v «»Η.

• · # \ ^ \ ^ \

• ί CH -0 -R

Aal 2 n 1 jossa n voi olla 0 tai 1, Hal on halogeeni, on vety ja kun n on 1 se on alerapialkyyli, ja jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), käyttäen sopivia hapetusmene-telmiä.

5 Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, jossa n on 0 tai 1 ja R1 on vety, selektiivinen hapettaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Zi on halogeeni ja Z2 on formyyli, suoritetaan sopivilla hapetusaineilla, esimerkiksi kromyyliklori-dilla, julkaisujen Chem. Rev. 3j), 237 (1946) ja J. Amer.

10 Chem. Soc. T3, 221 (1951) mukaan. Menetelmämuunnoksena on myös mahdollista hapettaa kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa n on 1 ja R·] on vety, esim. kromi (VI) oksidilla ja laimealla rikkihapolla julkaisun Z. Org. Chim. 1_, 1748 (1965) mukaan.

15 Kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden, joissa n on 1 ja R^ on alempialkyyli, selektiivinen hapetus kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z^ on halogeeni ja Z2 on formyyli, suoritetaan sopivilla hapetusaineilla, esimerkiksi N-bromimeri-pihkahappoimidillä, esim. dioksaanin ja veden seoksessa tai 20 tetrakloorimetaanissa julkaisun Synthesis 1981, 484 mukaan.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z1 on halogeeni ja Z2 on formyyli, ja tällaisten yhdisteiden, jotka sisältävät suolaa muodostavan ryhmän, suolat voidaan saada myös esim. pelkistämällä kaavan (VII) mukainen yhdiste ie 82459 .A.

. V IJ B * (VII),

Il A I I

♦ · · \ / \ ^ \

L

jossa Z on karboksi tai funktionaalisesti muunnettu karbok-syyli ja jossa Hal on halogeeni ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), käyttäen sopivia pelkistysaineita.

Kaavan (VII) mukaisessa yhdisteessä funktionaalisesti muun-5 nettu karboksyyli on esimerkiksi esteri, erityisesti alempi-alkyyliesteri, kuten metyyli- tai etyyliesteri, anhydridi, erikoisesti seka-anhydridi, kuten halogeenivetyhapon tai kar-bonihapon monoesterin kanssa muodostuva anhydridi, tai syano-ryhmä.

10 Selektiivinen pelkistys suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä happohalogenidi, kuten hap-pokloridi tai happobromidi osittain myrkytetyllä palladium-katalysaattorilla, esimerkiksi tetrametyylitiourealla, menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Rosenmund (vrt. Chem. Ber. 15 54, s. 436 (1921); Org. React. 4, 362-377 (1948)).

Happohalogenidin, happoamidin tai syanoryhmän selektiivinen pelkistys voidaan suorittaa myös metallihydridin avulla, esimerkiksi aluminiumhydridillä erityisesti kuitenkin kompleksisilla metallihydrideillä, kuten litiumaluminiumhydridillä, 20 natriumboorihydridillä, litium-tri-tert.-butoksialuminiumhyd-ridilla, tai erityisesti litiumdietoksialuminiumhydridillä (vrt. J. Org. Chem. 28_, s. 2937 (1963)).

Kaavojen (VI) ja (VII) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

17 82459 Täten esimerkiksi kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), käsitellään esimerkiksi dikloorimetyleenidimetyyliammoniumkloridilla,

φ O

Cl2C=N (CH^) 2*^1 t jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen yh-5 diste, jossa Z on karbamoyyli, Hai on kloori ja A, B ja Y

tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), julkaisun Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, ss. 575-576 mukaan. Tällaiset kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toisiksi, kaavan (VII) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Z on karboksi, esteröi-10 ty karboksyyli, happohalogenidi, anhydridi tai syanoryhmä, sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. julkaisun Comprehensive Org.Chem., voi. 2, sivut 1004-1032, 1979.

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa Z on karboksi ja Hai on kloori, voidaan saada myös saattamalla kaavan (II) 15 mukainen yhdiste reagoimaan, esim. fosforipentakloridin kanssa, jonka jälkeen tert.-butyylilitiumin kanssa ja lopuksi hiilidioksidin kanssa julkaisun J. Amer. Chem. Soc. 102, 6883 (1980).

Edelleen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa Z on kar-20 boksi, esteröity karboksyyli, happohalogenidi tai anhydridi ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), voidaan pelkistää kaavan (VI) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n on 1, Hai on kloori ja A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), esimerkiksi sopivilla kompleksisilla metallihydri-25 deillä, kuten litiumaluminiumhydridillä tai natriumboorihyd-ridillä, yhdessä esimerkiksi aluminiumkloridin kanssa (vrt. J. Am. Chem. Soc. 8_^, s. 610 (1959)).

Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa n on 1 ja Hal, A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavassa (VI), voidaan 30 muuttaa toiseksi, kaavan (VI) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0 ja Hal, A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavassa (VI), sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkik- ie 8 24 59 si valmistamalla ensin vastaava tosylaatti, jonka jälkeen se pelkistetään esimerkiksi kompleksisella metallihydridillä, kuten litiumaluminiumhydridillä [vrt. J.Amer.Chem.Soc. 92, S. 553 (1970)].

