JP2002205987A - アシルアミノシクロプロパン誘導体 - Google Patents

アシルアミノシクロプロパン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なアシルアミノシクロプロパン誘導体及
びそれを含む医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で表されるアシルアミノシクロプロパン誘導体〔例え
ば、［Ｚ］（＋／−）２，６−ジメチル−Ｎ−｛２−
［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ベ
ンズアミドなど〕。前記化合物は、ドーパミンＤ３受容
体のモジュレーターとして使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアシルアミ
ノシクロプロパン誘導体、それらの製造方法、それらを
含む医薬組成物、並びに前記誘導体のドーパミンＤ３受
容体モジュレーターとしての使用及び不安、精神病、薬
物乱用、パーキンソン病、性機能不全、及びその他の中
枢神経系障害の治療のための使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ドーパ
ミンＤ３受容体（「Ｄ３受容体」）サブタイプが確認さ
れている（Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，Ｐ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，
１９９０，３４７，１４６）。前記Ｄ３受容体は中隔野
や扁桃核のような辺縁系部位（ｌｉｍｂｉｃ ｂｒａｉ
ｎ ｒｅｇｉｏｎ）に選択的に発現する［Ｌａｎｄｗｅ
ｈｒｍｅｙｅｒら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１
９９３），１８(１−２），１８７−９２］。これらの
部位は、認識、動機づけ、及び感情の調節のために重要
な領域であると考えられている［Ｇｒａｅｆｆら，Ｂｒ
ａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．（１９９４），
２７（１０），２４５３−６］。Ｄ３受容体の独特な局
在と、様々な抗精神病薬に対する特異な認識は、前記受
容体が精神分裂病の病因において主要な役割を果たして
いるかもしれないことを示唆している。
【０００３】更に、パーキンソン病（ＰＤ）に罹った患
者において、ドーパミン前駆物質であるレボドーパを繰
り返し投与すると、異常な不随意運動の進展だけでなく
運動能力の漸進性回復も起き、このことは前記薬物に対
する感作を示唆している。ＰＤモデルラットにおいて、
通常存在しないはずの領域である神経除去後の尾状被殻
に意外にもドーパミンＤ３受容体が出現したことが示さ
れ、これは感作プロセスの説明となる。即ち、感作は同
じ時間経過とともに発生及び衰退し、また、感作は、選
択的Ｄ３受容体アンタゴニストにより遮断される。この
ことはドーパミンＤ３受容体アンタゴニストがＰＤ治療
において有用であるかもしれないことを示唆している
［Ｂｉｏｍｅｄ．Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ．（２００
０），２６，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ
Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄ
ｉｓｅａｓｅ”，Ｊｅｎｎｅｒ，Ｐ．編，４９−６
０］。
【０００４】ドーパミンＤ３受容体部分アゴニストは、
ラットにおけるコカイン刺激に対する応答を弱めること
が示されている。このことはＤ３アンタゴニストが薬物
乱用治療の開発に有用かもしれないことを示唆している
［Ｐｉｌｌａら，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ，４４０：３
７１−３７５］。更に、機能的Ｄ３ドーパミン受容体の
欠損したマウスが、不安に対して試験された動物モデル
であった［Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．（１９９
７），１９９８，６３（１），１３７−１４１］。その
著者達は、結果について、Ｄ３受容体欠損マウスにおけ
る不安低下の表れと解釈し、Ｄ３ドーパミン受容体モジ
ュレーターが不安の治療に有用かもしれないことを示唆
した。
【０００５】また、最初はＤ３受容体選択的リガンドと
して特徴づけられた７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（７−ヒドロキ
シジイソプロピルアミノテトラリン）の構造的同族体
は、雄性ラットの射精行動を促進することが示されてい
る。このことは、射精前の挿入数と射精までの時間が用
量依存的に減少することにより証明されており、ドーパ
ミンＤ３モジュレーターが性機能不全の治療において、
例えば、早発射精の治療のために有用かもしれないこと
を示唆している［Ａｈｌｅｎｉｕｓら、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．（１９９５），
５１（２／３），５４５−７］。
【０００６】ドーパミン受容体が心臓血管機能と腎機能
の調節において重要な役割を演じていることは十分認め
られている。近年、Ｄ３ドーパミン受容体サブタイプの
抹消作用も、かなりの興味を集めている。その理由は、
ドーパミンＤ３受容体サブタイプがラット腎臓で確認さ
れ、動物モデルにおいて、遺伝子レベルでのＤ３受容体
の破壊がマウスに高血圧症を引き起こすことと、Ｄ３モ
ジュレーターがラット腎臓中でナトリウムの排出及びレ
ニンの分泌をもたらすことが示されたからである［Ｌｕ
ｉｐｐｏｌｄら，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ Ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ
Ｒｅｎａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎＡｎｅｓｔｈｅ
ｔｉｚｅｄ Ｒａｔｓ”，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅ
ｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
（１９９８），３５８，６９０−６９３］。
【０００７】従って、ドーパミンＤ３受容体モジュレー
ターは、利尿剤又は抗利尿剤として、尿失禁の治療や高
血圧症を含む種々の心臓血管の病的状態の治療におい
て、治療的可能性を提供することもできる。例えば、
「Ａｓｉｃｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９
９８，１０２（３），４９３−４９８」、及び「Ｌｕｉ
ｐｐｏｌｄら、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎ
ｄ．，２０００，１６８，２１９−２２３」を参照され
たい。下記の式（Ｉ）で表される化合物は、ドーパミン
Ｄ２受容体（「Ｄ２受容体」）に対するよりも、Ｄ３受
容体に対してより大きな親和性を示すことが見出され
た。前記化合物は、Ｄ３受容体を調節することにより治
療することができる障害、例えば、精神病状態、不安、
うつ病、パーキンソン病、薬物乱用、性機能不全、運動
障害等の治療に有用であると考えられる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺ
は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣＨ基であり；Ｕ
は、Ｕが一員である窒素原子含有環においてＵに隣接す
る両方の炭素原子に単結合で結合している場合には、Ｃ
Ｒ8基又は窒素原子であり、そしてＵが一員である窒素
原子含有環においてＵに隣接する一方の炭素原子に二重
結合で結合している場合は炭素原子であり；Ａは、（Ｃ
Ｈ2）m基であり、ここで、ｍは０、１、又は２であり；
Ｒ1及びＲ2は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７
個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、シアノ基、−ＯＲ9基、及び−ＣＯＮＨＲ10基から
独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結
合しているシクロプロピル環の炭素原子と一緒になっ
て、ヘテロ原子０〜４個を含み５又は６員で飽和又は不
飽和の単環式環基を形成し、ここで、前記ヘテロ原子
は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して
選択されるが、但し、環酸素原子は２個隣接することが
できないものとし、ここで、前記環基は、場合によりフ
ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置
換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ
基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択
される置換基１〜３個で場合により置換されていること
ができるか；又はＲ1及びＲ2の一方は、Ｒ7と一緒にな
って、ヘテロ原子０〜４個を含み５又は６員で飽和又は
不飽和の単環式環基を形成し、ここで、前記ヘテロ原子
は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して
選択されるが、但し、環酸素原子は２個隣接することが
できないものとし、ここで、前記環基は、場合によりフ
ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置
換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ
基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択
される置換基１〜３個で場合により置換されていること
ができ；Ｒ3及びＲ4は、水素原子、ハロゲン原子、場合
によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、−
ＣＯＮＨＲ11基、−ＯＲ12基、−ＮＲ13Ｒ14基、及び−
ＣＯＲ15基から独立して選択されるか；又はＲ3及びＲ4
の一方は、Ｒ7と一緒になって、ヘテロ原子１〜４個を
含み５又は６員で芳香族又は非芳香族の環基を形成し、
ここで、前記ヘテロ原子は、酸素原子、イオウ原子、及
び窒素原子から独立して選択されるが、但し、環酸素原
子は２個隣接することができないものとし、ここで、前
記環基は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されて
いることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフ
ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルア
ミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1
−Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイ
ル基から独立して選択される置換基１〜３個で場合によ
り置換されていることができ；Ｒ5及びＲ6は、水素原
子、ハロゲン原子、場合により塩素原子１〜７個で置換
されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ
基、ヒドロキシ基、−ＣＯＮＨＲ16基、−ＯＲ17基、−
ＮＲ18Ｒ19基、及び−ＣＯＲ20基から独立して選択さ
れ；Ｒ7は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７個
で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
又はフェニル基及びナフチル基から選択されるアリール
基であり、ここで、前記アリール基は、場合によりフッ
素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置
換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ
基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択
される置換基１〜３個で場合により置換されていること
ができるか；又はＲ7は、Ｒ1及びＲ2の前記定義の記載
のように、Ｒ1又はＲ2と環を形成することができるか；
又はＲ7は、Ｒ3及びＲ4の前記定義の記載のように、Ｒ3
又はＲ4と環を形成することができ；Ｒ8は、水素原子、
シアノ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されて
いることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＯＲ9基、
及び−ＣＯＮＨＲ10基から選択され；Ｒ9、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19
は、それぞれ、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７
個で置換されていることのある（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
基、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選
択され、ここで、前記アリール基はフェニル基及びナフ
チル基から選択され、そして前記ヘテロアリール基は、
ヘテロ原子１〜４個を含む４〜６員の単環式芳香族環基
（前記環基の非限定的な例は、フリル基、チエニル基、
ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾ
リル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリ
ジル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ピリダジル
