NO164172B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tienokondenserte forbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk

aktive forbindelser av formel I

hvori ringen A er usubstituert eller monosubstituert med Cj_-

C4-alkyl, hydroksy, C1-C4-alkoksy eller halogen, R^ står for

hydrogen, C1-C4-alkyl, fenyl eller hydroksy-fenyl, R2 står for hydrogen eller C1-C4-alkyl, eller gruppen -CR1R2- står for spiroheksyl, Y er metylen, oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, X står for en toverdig rest -S-C[-B-Z]=CH-,

hvis svovelgruppe S er bundet direkte til a- eller P-posisjonen på det bicykliske ringsystemet, B står for en direkte binding, C^-C4-alkylen eller C2~C4-alkenylen, og Z

står for karboksy, Ci-<C>iø-alkoksykarbonyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, halogen-fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-C4-alkyl-karbamoyl, amino-karbamoyl, cyano, 5-tetrazolyl, formyl; iminometyl som er substituert med hydroksy eller C^-C4-alkanoyloksy; halogen-C^-C4-alkanoyl-

amino, hydroksy, C^-C^g-alkanoyloksy eller amino;

under den forutsetning av at ringen må være monosubstituert ved en av substituentene nevnt ovenfor dersom R± og R2 begge er hydrogen, Y står for oksygen eller svovel og X er (cx)-S-C(-C00H) = CH-((3 );

og under den forutsetningen at R^ må være fenyl eller hydroksy-f enyl dersom R2 står for hydrogen, Y står for metylen og X er (a)-S-C-(-Z)=CH-(e);

en optisk isomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene er kjennetegnet ved at den innbefatter

a) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori X står for gruppen -S-C[-B-Z]=CH- hvori B er en direkte binding

og Z står for karboksy, C^-C^-alkoksykarbonyl, fenyl-C1-C4-alkoksykarbonyl, halogen-fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C4-alkylkarbamoyl, aminokarbamoyl, cyano, 5-tetrazolyl, formyl eller iminometyl som er substituert med hydroksy eller Ci-C^-alkanoyloksy, omsetning av en forbindelse av formel II

hvori en av restene X^ og X2 står for en avspaltbar gruppe og den andre er fritt eller modifisert formyl, med en forbindelse av formel III

eller et alkalimetallmerkaptidsalt derav, hvor Z har betydningen angitt ovenfor, eller

a' ) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori X står for en gruppe -S-C[-B-Z]=CH- hvori B er C1-C4-alkylen eller C2-C4-alkenylen og Z har betydningen angitt under formel I, eller hvori B er en direkte binding og Z står for karboksy, CjL-Cio-alkoksykarbonyl» fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, halogen-fenyl-C^-C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-C4-alkyl-karbamoyl, amino-karbamoyl, cyano, 5-tetrazolyl, formyl eller iminometyl som er substituert med hydroksy eller C^-C4-

alkanoyloksy, omsetning av en forbindelse av formel II som definert ovenfor med en forbindelse av formel Illa

eller et alkal imerkaptidsalt derav, hvori Z og n har betydningen angitt under formel I og L står for en rest som aktiverer den nabostående gruppen CH for reaksjon med den frie eller modifiserte formylgruppen, hhv. eller X2 av formel II, og som, i tillegg, eventuelt avspaltes under reaksjonen etter ett eller flere etterfølgende reaksjons-trinn; og/eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr karboksy, hydrolysering av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er C^-C^Q-alkoksykarbonyl, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr forestret karboksy, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er karboksy med den egnede alkoholen eller et funksjonelt modifisert derivat derav, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr karbamoyl, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er karboksy eller -C^-C4~alkoksykarbonyl med ammoniakk, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr amino-karbamoyl, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er Ci-C4-alkoksykarbonyl med hydrazin, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr -C^-Cig-alkanoyloksymetyl eller iminometyl substituert med C^-C4-alkanoyloksy, omsetning eller en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er hydroksymetyl eller iminometyl substituert med hydroksy hhv. med et egnet acyleringsmiddel, eller

for fremstillingen av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr 2-karboksyetenyl, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er formyl med malonsyre og dekarboksylering av den resulterende temporære dikarboksylsyren, eller ,