Saadut, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Siten kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa toinen symboleista Z! ja Z2 on fluori ja toinen on formyyli, voidaan saada esim. vastaavasta, kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa toinen symboleista Z^ ja Z2 on kloori, bromi tai jodi ja toinen on formyyli, substituutioreaktiolla alkalimetalli-tai maa-alkalimetallifluoridin, erityisesti cesiumfluoridin kanssa, mieluimmin aproottisessa liuottimessa, kuten dime-tyyliformamidissa.

Edelleen on mahdollista kaavan (I) mukaisten yhdisteiden määritelmän puitteissa muuttaa saadut yhdisteet tavanomaisella tavalla toisiksi, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi muuntamalla liittämällä tai lohkaisemalla pois sopivia subs-tituentteja renkaissa A ja B.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät substituent-tina primäärisen tai sekundäärisen aminoryhmän, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joka sisältävät tertiäärisen aminoryhmän, liittämällä substituentti, esimerkiksi mahdollisesti substituoitu alempialkyyliryhmä, kuten metyyli tai bentsyyli, tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi käyttäen vastaavaa reaktiokykyistä, esteröityä alkoholia, kuten vastaavaa halogenidia, esimerkiksi kloridia tai bromi-dia tai diatsoalkaania, esimerkiksi diatsometaania.

i9 82459

Alempialkoksiryhmät voidaan muuttaa vapaiksi hydroksiryhmiksi mineraalihapoilla, esim. halogeenivetyhapoilla, kuten jo-divetyhapolla, tai Lewis-hapoilla, esimerkiksi aluminiumtri-kloridilla.

Valmistusmenetelmissä, suoritettaessa lisävaiheita, on huolehdittava siitä, että ei tapahdu ei-toivottuja sivureaktioita, jotka voidat johtaa muiden ryhmittymien muuttumiseen.

Edellä kuvatut reaktiot voidaan suorittaa samanaikaisesti tai, haluttaessa, peräkkäin ja myös missä tahansa järjestyksessä. Tarvittaessa ne suoritetaan laimennusaineiden, kon-densaatioaineiden ja/tai katalyyttisesti aktiivisten aineiden läsnäollessa, alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, suljetussa astiassa paineen alaisena ja/tai inerttikaasuat-mosfäärissä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi käsittelemällä hapolla tai sopivalla anionivaihtajalla. Saadut suolat voidaan muuttaa vapaiksi yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä sopivalla, emäksisellä aineella, esimerkiksi metallihydroksidilla, ammoniakilla tai hydroksyyli-ionin-vaihtajalla. Toisaalta yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, esim. karboksi- tai fenolinen hydroksiryhmä, voidaan muuttaa aikaiimetallisuolaksi sinänsä tunnetulla tavalla, käsittelemällä esimerkiksi alkalimetallihydroksidilla. Vapaat yhdis- ί 2» 82459 teet voidaan saada käsittelemällä hapolla.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat ovat erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä, myrkyttömiä suoloja, kuten ; kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa on happamia ryhmiä, 5 esimerkiksi vapaa karboksyylirvhmä, suoloja. Tällaisia suoloja ovat erityisesti metalli- tai ammoniumsuolat, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat, esimerkik-\ si natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat sekä ammo niumsuolat, jotka muodostetaan ammoniakilla tai sopivilla j 10 orgaanisilla amiineilla. Suolanmuodostuksessa tulevat kysy mykseen erityisesti alifaattiset, sykloalifaattiset, syklo-alifaattis-alifaattiset tai aralifaattiset, primääriset, sekundääriset tai tertiääriset mono-, di- tai polyamiinit, sekä heterosykliset emäkset, kuten alempialkyyliamiinit, esi-15 merkiksi di- tai trietyyliamiini, hydroksi-alempialkyyliamii-nit, esimerkiksi 2-hydroksietyyliamiini, bis-(2-hydroksietyy-, li)-amiini tai tris-(2-hydroksietyyli)-amiini, emäksiset, i alifaattiset esterit tai karboksyylihapot, esimerkiksi 4- aminobentsoehappo, 2-dietyyliaminoetyyliesteri, alempialky-20 leeniamiinit, esimerkiksi 1-etyylipiperidiini, sykloalkyyli-amiinit, esimerkiksi disykloheksyyliamiini tai bentsyyliamii-nit, esimerkiksi Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiini.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät emäksisen ryhmän, esim. aminoryhmän, voivat muodostaa happoadditiosuo-25 loja, esimerkiksi epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-hapon, rikkihapon tai fosforihapon tai sopivien orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esimerkiksi etikkahapon, ... meripihkahapon, muurahaishapon, viinihapon, metaanisulfoni- hapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa. Useiden happamien 30 tai emäksisten ryhmien esiintyessä, voi muodostua mono- tai polysuoloja, Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, esimerkiksi vapaa karboksiryhmä, ja emäksinen ryhmä, esimerkiksi aminoryhmä, voivat olla myös sisäisten suolojen muodossa, t.s. kahtaisionimuodossa, tai osa molekyylistä 35 voi olla sisäisen suolan muodossa ja toinen osa tavallisen 21 82459 suolan muodossa.

Edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia. Eristämiseen tai puhdistamiseen voidaan käyttää myös mahdollisesti muita suoloja kuin terapeuttisesti hyväk-5 syttäviä suoloja. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla , merkityksen ja tarkoituksenmukaisesti, mahdollisesti ymmärrettävä tarkoitettavan vastaavasti myös vastaavia 10 suoloja ja vapaita yhdisteitä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, mukaan lukien niiden suolat, voidaan saada myös hydraattiensa muodossa tai ne voivat sisältää niiden kiteytykseen käytettyä liuotinta.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi asymmetri-15 nen keskus hiiliatomissa 2. Sen vuoksi ne voivat olla R- tai S-enantiomeereina sekä rasemaattina. Tämä keksintö koskee näitä kaikkia muotoja, myös muita stereoisomeereja ja ainakin kahden stereoisomeerin seoksia, esimerkiksi diastereo-meeriseosta tai enantiomeeriseosta, kuten rasemaattia, jotka 20 ovat mahdollisia, jos molekyylissä esiintyy yksi tai useampi asymmetrinen keskus.

Lähtöaineet ja lopputuotteet, jotka ovat isomeerisia seoksia, voidaan erottaa yksittäisiin isomeereihin sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi jakotislauksella, -kiteytyksellä 25 ja/tai kromatograafisesti. Raseemiset tuotteet voidaan erottaa optisiin antipodeihin, esimerkiksi kromatograafisesti ja/tai erottamalla niiden diastereoisomeeriset suolat, esimerkiksi suorittamalla d- tai 1-kamferisulfonaattien, -man-delaattien, -tartraattien tai -dibentsoyylitartraattien jako-30 kiteytys.

Keksintö koskee myös tässä esitetyn menetelmän muunnoksia, joiden mukaan menetelmän missä tahansa vaiheessa saatavaa 22 82459 välituotetta käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmävaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa, tai joiden mukaan lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai joissa lähtöainetta käytetään suolan 5 tai reaktiokykyisen johdannaisen muodossa. Keksintö koskee myös muodostuvia uusia välituotteita.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisen arvokkaiksi mainittuja yhdisteitä.

10 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja tai, jos ne ovat uusia, niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi esimerkeissä kuvatulla tavalla. Keksintö koskee myös uusia lähtöaineita.

15 Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet sisältävät ainakin yhden, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan aktiiviaineena yhdessä tavanomaisen, farmaseuttisen kantajan kanssa. Kantaja-aineen tyyppi riippuu suuresti käyttöalueesta. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumuk-20 set, jotka sisältävät aktiiviaineina kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, voidaan annostaa enteraalisesti, kuten oraalisesti tai rektaalisesti, parenteraalisesti, esim. subkutaanisesti, intramuskulaarisesti, intravenöösisti tai inhaloimalla.

Oraaliseen hoitoon soveltuvat erityisesti kiinteät annosyk-25 sikkömuodot, kuten tabletit, rakeet ja kapselit, jotka sisältävät mieluimmin 10-90 % yleisen kaavan (I) mukaista ak-tiiviainetta tai suolaa, jolloin lämminveristen eläinten päivittäisannokset voivat olla 0,1 - 100 mg/kg, erityisesti 1-50 mg/kg. Päivittäinen annos riippuu iästä ja yksilöllises-30 tä olotilasta ja myös annostustavasta. Tablettien ja raeyti-mien valmistamiseksi yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet yhdistetään kiinteiden, jauhemaisten kantajien, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, maissitärkkelyksen, peruna- 23 82459 tärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa, voiteluaineita on edullista lisätä, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia tai sopivan molekyylipai-non omaavia polyetyleeniglykoleja. Lopuksi raeytimet päällys-5 tetään esimerkiksi konsentroiduilla sokeriliuoksilla, jotka voivat sisältää lisäksi arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia ,tai lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuviin, orgaanisiin liuottimiin tai liuotinseoksiin. Väriaineita voidaan lisätä näihin päällysteisiin, esimerkiksi erilaisten 10 aktiiviaineannosten tunnistamiseksi. Pehmeät gelatiinikapse-lit tai muut suljetut kapselit muodostuvat esimerkiksi gelatiinin ja glyseriinin seoksesta ja voivat sisältää esimerkiksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja polyetyleeniglykolin seoksia. Kuiva-täytteiset kapselit sisältävät, esimerkiksi ak-15 tiiviaineen granulaatteja yhdessä kiinteiden, jauhemaisten kantajien, kuten esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin; tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten ja gelatiinin kanssa, ja ne voivat myös sisältää magne-20 siumstearaattia tai steariinihappoa.

