JPH04154757A - フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なフェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有
する医薬製剤に関する。

〔従来の技術〕

トロンボキサンＡ２やロイコトリエン類は、脳梗塞や心
筋梗塞などの重篤な虚血性疾患や気管支喘息などのアレ
ルギー性炎症と深い関りが示唆されており、これまで幾
つものトロンボキサンＡ２拮抗剤やロイコトリエン拮抗
剤１金成酵素阻害剤が次々と開発されているが、実際の
病態においては複数のケミカルメデイエータ−の関与が
明らかにされており、既存の単一の酵素阻害剤や受容体
拮抗剤なとでは十分な治療効果が期待できない。

以上のことから本発明者等は、トロンボキサンＡ。

拮抗作用に加えロイコトリエン拮抗作用をも併せ持つ薬
剤の開発を検討した。今までトロンボキサンＡ２とロイ
コトリエン類の両方の受容体であってこれらを同時に拮
抗するものは知られていないため、この化合物は新しい
タイプの医薬製剤と成り得る。

（発明が解決しようとする課題〕 本発明者等は、フェノキシ酢酸誘導体を種々合成し、そ
れらの生理作用を鋭意研究した結果、本発明に係るフェ
ノキシ酢酸誘導体がトロンボキサンＡ２拮抗作用ととも
にロイコトリエン拮抗作用を有することを見い出し、こ
のことにより上述した単一の合成酵素阻害剤や受容体拮
抗剤が持つ問題点を解決できることがわかった。従って
、本発明は新規なフェノキシ酢酸誘導体を提供すること
を目的とする。更に本発明はフェノキシ酢酸誘導体がト
ロンボキサンＡ２とロイコトリエンと両方に拮抗するフ
ェノキシ酢酸を含有する医薬製剤を提供することを目的
とする。

１　　〔課題を解決するための手段〕 上記目的に沿う本発明は一般式（１） （式中でＸは水素、ハロゲン原子、低級アルキル、トリ
フルオロメチル、アルコキシヒドロキシル、又はシアノ
の基を表し、Ｒ，は水素、メチル。

エチルの基を表し、Ｒ２は水素又はｎ−プロピルの基を
表し、ｎは０乃至２の整数を表し、ｍは１乃至５の整数
を表す）で表されるフェノキシ酢酸誘導体又はその往還
学的に許容しうる塩。

また本発明は、前記フェノキシ酢酸誘導体を含有するト
ロンボキサンＡ２拮抗剤である。

また本発明は、前記フェノキシ酢酸誘導体を含有するロ
イコトリエン拮抗剤である。また本発明は、前記フェノ
キシ酢酸誘導体を含有する抗アレルギー剤である。なお
本発明においてトロンボキサンＡ２拮抗剤とは、トロン
ボキサンＡ２受容体であってトロンボキサンＡ２と拮抗
する製剤を意味し、ロイコトリエン拮抗剤とはロイコト
リエン受容体であってロイコトリエンと拮抗する製剤を
意味する。

本発明の前記式（Ｉ）で示されるフェノキシ酢酸誘導体
は、下記式（ｎ）で示されるスルホン誘導体（式中Ｘ及
びｎは前述したものと同一意義を有する）と 下記式（［［）で示されるペオノール誘導体（式中Ｒ２
及びｍは前述したものと同一意義を有する）に２ とを適当な塩基存在下で反応させ、脱保護、ブロモ酢酸
エチルとの増炭反応後、生成したエステル部分のアルカ
リ加水分解によって得られる。なお前述の（’ＩＩ）で
示されるスルホン誘導体は、４−メトキシメトキシ−３
−ニトロベンズアルデヒドとトリメチルホスホノアセテ
ートとのウィッチイングーホーナー反応後得られた４−
メトキシメトキシ−３−ニトロケイ皮酸メチルエステル
をジイソブチルアルミニウムハイドライドで還元後、ク
ロル化し各種のチオフェノールとの縮合反応で５−［（
３−フェニルチオ）−１−プロペニル］−２−メトキシ
メトキシニトロベンゼン誘導体に変換し、必要ならばｍ
−クロロ過安息香酸を用いて酸化後、接触還元を行って
得られる。

また前述の（Ｉ［［）で示されるペオノール誘導体は、
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノー
ルとブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルカン酸エス
テルとを適当な塩基存在下反応させ、引き続き加水分解
を行って得られたカルボン酸をクロル化することによっ
て得られる。これらの反応は、溶媒として塩化メチレン
、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、アセトンなどを用い反応温度は０°Ｃから還流温度の
範囲で行うことが望ましい。