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr iminometyl substituert med hydroksy, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er formyl med hydroksylamin, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr hydroksymetyl, reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er formyl, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr cyano, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er Iminometyl substituert med hydroksy med et dehydratiseringsmiddel, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr aminometyl, reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er cyano, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen

-B-Z betyr trifluoracetylamin, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er karboksy, først med tionylklorid og deretter med alkalimetallazid og trifluoreddiksyre, eller

for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori Y står for sulfinyl eller sulfonyl, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori Y er svovel;

og/eller overføring av et resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller overføring av en resulterende fri forbindelse av formel I som har saltdann-ende egenskaper til et salt.

Nummereringen av substituentene i forbindelsene av formel I er ifølge IUPAC nomenklaturreglene som følger:

I tilfelle Y er sulfinyl kan den tilsvarende sulfoksydforbin-delsen eksistere i cx- eller p-form.

C^-C4-alkyl er f.eks. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl eller tert.-butyl, fortrinnsvis etyl og spesielt metyl.

C1-C4~alkylen står f.eks. for propylen, så som 1,3-, 1,2-eller 1,1-propylen eller butylen, spesielt etylen og spesielt metylen.

C^-C4-alkenylen står f.eks. for 1- eller 2-propenylen, så som 1,3-prop-l-enylen eller 1,2-prop-l-enylen, 1-, 2- eller 3-butenylen og spesielt etenylen, så som 1,2-etenylen.

Halogen er f.eks. brom eller jod, fortrinnsvis fluor og spesielt klor.

Ci-C4-alkoksy er fortrinnsvis metoksy, videre etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy eller tert.-butoksy.

C^-Cig-alkanoyloksy er f.eks. palmitoyloksy; eller fortrinnsvis lavere alkanoyloksy, så som acetoksy, propionyloksy eller pivaloyloksy og også formyloksy.

Ci-C4-alkylkarbamoyl er, f.eks. metylkarbamoyl eller etylkar-bamoyl, mens di-lavere alkylkarbamoyl er f.eks. dimetylkar-bamoyl eller dietylkarbamoyl.

Salter av forbindelser av formel I er spesielt farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter, så som salter av forbindelser av formel I med sure grupper, f.eks. med en fri karboksy-eller sulfogruppe. Slike salter er spesielt metall- eller ammoniumsalter, så som alkalimetall eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium-salter, såvel som ammoniumsalter som er dannet med ammoniakk, eller egnede organiske aminer. I betraktning for saltdann-else kommer spesielt alifatiske, cykloalifatiske, cyklo-alifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller poly-aminer, så vel som heterocykliske baser, så som lavere alkylaminer, f.eks. di-eller tri-etylamino, hydroksy-lavere alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere eller karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre 2-dietylaminoetylester, lavere alkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylami-ner, f.eks. dicykloheksylamin, benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, eller baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller kinolin.

Forbindelser av formel I som har en basisk gruppe kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, så som hydrogenkloridsyre, svovelsyre eller fosforsyre, med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfon-syre eller p-toluensulfonsyre, eller med aminosyrer, så som arginin eller lysin. I nærvær av flere sure eller basiske grupper kan mono- eller poly-salter dannes. Forbindelser av formel I som har en sur gruppe, f.eks. en karboksygruppe, og en basisk gruppe, f.eks. en aminogruppe, kan også være til stede i form av indre salter, dvs. i dobbeltionisk form, eller en del av molekylet kan være tilstede i form av et indre salt og en annen del i form av et normalt salt.

De farmasøytisk akseptable saltene omtalt ovenfor er foretrukne. For isolering eller rensing er det også mulig å anvende andre salter enn de terapeutisk akseptable saltene, f.eks. pikratene.

