MXPA01012449A - Derivados de acilaminciclopropano. - Google Patents

Derivados de acilaminciclopropano.

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Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de acilaminciclopropano novedosos, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso como moduladores de receptores D3 de dopamina y para el tratamiento de ansiedad, psicosis, uso exagerado de sustancias, enfermedad de Parkison, disfuncion sexual, y otros trastornos del sistema nervioso central.

Description

DERIVADOS DE ACILAM1NCICLOPROPANO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de acilaminciclopropano novedosos, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como moduladores de receptores D3 de dopamina y para el tratamiento de ansiedad, psicosis, uso exagerado de sustancias, enfermedad de Parkinson, disfunción sexual, y otros trastornos del sistema nervioso central. Se ha identificado el subtipo del receptor D3 de dopamina (el "receptor D3") (Sokoloff, P. et al., Nature, 1990, 347, 146). El receptor D3 se expresa preferencialmente en las regiones del cerebro límbicas tal como el área septal y las amígdalas (Landwehrmeyer et al., Mol. Brain Res. (1993), 18 (1-2), 187-92). Se piensa que estas regiones son áreas del cerebro importantes para la regulación del conocimiento, motivación y emoción (Graeff et al., Braz. J. Med. Biol. Res. (1994), 27(10), 2453-6). La única localización de los receptores D3 y sus reconocimientos diferenciales de varios antipsicóticos sugieren que dichos receptores pueden jugar un papel importante en la etiología de la esquizofrenia. Además, en pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés), la administración repetida de levodopa, un precursor de dopamina, da como resultado una continuación progresiva del rendimiento motor como también en el desarrollo de movimientos involuntarios anormales, sugiriendo sensibilización al fármaco. En un modelo de rata PD, se mostró que la apariencia no esperada del receptor D3 de dopamina en el putamen caudado desnervado, un área a partir de la cual se encuentra normalmente ausente, responde por el procedimiento de sensibilización: la sensibilización ocurre y se desvía con el mismo transcurso de tiempo y la sensibilización se bloquea mediante un antagonista de receptor D3 preferencial, sugiriendo que los antagonistas del receptor D3 de dopamina pueden ser útiles en la terapia de PD. Biomed Health Res. (2000), 26, "Molecular Biology Approach to Parkinson's Disease", editado por Jenner, P., 49-60. Se ha mostrado que un agonista parcial del receptor D3 de dopamina redujo la respuesta a cocaína insertada en ratas sugiriendo que los antagonistas D3 pueden ser útiles para el desarrollo de terapias de uso exagerado de sustancias. Pilla et al.. 1999, Nature, 440: 371-375. Además, los ratones sin receptores de dopamina D3 funcionales se examinaron como animales modelos para la ansiedad. Physiol. Behav. (1997), 1998, 63(1), 137-141. Los autores interpretaron sus resultados como indicadores de ansiedad reducida en ratones sin receptores D3, sugiriendo que los moduladores del receptor de dopamina D3 pueden ser útiles para el tratamiento de la ansiedad. También se mostró que un congénere estructural de 7-OH-DPAT (7-Hydroxi Diisopropyl Amino Tetralin), principalmente caracterizado como un ligando selectivo del receptor D3, produce una facilitación del comportamiento .#MfeTií eyaculatorio en ratas macho, como es probó por una disminución dependiente de la dosis en el número de intromisiones que anteceden a la eyaculación y en el momento de la eyaculación, sugiriendo que los moduladores D3 de dopamina pueden ser útiles para el tratamiento de la disfunción sexual, por ejemplo, para el tratamiento de la eyaculación precoz. Ahlenius et al., Pharmacol., Biochem. Behav. (1995), 51(2/3), 545-7. Se acepta muy bien que los receptores de dopamina juegan un papel importante en la regulación de las funciones cardiovasculares y del riñon. Recientemente, las acciones periféricas del subtipo del receptor D3 de dopamina también tienen un interés considerable elevado debido a que el subtipo del receptor D3 de dopamina se identificó en un riñon de rata y se ha mostrado en modelos de animales que la disolución de los receptores D3 en el nivel del gen provoca la hipertensión en ratones y que los modulares D3 efectúan una excreción de sodio en el riñon de ratas y la secreción de renina. Luippold eí al., "Dopamine D3 Receptor Activation Modulates Renal Function in Anesthetized Rats", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1998), 358(6), 690-693. De este modo, los moduladores del receptor D3 de dopamina también pueden proveer potencial terapéutico como diuréticos o antidiuréticos, tratamiento de incontinencia urinaria y en el tratamiento de varias condiciones patológicas cardiovasculares, incluyendo hipertensión. Véase, por ejemplo, Asico, et al.. J. Clin. Invest. 1998, 102(3), 493-498; Luippold et al.. Acta Physiol. Scand., 2000, 168, 219-223.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I), que se han descrito a continuación, presentan una afinidad mayor para el receptor D3 que para el receptor D2 de dopamina ("receptor D2"), y se espera que sean útiles para el tratamiento de trastornos que puedan tratarse al modular el receptor D3, tal como condiciones psicóticas, ansiedad, depresión, enfermedad de Parkinson, uso exagerado de una sustancia, disfunción sexual, y trastornos en el movimiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde D, E, F, G, L, T, W, X, Y y Z son cada uno, independientemente, N o CH; U es CR8 o N cuando U está unida de manera sencilla a ambos carbonos adyacentes a la misma en el anillo que contiene nitrógeno del cual es un elemento, y U es C cuando U se une doblemente a uno de los carbonos que está adyacente a la misma en el anillo que contiene nitrógeno del cual es un elemento; Á-t 4_,j_ .t.^,.A ___J _& A A es (CH2)m en donde m es cero, uno o dos; R1 y R2 se seleccionan independientemente, de hidrógeno, alquilo de (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de fluoro, ciano, -OR9, y -CONHR10; o R1 y R2, junto con átomos de carbono del anillo ciclopropilo al cual se unen, forman un anillo monocíclico saturado o insaturado de cinco o seis elementos que contiene de cero a cuatro heteroátomos, en donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no existan dos átomos de oxígeno del anillo adyacente, y en donde dicho anillo pueda sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de (d-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, alcoxi de (Cr C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4), dialquilamino de (C-i-Cß), amidoamino de (C1-C4) y alcanoilo de (C1-C4); o uno de R1 y R2 forman, junto con R7, un anillo monocíclico saturado o insaturado de cinco a seis elementos que contiene de cero a cuatro heteroátomos, en donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no haya dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes, y en donde dicho anillo pueda sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4), dialquilamino de (C-i-Cß), amidoamino de (C C4) y alcanoilo de (C1-C4); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halógeno, alquilo de (C Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de fluoro, ciano, hidroxi, -COHR11, -OR12, -NR13R14 y -COR15; o uno de R3 y R4 forman, junto con R7, un anillo aromático o no aromático de cinco o seis elementos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, en donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no pueda haber dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes, y donde dicho anillo pueda sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4), dialquilamino de (C?-C6), amidoamino de (d-C4) y alcanoilo de (C1-C4); R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halógeno, alquilo de (C-?