Rektaaliseen annostukseen sopivia yksikköannosmuotoja ovat esimerkiksi peräpuikot, jotka muodostuvat aktiiviaineen kombinaatiosta peräpuikkoperusmassan kanssa, jonka perustana on luonnolliset tai synteettiset triglyseridit (esimer-25 kiksi kaakaovoi), polyetyleeniglykolit tai sopivat, korkeammat rasva-alkoholit, sekä gelatiinirektaalikapselit, jotka sisältävät aktiiviaineen kombinaation polyetyleeniglykolien kanssa.

Parenteraaliseen, erityisesti intramuskulaariseen tai intra-30 venöösiin annostukseen sopivat ampulliliuokset sisältävät kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan, konsentraation ollessa mieluimmin 0,5 - 5 %, vesipitoisena dispersiona, joka valmistetaan tavanomaisten liuottavien ja/tai emulgoi-vien aineiden, ja mahdollisesti stabilisaattoreiden avulla, 82459 24 tai mieluimmin ne sisältävät yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, farmaseuttisesti hyväksyttävän vesiliukoisen suolan vesipitoisena liuoksena.

Inhalaatiota varten aktiiviaine voi olla yhdistettynä hel-5 posti haihtuviin apuaineisiin, voidemaisena, lotionina, tahnana tai voiteena tai hienojakoisena, kuivana jauheena tai se voi olla liuoksessa, joka inhaloidaan nasaalispraylla, suihkeella tai sisäänpuhaltamalla (insuflaatiolla).

Inhalaatiovalmisteita hoidettaessa hengitysteitä nasaalises-10 ti, bukkaalisesti tai intrapulmonaarisesti annostamalla, ovat esim. aerosolit tai sprayt, jotka voivat jakaa farmakologisen aktiiviaineen jauheen muotoon tai liuoksen tai suspension pisaroiden muotoon. Valmisteet, joilla on jauheeksi jakavia ominaisuuksia, sisältävät yleensä paitsi aktiiviai-15 neen, myös nestemäisen ponnekaasun, jonka kiehumispiste on huoneen lämpötilan alapuolella, ja, haluttaessa, kantaja-aineita, kuten nestemäisiä tai kiinteitä, ei-ionisia tai anio-nisia pinta-aktiivisia aineita ja/tai kiinteitä laimennusai-neita. Valmisteet, joissa farmakologinen aktiiviaine on 20 liuoksessa, sisältävät lisäksi sopivan ponneaineen, ja myös, tarvittaessa, lisäliuottimen ja/tai stabilisaattorin. Ponnekaasun sijasta, on mahdollista käyttää myös paineilmaa ja tämä voidaan tuottaa tarvittaessa sopivan kompressori- ja päästölaitteen avulla.

25 Oraalisesti otettavien nesteiden, kuten siirappien tai eliksiirien, aktiiviainekonsentraatio valitaan siten, että yksittäinen annos voidaan helposti mitata, esimerkiksi teelusikalla tai mittalusikalla, esimerkiksi 5 ml, tai voidaan käyttää myös tämän tilavuuden kerrannaisia.

30 Seuraavat esimerkit a) - c) kuvaavat eräiden tyypillisten annostusmuotojen valmistusta, ne eivät kuitenkaan millään tavalla edusta näiden annostusmuotojen ainoita suoritusmuotoja.

25 82459 a) 250 g aktiiviainetta sekoitetaan 550 g:n kanssa laktoosia ja 292 g:n kanssa perunatärkkelystä, ja seos kostutetaan alkoholiliuoksella, jossa on 8 g gelatiinia, ja seos granuloidaan seulomalla. Kuivataan, jonka jälkeen lisätään 60 g 5 talkkia, 10 g magnesiumstearaattia ja 20 g kolloidista pii-happoa ja seos puristetaan 10 000 tabletiksi, joista jokainen painaa 119 mg ja jokainen sisältää 25 mg aktiiviainetta, tabletit voidaan, haluttaessa, varustaa murtourilla annostuksen hienompijakoisuutta varten.

10 b) Granulaatti valmistetaan 100 g:sta aktiiviainetta, 379 g: sta laktoosia ja alkoholiliuoksesta, jossa on 6 g gelatiinia, kuivataan, jonka jälkeen granulaattiin sekoitetaan 10 g kolloidista piihappoa, 40 g talkkia ja 60 g perunatärkkelystä ja 5 g magnesiumstearaattia ja puristetaan 10 000 raeyti-15 miksi. Lopuksi nämä päällystetään konsentroidulla siirapilla, joka muodostuu 533,5 g:sta kiteistä sakkaroosia, 20 g: sta sellakkaa, 75 g:sta arabikumia, 250 g:sta talkkia, 20 g: sta kolloidista piihappoa ja 1,5 g:sta väriainetta, ja kuivataan. Saaduista rakeista jokainen painaa 150 mg ja jokai-20 nen sisältää 10 mg aktiiviainetta.

c) 25 g aktiiviainetta ja 1975 g hienoksi jauhettua perä-puikkoperusainetta (esimerkiksi kaakaovoita) sekoitetaan hyvin, jonka jälkeen sulatetaan. Sulatteesta, joka pidetään homogeenisena hämmentämällä, valetaan 1000 peräpuikkoa.