Forbindelsene ay formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. F.eks. stimulerer de slimtransporten i bronkiene og de modifiserer sekresjonen eller viskoelastisiteten av slimet som dannet ved bronkie- og luftrørskjertlene. Disse egenskapene gjør forbindelsene nyttige for behandling av sykdommer i respirasjonskanalen, f.eks. ved kronisk bronkitt hos pattedyr, innbefattet mennesker.

Stimuleringen av slimtransporten kan demonstreres med den farmakologiske modellen for spiserør hos frosk. Med dette systemet måles transporthastigheten for partikler ved epitel-flimmerhår i spiserør hos frosk ifølge Puchelle et al. [Bull. Physio. path.resp. 12, 771-779 (1976)].

Ved å tilsette oppløsninger av forbindelsene som skal under-søkes til spiserøret hos frosk, måles en økning i transporthastigheten. Denne virkningen kommer til syne når man an-vender oppløsninger av forbindelsene av formel I med en konsentrasjon på bare 10~<3> 10~<4> M eller mindre.

Den avslappende virkningen disse forbindelsene har på de glatte musklene i bronkiene kan demonstreres ved den be-skyttelsen som disse forbindelsene gir mot broncho-spasmene som induseres ved hjelp av histamin aerosol hos marsvin. For - behandling av marsvin ved i.p. tilførsel av forbindelser av formel I i en dose på 100 mg/kg eller mindre, gjør at dyrene tåler mer enn 5 minutter av histamin-aerosolen; kontrolldyr tåler ikke mer enn 1 minutt og 30 sekunder.

Modifiseringen av viskoelastisiteten av slimprøver som forår-sakes av forbindelsene av formel I kan måles med et mikro-raometer ifølge C. Marriott [Advances in expérimental Medicine and Biology 144, 75-84 (1981)].

Slim oppnås ved utskrapning av en frigk svinemave og renses -.biokjemisk før bruk. Forsøksforbindelsene oppløses i spesi-fikke oppløsningsmidler, destillert vann, fosfatbuffer, vandige metanolblandinger eller i DMSO (dimetylsulfoksyd).

Til 50 mg prøver av slim.tilsettes 5-10 yl av forsøksoppløs-ningen. Prøvene blandes, sentrifugeres og inkuberes i 30 min. for at vekselvirkning skal finne sted. Prøvene plasseres deretter i cellen for et magnetisk reometer med oscillerende sfære og en 200 ym jernsfære plasseres sentralt i prøven som får relaksere i 5, minutter. Den Teologiske oppførselen vurderes ved 25°C over frekvensområdet fra 0,1 til 20 Hz. Elastisitetsmodulen G' for slim endres, reduseres fortrinns-, vis, men forstørres også ved å anvende forbindelsene av formel I.

Slimreguleringsegenskapene for forbindelsene av formel I kan evalueres ved å anvende "Ussing Chamber method", beskrevet i Respirat. Environ. Exercice Physiol. 49, 1027-1031 (1980).

Med denne metoden holdes stykker av luftrør fra svin levende

i i fysiologisk saltvannsmedium. Utløpet av luftrørskjertlene observeres ved hjelp av et lysmikroskop. Slimutsondringen fremmes enten ved hjelp av elektrisk stimulering eller ved tilsats av pilokarpin til inkuberingsmediet. Antallet og

overflaten av slimklumper registreres via en videoopptager.

i Tilsatsen av forbindelsene av formel I i inkuberingsmediet

-4

ved en konsentrasjon på bare 10 M eller mindre modifiserer antallet og overflatene av klumper, hvilket reflekterer en endring i slimsekresjonen.

I Forbindelsene av formel I har også de egenskaper at de for-hindrer hepatitisk nekrose og" at de bevirker immunomodulasjon.

Anti-hepatitisk-nekroseegenskapene for disse stoffene kan demonstreres ved galaktosamin-hepatitt-forsøket på rotte og karbontetraklorid-heptatit-forsøket på mus. Galaktosamin-hepatit hos rotte er en velkjent modell som på pålitelig måte reproduserer de morfologiske <p>g biokjemiske endringene av human virus hepatitt [K. Decker et al., Adv. enzyme regul. 11, 205(1973)].