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de cloro, ciano, hidroxi, -CONHR16, -OR17, -NR18R19 y -COR20. R7 es hidrógeno, alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de fluoro, o arilo seleccionado de fenilo y naftilo, en donde dicho arilo puede sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4), dialquilamino de (CrC6)], amidoamino de (C 5 C4) y alcanoilo de (C1-C4); o R7 puede formar un anillo con R1 o R2, como se describió en la definición anterior de R1 o R2; o R7 puede formar un anillo con R3 o R4, como se describió en la definición anterior de R3 y R4; 10 R8 se selecciona a partir de hidrógeno, ciano, alquilo de (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de fluoro, -OR9, y -CONHR10; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R17 R18 y R19 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo de (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de fluoro, arilo y heteroarilo, en donde dicho 15 arilo se selecciona de fenilo y naftilo y dicho heteroarilo se selecciona a partir de anillos aromáticos monocíclicos de cuatro a seis elementos que contienen uno a cuatro heteroátomos (ejemplos no limitativos de dichos anillo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridaziio, pirimidinilo y pirazolilo) y anillos aromáticos 20 bicíclicos de ocho a doce elementos que contienen de uno a cinco heteroátomos, en donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no haya dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes, y en donde dichos JL. ^?i M e^^ anillos de arilo y heteroarilo puedan sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente 5 sustituido con uno a tres átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4), dialquilamino de (CrC6), amidoamino de (C C4), y alcanoilo de (C1-C4); R15 y R20 se seleccionan, independientemente, de, NHR21 y el grupo de radicales nombrados en la definición de R9 a R19; y i i 10 R21 se selecciona del grupo de radicales nombrados en la definición de R9 a R19; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionada de condiciones psicóticas 15 (por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, trastornos psico-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos delusorios y paranoides), trastornos relacionados con la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos por estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastornos obsesivo- compulsivos y fobias, incluyendo fobia social), trastornos de estado de ánimo 20 (por ejemplo, ciclotimia, distimia, trastorno depresivo mayor, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno bipolar, trastorno afectivo de temporada), enfermedad de Parkinson, hipertensión, hipotensión, incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencia al alcohol, cocaína, heroína, nicotina, benzodiazepinas, fenobarbitol), disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz, disfunción eréctil masculina) y trastornos del movimiento (por ejemplo, discinesias a base de neurodegeneración e inducidas por fármaco) en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para tratar dicho trastorno o condición, y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o condición seleccionada de condiciones psicóticas (por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, trastornos psico-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos delusorios y paranoides), trastornos relacionados con la ansiedad (por ejemplo trastorno de la ansiedad generalizado, trastorno del estrés post-traumático, trastorno del pánico, trastornos obsesivo-compulsivos y fobias, incluyendo fobia social), trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, ciclotimia, distimia, trastorno depresivo mayor, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno bipolar, trastorno afectivo de temporada), enfermedad de Parkinson, hipertensión, hipotensión, incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias al alcohol, cocaína, heroína, nicotina, benzodiazepinas, fenobarbitol), disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz, disfunción eréctil masculina) y trastornos del movimiento (por ejemplo, discinesia a base neurodegeneración e inducida por fármacos) en un mamífero, incluyendo un ?.ttZi i i » humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para tratar dicho trastorno o condición. Esta invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionada de condiciones psicóticas (por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, trastornos psico-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos delusorios y paranoides), trastornos relacionados con la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos por estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos y fobias, incluyendo fobía social), trastornos de estado de ánimo (por ejemplo, ciclotimia, distimia, trastorno depresivo mayor, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno bipolar, trastorno afectivo de temporada), enfermedad de Parkinson, hipertensión, hipotensión, incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencia al alcohol, cocaína, heroína, nicotina, benzodiazepinas, fenobarbitol), disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz, disfunción eréctil masculina) y trastornos del movimiento (por ejemplo, discinesias a base de neurodegeneración e inducidas por fármaco) en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende un receptor D3 que se une a una cantidad efectiva moduladora de un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. .i : i Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o condición seleccionada de condiciones psicóticas (por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, trastornos psico-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos delusorios y paranoides), trastornos relacionados con la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos por estrés post- traumático, trastomo de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos y fobias, incluyendo fobia social), trastornos de estado de ánimo (por ejemplo, ciclotimia, distimia, trastorno depresivo mayor, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno bipolar, trastorno afectivo de temporada), enfermedad de Parkinson, hipertensión, hipotensión, incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencia al alcohol, cocaína, heroína, nicotina, benzodiazepinas, fenobarbitol), disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz, disfunción eréctil masculina) y trastornos del movimiento (por ejemplo, discinesias a base de neurodegeneración e inducidas por fármaco) en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero un receptor D3 que se une a una cantidad efectiva de modulación de un compuesto de fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse al modular la actividad de unión en el receptor D3 de dopamina, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea efectiva para tratar dicho trastorno o condición, y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un método para tratar un 5 trastorno o condición, cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse al modular la actividad de unión en el receptor D3 de dopamina en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea efectiva para tratar 10 dicho trastorno o condición. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse al modular la actividad de unión al receptor D3 de dopamina, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende un 15 receptor D3 que se une a una cantidad efectiva de modulación de un compuesto de fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un método para tratar un 20 trastorno o condición, cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse al modular la actividad de unión en el receptor D3 de dopamina, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero un receptor D3 que une una cantidad efectiva de modulación del compuesto de a¡k»tJZ* ~** i?3IL ?tl La ^ . ^ ^ _ „ , , . . ., _ . _h _ _ „ * ..» . „, „, . ^, t J_ , fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación 5 de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o condición, cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse al modular la unión del receptor D3 de dopamina. Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y 10 diastereoméricas. De este modo, los compuestos pueden existir en formas (+)- y (-) ópticamente activas separadas, como mezclas de los mismos. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de compuestos de la fórmula I, y a mezclas racémicas y otras mezclas de las mismas. Los isómeros individuales pueden obtenerse mediante métodos 15 conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva, o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermediario. Algunos de estos sistemas del anillo heteroarilo sustituido incluidos en compuestos de la fórmula I pueden existir en una o más formas 20 tautoméricas. La presente invención incluye dentro de su alcance dichas formas tautoméricas, incluyendo mezclas de dichas formas. Hasta donde los compuestos de fórmula I de esta invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de rtíSJ-ir'l diferentes sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia se desea en la práctica aislar inicialmente el compuesto base de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente 5 no aceptable y después simplemente convertirla al compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y de ahí en adelante convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de estos compuestos base de esta invención se prepara fácilmente al tratar el compuesto base con una cantidad 10 sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Al momento de la evaporación cuidadosa del solvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto base 15 antes mencionado de la invención son aquéllos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, 20 benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, sales de 1 ,1'-metilen-b¡s-(2-h¡drox¡-3-naftoato)). También se incluyen dentro del alcance de la invención los compuestos de solvatos e hidratos de fórmula I y sus sales aaJ teMJÜ farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estoiquiométricas y no estoiquiométricas posibles. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a aquéllos mencionados en la fórmula I, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan mediante un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, fluoro y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 8F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como 3H, y 14C son incoforados, son útiles en pruebas de distribución de tejido de fármacos y/o substrato. Los isótopos titulados, es decir, 3H, y carbón-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, ia sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede traer ciertas ventajas terapéuticas que resulten de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, requerimientos de dosificación reducida o de vida media in vivo incrementados, y, de este modo, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de esta invención y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente al llevar a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que se presentan a continuación, al sustituir un reactivo isotópicamente marcado disponible fácilmente por un reactivo no isotópicamente marcado. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, a menos que 5 se indique de otra manera, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones ramificadas o cíclicas, rectas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 10 cicloheptilo, norbornilo, y similares. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra forma, significa "alquil-O-", en donde "alquilo" es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. 15 El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra forma, incluye radicales hidrocarburo no saturados que tienen uno o más enlaces dobles que conectan dos átomos de carbono, en donde dicho radical hidrocarburo puede tener porciones ramificadas o cíclicas rectas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos "alquenilo" 20 incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y dimetilpentilo, e incluyen formas E y Z en donde sean aplicables. El término "uno o más sustituyentes", como se utiliza en la presente, se refiere a un número de sustituyentes que igualan de uno a un ..1 «^•'«"A J l * ü ,», ,^., , ,Z.„ . ,„. . . ........ - . ...^j , . . , ^.,„, ^, , J número máximo de sustituyentes posibles basados en el número de sitios de enlace disponibles. El término "halógeno" y "halógeno", como se utilizan en la presente, a menos que se indiquen de otra forma, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "tratar", como se utiliza en la presente, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición al cual dicho término se aplica, o prevenir uno o más síntomas de dicha condición o trastorno. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, como "tratar" se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos de 5 y 6 elementos que se mencionan en la definición de los compuestos de fórmula I incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazoiilo, tiazoiilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoliio, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, y pirazolilo. Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de isómeros cis- y trans- con respecto a la configuración en el anillo de ciclopropano. Preferiblemente, los compuestos de la invención se encuentran en la configuración Z (cis) con respecto al anillo ciclopropilo. Otros ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R1 y R2 representan sustituyentes seleccionados de hidrógeno, metilo, ciano, trifluorometilo, y trifluorometoxi. Otros ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R1 y R2 -*= *- a ?í *& A fejgyjg^ representan sustituyentes seleccionados de hidrógeno y alquilo de (CrC6). Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula I, en donde R1 y R2 ambos son hidrógeno. Otros ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son 5 aquellos en donde m es cero o dos, en el caso en donde m es 2 forma un sistema de anillo azabicíclico entrelazado ya sea diagonalmente o directamente atravesando el sistema de anillo. Otros ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde X, Y y T son átomos de carbono y cada uno o ambos de W 10 y Z son carbono o nitrógeno, formando así, por ejemplo, un anillo de fenilo, piridilo o pirimidilo. Los compuestos más preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C4), Cl, F, CN, trifluorometilo, -OR17, y trifluorometoxi. 15 Ejemplos de compuestos específicos de esta invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: [Z](+/-)2,6-dimetil-N-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1- ilmetil]-ciclopropilmetil}-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimid¡n-4-il)-piperazin- 20 1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2,6-dimetil-benzamida; [E](+/-)2,6-dimetil-N-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1- ilmetil]-ciclopropilmetil}-benzamida; ^.¿^atátej^tj [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-but¡l-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-4-cloro-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-ii)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2,4,6-trimetil-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin- 1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3,4-dimetil-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3,5-dimetoxi-benzamida; ácido [Z](+/-)tiofen-2-carboxílico de [2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -ilmetil]-ciclopropilmetil}-amida, [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-but¡l-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-fluoro-benzamida; ácido [Z](+/-)1H-pirrolo-2-carboxílico de {2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropiimetil}-amida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin- 1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2-metil-benzam¡da; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2,3-dimetil-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -ílmet¡l]-ciclopropilmetil}-3,4-dimetoxi-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3,4,5-trimetoxi-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-isonicotinamida; ácido [Z](+/-)Naftalen-1-caboxilico de {2-[4-(2-tert-butil-6-trifluoromet¡l-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}amida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin- 1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-4-fluoro-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometíl-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-cloro-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -ilmetil]-ciclopropilmetil}-4-trifluorometil-benzamida; ácido [Z](+/-)quinolin-3-carboxilico de {2-[4-(2-tert-butil-6-trifluoromet¡l-pirim¡din-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-amida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-¡lmetil]-ciclopropilmetil}-3-ciano-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin- 1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2,6-dimetil-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2,4-difluoro-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-but¡l-6-trifluoromet¡l-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -ilmetil]-ciclopropilmetil}-2,3-difluoro-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2-trifluorometil-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2,5-dicloro-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2,3-dicloro-benzamida; ácido [Z](+/-)4-fluoro-naftalen-1 -carboxílico de {2-[4-(2-tert-butíl- 6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-amida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-iimetil]-ciclopropilmetil}-2,4-dimetil-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -ilmetil]-ciclopropilmetil}-3-cloro-2-fluoro-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-¡lmetil]-ciclopropilmetil}-2-cloro-4-benzamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-2-hidroxi-6-metil-nicot¡nam¡da; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin- 1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-nicotinamida; [Z](+/-)N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluoromet¡l-pirimidin-4-il)-piperazin-l-ilmetilj-ciclopropilmetilj^^-dicloro-benzamida; ácido [Z](+/-)1H-lndol-5-carboxilico de {2-[4-(2-tert-butii-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -ilmetil]-ciclopropilmetil}amida; y N-{2-[4-(2-tert-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}-4-dietilamin-benzamida; 1 ta.it J. t? . t t.
Las formas de sal preferidas de los compuestos de esta invención son las formas de sal de monomesilato y monoclorhidrato. Un uso preferido para los antagonistas D3 de acuerdo con la presente invención se encuentra en el tratamiento de ansiedad y uso exagerado de sustancias. Los usos preferidos para los agonistas D3 de acuerdo con la presente invención son el tratamiento de trastornos discinéticos tales como enfermedad de Parkinson y tratamiento de disfunción sexual tal como por ejemplo eyaculación precoz.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los esquemas de reacción y discusión que sigue, a menos que se indique de otra forma, A, D, E, F, G, L, T, U, W, X, Y, Z, y R1 a R21 se definen como se definieron anteriormente.