25 Niistä jokainen sisältää 25 mg aktiiviainetta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, niiden tarkoitus ei kuitenkaan ole millään tapaa rajoittaa keksinnön piiriä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina. Ellei toisin mainita, liuottimien haihdutus suoritetaan alennetussa paineessa, esi-30 merkiksi noin 0,1 - 20 mbaarissa.

26 82459

Esimerkki 1;

Liuos, jossa on 30 g flavanonia 150 mlrssa dimetyyliformami-dia, valmistetaan typpiatmosfäärissä ja jäähdytetään jäähau-teella. Puolen tunnin kuluessa lisätään hitaasti 36 ml fos-5 forioksikloridia. Reaktion annetaan tapahtua huoneen lämpötilassa 15 tunnin ajan. Sen jälkeen ruskea liuos kaadetaan hitaasti kylmään, kyllästettyyn natriumasetaatti-vesiliuok-seen ja hämmennetään 15 minuutin ajan. Muodostuva, keltainen sakka liuotetaan 400 ml:11a metyleenikloridia ja vesikerros 10 uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset liuokset yhdistetään, pestään kyllästetyllä, vesipitoisella natriumbikarbo-naattiliuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatava kiinteä aine kiteytetään uudestaan normaalihek-15 saanista, ja saadaan puhdas, keltainen kiteinen 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eeni; sul.p. 112-114°.

Esimerkki 2:

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 23 g tioflavanonia, 115 ml dimetyyliformamidia ja 46 ml fosforioksikloridia. Reaktio-20 aika on ainoastaan 4 tuntia. Hydrolyysin ja sitä seuraavan jatkotyöskentelyn jälkeen saadaan jäännöksenä keltainen öljy, joka puhdistetaan preparatiivisella HPLCrllä. Saatu puhdas, keltainen öljy kiteytyy muutaman päivän kuluttua keltaiseksi, kiteiseksi 4-kloori-3-formyyli-tioflav-3-eeniksi; sul.p. 63-25 65°.

Esimerkki 3:

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 2,4 g 5-hydroksi-flavanonia, 20 ml dimetyyliformamidia ja 2,8 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on 40 tuntia 75°:ssa. Hydrolyysin ja tavan-30 omaisen jatkotyöskentelyn jälkeen saatu kiinteä aine puhdistetaan pylväskromatograafisesti. Parhaat fraktiot kiteytetään uudestaan tolueenin ja heksaanin seoksesta, saadaan puhdas, keltainen, kiteinen 4-kloori-3-formyyli-5-hydroksi-flav-3-ee-ni; sul.p. 165°.

n 27 82459

Esimerkki 4:

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 10 g 6-fluori-flavanonia, 100 ml dimetyyliformamidia ja 15 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on puolitoista tuntia 50°:ssa. Hydrolyysin jäl-5 keen muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidin päällä. Jäännöksenä saatu kiinteä aine kiteytetään uudestaan heksaanista ja saadaan puhdas, keltainen, kiteinen 4-kloori-6-fluori-3-forrnyyli-flav-3-eeni: sul.p. 74-75°C.

10 Esimerkki 5;

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 6 g 6-karboksi-flavano-nia, 60 ml dimetyyliformamidia ja 8 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on kolme tuntia 50°:ssa. Hydrolyysin jälkeen muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 15 fosforipentoksidin päällä. Jäännöksenä saatu kiinteä aine liuotetaan 10% vesipitoiseen natriumbikarbonaattiliuokseen, joka sen jälkeen pestään metyleenikloridilla. Vesifaasi hapotetaan 10% kloorivetyhappoliuoksella ja muodostunut sakka suodatetaan, pestään ja kuivataan. Jäännöksenä saatu 20 kiinteä aine kiteytetään uudestaan heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta ja saadaan puhdas 6-karboksi-4-kloori-3-for-myyli-flav-3-eeni; sul.p. 262-267°.

Esimerkki 6:

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 30 g 6-metyyli-tiofla-25 vanonia, 150 ml dimetyyliformamidia ja 44 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on tunti 50°:ssa. Hydrolyysin ja jatkotyöskentelyn jälkeen jäännöksenä saatu keltainen öljy kiteytetään etanolista, saadaan keltainen, kiteinen 4-kloori-3-formyyli-6-metyyli-tioflav-3-eeni; sul.p. 97°C.

30 Esimerkki 7;

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 10 g 7-fluori-flavanonia, 100 ml dimetyyliformamidia ja 15 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on puolitoista tuntia 50°:ssa. Hydrolyysin ja 28 82459 tavanomaisen jatkotyöskentelyn jälkeen jäännöksenä saatu kiinteä aine kiteytetään uudestaan heksaanista. Saadaan puhdas, keltainen, kiteinen 4-kloori-7-fluori-3-formyyli-flav-3-eeni; sul.p. 110-112°.