Rotter behandlet intraperitonealt eller oralt med doser av forbindelsene av formel I varierende fra 10 til 200 mg/kg er beskyttet mot hepatitisk nekrose indusert med galaktosamin eller karbontetraklorid. Den hepatitiske virkningen fast-settes ved dosen av plasma transaminaser og ved å måle søvn-tiden, indusert med pentobarbital som gjenspeiler leverfunk-sjonen .

Immunmodulasjonsegenskapene av disse stoffene kan demonstreres ved en rekke forsøk som klassisk anvendes innen immuno-logi: a) humoral immunitetsforsøk: dannelse av antistoffer mot bovinserum albumin i mus. Forbindelser av formel I, administrert med en dose på 10-100 mg/kg, 15 minutter etter antigenet (bovint albumin), stimulerer antistoffproduksjonen mot dette antigenet, målt 15 til 28 dager senere ved den passive hem-agglutineringsteknikken b) cellulær immunitetstest: forsinket hypersensi-tivitetsreaksjon på røde blodceller fra sau i mus.

Forbindelser av formel I administrert i en dose

på 10 til 100 mg/kg ved subkutantilførsel sam-tidig med antigenet stimulerer den forsinkede hypersensitive reaksjonen som utløses 21 dager senere ved en subkutan injeksjon av antigenet.

c) cytotoksisk test av mus-makrofager mot tumorceller: Makrofagene som samles fra mus er behandlet med

doser på 10 til 100 mg/kg av forbindelser av formel I, og har en stimulert cytotoksisitet mot tumormålceller.

Ved disse forsøkene fastslås at de tre hovedprosessene som er innbefattet i det immunologiske forsvaret (humoral immunitet, cellulær immunitet og makrofager)' modifiseres ved virkningene av forbindelser av formel I og viser forbindelsenes immun-modulatoriske egenskaper.'

Disse forskjellige egenskapene gjør forbindelsene av formel I spesielt egnet for behandling av pattedyr i forbindelse med akutte og kroniske sykdommer indusert av virus, toksiner eller alkohol. Ved disse sykdommene stammer ødeleggelsen av hepatittfunksjoneni det vesentlige fra hepatitisk nekrose. Disse endringene kan reduseres ved hjelp av de nye stoffene.

Stimuleringen av det immunologiske forsvaret som induseres av disse stoffene er nyttige for behandlingen av pattedyr i forbindelse med akutt eller kroniskvirushepatitt og også for be-hc:ndlinq av alle tilfeller hvor det foreligger en endring av immunologiske forsvarsreaksjoner som f.eks. gjentatte bak-terie- eller virusinfeksjoner eller carcinogene sykdommer.

I det sistnevnte tilfellet demonstreres stoffenes egenskaper ved aktivering av den cytotoksiske virkningen av makrofager for tumorceller.

Forbindelser av formel I er også istand til å redusere en forøket mikrovaskulær permeabilitet og er derfor meget po-tente anti-ødemmidler for pattedyr. De kan følgelig benyttes, f.eks. ved behandling av venøse sykdommer.

Forøket mikrovaskulær permeabilitet med generalisert ødem

i kan induseres i rotter ved administrering av galaktosamin og dekstran.

Ved doser administrert parenteralt eller oralt varierende fra 10 til 500 mg/kg viser forbindelser av formel I seg å være

> istand til å redusere ødemet målt ved en reduksjon i akkumu-leringen av I 125-merket albumin i potene på dyr som på forhånd har fått en i.v. injeksjon av I 125 -albumin. Denne målingen er

et estimat for den mikro-vaskulære permeabiliteten som angitt av O.P. Gulati et al., Archives Int. de Pharmacodynamie et de Thérapie 263, 272-287(1983).

Foretrukket er forbindelser av formel I, hvori R-^ og R2 står for to metylrester, en hydrogen og en fenyl, eller sammen for 1,5-pentylen (-CR1R2'= spiroheksyl); videre en hydrogen og en hydroksy-fenyl, og også to hydrogenrester, med spesiell vekt på de forbindelser av formel I, hvori R^ og R-, står for en hydrogen- og en fenyl-gruppe.