〔作　用〕

本発明のフェノキシ酢酸誘導体は、トロンボキサンＡ２
拮抗剤及びロイコトリエン拮抗剤として使用され、投与
量は症状により異なるが一般に成人１日量１０〜２００
０■好ましくは２０〜６００■であり、症状に応じて必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法
は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口
投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。

〔実施例〕

次に実施例及び試験例を示して本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではな
い。

〔実施例１］ （１）アルゴン気流下、４−ヒドロキシ−３−ニトロベ
ンズアルデヒド５．０ｇの塩化メチレン６０ｍ溶液に水
冷下にてＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６、８　
ｄを加え１０分間撹拌後、クロロメチルメチルエーテル
１５．６Ｒ１！を加え室温で１０時間撹拌した。反応混
合物に水を加え塩化メチレンで抽出した後、有機層を希
塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。

減圧上濃縮して得られた残渣をクロロホルムから再結晶
し、４−メトキシメトキシ−３−ニトロベンズアルデヒ
ドカ月、６４ｇ得られた。（黄色結晶、収率８３％） （２）　　アルゴン気流下、水素化ナトリウム８３２■
とテトラヒドロフラン６０１ｄの懸濁溶液に水冷下、ト
リメチルホスホノアセテ−）４．１７ｇのテトラヒドロ
フラン１５戚溶液を加え３０分間撹拌した後、４−メト
キシメトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド４．３９ｇ
のテトラヒドロフラン１５ｄ溶液を加え室温まで昇温し
８時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽
出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下−ｅ４縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン−
酢酸エチル（３：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）溶出画分より４−メト
キシメトキシ−３−ニトロケイ皮酸メチルが４．５２ｇ
得られた。（黄色結晶、収率８１％）（３）アルゴン気
流下、４−メトキシメトキシ−３−ニトロケイ皮酸メチ
ル７１０■のトルエン６ｄ溶液に一７８°Ｃにてジイソ
ブチルアルミニウムハイドライド（１，５Ｍ）ルエン溶
液）４．４ｍを加え３０分間撹拌した。反応液に一７８
°Ｃにてメタノールを加えて過剰のジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドを分解した後、０°Ｃにて水を加え
しばらく撹拌した。次にセライトを用いて濾過し酢酸エ
チルで洗浄後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、減
圧上濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（１：ＩＶ／Ｖ
）溶出画分より４−メトキシメトキシ−３−ニトロシン
ナミルアルコールが５６０■得られた。（黄色油状物質
、収率８８％） （４）アルゴン気流下、４−メトキシメトキシ−３−ニ
トロシンナミルアルコール１．５０ｇのジメチルホルム
アミド１５ｄ溶液に水冷下にて無水塩化リチウム２９２
■、２，４．６−コリジン０．９ｍを加えて１０分間撹
拌した後、メタンスルホニルクロライド０．５　ｄを加
え氷冷下にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧上濃縮して得られた４
−メトキシメトキシ−３−ニトロシンナミルクロライド
ｘ、ｓ２ｇ（無色油状物質）は、精製することなく次の
反応に用いた。

（５）　　アルゴン気流下、水素化ナトリウム２５１■
とテトラヒドロフラン１０Ｉｄの懸濁液に水冷下、ｐ−
クロロチオフェノール９０６■を加え、３０分間撹拌後
２．４−メトキシメトキシ−３−ニトロシンナミルクロ
ライド１．６２ｇのテトラヒドロフラン５５１１！溶液
を加え室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧上濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル（５：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）溶出画分かう
５−　［３−（４−クロロフェニルチオ）−Ｌ７’ロペ
ニル１−２−メトキシメトキシニトロベンゼンが１．７
７ｇ得られた。（黄色油状物質、収率７７％）（６）　
　アルゴン気流下、５−　［３−（４−クロロフェニル
チオ）−１−プロペニル］−２−メトキシメトキシニト
ロベンゼン３００■の塩化メチレン６ｄ　　溶液に氷冷
下にてｍ−クロロ過安息香酸２８３■を加え８時間撹拌
した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれ
ぞれ洗浄し、無水硫酸ナナトリウムで乾燥した。減圧上
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：ＩＶ／Ｖ）
Ｎ　出画分から５−　［３−（４−クロロフェニルスル
ホニル）−１−プロペニル１−２−メトキシメトキシニ
トロベンゼンが２４０■得られた。（黄色結晶、収率７
４％） （７）アルゴン気流下、４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノール２．０ｇのアセトン１５！ｄ
溶液に０°Ｃにて炭酸カリウム１．４４ｇを加えて１０
分間撹拌した後、ブロム酢酸エチルエステル１．９１ｇ
のアセトン５ｄ溶液を加えて室温で１５時間撹拌した。