5 Esimerkki 8:

Liuos, jossa on 1 g 7-N,N-dimetyyliamino-flavanonia 10 ml: ssa metyleenikloridia ja 0,6 ml:ssa dimetyvliformamidia, valmistetaan typpiatmosfäärissä ja jäähdytetään jäähauteella. Lisätään hitaasti 0,7 ml fosforioksikloridia. Reaktion anne-10 taan tapahtua huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Hydrolyysi suoritetaan lisäämällä 100 ml 10% vesipitoista natriumase-taattiliuosta ja hämmentämistä jatketaan 15 minuutin ajan. Uutetaan metyleenikloridilla, jonka jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodate-15 taan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy puhdistetaan pylväskromatograafisesti ja parhaat fraktiot kiteytetään uudestaan tolueenin ja heksaanin seoksesta ja saadaan puhdas, kiteinen 4-kloori-7-N,N-dimetyyliamino-3-formyyli-flav-3-eeni; sul.p. 152-154°.

20 Esimerkki 9:

Suspensiota, jossa on 3 g 7-asetyyliamino-3-N,N-dimetyyli-aminometylideeni-flavanonia 30 ml:ssa metyleenikloridia, hämmennetään typpiatmosfäärissä. Lisätään hitaasti 4,1 ml fos-forioksikloridia, jolloin tapahtuu liukeneminen. Hämmenne-25 tään puoli tuntia, jonka jälkeen reaktioseos jäähdytetään 4°:seen ja lisätään 100 ml kyllästettyä natriumasetaatti-liuosta. Tämä seos uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu ruskea kiinteä 30 aine puhdistetaan pylväskromatograafisesti ja parhaat fraktiot kiteytetään uudestaan heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan puhdas, kiteinen, keltainen 7-asetyyli-amino-4-kloori-3-formyyli-flav-3-eeni; sul.p. 188-195°.

Il 29 82459

Esimerkki 10;

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 10 g 3'-fluoriflavanonia, 100 ml dimetyyliformamidia ja 15 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on kaksi tuntia 50°:ssa. Hydrolyysin jälkeen muo-5 dostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidin päällä. Jäännöksenä saatu kiinteä aine kiteytetään uudestaan etanolin ja veden seoksesta ja saadaan puhdas, keltainen, kiteinen 4-kloori-3'-fluori-3-formyyli-flav-3-eeni; sul.p. 97-99°.

10 Esimerkki 11;

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 25 g 4'-hydroksi-flava-nonia, 80 ml dimetyyliformamidia ja 38 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Hydrolyysin ja tavanomaisen jatkotyöskentelyn jälkeen saadaan kiinteä ai-15 ne, joka puhdistetaan preparatiivisella HPLCrllä, 1,2-dikloo-rietaanista uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan puhdas 4-kloori-3-formyyli-4'-hydroksi-flav-3-eeni; sul.p. 176-178,5°.

Esimerkki 12:

Kuten esimerkissä 11, mutta saatua kiinteää ainetta prepara-20 tiivisella HPLCrllä puhdistettaessa, kerätään talteen muut fraktiot ja kiteytetään uudestaan heksaanin ja asetonin seoksesta, jolloin saadaan puhdas, kiteinen 4-kloori-3-formyyli-41-formyylioksi-flav-3-eeni; sul.p. 172-174°.

Esimerkki 13; 25 Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 5 g 5,7-dimetoksi-flava-nonia, 50 ml dimetyyliformamidia ja 6 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on kaksi tuntia 50°:ssa. Hydrolyysin ja tavanomaisen jatkotyöskentelyn jälkeen jäännöksenä saatava kiinteä aine puhdistetaan preparatiivisella HPLC:llä ja vastaavat 30 fraktiot kiteytetään uudestaan di-isopropyylieetteristä. Saadaan 4-kloori-5,7-dimetoksi-3-formyyli-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sul.p. 143-145°.

30 82459

Esimerkki 14:

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 5 g 5,7-diir.etoksi-f lava-nonia, 50 ml dimetyyliformamidia ja 50 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on puolitoista tuntia 100°:ssa. Hydrolyysin ja 5 tavanomaisen jatkotyöskentelyn jälkeen jäännöksenä saatu ruskea, kiinteä aine puhdistetaan pylväskromatograafisesti ja parhaat fraktiot kiteytetään uudestaan heksaanin ja tolueenin seoksesta. Saadaan 4-kloori-3,8-diformyyli-5,7-dimetoksi-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sul.p. 189-191°.

10 Esimerkki 15:

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 15 g 5,6,7-trimetoksi-flavanonia, 150 ml dimetyyliformamidia ja 26 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Hydrolyysin ja tavanomaisen jatkotyöskentelyn jälkeen jään-15 nöksenä saatu kiinteä aine puhdistetaan preparatiivisella HPLCillä ja parhaat fraktiot kiteytetään heksaanista. Saadaan 4-kloori-3-formyyli-5,6,7-trimetoksiflav-3-eeni keltaisina kiteinä; sul.p. 84-87°.