Foretrukket er forbindelser av formel I, hvori Y står for oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, videre metylen;

oq spesielt oksygen eller svovel.

Foretrukket er også forbindelser av formel I, hvori X står for en toverdig rest -S-C-[-B-(Z) ]=CH-, hvor svovelgruppen S er bundet direkte til a-posisjonen på det bicykliske ringsystem. Det skal legges vekt på forbindelser av formel I, hvori B er en direkte binding, metylen eller etenylen, f.eks. 1,2-etenylen og spesielt på de forbindelsene, hvori B står for en direkte binding. Innenfor forbindelsene av formel I, hvori B er alkylen eller alkenylen, er forbindelser av spesiell interesse de hvor n er 1.

Foretrukket er i første rekke de forbindelsene av formel I som er beskrevet i eksemplene og farmasøytisk akseptable salter derav.

En avspaltbar gruppe X^^ eller henholdsvis X2, i en forbindelse av formel II ifølge fremgangsmåte a)/a') er spesielt halogen, f.eks. klor eller brom, men kan også f.eks. være hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, merkapto, lavere alkyltio usubstituert eller substituert amino, ammonio eller et pyridiniumsalt [vedrørende sistnevnte kfr.

J. Prakt. Chem. 314, 499 (1972)].

En fri eller modifisert formylgruppe X^ eller henholdsvis X2,

i en forbindelse av'formel II ifølge fremgangsmåte a)/a<1>) er spesielt formyl, men kan også f.eks. være imino eventuelt substituert med f.eks. lavere alkyl eller fenyl, eller et iminiumsalt, spesielt et.di-lavere alkyliminium-salt.

Dersom X-^ står for en avspaltbar gruppe og X2 er fritt eller modifisert formyl i en forbindelse av formel II, fører fremgangsmåten a)/a') til forbindelser av formel I, hvor svovelgruppen S i den toverdige resten -S-C[-B-(Z) ]=CH- er bundet direkte til a-posisjonen på det bicykliske ringsystem. Dersom betydningene av X^ og X2 byttes om, fåes de motsatte forbindelsene av formel I, hvori svovelgruppen S er bundet direkte tii. (3-posisjonen.

Aktivering av CH2~gruppen i formel III for reaksjonen av aldol kondensasjonstypen oppnås ved hjelp av gruppen Z som definert ovenfor, mens i formel Illa aktiveringen av CH-gruppen oppnås ved hjelp av resten L som spesielt er fritt eller funksjonelt modifisert karboksy, først og fremst karboksy, for å oppfylle det vilkår at den skal avspaltes under reaksjonen.

Tiofen-ringdannelsen ifølge fremgangsmåte a)/a<1>) kan kataly-seres enten ved nærvær av syrer eller fortrinnsvis av baser. Egnede baser er f.eks. alkalimetall-hydrogenkarbonat, så som natriumhydrogenkarbonat, alkalimetallhydroksyd, så som kaliumhydroksyd, eller organiske baser, så som tri-lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin.

Det er også mulig å anvende et forstadium av en forbindelse av formel III eller Illa for fremgangsmåten a)/a<1>) som in situ danner den ønskede forbindelsen av formelen III eller Illa, f.eks. en dimer, så som dimert merkaptoacetaldehyd, f.eks. 2, 5-dihydrok.sy-l, 4-ditian .