ESQUEMA 1 rv Con relación al esquema 1 , un compuesto de la fórmula lll se forma al hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un alquilaldehído o dialquilcetona, en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o un hidruro de aluminio o reactivo similar, en un solvente inerte a la reacción tal como un alcohol inferior, una monoalquilamida o dialquilamida cíclica o acíclica, acetonitrilo, un éter alquílico cíclico o acíclico, o un solvente aromático (por ejemplo, benceno o tolueno), preferiblemente dicloroetano, a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente a temperatura ambiente. Ejemplos de alquilaldehídos y dialquilcetonas acíclicas y cíclicas son las siguientes: acetaldehído, propionaldehído, formaldehído, ciclopropilaldehído, acetona, ciclobutanona, ciclopentanona, y metiletilcetona. Ejemplos de esteres de alquilo cíclicos y acíclicos son los esteres que corresponden a los aldehidos mencionados anteriormente. Ejemplos de monoalquilamidas y dialquilamidas cíclicas y acíclicas son las siguientes: formamida, acetamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, pirrolidinona, y N-metilpirrolidinona. Ejemplos de éteres alquílicos, cíclicos y acíclicos son los siguientes: éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano y éter dibutílíco. Los compuestos de la fórmula II se describen en la literatura o pueden preparase utilizando métodos descritos en J. Med. Chem. (1998), 31(12), 2304-15; Synth. Commun. (1999), 29(23), 4261-4268; Tetrahedron (1997), 53(28), 9497-9508; y J. Prakt. Chem/Chem.-Ztg. (1995), 337(1), 55-9, o utilizando modificaciones de dichos métodos que serán evidentes para los expertos en la técnica. El compuesto resultante de la fórmula lll entonces se convierte en un compuesto de fórmula IV al hacerlo reaccionar con un compuesto de fórmula I II' en donde LG representa en un grupo saliente y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, N-hidroxiftalimida, y N-hidroxi succinimida, pero también puede representar otros grupos salientes conocidos en la técnica, o intermediarios derivados de la reacción del ácido carboxílico 15 sustituido de manera apropiada con carbodiimidas o agentes de acilación (por ejemplo, esteres activados tales como, por ejemplo, para nitrofenilésteres, esteres de N-hidroxisuccinimida, imidazolidas, cloruros ácidos y anhídridos mixtos), para formar un compuesto de fórmula IV.
IV Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como monoalquilamida o dialquilamida cíclica o acíclica, éter aiquílico o dialquílico cíclico o acíclico, o una mezcla de dos o más de los anteriores solventes, preferiblemente dicloroetano o piridina, a temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente de la mezcla de reacción. La presencia de receptores ácidos (por ejemplo, carbonatos alcalinos o aminas terciarias) con frecuencia ayudan en la reacción de promoción. La reacción del compuesto de fórmula IV con un compuesto de la fórmula HX', en donde X' = Br, -SO3CH3, -S03CF3, o -SO3-arilo, en donde arilo es fenilo o naftilo, produce un agente de alquilación de la fórmula V V en donde X' es como se definió anteriormente. Cuando X' es bromo, el compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con ácido bromhídrico en benceno, tolueno, diclorometano o un solvente inerte a la reacción similar, a una temperatura de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente. Cuando X' es un grupo alquilsulfonilo o ariisulfonilo, el compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un cloruro de alquilo o ariisulfonilo o anhídrido. Esta reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -20°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de 0°C, en un solvente inerte a la reacción tal como alcano de (C Cß) clorado, un éter alquílico cíclico o acíclico, tetrahidrofurano (TF), cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o carbonato de potasio o sodio, preferiblemente diisopropiletilamina. La reacción del agente de alquilación de la fórmula V con un compuesto de ia fórmula VI VI produce el compuesto deseado de la fórmula I. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como un alcohol inferior, un éster aiquílico cíclico o acíclico, una alquilcetona cíclica o acíclica, una monoalquilamida o dialquilamida cíclica o acíclica, acetonitrilo, éter alquílico cíclico o acíclico o una mezcla de dos o más de los solventes anteriores. Preferiblemente, el solvente es acetonitrilo. La temperatura de reacción puede variar de alrededor de 0°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente es de alrededor de la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La presencia de un receptor ácido (por ejemplo, carbonatos alcalinos o aminas terciarias) con frecuencia ayudan a promover la reacción. Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse como se muestra en los esquemas 2, 3 y 4 que se presentan a continuación. El esquema 2 ilustra la síntesis de los compuestos de fórmula VIA, un subgénero de los compuestos de fórmula VI, en donde m es cero o uno y U es N.
ESQUEMA 2 XI VIA Con relación al esquema 2, un compuesto de fórmula Vil, en donde R22 es alquilo de (CrC6) o hidrógeno y m es cero o uno, se permite reaccionar con bencilamina en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de sodio o carbonato de potasio, 5 para proveer un compuesto de la fórmula general VIII. Esta reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura que oscila de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. Los solventes adecuados incluyen dimetilformamida, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, acetona, agua, alcoholes inferiores (por ejemplo, 10 propanol, etanol o metanol) y mezclas de uno o más de los solventes anteriores. La reducción del compuesto resultante de la fórmula VIII produce el derivado diol protegido de la fórmula IX. Los agentes reductores adecuados incluyen, por ejemplo, hidruros de aluminio y borohidruros (por ejemplo, hidruro de litio-alumino, borohidruro de sodio, o borohidruro de litio). Esta 15 reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura que oscila de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente alrededor de la temperatura ambiente, y el solvente se selecciona típicamente del grupo que consiste en alcoholes inferiores, éteres alquílicos cíclicos o acíclicos inferiores y dioxano. 20 Preferiblemente, el solvente es THF. El compuesto de fórmula IX entonces se convierte en el compuesto de clorhidrato de la fórmula X al tratarlo con un reactivo, tal como, por ejemplo, SO2CI2, POCI3 o un reactivo clorado similar, en ausencia de un _ ü&&^ ¡?_ solvente o en un solvente halogenado tal como cloroformo, tetracloruro de carbono o cloruro de metileno, a una temperatura que oscila de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente alrededor de la temperatura de reflujo. El compuesto de fórmula X entonces se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XI al hacerlo reaccionar con un exceso de un compuesto de fórmula en ausencia de un solvente, o en un solvente seleccionado de N,N- dimetilformamida, dioxano, N, N-dimetilacetamida, pirrolidinona, y mezclas de dos o más de los solventes anteriores. La temperatura para la reacción puede oscilar de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la 15 temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La remoción del grupo bencilo del compuesto de fórmula XI produce el compuesto deseado de la fórmula VIA. Esto puede lograse utilizando gas de hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado de paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino y catalizadores 20 similares. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente seleccionado de alcoholes alquílicos cíclicos o acíclicos inferiores, éteres alquílicos cíclicos o acíclicos inferiores, agua, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, N,N-dimetilformamida y mezclas de dos o más de los solventes anteriores, a una temperatura que oscila de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y a una presión de gas de hidrógeno que oscila de alrededor de 0 a aproximadamente 5 atmósferas. Los compuestos de ia fórmula general VIA se pueden convertir en compuestos de la fórmula general I utilizando los procedimientos descritos en el esquema 1 para convertir los compuestos de fórmula VI en aquellos de la fórmula I. El esquema 3 ilustra la síntesis de los compuestos de fórmula I, en donde m es 0, 1 ó 2, y U es -C-OH, alquilo de -C-O-(C C6), -CH, o -C-CN. Dichos compuestos pueden prepararse de la siguiente manera.
ESQUEMA 3 XII XIII XIV (l) > t ^ «.*j?»«,M'?"jt"' - jütMat.»j».