基、ピリミジニル基、及びピラゾリル基である）及びヘ
テロ原子１〜５個を含む８〜１２員の二環式芳香族環基
から選択され、ここで、前記へテロ原子は、酸素原子、
イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択されるが、
但し、環酸素原子は２個隣接することができないものと
し、ここで、前記アリール環及びヘテロアリール環は、
場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることの
ある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１
〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキ
シ基、アミノ基、（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ
［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミ
ドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立
して選択される置換基１個以上、好ましくは０〜２個で
置換されていることができ；Ｒ15及びＲ20は、ＮＨＲ21
基及びＲ9〜Ｒ19の定義に列挙された基の群から独立し
て選択され；そしてＲ21は、Ｒ9〜Ｒ19の定義に列挙さ
れた基の群から選択される］で表される化合物及び薬剤
学的に許容することのできるその塩に関する。
【０００９】また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、精神病状態（例えば、精神病、精神分裂病、
分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症［ｐａｒ
ａｎｏｉｄ］、及び妄想障害）、不安関連障害（例え
ば、広汎性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニッ
ク障害、強迫−強制障害、及び社会恐怖症を含む恐怖
症）、気分［ｍｏｏｄ］障害（例えば、循環気質、情緒
異常、大うつ病性障害［ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉ
ｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ］、月経前症候群、月経前不快
障害、双極性障害、季節情動障害）、パーキンソン病、
高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存症及び中毒（例
えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ニコチン、ベ
ンゾジアゼピン類、フェノバルビタールへの依存症）、
性機能不全（例えば、早発射精、男性勃起機能不全）、
及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジスキネジー及び神経
変性に基づくジスキネジー）から選択される障害又は状
態を治療するための医薬組成物であって、前記障害又は
状態の治療に有効な量の前記定義の式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医
薬組成物に関する。
【００１０】更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、精神病状態（例えば、精神病、精神分裂病、
分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄
想障害）、不安関連障害（例えば、広汎性不安障害、心
的外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫−強制障
害、及び社会恐怖症を含む恐怖症）、気分障害（例え
ば、循環気質、情緒異常、大うつ病性障害、月経前症候
群、月経前不快障害、双極性障害、季節情動障害）、パ
ーキンソン病、高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存
症及び中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイ
ン、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、フェノバルビター
ルへの依存症）、性機能不全（例えば、早発射精、男性
勃起機能不全）、及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジス
キネジー及び神経変性に基づくジスキネジー）から選択
される障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は
状態の治療に有効な量の前記定義の式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前
記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の
治療方法に関する。
【００１１】更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、精神病状態（例えば、精神病、精神分裂病、
分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄
想障害）、不安関連障害（例えば、広汎性不安障害、心
的外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫−強制障
害、及び社会恐怖症を含む恐怖症）、気分障害（例え
ば、循環気質、情緒異常、大うつ病性障害、月経前症候
群、月経前不快障害、双極性障害、季節情動障害）、パ
ーキンソン病、高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存
症及び中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイ
ン、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、フェノバルビター
ルへの依存症）、性機能不全（例えば、早発射精、男性
勃起機能不全）、及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジス
キネジー及び神経変性に基づくジスキネジー）から選択
される障害又は状態を治療するための医薬組成物であっ
て、Ｄ３受容体結合調節有効量の前記定義の式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、前記医薬組成物に関する。
【００１２】更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、精神病状態（例えば、精神病、精神分裂病、
分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄
想障害）、不安関連障害（例えば、広汎性不安障害、心
的外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫−強制障
害、及び社会恐怖症を含む恐怖症）、気分障害（例え
ば、循環気質、情緒異常、大うつ病性障害、月経前症候
群、月経前不快障害、双極性障害、季節情動障害）、パ
ーキンソン病、高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存
症及び中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイ
ン、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、フェノバルビター
ルへの依存症）、性機能不全（例えば、早発射精、男性
勃起機能不全）、及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジス
キネジー及び神経変性に基づくジスキネジー）から選択
される障害又は状態の治療方法であって、Ｄ３受容体結
合調節有効量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又
は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動
物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法
に関する。
【００１３】更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節す
ることにより治療することができるか治療を促進するこ
とができる障害又は状態を治療するための医薬組成物で
あって、前記障害又は状態の治療に有効な量の前記定義
の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのでき
る担体を含む、前記医薬組成物に関する。
【００１４】更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節す
ることにより治療することができるか治療を促進するこ
とができる障害又は状態の治療方法であって、前記障害
又は状態の治療に有効な量の前記定義の式（Ｉ）で表さ
れる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状
態の治療方法に関する。
【００１５】更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節す
ることにより治療することができるか治療を促進するこ
とができる障害又は状態を治療するための医薬組成物で
あって、Ｄ３受容体結合調節有効量の前記定義の式
（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することの
できるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担
体を含む、前記医薬組成物に関する。
【００１６】更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節す
ることにより治療することができるか治療を促進するこ
とができる障害又は状態の治療方法であって、Ｄ３受容
体結合調節有効量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺
乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療
方法に関する。
【００１７】更に、本発明は、ドーパミンＤ３受容体で
の結合活性を調節することにより治療することができる
か治療を促進することができる障害又は状態の治療のた
めの薬剤の製造における、式（Ｉ）で表される化合物又
は薬剤学的に許容することのできるその塩の使用に関す
る。
【００１８】式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心を
有することがあるので、種々のエナンチオマー及びジア
ステレオマー形態で存在することができる。従って、前
記化合物は、分離した（＋）−及び（−）−光学的活性
形態、及びそれらの混合物として存在することができ
る。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学
異性体及び他の全ての立体異性体、並びにそれらのラセ
ミ体及び他の混合物に関する。個々の異性体は、公知の
方法、例えば、最終生成物又はその中間体の調製におけ
る光学的分割、光学的選択的反応、又はクロマトグラフ
ィー分割によって得ることができる。前記式（Ｉ）で表
される化合物に含まれる置換ヘテロアリール環系のいく
つかは、１種以上の互変異性体が存在することがある。
全ての前記互変異性体、及び前記異性体の混合物は、本
発明の範囲内に含まれる。
【００１９】式（Ｉ）で表される本発明の化合物が塩基
性化合物である場合には、それらは種々の無機酸又は有
機酸と、広範で多様な種々の塩を形成することができ
る。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許
容することのできるものでなければならないが、実際的
には、最初に、反応混合物から薬剤学的に許容すること
のできない塩として単離し、次にアルカリ性試薬で処理
することにより前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変
換し、続いてその遊離塩基を薬剤学的に許容することの
できる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本
発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適当な有
機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、前
記塩基性化合物を、実質的に等量の選択した鉱酸又は有
機酸で処理することによって、容易に調製される。前記
溶媒を注意深く蒸発させることにより、容易に所望の固
体塩が得られる。前記の本発明の塩基性化合物の薬剤学
的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用い
ることのできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理
学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒
石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ
酸）塩］を形成する酸である。式（Ｉ）で表される化合
物及び薬剤学的に許容することのできるその塩の溶媒化
物及び水化物も、本発明の範囲内に含まれるものとす
る。
【００２０】また、本発明は、実際は、原子１個以上
が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原
子量及び質量数を有する原子によって置き換わっている
ことを除けば式（Ｉ）で表される化合物と同じである同
位体標識化合物も含む。本発明の化合物に含まれること
のできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原