Utgangsmaterialer av formel II, hvori X1 (X2) er klor og

X2 ( X^ står for formyl er kjent [se f.eks. Bollettino 27,

279 (1969), Indian J. Chem. 20B, 243 (1981)] eller - dersom de er nye - kan de fremstilles analogt kjente forbindelser, f.eks. ved å omsette tilsvarende bicykliske keto-forbindelser av formlene V eller Va:

sn som 1- eller 2-tetraloner eller 3- eller 4-( tio)kromanoner og lignende, f.eks. med fosfor-oksyklorid og dimetylformamid (Vilsmeier-Haack). Denne reaksjonen forløper via mellompro-dukter i form av iminiumsalter som kan isoleres og også be-nytter for en reaksjon tilsvarende fremgangsmåten a)/a') [kfr. J. Prakt. Chem. 318, 731 (1976)]. I den europeiske patentpublikasjon nr. 139.615 er ytterligere utgangsmaterialer av formel II,såvel som detaljer vedrørende denne reaksjonen, beskrevet. I den europeiske patentpublikasjon nr. 140.830 er det 1 beskrevet fremstilling av utgangsmaterialer av formel II, hvori X^ (X2) er en avspaltbar gruppe som er forskjellig fra halogen og/eller X2.(X^) står for modifisert formyl i stedet for formyl. Slike forbindelser fremstilles fortrinnsvis med utgangspunkt i de tilsvarende halogenformylforbindelsene av formel II be- > skrevet ovenfor. Avspaltbare grupper som er forskjellige fra halogen, innføres fortrinnsvis ved hjelp av nukleofil utvek-sling av halogenresten, f.eks. lavere alkoksy, lavere alkyltio, usubstituert eller substituert amino eller ammonio ved reaksjon med lavere alkanoler eller lavere alkylmerkaptaner, ' spesielt alkalimetallsalter derav, ammoniakk eller primære, sekundære eller tertiære aminer. På den annen side oppnås modifisert formyl fortrinnsvis med utgangspunkt i formyl ved å benytte velkjente fremgangsmåter, f.eks. de for iminfrem-stilling.

Utgangsmaterialer av formlene V og Va er kjente eller kan fremstilles analogt kjente forbindelser . Nærmere opplysninger vedrørende fremstillingen av disse forbindelsene kan finnes f.eks. i:"The Chemistry of Heterocyclic Compounds", bind 31, G.P. Ellis (Ed.), "enromenes, Chromanones and Chromones",

New York 1977, side 207-428 og side 193-206. For eksempel fører ringslutning av 3-fenyltio(oksy)propionsyrer eventuelt ytterligere mono- eller disubstituert i 3-posisjonen til 4-(tio)kromanoner av formel V [kfr. J. Amer. Chem. Soc. 76, 5065 (1954)]. Ringslutning av etenyl-(2-hydroksyfenyl)-ketoner eventuelt ytterligere mono- eller disubstituert i 2-posisjonen av etenyl gir 4-kromanoner av formel V. Dieckmann-kondensasjon av lavere alkyl 2-lavere alkoksy-karbonyl-metoksyf enyloksy (eller tio.)-acetat eventuelt ytterligere mono- eller disubstituert i 2-posisjonen av acetatresten

fører til 3-(tio)kromanoner som er substituert i 4- eller henholdsvis 2-posisjonen med en lavere alkoksykarbonylgruppe. Sistnevnte kan avspaltes ved først å hydrolysere, f.eks. med en base og derétter dekarboksylere, f.eks. med kobber i kinolin. Analogt gir Dieckmann-kondensasjon av f.eks.

lavere alkyl 3-(2-lavere alkoksykarbonylmetylfenyl)-propio-nater til sist 2-tetraloner. Syntesen av 1-tetraloner er beskrevet f.eks. i J. Amer-. Chem. Soc. 89, 386 (1967). Videre referanser som beskriver nyttige fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel V er f.eks.: Synthesis 1980, 725; Synthesis 1978, 886 og Angew. Chem. 94, 254 (1982).

Forbindelser av formlene III og Illa er kjente eller, dersom de er nye, kan de fremstilles analogt kjente forbindelser. En foretrukket fremgangsmåte for innføring av merkaptogruppen i disse molekylene er å omsette tilsvarende halogen-substituerte forbindelser med en reagens som er istand til å inn-føre merkapto, så som natriumhydrogensulfid. De halogen-substituerte forbindelsene som er omtalt kan i mange tilfeller f.eks. oppnås ved direkte halogenering av de tilsvarende usubstituerte forbindelsene.

Forbindelser av formel I kan omvandles til andre forbindelser av formel I på i og for seg kjent måte.