Esimerkki 16; 20 Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 30 g flavanonia 400 ml: ssa metyleenikloridia, 23 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 27 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on kaksi tuntia keitettäessä palautusjäähdyttäen. Hydrolyysin, tavanomaisen jatkotyöskentelyn ja heksaanista uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 25 puhdas, keltainen,kiteinen 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eeni; sul.p. 112-114°.

Esimerkki 17:

Liuos, jossa on 2,8 g 3-N,N-dimetyyliaminometylideeniflavano- nia 7 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään 4°:seen typpiat- 30 mosfäärissä. Lisätään hitaasti 2 ml fosforioksikloridia ja hämmennetään edelleen, samalla kun lämpötilan annetaan nousta o 20 :seen. Lisätään hitaasti 12 ml kyllästettyä, vesipitoista natriumasetaattiliuosta, jonka jälkeen uutetaan metyleeniklo- ti 31 82459 ridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan puhdas 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eeni, keltaisina kiteinä; sul.p. 112-114°.

5 Esimerkki 18:

Seosta, jossa on 1,3 g 3-fenyyli-3-fenyylimerkapto-propioni- happoa ja 4 ml fosforioksikloridia, hämmennetään typpiatmos- fäärissä 70°:ssa neljä tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jääh-o dytetään 4 rseen jäähauteella ja lisätään 4 ml dimetyyliform-10 amidia. Hämmentämistä jatketaan huoneen lämpötilassa viisi tuntia. Jäähdytetään jäähauteella, jonka jälkeen lisätään 30 ml kylmää, kyllästettyä vesipitoista natriumasetaattiliuosta. Hämmennetään viisi minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen kerros pestään kyl-15 lästetyllä, vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy puhdistetaan pylväskromatograafisesti ja saadaan puhdas, keltainen 4-kloori-3-formyyli-tioflav-3-eeni, joka kiteytyy 20 muutaman päivän kuluttua; sul.p. 63-65°.

Esimerkki 19;

Kuten esimerkissä 17, mutta käyttäen 3 g 6-N,N-dimetyyliami-no-3-N,N-dimetyyliaminometylideeni-flavanonia, 30 ml mety-leenikloridia ja 4,3 ml fosforioksikloridia. Kiteytetään 25 uudestaan petrolieetteristä, jonka jälkeen saadaan puhdas, punainen, kiteinen 4-kloori-6-N,N-dimetyyliamino-3-formyyli-flav-3-eeni; sul.p. 108-110°.

Esimerkki 20:

Liuosta, jossa on 1,35 g 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenia 30 ja 7,6 g cesiumfluoridia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, hämmennetään 110°:ssa 40 minuuttia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen lisätään vettä ja liuos uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kui- 32 82459 vataan magnesiumsulfaatilla. Kiinteä jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti ja parhaat fraktiot kiteytetään heksaanista. Saadaan puhdas 4-fluori-3-formyyli-flav-3-eeni keltaisina kiteinä; sul.p. 114-115°.

5 Esimerkki 21;

Kuten esimerkissä 18, mutta käyttäen 4,3 g 3-fenyyli-3-(3-metoksifenyylimerkapto)propionihappoa, 40 ml dimetyyliform-amidia ja 15 ml fosforioksikloridia. Hydrolyvsin ja jatkotyöskentelyn jälkeen jäännöksenä saatu öljy puhdistetaan 10 pylväskromatograafisesti ja parhaat fraktiot kiteytetään uudestaan di-isopropyylieetteristä. Saadaan puhdas 4-kloori-3-formyyli-7-metoksi-tioflav-3-eeni keltaisina kiteinä; sul.p. 84-87°.

Esimerkki 22; 15 Kuten esimerkissä 18, mutta käyttäen 4,3 g 3-fenyyli-3- (2-metoksifenyylimerkapto)propionihappoa, 40 ml dimetyyli-formamidia ja 15 ml fosforioksikloridia. Hydrolyysin ja jatkotyöskentelyn jälkeen saatava öljy suodatetaan pienen pii-happogeelipylvään läpi ja jäännöksenä saatu kiinteä aine 20 kiteytetään uudestaan heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan puhdas 4-kloori-3-formyyli-8-metoksi-tioflav-3-eeni keltaisina kiteinä; sul.p. 128-130°.

Esimerkki 23:

Kuten esimerkissä 18, mutta käyttäen 4,6 g 3-(4 —fluorifenyy-25 li)-3-fenyylimerkapto-propionihappoa, 40 ml dimetyyliformami-dia ja 15 ml fosforioksikloridia. Hydrolyysin ja jatkotyöskentelyn jälkeen saatu öljy puhdistetaan preparatiivisella HPLCtllä. öljymäiset fraktiot kiteytetään heksaanista ja saadaan puhdas 4-kloori-41-fluori-3-formyyli-tioflav-3-eeni 30 keltaisina kiteinä; sul.p. 67-69°.