Con relación al esquema 3, los derivados de piperidin-4-ona de la fórmula XII, en donde A es como se definió anteriormente, y R23 denota un grupo protector de nitrógeno, y que se encuentra comercialmente disponible o puede prepararse utilizando los métodos conocidos por los expertos en la técnica, se hacen reaccionar con un reactivo de transferencia de arilo o heteroarilo de la fórmula XIII, en donde Met denota un metal tal como, por ejemplo, Li+, Mg2+, B(OH)2 o Zn2+, para proveer los intermediarios correspondientes de la fórmula XIV. Estas transformaciones pueden llevarse a cabo utilizando procedimientos similares aquéllos que se describen en las siguientes referencias: Tetrahedron Lett. (1995), 36(18), 3099-102; J. Pharm. Pharmacol. (1985), 37(2), 12-3; o J. Org. Chem. (1985), 50(6), 852-6. Los grupos R23 protectores pueden ser cualquier grupo protector comúnmente conocido y utilizado para dichas reacciones, incluyendo, por ejemplo, bencilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, grupos tritilo, trifluoroacetllo, 2-cloroetoxicarbonilo y patilo. Otros grupos protectores de nitrógeno se mencionan en Greene and Wuts, Protective Groups in Oraanic Svnthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Los compuestos de fórmula XIV pueden entonces convertirse en compuestos de fórmula I al remover el grupo protector de nitrógeno (R23), y dependen de la identidad de U, además haciendo reaccionar el compuesto como se indicó anteriormente. Con frecuencia es conveniente remover dichos grupos protectores de nitrógeno mediante hidrogenación u otros procedimientos de desprotección bien conocidos por los expertos en la técnica » ! -» » « k*í-'t (por ejemplo, remoción del grupo t-butoxicarbonilo por medio de la reacción con un ácido), como se describe en Greene y Wuts, supra. Los compuestos de la fórmula general I en donde U es -CH pueden preparase a partir de los compuestos correspondientes de fórmula XIV por medio de hidrogenación catalítica en presencia de un ácido, utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula XIV pueden convertirse en compuestos de la fórmula I, en donde U es alquilo de -CO-(d-C6) al alquilar los grupos hidroxilo de los compuestos de fórmula XIV. Esto puede lograrse al formar primero un anión en el grupo hidroxi utilizando un reactivo tal como, por ejemplo, alcano de litio, potasio o sodio o un derivado de alquilamina, en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, benceno, éter dietílico, dioxano o un solvente similar, o una mezcla de dos o más de los solventes anteriores, a una temperatura que oscila de alrededor de -20°C a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a alrededor de -20°C, y posteriormente tratando la mezcla de reacción con un agente de alquilación. Ejemplos de agentes de alquilación adecuados son yoduro de etilo, yoduro de metilo, bromuro de bencilo y dimetilsulfato. Los agentes de alqullación preferidos son yoduro de metilo y bromuro de bencilo. De igual manera, los compuestos de fórmula I en donde U es -C- CN pueden preparase al formar primero un grupo saliente en el grupo hidroxi de los compuestos correspondientes de fórmula XIV, utilizando un reactivo tal como, por ejemplo, ácido bromhídrico, SO2CI2 o PBr3, o mediante tratamiento con un cloruro alquilsulfonilo tal como, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de trifluorometansulfonilo o cloruro de paratoluensulfonilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de sodio, o carbonato de potasio. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente seleccionado a partir de benceno, alcanos clorados y éteres alquílicos inferiores, a una temperatura que oscila de alrededor de -20°C a aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo utilizando cloruro de metansulfonilo en cloruro de metileno a alrededor de -20°C en presencia de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción entonces se trata con una cianida tal como, por ejemplo, cianida de litio, potasio, sodio o tetrabutilamonio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, acetona, agua, o un alcohol inferior (por ejemplo, propanol, etanol, metanol, etc.), o una mezcla de dos o más de los solventes anteriores, a una temperatura que oscila de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en dimetilformamida a 60°C. La remoción del grupo bencilo u otro grupo protector de nitrógeno de compuestos de la fórmula general XIV en donde U es nitrógeno o -CH puede lograrse utilizando gas de hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consiste en paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino y reactivos similares, en un solvente o mezcla de solventes seleccionados del grupo que consiste en alcoholes i . alquílicos cíclicos o acíclícos inferiores, éteres alquílicos cíclicos o acíclicos inferiores, agua, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico y N,N-dimetilformamida, y mezclas de dos o más de los solventes anteriores, a una temperatura que oscila de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, a una presión de gas de hidrógeno que oscila de 0 a 5 atmósferas. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un etanol o ácido acético a aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula I en donde U es -C-C(=0)NHR10 pueden preparase a partir de los compuestos correspondientes en donde U es -C-CN al tratar el grupo ciano con un ácido clorhídrico en un solvente seleccionado de alcoholes alquílicos cíclicos o acíclicos inferiores, éteres alquílicos cíclicos o acíclicos inferiores, agua, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico y N.N-dimetilformamida, y mezclas de dos o más de los solventes anteriores, a una temperatura que oscila de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y posteriormente convertir el ácido carboxílico resultante en el derivado -C(=O)NHR10 correspondiente utilizando métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica y similares a los métodos descritos anteriormente para formar compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula I en donde U es alquilo de -C-(C?-C6) pueden prepararse a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes (U =-COOH) al convertir primero los ácidos carboxílicos en los aldehidos ...i $- correspondientes (U=-CHO) utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y posteriormente al tratar los aldehidos con un agente de transferencia de alquilo de la fórmula alquil-Met de (C-i-Cß), en donde Met en un grupo tal como Li+, Mg2+, B(OH)2 o Zn2+, también utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, utilizando un solvente de éter etílico y a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a 0°C), para proveer los intermediarios hidroxialquílicos correspondientes. Los intermediarios hidroxialquilo se hacen entonces reaccionar con un ácido tal como ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido trifluorometansulfónico para proveer los análogos insaturados (U = alqueno de -C-(CrC6) de los compuestos deseados de la fórmula I, y posteriormente hidrogenar dichos compuestos insaturados para formar los compuestos deseados de la fórmula I. La hidrogenación se logra utilizando gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio, hidróxido de paladio o hidróxido de platino, en un solvente tal como etanol, metanol, ácido acético, o agua, o mezclas de dos o más de los solventes anteriores, a una temperatura de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I presentan afinidad para los receptores D3 de dopamina, y se espera que sean útiles en el tratamiento de estados de enfermedad que requieren la modulación de dichos receptores, tales como condiciones psicóticas. También se han encontrado que los compuestos de fórmula I tienen una mayor afinidad para la dopamina D3 que para los receptores D2. El efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos en la actualidad disponibles (neurolépticos) generalmente se cree que se media por medio del bloqueo de los receptores D2. Sin embargo, también se piensa que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales no deseados (eps) relacionados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor D3 de dopamina caracterizado recientemente puede dar surgimiento a la actividad antipsicótica benéfica sin eps. significativos (por ejemplo, véase Sokoloff et al., Nature, 1990; 347: 146-15 1 ; y Schwartz eí al., Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No. 4,295-314, 1993). Los compuestos preferidos de la presente invención son por lo tanto aquéllos que tienen una afinidad mayor para los receptores D3 de dopamina que para los receptores D2 de dopamina (dicha afinidad puede medirse utilizando