子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ
素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2
Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、
31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを挙げることがで
きる。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性
同位体（例えば、3Ｈ及び14Ｃ）を含むもの〕は、薬剤
及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。
トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、
3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体が、調
製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重
い同位体、例えば、ジューテリウム（すなわち、2Ｈ）
による置換は、代謝安定性がより大きくなるという治療
的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加又は必要投
与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状
況において好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）で表
される同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般
的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手す
ることができる同位体標識試薬に換えることによって、
後出の反応工程式及び／又は実施例及び調製例に記載の
方法を実施することによって調製することができる。
【００２１】本明細書において、用語「アルキル基」に
は、特に断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、若しくは環
状の部分、又はそれらの組み合わせを有する一価の飽和
炭化水素基が含まれる。「アルキル基」としては、例え
ば、以下に限定されるものでないが、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、ヘプチル基、３−エチルブチル基、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基などを
挙げることがができる。
【００２２】本明細書において、用語「アルコキシ基」
は、特に断らない限り、「アルキル−Ｏ−基」（ここで
「アルキル」は、前記定義のとおりの意味である）を意
味する。「アルコキシ基」としては、例えば、以下に限
定されるものでないが、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基、及びペントキシ基を挙げること
ができる。
【００２３】本明細書において、用語「アルケニル基」
には、特に断らない限り、炭素原子２個に結合する二重
結合を１個以上有する不飽和炭化水素基が含まれる。前
記炭化水素基は、直鎖状、分枝鎖状、若しくは環状部
分、又はそれらの組み合わせを有することができる。
「アルケニル基」としては、例えば、以下に限定される
ものでないが、エテニル基、プロペニル基、ブテニル
基、ペンテニル基、及びジメチルペンチル基を挙げるこ
とができ、Ｅ及びＺ体であることもできる。
【００２４】本明細書において、用語「置換基１個以
上」とは、置換基数が、１個〜結合可能な結合部位の数
に基づく最多置換基数の間の数に等しい数であることを
意味する。本明細書において、用語「ハロ」及び「ハロ
ゲン原子」には、特に断らない限り、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、及びヨウ素原子が含まれる。本明細書
において、用語「治療する」は、その用語が適用される
障害又は状態の進行を逆転、緩和、若しくは阻害するか
又は前記障害又は状態を予防すること、あるいは、前記
状態又は障害の症状１つ以上を予防することを意味す
る。本明細書において、用語「治療」は、前記で定義し
た「治療する」ことの行為を意味する。
【００２５】前記式（Ｉ）で表される化合物の定義にお
ける５及び６員の複素環式環基の例としては、例えば、
以下に限定されるものでないが、フリル基、チエニル
基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミ
ダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、
ピリジル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ピリダ
ジル基、ピリミジニル基、及びピラゾリル基を挙げるこ
とができる。
【００２６】前記式（Ｉ）で表される化合物は、そのシ
クロプロパン環における配置に関して、シス／トランス
異性体の形態で存在することができる。好ましい本発明
の化合物は、前記シクロプロパン環に関してＺ（シス）
配置である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の
例は、前記式（Ｉ）［式中のＲ1及びＲ2が、水素原子、
メチル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリ
フルオロメトキシ基から選択した置換基を意味する］で
表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化
合物の別の例は、前記式（Ｉ）［式中のＲ1及びＲ2が、
水素原子及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択した置換
基を意味する］で表される化合物である。特に好ましい
化合物は、Ｒ1及びＲ2がいずれも水素原子である式
（Ｉ）で表される化合物である。
【００２７】式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の
例は、式（Ｉ）［式中のｍが０又は２であり、ｍが２の
場合には、前記環系を斜線的に横切るか又は直線的に横
切って橋状結合するアザビシクロ環系を形成する］で表
される化合物である。
【００２８】式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の
例は、式（Ｉ）［式中のＸ、Ｙ、及びＴが炭素原子であ
り、そしてＷ及びＺの一方又は両方が炭素原子又は窒素
原子である（従って、例えば、フェニル、ピリジル、又
はピリミジル環を形成する）］で表される化合物であ
る。より好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、式
（Ｉ）［式中のＲ5が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、塩素
原子、フッ素原子、ＣＮ基、トリフルオロメチル基、−
ＯＲ17基、及びトリフルオロメトキシ基から選択され
る］で表される化合物である。
【００２９】本発明の具体的化合物の例としては、以下
の化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる
塩を挙げることができる：［Ｚ］（＋／−）２，６−ジ
メチル−Ｎ−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−
フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプ
ロピルメチル｝−ベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−
｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオ
ロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−
イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，６−ジメ
チル−ベンズアミド；［Ｅ］（＋／−）２，６−ジメチ
ル−Ｎ−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピ
ルメチル｝−ベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２
−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメ
チル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル
メチル］−シクロプロピルメチル｝−４−クロロ−ベン
ズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロ
プロピルメチル｝−２，４，６−トリメチル−ベンズア
ミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４
−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロ
ピルメチル｝−３，４−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イ
ル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピル
メチル｝−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；［Ｚ］
（＋／−）チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピ
リミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］
−シクロプロピルメチル｝−アミド；［Ｚ］（＋／−）
Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフ
ルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−
１−イルメチル］−シクロプロピルメチル）−３−フル
オロ−ベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）１Ｈ−ピロール
−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル
−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−
ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチ
ル｝−アミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２
−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミ
ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シ
クロプロピルメチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イ
ル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピル
メチル｝−２，３−ジメチル−ベンズアミド；［Ｚ］
（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−
６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピ
ペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝
−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
【００３０】［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−
ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジ
ン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シク
ロプロピルメチル］−３，４，５−トリメトキシ−ベン
ズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロ
プロピルメチル｝−イソニコチンアミド；［Ｚ］（＋／
−）ナフタレン−１−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロ
プロピルメチル｝−アミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２
−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメ
チル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル
メチル］−シクロプロピルメチル｝−４−フルオロ−ベ
ンズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−
ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジ
ン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シク
ロプロピルメチル｝−３−クロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イ
ル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピル
メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）キノリン−３−カルボン酸｛２−［４
−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−
ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチ
ル］−シクロプロピルメチル｝−アミド；［Ｚ］（＋／
−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ト
リフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジ
ン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−
シアノ−ベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチ
ル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメ
チル］−シクロプロピルメチル｝−２，６−ジメチル−
ベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２
−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミ
ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シ
クロプロピルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズア
ミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４
−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロ
ピルメチル｝−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イ
ル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピル
メチル｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イ
ル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピル
メチル｝−２，５−ジクロロ−ベンズアミド；［Ｚ］
（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−
６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピ
ペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝
−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）
４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛２−［４
−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−
ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチ
ル］−シクロプロピルメチル｝−アミド；［Ｚ］（＋／
−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ト
リフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジ
ン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル）−２，
４−ジメチルベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２
−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメ
チル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル
メチル］−シクロプロピルメチル｝−３−クロロ−２−
フルオロ−ベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチ
ル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメ
チル］−シクロプロピルメチル｝−２−クロロ−４−フ
ルオロ−ベンズアミド；
【００３１】［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−
ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジ
ン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シク
ロプロピルメチル｝−２−ヒドロキシ−６−メチル−ニ
コチンアミド：［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２
−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミ
ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シ
クロプロピルメチル｝−ニコチンアミド：［Ｚ］（＋／
−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ト
リフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジ
ン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，
４−ジクロロ−ベンズアミド；［Ｚ］（＋／−）１Ｈ−
インドール−５−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４
−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロ
ピルメチル｝−アミド；及びＮ−｛２−［４−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロ
プロピルメチル｝−４−ジエチルアミノ−ベンズアミ
ド。
【００３２】本発明の化合物の好ましい塩の形態は、一
塩酸塩及びモノメシレート塩の形態である。本発明によ
るＤ３アンタゴニストの好ましい用途は、不安及び薬物
乱用の治療における使用である。本発明によるＤ３アン
タゴニストの好ましい用途は、運動障害、例えばパーキ
ンソン病の治療、及び性機能不全、例えば早発射精の治
療である。
【００３３】
【発明の実施の形態】以下の反応工程式及び説明におい
て、特に断らない限り、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｔ、
Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ1〜Ｒ21は、前記と同じ意
味である。
【００３４】《反応工程式１》
【化３】
【００３５】反応工程式１を参照するに、式（III）で
表される化合物は、式（II）で表される化合物を、還元
剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナト
リウムトリアセトキシボロハイドライド、若しくは水素
化アルミニウム又は同様の試薬の存在下で、反応不活性
溶媒、例えば、低級アルコール、環式又は非環式モノア
ルキルアミド又はジアルキルアミド、アセトニトリル、
環式又は非環式アルキルエーテル、あるいは芳香族溶媒
（例えば、ベンゼン又はトルエン）、好ましくは、ジク
ロロエタン中で、約０℃〜約１５０℃の温度、好ましく
は、周囲温度で、アルキルアルデヒド又はジアルキルケ
トンと反応させることにより製造する。
【００３６】環式及び非環式アルキルアルデヒド及びジ
アルキルケトンの例は、以下の通りであり、例えば、ア
セトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ホルムアルデ
ヒド、シクロプロピルアルデヒド、アセトン、シクロブ
タノン、シクロペンタノン、及びメチルエチルケトンを
挙げることができる。環式及び非環式アルキルエステル
の例は、前記で挙げたアルデヒドに相当するエステルで
ある。
【００３７】環式及び非環式モノアルキルアミド及びジ
アルキルアミドの例は、以下の通りであり、例えば、ホ
ルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ピロリジノン、及びＮ−メチルピ
ロリジノンを挙げることができる。
【００３８】環式及び非環式アルキルエーテルの例は、
以下の通りであり、例えば、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及
びジブチルエーテルを挙げることができる。
【００３９】式（II）で表される化合物は文献に記載さ
れているか、あるいは、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１
９９８），３１（１２），２３０４−１５」、「Ｓｙｎ
ｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９９），２９（２３），４
２６１−４２６８」、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９
９７），５３（２８），９４９７−９５０８」、及び
「Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．／Ｃｈｅｍ．−Ｚｔｇ．
（１９９５），３３７（１），５５−９」に記載の方
法、又は当業者に明らかであるそれらの方法の変法を用
いて製造することができる。
【００４０】次いで、得られた式（III）で表される化
合物を、式（III’）
【化４】 ［式中、ＬＧは脱離基を表わし、好ましくは、塩素原
子、臭素原子、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド基、及びＮ
−ヒドロキシスクシンイミド基からなる群より選ばれる
が、当業者に公知の他の脱離基、又は適当な置換カルボ
ン酸とカルボジイミド又はアシル化剤との反応から誘導
された中間体（例えば、活性化エステル、例えば、パラ
ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステル、イミダゾリド、酸塩化物、及び混合無水
物）を表わしていることもできる］で表される化合物と
反応させて、式（IＶ）
【化５】 で表される化合物に変換することにより、式（IＶ）で
表される化合物を製造する。
【００４１】この反応は、典型的には、反応不活性溶
媒、例えば、環式又は非環式モノアルキルアミド又はジ
アルキルアミド、環式又は非環式アルキル又はジアルキ
ルエーテル、又は前記溶媒２種又はそれ以上の混合物、
好ましくは、ジクロロエタン又はピリジン中で、約０℃
〜約１５０℃の温度、好ましくは、おおよそ反応混合物
の周囲温度で実施する。酸受容体（例えば、炭酸アルカ
リ又は第三アミン）の存在は、しばしば、反応の促進に
有益である。
【００４２】式（IＶ）で表される化合物を、式ＨＸ’
（式中、Ｘ’は臭素原子、−ＳＯ3ＣＨ3基、−ＳＯ3Ｃ
Ｆ3基、又は−ＳＯ3−アリール基であり、ここで、アリ
ール基はフェニル基又はナフチル基である）で表される
化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化６】 （式中のＸ’は前記と同じ意味である）で表されるアル
キル化剤を得る。
【００４３】Ｘ’が臭素原子である場合には、式（I
Ｖ）で表される化合物を、ベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタン又は同様の反応不活性溶媒中で、おおよそ周囲
温度からおおよそ反応混合物の還流温度までの温度、好
ましくは、おおよそ周囲温度で、臭化水素酸と反応させ
る。Ｘ’がアルキルスルホニル基又はアリールスルホニ
ル基である場合には、式（IＶ）で表される化合物を、
アルキル又はアリールスルホニルクロライド又は無水物
と反応させる。この反応は、典型的には、約−２０℃か
らおおよそ周囲温度までの温度、好ましくは、約０℃
で、反応不活性溶媒、例えば、塩素化（Ｃ1−Ｃ6）アル
カン、環式又は非環式アルキルエーテル、テロラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、又は塩化メチレン、好ましくは、塩
化メチレン中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は炭酸ナ
トリウム、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下で実施する。
【００４４】式（Ｖ）で表されるアルキル化剤を、式
（ＶI）
【化７】 で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される所
望の化合物を得る。この反応は、典型的には、反応不活
性溶媒、例えば、低級アルコール、環式又は非環式アル
キルエステル、環式又は非環式アルキルケトン、環式又
は非環式モノアルキルアミド又はジアルキルアミド、ア
セトニトリル、環式又は非環式アルキルエーテル、ある
いは前記溶媒２種又はそれ以上の混合物中で実施する。
好ましくは、前記溶媒は、アセトニトリルである。反応
温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲であることができ、
好ましくは、おおよそ反応混合物の還流温度である。酸
受容体（例えば、炭酸アルカリ又は第三アミン）の存在
は、しばしば、反応の促進に有益である。
【００４５】式（ＶI）で表される化合物は、下記の反
応工程式２、３、及び４に示すとおりに調製することが
できる。反応工程式２は、式（ＶIＡ）で表される化合
物、すなわち、式中のｍが０又は１であり、Ｕが窒素原
子である、式（ＶI）で表される化合物の亜属の合成を
説明している。
【００４６】《反応工程式２》
【化８】
【００４７】反応工程式２を参照するに、式（ＶII）
［式中、Ｒ22は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は水素原子で
あり、そしてｍは０又は１である］で表される化合物
を、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムの存
在下で放置してベンジルアミンと反応させて、一般式
（ＶIII）で表される化合物を得る。この反応は、典型