反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧上濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（４：ＩＶ／Ｖ
　）溶出画分より４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ酢酸エチルエステルが２．７３ｇ得
られた。（白色結晶、収率９４％） （８）アルゴン気流下、４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ酢酸エチル２．７３ｇのエタ
ノール８ＩＩ１１−テトラヒドロフラン４ｙｄ溶液に、
氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８戚を加え１０時間
撹拌した。反応混合物を減圧下ｆＩＡｗ！シて得られた
残渣に２Ｎ塩酸を加えてｐＨを酸性にした。析出した結
晶を濾取後、減圧上乾燥して４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ酢酸が２．１９ｇ得られ
た。（赤褐色結晶、収率８９％） （９）　　５−［３−（４−クロロフェニルスルホニル
）−１−プロペニル］−２−メトキシメトキシニトロベ
ンゼン３００■の酢酸エチル８ｄ溶液に１０％パラジウ
ム炭素５００■を加えて水素ガス存在下１気圧にて撹拌
した。反応混合物を濾過後、減圧上濃縮して得うした。

５−　［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル１−２−メトキシメトキシアニリン２２０■は精製す
ることなく次の反応に用いた。

（無色油状物質、収率７３％） ００）アルゴン気流下、４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ酢酸１５１■の塩化メチレン
３−溶液に水冷下Ｊ−エチレン−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（Ｗ
ＳＣ）１２７■を加え１０分間ｔｔＨ’ｔｌ＆、５−　
［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−
２−メトキシメトキシアニリン２２０■の塩化メチレン
３−溶液を加え１２時間撹拌した。反応混合物に水を加
え塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧上濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（２：　Ｉ　Ｖ／■）溶出画
分より５−　［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
プロピル１−２−メトキシメトキシ−Ｎ−［（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピル）フェノキシアセ
チル］アミノベンゼンが１２０■得られた。（白色結晶
、収率３３％）００　　アルゴン気ｍ下、５−［３−（
４−クロロベンゼンスルホニル）プロビルコー２−メト
キシメトキシ−Ｎ−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピル）フェノキシアセチル］アミノヘンゼン
１２０■のメタノール３ｄ−テトラヒドロフラン４ｄ溶
液に６Ｎ塩酸１〆を加え、５０°Ｃにて１時間撹拌した
。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧上濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しヘキサン酢酸エチル（１：　Ｉ　Ｖ／
Ｖ）ｔ８　出画分より４−　［３−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）プロピル］−２−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシアセチルアミノ）
フェノールが１００■得られた。（白色結晶、収率８９
％） ０２Ｊ　　アルゴン気流下、４−　［３−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）プロピル］−２−［（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピル）フェノキシアセチ
ルアミノコフェノール１００■のアセトン８威溶液に水
冷下、炭酸カリウム２５■を加え５分間撹拌した後、ブ
ロモ酢酸エチルエステル３３■のアセトン２Ｉ１１溶液
を加え室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に水を加
え酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトＩＪウムで乾燥した。減圧上濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−酢酸エチル（２：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）溶出画分よ
り４−　［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロ
ピル］−２−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピル）フェノキシアセチルアミノコフェノキシ酢酸
エチルエステルが１１０■得られた。（白色結晶、収率
９５％） このものの分光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支
持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）δ：　１．８７（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、　
１．４８〜２．２４（４Ｈ，Ｗｌ）、　２．３９〜３．
２４（６Ｈ，ｍ）、　２．５１（３Ｈ，Ｓ）、　４．１
５（２Ｈ，ｑ、Ｊ−６Ｈ２）、　４．６０（４Ｈ，Ｓ）
、　６．３９（Ｈｌ、ａ、ｒ＝９ｏｚ）。