la metodología estándar, por ejemplo al utilizar receptores de dopamina clonados). Dichos compuestos pueden ser útiles como antagonistas del receptor D3 de dopamina, mientras otros pueden ser agonistas o agonistas parciales. La actividad funcional de compuestos de la invención (es decir, ya sea si son antagonistas, agonistas o agonistas parciales) puede determinarse fácilmente utilizando los métodos de prueba descritos en la presente. Los antagonistas D3 son útiles como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos delusorios y paranoides. Además, tienen la utilidad como terapia adjunta en la enfermedad de Parkinson, particularmente con compuestos tales como L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, de reducir efectos secundarios experimentados con esos tratamientos en un uso a largo plazo (véase Schwartz eí al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). Basándose en la ubicación de los receptores D3, también se sugiere que los antagonistas D3 pueden ser útiles para el tratamiento de uso exagerado de sustancias (véase, por ejemplo, Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Las condiciones que pueden tratarse por medio de los agonistas del receptor D3 de dopamina incluyen trastornos discinéticos tales como enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión, ansiedad, trastornos de la memoria, disfunción sexual y dependencia a fármacos (por ejemplo, cocaína). En un aspecto adicional, la presente invención provee un método para tratar condiciones que requieren la modulación de los receptores D3 de dopamina, por ejemplo, ansiedad, disfunción sexual, trastornos de movimiento, historial de uso exagerado de sustancias o psicosis tal como esquizofrenia, que comprende administrar a una sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. La invención también provee el uso de un compuesto de fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones que requieren la modulación de receptores D3 de dopamina, por ejemplo, ansiedad, uso exagerado de sustancias, disfunción sexual o psicosis tal como esquizofrenia. Un uso preferido para los antagonistas D3 de conformidad con la presente invención se encuentra en el tratamiento de ansiedad y uso exagerado de sustancias. Los usos preferidos para los agonistas D3 de acuerdo con la presente invención son el tratamiento de trastornos discinéticos tales como enfermedad de Parkinson y tratamiento de disfunción sexual, tal como, por ejemplo, eyaculación precoz. Para utilizarse como agentes terapéuticos, los compuestos de la presente invención se administran como una composición farmacéutica estándar. La presente invención por lo tanto provee en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto novedoso de fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador fisiológicamente aceptable. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse mediante cualquier método conveniente, por ejemplo por medio de la administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o administración transdérmica y las composiciones farmacéuticas adaptadas asimismo. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se dan oralmente pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y trociscos. Una formulación líquida generalmente consiste en una suspensión o solución de un compuesto o sal farmacéuticamente i ? aceptable en un portador (s) líquido adecuado, por ejemplo, un solvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un solvente no acuoso tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservador, saborizante o agente de coloración. Una composición en forma de una tableta puede prepararse utilizando cualquier portador (s) farmacéuticamente aceptable que se utilice comúnmente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en forma de una cápsula puede prepararse utilizando procedimientos de capsulación de rutina. Por ejemplo, las pellas que contienen el ingrediente activo pueden prepararse utilizando portadores estándares y posteriormente llenarse en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión puede prepararse utilizando cualquier portador (s) farmacéuticamente adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión entonces llenarse en una cápsula de gelatina suave. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión de un compuesto o una sal fisiológicamente aceptable en un portador acuoso estéril o un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de aráquida o aceite de ricino. Alternativamente, la solución puede liofilizarse y posteriormente reconstituirse con un solvente adecuado justo antes de la administración. Las composiciones para administración nasal pueden convenientemente formularse como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o una suspensión fina de la sustancia activa en un solvente fisiológicamente aceptable acuoso o no acuoso y generalmente se presentan en cantidades individuales o de dosis múltiples en forma estéril en un contenedor sellado, que tiene la forma de un cartucho o se pueden volver a llenar para utilizarse con un ' dispositivo de atomización. Alternativamente, el contenedor sellado puede ser un dispositivo de surtido unitario tal como un inhalador nasal de dosis individual o un surtidor en aerosol ajustado con una válvula de medición que se elimina una vez que los contenidos del contenedor se han terminado. En donde la forma de dosificación comprende un surtidor en aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol pueden tener la forma de un atomizador con bomba. Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen tabletas, trociscos y pastillas, en donde el ingrediente activo se formula con un portador tal como azúcar, y acacia, tragacanto o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal convenientemente se encuentran en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional tal como mantequilla de cacao. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches. Generalmente, al llevar a cabo los métodos de esta invención, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se administrarán a un adulto promedio en cantidades que oscilan de 1 a aproximadamente 1000 mg por día, en una dosis individual o dividida (es decir, de una a cinco dosis por día), dependiendo del agente activo particular, la edad y condición del paciente y el trastorno del cuál se está tratando al paciente. Preferiblemente la composición es una forma de dosificación unitaria tal como una tableta, cápsula o ampolleta. Cada unidad de dosificación para la administración oral, contiene preferiblemente de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene preferiblemente de 0.1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo que se calcula como la base libre.
MÉTODOS DE PRUEBA BIOLÓGICOS La capacidad de los compuestos de unirse selectivamente a los receptores D3 de dopamina de humano puede demostrarse al medir su unión al receptor clonado. Las constantes de inhibición (K?) de los compuestos de prueba se midieron mediante el desplazamiento del enlace [3H] 7 OH-DPAT a las preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino que expresan el receptor D3 de dopamina de humano. Las células que expresan el receptor D3 de humano se homogeneizaron con Polytron y se centrifugaron durante 10 minutos a 4°C a 20,000 RPM en una máquina centrífuga Sorvall RCB5 con un rotor SS34. Después de repetir el lavado una y otra vez, las pellas se volvieron a suspender en un regulador de pH que consiste en 120 mM NaCI, 5 mM KCl, 5 mM MgCI2, 2 mM CaCI2 y 50 mM tris, pH 7.4 y el contenido de proteína se determinó utilizando la albúmina de suero de bovino como un estándar (Bradford, M.M. (1976) Anal. Biochem. 72, 248-254). Los compuestos en concentraciones variables se incubaron con las preparaciones de membrana en presencia de 0.4 nM [3H] 7 OH-DPAT. Los ensayos se incubaron durante 15 minutos a 37°C y la reacción se determinó mediante filtración rápida con 50 mM Tris pH 7.4 a través de filtros de GF/B previamente sumergidos en 0.5% de polietilenimina. Los filtros se secaron durante la noche y se contaron en contadores Betaplate Scintillation. Los enlaces no específicos se definieron como los enlaces de radioligando que permanecieron después de la incubación en presencia de 10 µM butacomol. Para las curvas de competencia, se utilizaron siete concentraciones (diluciones de log individuales) de compuestos sin marcar competitivos. Las curvas de competencia se analizaron simultáneamente cuando fue posible utilizando procedimientos de ajuste de mínimos cuadros no lineales, capaces de ajustarse a uno dos o tres modelos de sitio. f a X.* .v ? t* -Jtf|n T - 'IHfcfrYttfa.. t,,. .fayfc».. .