的には、おおよそ周囲温度からおおよそ溶媒の還流温度
までの範囲の温度で実施する。適当な溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、
ジオキサン、アセトン、水、低級アルコール（例えば、
プロパノール、エタノール、又はメタノール）、及び前
記溶媒１種又はそれ以上の混合物を挙げることができ
る。得られた式（ＶIII）で表される化合物を還元し
て、式（IＸ）で表される保護されたジオール誘導体を
得る。適当な還元剤としては、例えば、水素化アルミニ
ウム及びボロハイドライド（例えば、水素化アルミニウ
ムリチウム、ナトリウムボロハイドライド、又はリチウ
ムボロハイドライド）を挙げることができる。この反応
は、一般的に、おおよそ周囲温度からおおよそ溶媒の還
流温度までの範囲の温度、好ましくは、おおよそ周囲温
度で実施し、そして前記溶媒は、典型的には、低級アル
コール、環式又は非環式低級アルキルエーテル、及びジ
オキサンからなる群から選ばれる。好ましくは、前記溶
媒はＴＨＦである。
【００４８】次いで、式（IＸ）で表される化合物を、
例えば、ＳＯ2Ｃｌ2、ＰＯＣｌ3、又は同様の塩素化試
薬などの試薬と、溶媒の不在下で又はハロゲン化溶媒、
例えば、クロロホルム、四塩化炭素、若しくは塩化メチ
レン中で、おおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の
還流温度までの範囲の温度、好ましくは、おおよそ還流
温度で反応させることにより、式（Ｘ）で表されるジク
ロライド化合物に変換する。次いで、式（Ｘ）で表され
る化合物を、式
【化９】 で表される化合物の過剰量と、溶媒の不在下で又はＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ピロリジノン、及び前記溶媒２種又
はそれ以上の混合物から選ばれる溶媒中で反応させるこ
とにより、相当する式（ＸI）で表される化合物に変換
する。前記反応に対する反応温度は、おおよそ室温から
おおよそ反応混合物の還流温度までの範囲であることが
できる。
【００４９】式（ＸI）で表される化合物からベンジル
基を除去して、式（ＶIＡ）で表される所望の化合物を
得る。これは、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、
酸化白金、及び同様の触媒から選ばれる触媒の存在下
で、水素ガスを用いて達成することができる。この反応
は、典型的には、環式又は非環式低級アルキルアルコー
ル、環式又は非環式低級アルキルエーテル、水、酢酸、
ギ酸、塩酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び前記
溶媒２種又はそれ以上の混合物から選ばれる溶媒中で、
おおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度ま
での範囲の温度で、約０〜約５気圧の範囲の水素ガス圧
において実施する。一般式（ＶIＡ）で表される化合物
は、式（ＶI）で表される化合物を式（Ｉ）で表される
化合物に変換するための反応工程式１に記載の方法を用
いて、一般式（Ｉ）で表される化合物に変換することが
できる。
【００５０】反応工程式３は、式（Ｉ）［式中のｍが
０，１又は２であり、Ｕが−Ｃ−ＯＨ基、−Ｃ−Ｏ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＣＨ基、又は−Ｃ−ＣＮ基
である］で表される化合物の合成を説明するものであ
る。前記化合物は以下のようにして調製することができ
る。
【００５１】《反応工程式３》
【化１０】
【００５２】反応工程式３を参照するに、式（ＸII）
［式中のＡは前記と同じ意味であり、そしてＲ23は窒素
保護基を表す］で表されるピペリジン−４−オン誘導体
（これは、市販されていて入手可能であるか又は当業者
に公知の方法を用いて調製することができる）を、式
（ＸIII）［式中のＭｅｔは金属、例えば、Ｌｉ+、Ｍｇ
2+、Ｂ（ＯＨ）2、又はＺｎ2+を表す］で表されるアリ
ール又はヘテロアリール移動試薬（ｔｒａｎｓｆｅｒｒ
ｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させることにより、式
（ＸIＶ）で表される相当する中間体を得る。これらの
変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）は、以下の文
献、すなわち、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
（１９９５），３６（１８），３０９９−１０２」、
「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８
５），３７（２），１２１−３」、又は「Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．（１９８５），５０（６），８５２−６」に
記載されている方法と同様の方法を用いて実施すること
ができる。保護基Ｒ23は、前記のような反応に用いられ
る周知の任意の保護基であることができ、例えば、ベン
ジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、トリチル基、トリフルオロアセチル基、２
−クロロエトキシカルボニル基、及びファチル基（ｐｈ
ａｔｙｌ）であることができる。他の前記窒素保護基に
ついては、「Ｇｒｅｅｎｅａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ
ｓ，ニューヨーク州，１９９１）」を参照されたい。
【００５３】次いで、式（ＸIＶ）で表される化合物
を、窒素保護基（Ｒ23）を除去し、そしてＵの正体に応
じて更に下記化合物と反応させることによって、式
（Ｉ）で表されるに変換することができる。前記窒素保
護基は、水素添加又は当業者に周知の他の脱保護法（例
えば、酸との反応を介するｔ−ブトキシカルボニル基の
除去）例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（前
出）」に記載の方法により除去することがしばしば便利
である。
【００５４】一般式（Ｉ）［式中のＵが−ＣＨ基であ
る］で表される化合物は、当業者に周知の方法を用い
て、酸の存在下での接触水素添加を経て、相当する式
（ＸIＶ）で表される化合物から調製することができ
る。式（ＸIＶ）で表される化合物は、式（ＸIＶ）で表
される化合物のヒドロキシル基をアルキル化することに
より、式（Ｉ）［式中のＵが、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基である］で表される化合物に変換することがで
きる。これは、最初に、例えば、リチウム、カリウム、
又はナトリウムアルカン又はアルキルアミン誘導体など
の試薬を用いて、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサン、若しくは同
様の溶媒、又は前記溶媒２種又はそれ以上の混合物中
で、約−２０℃からおおよそ反応混合物の還流温度まで
の範囲の温度、好ましくは約−２０℃で、ヒドロキシ基
にアニオンを形成し、次いで、その反応混合物をアルキ
ル化剤で処理することにより達成することができる。適
当なアルキル化剤の例としては、例えば、ヨウ化エチ
ル、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、及び硫酸ジメチルを
挙げることができる。好ましいアルキル化剤は、ヨウ化
メチル及び臭化ベンジルである。
【００５５】同様に、式（Ｉ）［式中のＵが−Ｃ−ＣＮ
基である］で表される化合物を、最初に、例えば、臭化
水素酸、ＳＯ2Ｃｌ2、又はＰＢｒ3などの試薬を用いる
か、あるいは塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリ
ウムの存在下で、アルキルスルホニルクロライド、例え
ば、塩化メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロライド又はパラトルエンスルホニルクロライド
を用いて処理することにより、相当する式（ＸIＶ）で
表される化合物のヒドロキシ基において脱離基を形成す
ることにより調製することができる。この反応は、典型
的には、ベンゼン、塩素化アルカン、及び低級アルキル
エーテルから選ばれる溶媒中で、約−２０℃からおおよ
そ還流温度までの範囲の温度で実施する。好ましくは、
この反応は、塩化メタンスルホニルを用いて、塩化メチ
レン中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、約
−２０℃で実施する。次いで、この反応混合物を、シア
ン化物、例えば、シアン化リチウム、シアン化カリウ
ム、シアン化ナトリウム、又はシアン化テトラブチルア
ンモニウムを用いて、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキ
サン、アセトン、水、又は低級アルコール（例えば、プ
ロパノール、エタノール、メタノールなど）、又は前記
溶媒２種又はそれ以上の混合物中で、おおよそ周囲温度
からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲の温度で
処理する。好ましくは、前記反応は、ジメチルホルムア
ミド中で、６０℃で実施する。
【００５６】一般式（ＸIＶ）［式中のＵは窒素原子又
は−ＣＨ基である］で表される化合物からのベンジル基
又は他の窒素保護基の除去は、炭素上パラジウム、水酸
化パラジウム、酸化白金、及び同様の試薬からなる群よ
り選ばれる触媒の存在下で、環式又は非環式低級アルキ
ルアルコール、環式又は非環式低級アルキルエーテル、
水、酢酸、ギ酸、塩酸、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、並びに前記溶媒２種又はそれ以上の混合物からな
る群より選ばれる溶媒又は溶媒の混合物中で、おおよそ
周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲
の温度において、０〜５気圧の範囲の水素ガス圧下で達
成することができる。好ましくは、前記反応は、エタノ
ール又は酢酸中で、約２５℃で実施する。
【００５７】式（Ｉ）［式中のＵが−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ10基である］で表される化合物は、環式又は非環式
低級アルキルアルコール、環式又は非環式低級アルキル
エーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸、及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、並びに前記溶媒２種又はそれ以上の混
合物から選ばれる溶媒中で、おおよそ周囲温度からおお
よそ反応混合物の還流温度までの範囲の温度において、
シアノ基を塩酸で処理し、次いで、得られたカルボン酸
を、当業者に周知の方法及び式（IＶ）で表される化合
物を製造するための前記方法と同様の方法を用いて、相
当する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ10誘導体に変換することによ
り、Ｕが−Ｃ−ＣＮ基である相当する化合物から調製す
ることができる。
【００５８】式（Ｉ）［式中のＵが−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基である］で表される化合物は、相当するカル
ボン酸（Ｕ＝−ＣＯＯＨ）から製造することができる。
最初に、当業者に周知の方法を用いてカルボン酸を相当
するアルデヒド（Ｕが−ＣＨＯ基である）に変換し、次
いで、同様に当業者に周知の方法を用いて（例えば、エ
チルエーテル溶媒及び約０℃からおおよそ周囲温度の温
度を用い、好ましくは約０℃で）、式（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｍｅｔ［式中、Ｍｅｔは、例えば、Ｌｉ +、Ｍｇ
2+、Ｋ+、Ｂ（ＯＨ）2、又はＺｎ2+などの基である］で
表されるアルキル移動剤を用いて前記アルデヒドを処理
して、相当するヒドロキシアルキル中間体を得る。次い
で、前記ヒドロキシアルキル中間体を、酸、例えば、メ
タンスルホン酸、硫酸、塩酸、又はトリフルオロメタン
スルホン酸と反応させて、式（Ｉ）で表される所望化合
物の不飽和アナログ（Ｕが−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルケン
基である）を得て、次いで、前記不飽和化合物を水素添
加して、式（Ｉ）で表される所望化合物を製造する。前
記水素添加は、触媒、例えば、パラジウム、水酸化パラ
ジウム、又は水酸化白金の存在下で、溶媒、例えば、エ
タノール、メタノール、酢酸、若しくは水、又は前記溶
媒２種又はそれ以上の混合物中で、おおよそ周囲温度か
らおおよそ還流温度の温度で、水素ガスを用いて達成す
る。
【００５９】式（Ｉ）で表される化合物は、ドーパミン
Ｄ３受容体に対する親和性を示すことが見いだされてお
り、前記受容体の調節を必要とする疾病状態、例えば、
精神病性状態の治療に有用であることが期待されてい
る。また、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｄ２受容体に
対するよりもドーパミンＤ３受容体に対してより大きな
親和性を有していることも見いだされている。現在入手
可能な抗精神病（神経弛緩薬［neuroleptics］）の治療
的効果は、一般的には、Ｄ２受容体の遮断を介して媒介
されると考えられている。しかしながら、この機構は、
多くの神経弛緩薬に関連した望ましくない錐体外路副作
用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられている。最近特
徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断は、有意なｅ
ｐｓなしに有益な抗精神病活性を生じることができるこ
とを示唆している（例えば、「Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎ
ａｔｕｒｅ，１９９０，３４７，１４６−１５１」、及
び「Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．
４，２９５−３１４，１９９３」を参照されたい）。