６．７２（２ｔｌ、ｂｒＳ）、　７．３３〜７．８３（
５）１．ｍ）、　８．１２（ＬＨ，ｂｒｓ）、　９．０
０（１８，ｂｒＳ）、　１２．８３（ＩＨ，５）（１３
）　　アルゴン気流下、４−［３−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）プロピル］−２−［（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピル）フェノキシアセチルアミ
ノコフェノキシ酢酸エチルエステル１１０■のテトラヒ
ドロフラン４ｄ溶液に氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液１ｄを加え２時間撹拌した。反応混合物を減圧下！
縮して得られた残渣にＩＮ塩酸を加えてｐＨを酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧上濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレ
ン−メタノール（１０：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）溶出画分より４
−　［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル
］−２−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピル）フェノキシアセチルアミノ１フエノキシ酢酸が５
０■得られた。（白色結晶、収率４８％） このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。

ＩＲｖ　”’　ｃｍ−’　：　３３８０（−ＯＨ）、　
１６２０（−ＣＯｚ）ｌ）〔実施例２〕 アルゴン気流下、４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ−１−酪酸と５−　［３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）プロピル１−２−メ）キシメ
トキシアニリンを用い以下〔実施例１〕を同様な手順に
従い４−　［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プ
ロピル］−２−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピル）フェノキシ−４−ブタミド］フェノキシ酢
酸が得られた。

このものの分光学的データは下記式（Ｖｌ）の構造を支
持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌ）δ　：　０．９０（３１（、
ｔ、Ｊ・７Ｈｚ）、　　１．５７（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４２〜３．１８（１４Ｈ，ｍ）
、２．５１（３Ｈ，Ｓ）。

４．１５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、　　４．５１（４
Ｂ、ｓ）、　　６．３６（１）１゜ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）、
　　６．６９（２Ｈ，Ｓ）、　　７．１５〜７．８１（
５Ｈ，ｍ）。

８．０９（ＩＨ，ｂｒＳ）、　　８．４５（ＩＨ，ｂｒ
Ｓ）、　　１２．５１（ＩＨ，Ｓ）〔試験例〕 本発明化合物はトロンボキサンＡ２及びロイコトリエン
Ｄ４に対し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの系（後述）において表
１に示されるような拮抗作用を示した。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける本発明化合物のトロンボキサ
ンＡ２及びロイコトリエンＤ４に対する拮抗作用のＩＣ
３，値は以下の実験系を用いて求めた。

体重３５０〜４５０ｇのハートレイ系雄性モルモットよ
り摘出した気管切片及び回腸切片を３７′ＣのＴｙｒｏ
ｄｅ液中、酸素（９５％）−２酸化炭素（５％）の混合
ガス通気のマグヌス槽にそれぞれ０．３ｇ、０．５ｇの
負荷をかけて懸垂した。約１時間安定させたのち、気管
切片の槽にＴＪ　−４６６１９（１−コンボキサンＡ２
類恨物）（カイマン社製）を１０−７Ｍの濃度で、回腸
切片の槽にはロイコトリエンＤ、（和光純薬社製）を１
０−　’　Ｍの濃度で加えた。この時の気管及び回腸の
収縮に対して、本発明化合物の濃度を変えて加えた際の
Ｕ−４６６１９による気管の収縮及びロイコトリエンＤ
４による回腸の収縮を測定し、これよりＩＣｓ。値を算
出した。

表　　　　　　１ 〔急性毒性〕 ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明化合物のＬＤ、。値は３
００■／ｋｇ以上であり有効量に比べて高い安全性が確
認された。

（発明の効果〕 本発明によれば新規なフェノキシ酢酸及びこれを含有す
る医薬製剤が提供される。

本発明の上記化合物は、トロンボキサンＡ２拮抗剤であ
りしかもロイコトリエン拮抗剤であるため、トロンボキ
サンＡ２やロイコトリエンが関与する疾患である血栓症
や喘息等のアレルギー症に対して有効な予防薬として使
用することができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中でＸは水素、ハロゲン原子、低級アルキル、トリ
   フルオロメチル、アルコキシヒドロキシル、又はシアノ
   の基を表し、Ｒ＿１は水素、メチル、エチルの基を表し
   、Ｒ＿２は水素又はｎ−プロピルの基を表し、ｎは０乃
   至２の整数を表し、ｍは１乃至５の整数を表す）で表さ
   れるフェノキシ酢酸誘導体又はその生理学的に許容しう
   る塩。
2. （２）請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体を含有する
   トロンボキサンＡ＿２拮抗剤。
3. （３）請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体を含有する
   ロイコトリエン拮抗剤。
4. （４）請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体を含有する
   抗アレルギー剤。