Datos de enlace Actividad funcional en el receptor D3 de dopamina clonada La actividad funcional de los compuestos en el receptor D3 de humano (por ejemplo agonismo o antagonismo) se determinó utilizando un ensayo que monitoreó el enlace inducido por el agonista de [35S]-GTP?S en la preparación de la membrana a partir de células de ovario de hámster chino que expresan el receptor D3 de dopamina de humano. Las células que expresan el receptor D3 humano se cultivaron en matraces T175 con un medio que contenía DMEM y 10% de suero bovino fetal. Las células se separaron del matraz con 20 mM Hepes/10 mM EDTA y se interrumpieron con una aguja de calibre 25.5. Después de la centrifugación a 40,000 x g, las membranas se volvieron a suspender en 20 mM Hepes/0.1 mM EDTA y se centrifugaron de nueva cuenta. Las membranas se volvieron a suspender en un regulador de pH del ensayo (20 mM Hepes, 100 mM NaCI, 10 mM, MgCI2) y se incubaron con 1 µM de GDP sobre hielo durante 10 minutos. Los compuestos de prueba se analizaron como agonistas y antagonista en placas de cavidad 96. Las membranas y los compuestos de prueba se incubaron durante 20 minutos a 30° seguido por 15 minutos de incubación sobre hielo. Los GTP?S (10 µM) no marcados se agregaron en algunas cavidades para definir el enlace no especifico. Se agregó [35S]-GTP?S a una concentración final de 0.1 nM durante 30 minutos a una incubación a 30°C. En este punto, la aglutinina de germen de trigo revestida con esferas de proximidad de escintilación se añadió al ensayo (1 mg/cavidad) y la placa de ensayos se agitó en una agitadora de plataforma durante 30 minutos a temperatura ambiente. La placa se vertió en una máquina de centrífuga de mesa durante 5 minutos y se contó en un contador Wallac Microbeta. Cada concentración se estableció en determinaciones por triplicado. La prueba del agonista implicó la prueba de los compuestos por sí mismos. La prueba del antagonista se realizó en presencia de 100 nM de dopamina. Las potencias funcionales (EC50 y K¡ funcional) se determinaron utilizando un software de ajuste de curva en PRISM. Los siguiente ejemplos experimentales ilustran, pero no limitan el alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1 A. N-rr(Z)-2-(Hidroximet¡ncicl?Drop¡nmet¡p-2.6-dimet¡l-benzam¡da Se enfriaron [(Z)-2-(aminometil)ciclopropil]metanol (2.0 g, 19.77 mmoles), trietilamina (8.0 g, 79.09 mmoles) en diclorometano (20 ml) en un baño de hielo y se agregó gota a gota cloruro de 2,6-dimetil-benzoilo (3.3 g, 19.77 mmoles) en diclorometano (10 ml) durante 10 minutos. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró, el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, los orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en gel de sílice;cromatografía instantánea utilizando en primer lugar acetato etílico/gradiente de hexanos seguido por gradiente de hidróxido de metanol/cloroformo/amonio y dio N-[[(Z)-2-(hidroximetil)ciclopropil]metil]-2,6-dimetil-benzamida (2.35 g, 51%) como un aceite de color amarillo. H1 RMN CDCI3 d 7.12 (t, J=8Hz, 1H), 6.98 (d, J=8Hz, 2H), 6.47 (bs, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1 H), 2.30(s, 6H), 1.30-1.02 (m, 2H), 0.75 (dq, J=5, 9, 14Hz, 1H), 0.11 (q, J=5Hz, 1 H); MS=234.1(p+1 ). ^ 3 fo , tfBf"jff --"-^^ *» ji_3 &,,,.
EL 2.6-Dimetil-N-{(Z)-2-[4-(3-tr¡fluoromet¡l-fenih-D¡perazin-1- ilmetill-ciclopropilmetiflbenzamida Se enfrió N-[[(Z)-2-(hidroximetil)ciclopropil]metil]-2,6-dimetil- benzamida (0.25 g, 1.07 mmoles), trietilamina (0.32 g, 3.21 mmoles) y diclorometano (10 ml) en un baño con hielo y se agregó anhídrido metansulfónico (0.28 g, 1.61 mmoles) y diclorometano (10 ml) gota a gota durante 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, entonces se agregó clorhidrato de 1-(a, a, a-trifluoro-m-tolil)piperazina (0.29 g, 1.07 mmoles) todo en una porción. Después de la adición, la reacción se calentó a 85°C (temperatura extema) y se puso bajo reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se concentró en gel de sílice; cromatografía instantánea utilizando un acetato de etilo/gradiente de hexano que dio 2,6-dimetil-N-{(Z)-2-[4-(3-tr¡fluorometil-fenil)-piperazin-1- ilmetil]-ciclopropilmetil}benzamida (0.0.97 g, 20%) como un aceite incoloro. El producto se convirtió en sal de diclorhidrato en diclorometano con gas HCl para producir un sólido blanco (0.080 g). H RMN CDCI3 d 11.14 (bs, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 7.44 (t, J=8Hz, 1 H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J=8Hz, 2H), 3.95 (d, J=13Hz, 2H), 3.65-3.02 (m, 11 H), 2.19 (s, 6H), 1.32-1.16 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 1 H), 0.48-0.40 (m, 1 H); MS=446.1(p+1 ).
EJEMPLO 2 N-rr.E)-2-.hidroximetil)ciclopropipmetil-2.6-dimetil-benzamida El compuesto anterior se preparó utilizando el mismo 5 procedimiento general que se utilizó para sintetizar N-[[(Z)-2- (hidroximetil)ciclopropil]metil]-2,6-dimetil-benzamida en el ejemplo 1A. RMN CDCI3 d 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.60 (bs, 1 H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.22-3.07(m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.21-0.98 (m, 2H), 0.64-0.54 (m, 2H); 10 MS=234.3 (p+1).
EJEMPLO 3 2.6-Dimet¡l-N-f(E)-2-r4-(3-trifluorometil-fenin-p¡perazin-1-ilmet¡n- ciclopropilmetil}benzamida 15 A. N-f(E)-2-(bromometil)ciclopropilmetil12.6-dimetil-benzamida Se puso bajo reflujo N-[[(E)-2-(Hidroximetil)ciclopropil]metil]-2,6- dimetil-benzamida (1.5 g, 6.43 mmoles), 48% de ácido bromhídrico (1.5 ml) y benceno (50 ml) durante 16 horas, utilizando un receptor Dean & Stark. La 20 solución amarilla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración produjo N-[[(E)-2-(bromometil)ciclopropilmetil]-2,6- dimetil-benzamida (0.7 g, 37%) como un aceite color café que se utilizó sin purificación. H1 RMN CDCI3 d 7.21-6.88 (m, 3H), 4.21-4.07 (m, 1H), 3.44-3.29 (m, 1 H), 2.36-2.20 (m, 6H), 1.32-1.10 (m, 1 H), 0.84-0.54 (m, 2H).