【００６０】従って、本発明の好ましい化合物は、ドー
パミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３に対して、より
高い親和性を有している化合物である。前記親和性は、
標準的な方法を用いて、例えば、クローン化されたドー
パミン受容体を用いて測定することができる。前記化合
物は、他にもアゴニスト又は部分的アゴニストであるこ
とができる一方で、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニス
トとして好都合に有用である。本発明の化合物の機能的
活性（すなわち、アンタゴニスト、アゴニスト、又は部
分的アゴニストのいずれであるか）は、後記の試験方法
を用いて容易に決定することができる。
【００６１】Ｄ３アンタゴニストは、例えば、精神分裂
病、分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及
び妄想障害の治療における抗精神病剤として有用であ
る。更にＤ３アンタゴニストは、パーキンソン病（特に
Ｌ−ＤＯＰＡ及び可能であればドーパミン作用性アゴニ
ストのような化合物を用いるパーキンソン病）におい
て、これらの薬物による長期間にわたる治療において経
験される副作用を減らす補助薬療法として有用である
（「Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ
ｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２」を参照さ
れたい）。Ｄ３受容体の局在に基づいて、Ｄ３アンタゴ
ニストが薬物乱用の治療に対して有用であろうというこ
とも示唆されている（例えば、「Ｌｅｖａｎｔ，１９９
７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２
５２」を参照されたい）。ドーパミンＤ３受容体アゴニ
ストにより治療することができる状態としては、運動障
害（例えば、パーキンソン病、精神弛緩剤誘発のパーキ
ンソン症候群、及び晩発性ジスキネジー）、うつ病、不
安、記憶障害、性機能不全、及び薬物（例えば、コカイ
ン）依存症を挙げることができる。
【００６２】別の観点によると、本発明は、ドーパミン
Ｄ３受容体の調節を必要とする状態、例えば、不安、性
機能不全、薬物乱用の運動障害歴、又は精神分裂病のよ
うな精神病の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で表
される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその
塩を、ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする患者に
投与することを含む、前記治療方法を提供する。また本
発明は、ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする状
態、例えば、不安、薬物乱用、性機能不全、又は精神病
（例えば、精神分裂病）の治療用薬剤の製造における、
式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容すること
のできるその塩の使用を提供する。本発明によるＤ３ア
ンタゴニストの好ましい用途は、不安及び薬物乱用の治
療における使用である。本発明によるＤ３アンタゴニス
トの好ましい用途は、運動障害、例えばパーキンソン病
の治療、及び性機能不全、例えば早発射精の治療であ
る。
【００６３】治療剤としての用途には、本発明の化合物
を、標準的な医薬組成物として投与する。従って、更に
別の観点によると、本発明は、式（Ｉ）で表される新規
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成
物を提供する。式（Ｉ）で表される化合物は、任意の都
合のよい方法、例えば、経口、非経口、バッカル、舌
下、鼻腔、直腸、又は経皮投与、及びそれに応じた医薬
組成物により投与することができる。経口投与された場
合に活性な式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許
容することのできるその塩は、液剤又は固形剤、例え
ば、シロップ、懸濁液又は乳液、錠剤、カプセル、及び
ロゼンジとして製剤化することができる。液状製剤は、
一般に化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩を
適当な液状担体、例えば、水、エタノール、若しくはグ
リセリンなどの水性溶媒、又はポリエチレングリコール
若しくは油などの非水性溶媒中に懸濁又は溶解したもの
からなるであろう。また、前記製剤は、懸濁化剤、保存
剤、香味剤、又は着色剤を含むことができる。錠剤形態
の組成物は、固形製剤を製造するために通常使用される
任意の適当な医薬用担体を用いて製造することができ
る。前記担体の例としては、ステアリン酸マグネシウ
ム、デンプン、乳糖、ショ糖、及びセルロースを含む。
カプセル形態の組成物は、通常のカプセル化手順を用い
て製造することができる。例えば、活性成分を含むペレ
ットを標準的な担体を用いて製造し、次いで、硬質ゼラ
チンカプセル中に充填することができる。或いは、任意
の適当な医薬用担体、例えば、親水ゴム、セルロース、
ケイ酸塩、又は油を用いて分散剤又は懸濁剤を製造し、
次いで、その分散剤又は懸濁剤を軟質ゼラチンカプセル
中に充填することができる。
【００６４】典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体又
は非経口的に許容することができる油、例えば、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、
落花生油、又はゴマ油中の前記化合物又は生理学的に許
容することができる塩の溶液又は懸濁液からなる。或い
は、前記溶液を凍結乾燥し、次いで投与直前に適当な溶
媒で元に戻すことができる。鼻腔投与用組成物は、エー
ロゾル、滴剤、ゲル剤、及び散剤として都合よく製剤化
することができる。典型的なエーロゾル製剤は、生理学
的に許容することができる水性又は非水性溶媒中の前記
活性物質の溶液又は微細懸濁液からなり、通常は、密閉
容器中の滅菌した形態で、単回又は多数回の量で提供す
る。前記密閉容器は、噴霧装置と共に使用するカートリ
ッジ又は補充用薬の形態であることができる。或いは、
前記密閉容器は、容器の中身が使い果たされたら処分す
るように意図されている計量バルブを備ている単位投薬
装置、例えば、単回投与鼻腔吸入器又はエーロゾルディ
スペンサーであることができる。投与形態がエーロゾル
ディスペンサーからなる場合には、噴射剤を含むであろ
う。噴射剤は、圧縮ガス、例えば圧縮空気、又は有機噴
射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素であることができ
る。また、エーロゾル投与形態は、ポンプアトマイザー
の形態であることもできる。バッカル投与又は舌下投与
に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ、及びパステ
ルを挙げることができる。この場合には、活性成分を、
糖及びアラビアゴム、トラガカントゴム、又はゼラチン
及びグリセリンのような担体を用いて製剤化する。直腸
投与用組成物は、従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂を含
有する坐剤形態が便利である。経皮投与に適した組成物
としては、軟膏、ゲル、及びパッチを挙げることができ
る。
【００６５】一般に、本発明の方法を実施する場合に
は、式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容する
ことのできるその塩を、平均的成人に対して、約１〜約
１０００ｍｇ／日の範囲の量で、単回又は分割投与（即
ち、１〜５回投与／日）で、特定の活性剤、患者の年齢
と状態、及び患者が治療されている障害に応じて投与す
るであろう。前記組成物は、好ましくは、錠剤、カプセ
ル、又はアンプルのような単位投与形態にある。経口投
与用の各投与単位は、式（Ｉ）で表される化合物又は遊
離塩基として計算される生理学的に許容することができ
るその塩を、好ましくは１〜２５０ｍｇ含有し、また、
非経口投与用には、好ましくは０．１〜２５ｍｇ含有す
る。
【００６６】
【生物学的試験方法】前記化合物のヒトドーパミンＤ３
受容体に対する選択的結合能力は、クローン化受容体に
対する化合物の結合を測定することにより示すことがで
きる。試験化合物の阻害定数（Ｋi）は、ヒトドーパミ
ンＤ３受容体を発現しているチャイニーズハムスターの
卵巣細胞から得た膜調製物に結合している［3Ｈ］７Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴの置換により測定した。ヒトＤ３受容体を
発現する細胞は、ポリトロンでホモジェナイズして、Ｓ
Ｓ３４ローター付きのＳｏｒｖａｌｌ ＲＣＢ５遠心分
離機を用いて、４℃で、２０，０００ＲＰＭで、１０分
間遠心分離した。前記洗浄をもう一度繰り返した後に、
そのペレットを１２０ｍＭ−ＮａＣｌ、５ｍＭ−ＫＣ
ｌ、５ｍＭ−ＭｇＣｌ2、２ｍＭ−ＣａＣｌ2、及び５０
ｍＭトリスからなるｐＨ７．４の緩衝液に再懸濁し、標
準として牛血清アルブミンを用いてタンパク質含量を測
定した［Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．（１９７６）Ａｎ
ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２，２４８−２５４］。種々
の濃度の化合物を、０．４ｎＭ［3Ｈ］７ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔの存在下で、膜調製物と共にインキュベートした。前
記アッセイは３７℃で１０分間インキュベートし、そし
て反応は、予め０．５％ポリエチレンイミンに浸したＧ
Ｆ／Ｂフィルターを通してｐＨ７．４の５０ｍＭトリス
を用いて急速濾過を行って停止した。フィルターを一晩
乾燥し、ベータプレートシンチレーション（Ｂｅｔａｐ
ｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）カウンターで
計数した。非特異的結合は、ブタコモル（ｂｕｔａｃｏ
ｍｏｌ）１０μＭの存在下でインキュベートした後の残
存ラジオリガンド結合として決定した。競合曲線用に、
７濃度（単回対数希釈［single log dilutions］）の非
標識競合化合物を用いた。競合曲線は、１、２、又は３
の位置のモデルに適合可能な非直線最小平方適合法を用
いて、可能な限り同時に解析した。
【００６７】《結合データ》
【表１】
【００６８】
【クローン化ドーパミンＤ３受容体における機能的活
性】ヒトＤ３受容体における前記化合物の機能的活性
（即ち、アゴニスト活性又はアンタゴニスト活性）は、
ヒトドーパミンＤ３受容体を発現しているチャイニーズ
ハムスター卵巣細胞から得た膜調製物における［35Ｓ］
−ＧＴＰγＳのアゴニスト誘導結合をモニターするアッ
セイを用いて決定した。ヒトＤ３受容体を発現する細胞
は、Ｔ１７５フラスコ中でＤＭＥＭと１０％牛胎児血清
を含む培地を用いて培養した。細胞は、２０ｍＭ−Ｈｅ
ｐｅｓ／１０ｍＭ−ＥＤＴＡを用いてフラスコから離脱
させ、２２．５ゲージの針を用いて崩壊させた。４０，
０００×ｇで遠心分離後、膜を２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ／
０．１ｍＭ−ＥＤＴＡに再懸濁し、そして再び遠心分離
した。膜をアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ，
１００ｍＭ−ＮａＣｌ，１０ｍＭ−ＭｇＣｌ2）に再懸
濁し、１μＭ−ＧＤＰを用いて氷上で１０分間インキュ
ベートした。前記試験化合物を、アゴニスト及びアンタ
ゴニストとして９６穴プレート中で試験した。膜及び前
記試験化合物を３０℃で２０分間インキュベートし、次
いで氷上で１５分間インキュベートした。非標識ＧＴＰ
γＳ（１０μＭ）をいくつかの穴に添加して、非特異的
結合を定めた。［35Ｓ］−ＧＴＰγＳを最終濃度０．１
ｎＭで添加し、３０℃で３０分インキュベートした。こ
の時点で、小麦胚芽凝集素で被覆したシンチレーション
近接ビーズ［ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉ
ｍｉｔｙ ｂｅａｄｓ］をアッセイに添加（１ｍｇ／ウ
ェル）し、アッセイプレートをプラットホームシェーカ
ー上で、室温で３０分間振とうした。そのプレートを、
５分間、卓上型遠心分離機にかけ、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉ
ｃｒｏｂｅｔａカウンター上で計数した。各濃度を３回
測定として設定した。前記アゴニストアッセイは、化合
物自身による化合物の試験を含む。アンタゴニストアッ
セイは、１００ｎＭドーパミンの存在下で行った。機能
的効力（ＥＣ50及び機能的Ｋi）を、ＰＲＩＳＭ中の曲
線適合ソフトウエアを用いて決定した。
【００６９】
【実施例】以下の実施例は例示的なものであり、本発明
の範囲を限定するものではない。
【実施例１】Ａ．Ｎ−［［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメ
チル）シクロプロピル］メチル］−２，６−ジメチル−
ベンズアミド ジクロロメタン（２０ｍＬ）中［（Ｚ）−２−（アミノ
メチル）シクロプロピル］メタノール（２．０ｇ，１
９．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．０ｇ，
７９．０９ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、ジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）中２，６−ジメチル−ベンゾイルクロラ
イド（３．３ｇ，１９．７７ｍｍｏｌ）を１０分間にわ
たり滴下して添加した。室温で１６時間攪拌した後、反
応物を濃縮し、その残さを酢酸エチルと水との間で分配
し、その有機を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、そしてシリカゲル上で濃縮