Esimerkki 24:

Kuten esimerkissä 18, mutta käyttäen 5,4 g 3-(2—fluorifenyy-

II

33 82459 li)-3-fenyylimerkapto-propionihappoa, 40 ml dimetyyliform-amidia ja 15 ml fosforioksikloridia. Hydrolyysin jälkeen muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidin päällä. Jäännöksenä saatu kiinteä aine 5 kiteytetään uudestaan heksaanista ja saadaan puhdas, keltainen, kiteinen 4-kloori-21-fluori-3-formyyli-tioflav-3-eeni; sul.p. 119-120°.

Esimerkki 25;

Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 2,2 g flavan-3-onia, 10 12 ml dimetyyliformamidia ja 3 ml fosforioksikloridia. Reak tioaika on tunti 0-5°:ssa. Hydrolyysin ja tavanomaisen jatkotyöskentelyn jälkeen saatu öljy puhdistetaan pylväskroma-tograafisesti. Parhaista fraktioista saadaan vaaleankeltainen öljy, joka on puhdas 3-kloori-4-formyyli-flav-3-eeni.

15 TLC (n-heksaani/asetoni, 4:1, SiC^) yksi ainoa täplä = 0,47. NMR (90 MHz, CDCl3); δ(ppm) = 5.86((1H, s, H-C(2)); 6,7-7,5 (3H, m, H-C (6,7,8)); 7.35 (5H, s,C6H5); 8.15 (1H, dd, H-C(5)).

Esimerkki 26: 20 Kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen 0,34 g 5,7,3',4'-tetra-metoksi-flavan-3-onia ja 1,5 ml dimetyyliformamidia ja 0,23 ml fosforioksikloridia. Reaktioaika on 14 tuntia 0°:ssa. Hydrolyysin ja tavanomaisen jatkotyöskentelyn jälkeen jäännöksenä saatu öljy puhdistetaan pylväskromatograafisesti pii-25 happogeelillä, käyttäen eluointiaineena di-isopropyylieette-riä. Parhaat fraktiot kiteytetään uudestaan di-isopropyyli-eetteristä. Saadaan puhdas 3-kloori-4-formyyli-5,7,3',4'-tetrametoksi-flav-3-eeni valkoisina kiteinä; sul.p. 104-105°.

Claims (4)

34 8 2 4 5 9

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten (tio)flaveenien valmistamiseksi • V II B I ·. Y · .· / ^ / \ / \ / H A I I (I), \/ \/ S • f Zz Zi jossa renkaat A ja B ovat kumpikin substituoimattomia tai substituoituja yhdellä, kahdella tai kolmella subs-tituentilla, joita ovat alempialkyyli, hydroksi, alem-pialkoksi, alempialkanoyylioksi, alempialkyyliamino, di-alempialkyyliamino, alempialkanoyyliamino, halogeeni, formyyli tai karboksi; Y on happi tai rikki; toinen symboleista Zj ja Z2 on halogeeni ja toinen formyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z^ on halogeeni ja Z2 on formyyli, kaavan (II) mukainen yhdiste • '· v II B I ».Yli / V / \ / \ / Il A I I (II), V V ö ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z^ on formyyli ja Z2 on halogeeni, kaavan (Ha) mukainen yhdiste II 35 82459 /’s • · v II B I • Y · ,· / S/ \/ S A i ί ' (Ha) , V \/ N, jolloin molemmissa kaavoissa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), saatetaan reagoimaan fosfori-oksihalogenidin, PO(Hal)3/ ja yleisen kaavan (III) mukaisen formamidin kanssa R’RnN-C (III) jossa R'ja R" ovat vety, alempialkyyli tai fenyyli, tai jossa R'ja R" ovat yhdessä alempialkyleeni; tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z^ on halogeeni ja Z2 on formyyli, kaavan (IV) mukainen yhdiste /’S. V II B I / S / \ / \ / • · · · ,-„v Il A I I (IV), • .♦ ·ν V V \ 5 i jossa A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja jossa X on di-alempialkyyliamino, saatetaan reagoimaan fosforioksihalogenidin, PO(Hal)3, kanssa tai fosgeenin, tionyylihalogenidin, fosforipentahalogenidin, trihalo-geeniasetyylihalogenidin tai aryylisulfonyylihalogeni-din kanssa; tai c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y on rikki tai happi, Ζχ on halogeeni ja Z2 on formyyli, kaavan (Vili) mukainen yhdiste 36 82459 • '· v II B I / S / s / \ / I! A T i * (VIII), • J · V N, jossa W on karboksi tai sen reaktiokykyinen johdannainen, Y on rikki tai happi ja A ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), käsitellään fosforioksihalogenidil-la, P0(Hal)3 , ja sen jälkeen tai samanaikaisesti edellä kohdassa a) määritellyn kaavan (III) mukaisella form-amidilla, ja/tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on fluori, vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z^ on kloori, saatetaan reagoimaan alkalimetallifluori-din kanssa, ja/tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai saatu vapaa kaavan (I) mukainen yhdiste jossa on suolanmuodostava ryhmä, muutetaan haluttaessa suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-kloori-3-formyyli-flav-3-eenin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-kloori-3-formyyli-tioflav-3-eenin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-kloori-3-formyyli-4’-hydroksi-flav-3-eenin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 37 8 2 4 5 9