B. 2.6-Dimetil-N-{(EV2-r4-(3-tr¡fluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropilmetil}benzam¡da Se pusieron bajo reflujo N-[(E)-2-(bromometil)ciclopropilmetil]-2,6-dimetil-benzamida (0.7 g, 2.36 mmoles), clorhidrato de 1-(a, a, a-trifluoro-m-tolil)piperazina) (1.3 g, 4.73 mmoles), carbonato de sodio (1.3 g, 11.82 mmoles) y acetonitrilo (20 ml) durante 24 horas. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró sobre gel de sílice; cromatografía instantánea utilizando primero acetato de etilo/gradiente de hexanos seguido por un gradiente de hidróxido de metanol/cloroformo/amonio para dar 2,6-dimetil-N-{(E)-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-ciclopropil-metiljbenzamida (0.06 g, 6%) como un aceite color café claro. El producto se convirtió en la sal diclorhidrato en diclorometano con gas HCl para producir un sólido blanco (0.041 g). RMN DMSO d 10.75 (bs, 1 H), 8.60-8.40 (m, 1H), 7.36-6.98 (m, 6H), 3.97 (bd, J=12Hz, 2H), 3.45-2.92 (m, 10H), 2.24 (s, 6H), 1.23-1.04 (m, 2H), 0.77-0.60 (m, 2H); MS=446.1(p+1 ). j^^^**^^^^ EJEMPLO 4 N-f(Zl-2-f4-(2-tert-Butil-6-trifluorometil-p¡rimidin-4-in-piperazin-1-¡lmet¡n- ciclopropilmetilV2.6-dimetil-benzamida. sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al que se describió en el ejemplo 3. H1 RMN DMSO d 11.37 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.23-6.93 (m, 4H), 3.74-2.94 (m, 10H), 2.35-2.00 (m, 7H), 1.43-0.99 (m, 10H), 0.95-0.00 (m, 3H). Análisis calculado para C27H36F3N5O«2HCUH20: C, 56.25; H, 6.64; N, 12.15. Encontrado: C, 57.36; H, 6.73; N, 11.41.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula
(I) en donde D, E, F, G, L, T, W, 'X, Y y Z son cada uno, independientemente, N o CH; U es CR8 o N cuando U está unido de manera individual a ambos carbonos adyacentes al mismo en el anillo que contiene nitrógeno y del cual es un elemento, y U es C cuando U es un doble enlace a uno de los carbonos que se encuentra adyacente al mismo en el anillo que contiene nitrógeno del cual es un elemento; A es (CH2)m en donde m es 0, 1 ó 2; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo de (CrC6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de fluoro, ciano, -OR9, y -CONHR10; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono del anillo de ciclopropilo al cual están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos que contiene de 0 a 4 heteroátomos, en donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no haya dos átomos de oxígeno del anillo adyacente, y en donde dicho anillo pueda sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4), dialquilamino de (C1-C6), amidoamino de (C1-C4) y alcanoilo de (C1-C4); o uno de R1 y R2 forman, junto con R7 un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos que contiene de 0 a 4 heteroátomos, en donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no haya dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes, y en donde dicho anillo pueda sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4), dialquilamino de (Ci-Cd), amidoamino de (C1-C4), y alcanoilo de (C1-C4); R3 y R4 se seleccionan independientemente, de hidrógeno, halógeno, alquilo de (C Cß) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de fluoro, ciano, hidroxi, -CONHR11, -OR12, -NR13R14 y -COR15; o uno de R3 y R4 forman, junto con R7, un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 elementos que contiene de 1 a 4 heteroátomos, en donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no haya dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes, y en donde dicho anillo pueda sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4), dialquilamino de (C?-C6), amidoamino de (C1-C4) y alcanoilo de (C1-C4); R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halógeno, alquilo de (C-?-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de cloro, ciano, hidroxi, -CONHR16, -OR17, -NR18R19 y -COR20; R7 es hidrógeno, alquilo de (C C6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de fluoro, o arilo seleccionado de fenilo y naftilo, en donde dicho arilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4) dialquilamino de (C-i-Cß), amidoamino de (C1-C4) y alcanoilo de (C1-C4); o R7 puede formar un anillo con R1 o R2, como se describió en la definición anterior de R1 y R2; o R7 puede formar un anillo con R3 o R4, como se describió en la definición anterior de R3 y R4; R8 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo de (C?-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de fluoro, -OR9 y -CONHR10; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente, de hidrógeno, alquilo de (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de fluoro, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo se selecciona de fenilo y naftilo y dicho heteroarilo se selecciona de anillos aromáticos monocíclicos de 4 a 6 elementos que contienen de 1 a 4 heteroátomos (ejemplos no limitativos de dichos anillos son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolllo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo y pirazolilo) y anillos aromáticos bicíclicos de 8 a 12 elementos que contienen de 1 a 5 heteroátomos, en donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no haya dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes, y en donde dichos anillos arilo y heteroarilo puedan sustituirse opcionalmente con 1 o más sustituyentes, preferiblemente con 0 a 2 sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C4) dialquilamino de (CrC6), amidoamino de (C1-C4) y alcanoilo de (C1-C4); R15 y R20 se seleccionan independientemente, de NHR21 y el grupo de radicales nombrados en la definición de R9 a R19; y R21 se selecciona del grupo de radicales nombrados en la definición de R9 a R19; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tanto R1 como R2 son hidrógeno.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C-i-Cß). ,»_.£,» . ijaj|>A,j
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se encuentra en la configuración Z (cis) con respecto al anillo ciclopropilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 0 ó 2, en donde m es 2 formando un sistema de anillo azabicíclico entrelazado ya sea diagonal o directamente a través del sistema de anillo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R Y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, ciano, trifluoremetilo, y trifluorometoxi.
7.- Una composición farmacéuticamente para tratar un trastorno o condición seleccionada de condiciones psicóticas (por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, trastornos psico-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos delusorios y paranoides), trastornos relacionados con la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos por estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos y fobias, incluyendo fobia social), trastornos de estado de ánimo (por ejemplo, ciclotimia, distimia, trastorno depresivo mayor, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno bipolar, trastorno afectivo de temporada), enfermedad de Parkinson, hipertensión, hipotensión, incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencia al alcohol, cocaína, heroína, nicotina, benzodiazepinas, fenobarbitol), disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz, disfunción eréctil masculina) y trastornos del movimiento (por ejemplo, discinesias a base de neurodegeneración e inducidas por fármaco) en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es efectiva para tratar dicho trastorno o condición, y un portador farmacéuticamente aceptable.
8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionada de condiciones psicóticas (por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, trastornos psico-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos delusorios y paranoides), trastornos relacionados con la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos por estrés post- traumático, trastorno de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos y fobias, incluyendo fobia social), trastornos de estado de ánimo (por ejemplo, ciclotimia, distimia, trastorno depresivo mayor, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno bipolar, trastorno afectivo de temporada), enfermedad de Parkinson, hipertensión, hipotensión, incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencia al alcohol, cocaína, heroína, nicotina, benzodiazepinas, fenobarbitol), disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz, disfunción eréctil masculina) y trastornos del movimiento (por ejemplo, discinesias a base de neurodegeneración e inducidas por fármaco) en un mamífero.
9.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse al modular la actividad de unión en el receptor D3 de dopamina, en un mamífero, ,* incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de L 5 conformidad con la reivindicación 1 que es efectivo para tratar dicho trastorno o condición, y un portador farmacéuticamente aceptable.
10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, mediante la modulación de la actividad de 10 unión en el receptor D3 de dopamina, en un mamífero, incluyendo un humano.
11.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse al modular la actividad de unión en el receptor D3 de dopamina, en un mamífero incluyendo un humano, que comprende un receptor D3 que se une a una cantidad 15 efectiva de modulación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un portador farmacéuticamente aceptable. M ^ tí -á «¡Aalfefe ^S- k.^
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