（最初に酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液を用い、続い
てメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム勾配
溶離液を用いたフラッシュクロマトグラフィー）して、
Ｎ−［［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド
（２．３５ｇ，５１％）を黄色油状体として得た。1 ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ3δ：７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７
（ｂｓ，１Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），
３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２６
（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．
３０（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，２Ｈ），
０．７５（ｄｑ，Ｊ＝５，９，１４Ｈｚ，１Ｈ），０．
１１（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ＝２３４．１（ｐ
＋１）
【００７０】Ｂ．２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｚ）−２
−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペ
ラジン−１−イルメチル］シクロプロピルメチル｝ベン
ズアミド Ｎ−［［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド
（０．２５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．３２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、そして無水メタンス
ルホン酸（０．２８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）及びジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）を１５分間にわたり滴下して添加
した。０℃で１時間攪拌した後、反応を周囲温度まで加
温しながら２時間攪拌し、次いで１−（α，α，α−ト
リフルオロ−ｍ−トリル）ピペラジンヒドロクロライド
（０．２９ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の全量を一度に添加
した。添加後、反応を８５℃（外部温度）まで加熱し、
１６時間還流した。反応を周囲温度まで冷却し、次いで
シリカゲル上で濃縮（酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液
を用いたフラッシュクロマトグラフィー）して、無色油
状体として２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｚ）−２−［４
−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
−１−イルメチル］シクロプロピルメチル｝ベンズアミ
ド（０．０９７ｇ，２０％）を得た。前記生成物をＨＣ
ｌガスを用いてジクロロメタン中ジヒドロクロライド塩
に変換して、白色固体（０．０８０ｇ）を得た。1 ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ3δ：１１．１４（ｂｓ，１Ｈ），
８．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７−
７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５
−３．０２（ｍ，１１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），
１．３２−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８４
（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ
＝４４６．１（ｐ＋１）
【００７１】
【実施例２】《Ｎ−［［（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベ
ンズアミド》前記化合物は、実施例１ＡにおいてＮ−
［［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミドを合成
するために用いた手順と同じ一般的手順を用いて調製し
た。 ＮＭＲ ＣＤＣｌ3δ：７．２０−７．１４（ｍ，１
Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂ
ｓ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２
２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），
１．２１−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５４
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ＝２３４．３（ｐ＋１）
【００７２】
【実施例３】《２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｅ）−２−
［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝ベン
ズアミド》 Ａ．Ｎ−［（Ｅ）−２−（ブロモメチル）シクロプロピ
ルメチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド Ｎ−［［（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド
（１．５ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素酸
（１．５ｍＬ）、及びベンゼン（５０ｍＬ）を、Ｄｅａ
ｎ＆Ｓｔａｒｋレシーバーを用いて１６時間還流した。
その黄色溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、そして硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮して、褐色油状体と
してＮ−［（Ｅ）−２−（ブロモメチル）シクロプロピ
ルメチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド（０．７
ｇ，３７％）を得て、これを濃縮せずに用いた。1 ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ3δ：７．２１−６．８８（ｍ，３
Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４４−
３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，６
Ｈ），１．３２−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８４−
０．５４（ｍ，２Ｈ）
【００７３】Ｂ．２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｅ）−２
−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝ベ
ンズアミド Ｎ−［（Ｅ）−２−（ブロモメチル）シクロプロピルメ
チル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド（０．７ｇ，
２．３６ｍｍｏｌ）、１−（α，α，α−トリフルオロ
−ｍ−トリル）ピペラジンヒドロクロライド（１．３
ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３ｇ，
１１．８２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍ
Ｌ）を２４時間還流した。この混合物を濃縮し、酢酸エ
チル中に再溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、そしてシリカゲル上で濃縮（最
初に酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液を用い、次いでメ
タノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム勾配溶離
液を用いたフラッシュクロマトグラフィー）して、２，
６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｅ）−２−［４−（３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチ
ル］−シクロプロピルメチル｝ベンズアミド（０．０６
ｇ，６％）を明褐色油状体として得た。前記生成物をＨ
Ｃｌガスを用いてジクロロメタン中でジヒドロクロライ
ド塩に変換して、白色固体（０．０４１ｇ）を得た。 ＮＭＲ ＤＭＳＯδ：１０．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．
６０−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−６．９８
（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２
Ｈ），３．４５−２．９２（ｍ，１０Ｈ），２．２４
（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．
７７−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ＝４４６．１（ｐ＋
１）
【００７４】
【実施例４】《Ｎ−｛（Ｚ）−２−［４−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４
−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロ
ピルメチル｝−２，６−ジメチル−ベンズアミド，二塩
酸塩》標記化合物は、実施例３に記載の手順と類似の手
順を用いて調製した。1 ＨＮＭＲ ＤＭＳＯδ：１１．３７（ｂｓ，１Ｈ），
８．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．２３−６．９３（ｍ，４
Ｈ），３．７４−２．９４（ｍ，１０Ｈ），２．３５−
２．００（ｍ，７Ｈ），１．４３−０．９９（ｍ，１０
Ｈ），０．９５−０．００（ｍ，３Ｈ）； Ｃ27Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 理論値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，６．６４；Ｎ，１２．１
５ 実測値：Ｃ，５７．３６；Ｈ，６．７３；Ｎ，１１．４
１
【００７５】また、本発明の別の態様は、以下のとおり
である。 １．哺乳動物における、精神病性障害及び状態（例え
ば、精神病、精神分裂病、分裂情動障害、精神病的うつ
病、躁病、偏執症、及び妄想障害）、不安関連障害（例
えば、広汎性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニ
ック障害、強迫−強制障害、及び社会恐怖症を含む恐怖
症）、気分障害（例えば、循環気質、情緒異常、大うつ
病性障害、月経前症候群、月経前不快障害、双極性障
害、季節情動障害）、パーキンソン病、高血圧症、低血
圧症、尿失禁、薬物依存症及び中毒（例えば、アルコー
ル、コカイン、ヘロイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン
類、フェノバルビタールへの依存症）、性機能不全（例
えば、早発射精、男性勃起機能不全）、及び運動障害
（例えば、薬剤誘発ジスキネジー及び神経変性に基づく
ジスキネジー）から選択される障害又は状態の治療方法
であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の請求項
１に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる
その塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害
又は状態の治療方法。２．哺乳動物（ヒトを含む）にお
ける、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節するこ
とにより治療することができるか治療を促進することが
できる障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は
状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を前記
哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治
療方法。３．哺乳動物（ヒトを含む）における、ドーパ
ミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治療
することができるか治療を促進することができる障害又
は状態の治療方法であって、Ｄ３受容体結合調節有効量
の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するこ
とを含む、前記障害又は状態の治療方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 15/10 15/10 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 アンソニー ロナルド ラインホールド アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA07 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA42 ZA43 ZA81 ZC01 ZC39 ZC41

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺ
    は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣＨ基であり；Ｕ
    は、Ｕが一員である窒素原子含有環においてＵに隣接す
    る両方の炭素原子に単結合で結合している場合には、Ｃ
    Ｒ8基又は窒素原子であり、そしてＵが一員である窒素
    原子含有環においてＵに隣接する一方の炭素原子に二重
    結合で結合している場合は炭素原子であり；Ａは、（Ｃ
    Ｈ2）m基であり、ここで、ｍは０、１、又は２であり；
    Ｒ1及びＲ2は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７
    個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、シアノ基、−ＯＲ9基、及び−ＣＯＮＨＲ10基から
    独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結
    合しているシクロプロピル環の炭素原子と一緒になっ
    て、ヘテロ原子０〜４個を含み５又は６員で飽和又は不
    飽和の単環式環基を形成し、ここで、前記ヘテロ原子
    は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して
    選択されるが、但し、環酸素原子は２個隣接することが
    できないものとし、ここで、前記環基は、場合によりフ
    ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置
    換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シ
    アノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ
    基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択
    される置換基１〜３個で場合により置換されていること
    ができるか；又はＲ1及びＲ2の一方は、Ｒ7と一緒にな
    って、ヘテロ原子０〜４個を含み５又は６員で飽和又は
    不飽和の単環式環基を形成し、ここで、前記ヘテロ原子
    は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して
    選択されるが、但し、環酸素原子は２個隣接することが
    できないものとし、ここで、前記環基は、場合によりフ
    ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置
    換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シ
    アノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ
    基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択
    される置換基１〜３個で場合により置換されていること
    ができ；Ｒ3及びＲ4は、水素原子、ハロゲン原子、場合
    によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、−
    ＣＯＮＨＲ11基、−ＯＲ12基、−ＮＲ13Ｒ14基、及び−
    ＣＯＲ15基から独立して選択されるか；又はＲ3及びＲ4
    の一方は、Ｒ7と一緒になって、ヘテロ原子１〜４個を
    含み５又は６員で芳香族又は非芳香族の環基を形成し、
    ここで、前記ヘテロ原子は、酸素原子、イオウ原子、及
    び窒素原子から独立して選択されるが、但し、環酸素原
    子は２個隣接することができないものとし、ここで、前
    記環基は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されて
    いることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフ
    ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原
    子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルア
    ミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1
    −Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイ
    ル基から独立して選択される置換基１〜３個で場合によ
    り置換されていることができ；Ｒ5及びＲ6は、水素原
    子、ハロゲン原子、場合により塩素原子１〜７個で置換
    されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ
    基、ヒドロキシ基、−ＣＯＮＨＲ16基、−ＯＲ17基、−
    ＮＲ18Ｒ19基、及び−ＣＯＲ20基から独立して選択さ
    れ；Ｒ7は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７個
    で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    又はフェニル基及びナフチル基から選択されるアリール
    基であり、ここで、前記アリール基は、場合によりフッ
    素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置
    換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シ
    アノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ
    基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択
    される置換基１〜３個で場合により置換されていること
    ができるか；又はＲ7は、Ｒ1及びＲ2の前記定義の記載
    のように、Ｒ1又はＲ2と環を形成することができるか；
    又はＲ7は、Ｒ3及びＲ4の前記定義の記載のように、Ｒ3
    又はＲ4と環を形成することができ；Ｒ8は、水素原子、
    シアノ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されて
    いることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＯＲ9基、
    及び−ＣＯＮＨＲ10基から選択され；Ｒ9、Ｒ10、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19
    は、それぞれ、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７
    個で置換されていることのある（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
    基、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選
    択され、ここで、前記アリール基はフェニル基及びナフ
    チル基から選択され、そして前記ヘテロアリール基は、
    ヘテロ原子１〜４個を含む４〜６員の単環式芳香族環基
    （前記環基の非限定的な例は、フリル基、チエニル基、
    ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾ
    リル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリ
    ジル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ピリダジル
    基、ピリミジニル基、及びピラゾリル基である）及びヘ
    テロ原子１〜５個を含む８〜１２員の二環式芳香族環基
    から選択され、ここで、前記へテロ原子は、酸素原子、
    イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択されるが、
    但し、環酸素原子は２個隣接することができないものと
    し、ここで、前記アリール環及びヘテロアリール環は、
    場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることの
    ある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１
    〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
    キシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキ
    シ基、アミノ基、（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ
    ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミ
    ドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立
    して選択される置換基１個以上、好ましくは０〜２個で
    置換されていることができ；Ｒ15及びＲ20は、ＮＨＲ21
    基及びＲ9〜Ｒ19の定義に列挙された基の群から独立し
    て選択され；そしてＲ21は、Ｒ9〜Ｒ19の定義に列挙さ
    れた基の群から選択される］で表される化合物又は薬剤
    学的に許容することのできるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1及びＲ2が、いずれも水素原子であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1及びＲ2が、水素原子及び（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基から独立して選択される、請求項１に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 シクロプロピル環に関してＺ（シス）配
    置である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｍが０又は２であり、ｍが２の場合に
    は、アザビシクロ環系を斜線的に横切るか又は直線的に
    横切って橋状結合しているアザビシクロ環系を形成す
    る、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1及びＲ2が、水素原子、メチル基、シ
    アノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメト
    キシ基から独立して選択される、請求項１に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 哺乳動物における、精神病性障害及び状
    態（例えば、精神病、精神分裂病、分裂情動障害、精神
    病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄想障害）、不安関連
    障害（例えば、広汎性不安障害、心的外傷後ストレス障
    害、パニック障害、強迫−強制障害、及び社会恐怖症を
    含む恐怖症）、気分障害（例えば、循環気質、情緒異
    常、大うつ病性障害、月経前症候群、月経前不快障害、
    双極性障害、季節情動障害）、パーキンソン病、高血圧
    症、低血圧症、尿失禁、薬物依存症及び中毒（例えば、
    アルコール、コカイン、ヘロイン、ニコチン、ベンゾジ
    アゼピン類、フェノバルビタールへの依存症）、性機能
    不全（例えば、早発射精、男性勃起機能不全）、及び運
    動障害（例えば、薬剤誘発ジスキネジー及び神経変性に
    基づくジスキネジー）から選択される障害又は状態を治
    療するための医薬組成物であって、前記障害又は状態の
    治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又は薬剤学的
    に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容す
    ることのできる担体を含む、前記医薬組成物。
  8. 【請求項８】 哺乳動物（ヒトを含む）における、ドー
    パミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治
    療することができるか治療を促進することができる障害
    又は状態を治療するための医薬組成物であって、前記障
    害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合
    物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
    前記医薬組成物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物（ヒトを含む）における、ドー
    パミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治
    療することができるか治療を促進することができる障害
    又は状態を治療するための医薬組成物であって、Ｄ３受
    容体結合調節有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬
    剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組
    成物。
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