\

Forbindelser av formel I, hvori Z står for hydroksy og B fortrinnsvis er en direkte binding, men også kan være alkylen eller alkenylen, kan f.eks. oppnås fra andre forbindelser av formel I, hvori Z er formyl ved en totrinns syntese'. Behandling av formyl-forbindelse med en persyre

ifølge Bayer-Villiger-reaksjonen fører til den tilsvarende forbindelsen av formel I, hvori Z er formyloksy.

Denne kan hydrolyseres f.eks. ved fortrinnsvis å benytte en basisk katalysator, f.eks. natriumhydroksyd, til den frie hydroksyforbindelsen.

Persyren som benyttes kan være organisk, f.eks. pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, perbenzosyre, p-nitroperbenzosyre eller m-klorperbenzosyre, eller uorganisk, så som persvovelsyre, f.eks. monopersvovelsyre. Persyrene som benyttes kan også dannes in situ, f.eks. ved omsetning av den tilsvarende syren med hydrogenperoksyd.

Acylering av forbindelser av formel I, hvori z er hydroksy til andre forbindelser av formel I, hvori z er C^-C^g-alkanoyloksy bevirkes f.eks. ved hjelp av et tilsvarende syreanhydrid så som acetanhydrid.

Forbindelser av formel I, hvori Z står for amino og B fortrinnsvis er en direkte binding, men også kan være alkylen eller alkenylen, kan oppnås f.eks. fra tilsvarende forbindelser av formel I, hvori Z er karbamoyl ifølge Hofmann eller f.eks. fra tilsvarende forbindelser av formel I, hvori Z er karboksy ifølge Schmidt-reaksjonen. I Hofmann-nedbrytningen omsettes karbamoylforbindelsen med f.eks. et alkalimetall-hypohalogenit, som fortrinnsvis er fremstilt fra alkalimetallhydroksyd og elementært halogen, så som brom eller klor, slik at man får den tilsvarende aminoforbindelsen. Schmidt-reaksjonen er kjennetegnet ved omsetning f.eks. av karboksyfor-bindelsen med hydrazosyre, hvilket gir den tilsvarende aminoforbindelsen .

Forbindelsene av formel I, hvori Z står for 5-tetrazolyl, kan fremstilles f.eks. ved å kondensere en forbindelse av formel I, hvori Z fortrinnsvis står for cyano, med hydrazosyre eller en forbindelse som tjener som en kilde for hydrazosyre, f.eks.

et metall- eller ammoniumsalt av hydrazosyre, fortrinnsvis et alkalimetallazid, så som natriumazid eller ammoniumazid.

Den nevnte kondensasjonen utføres ifølge fremgangsmåter som i og for seg er kjente, f.eks. som beskrevet i Barton et al., "Comprehensive Organic Chemistry", bind 4, side 407-409 (1979), fortrinnsvis i nærvær av-en syre, f.eks. saltsyre eller ammoniumklorid.

De nevnte tetrazolene kan også fremstilles f.eks. fra en forbindelse av formel I, hvori gruppen Z som står for cyano eller karbamoyl først omvandles til en halogen- eller lavere alkok-syimino-gruppe for kondensasjon med f.eks. et alkalimetallazid eller ammoniumazid.

Følgelig omvandles forbindelser av formel I, hvori Z står for cyano, til forbindelser av formel I, hvori Z er karboksy, f.eks. ved hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. en hydro-halogenidsyre så som saltsyre eller svovelsyre i vandig opp-løsning, eller fortrinnsvis ved hydrolyse med vandig alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori B står for alkenylen med en terminal dobbeltbinding og Z er f.eks.C^-C^-alkoksykarbonyl, kan også fremstilles fra forbindelser av formel I, hvori B står for alkylen og Z er halogen. For eksempel kan de nevnte mellomproduktene først behandles med f.eks. en lavere alkylester av en a-(aryl- eller alkyl )tioeddiksyre, så som etyl-a-(f enyltio)-acetat, i nærvær av en sterk base så som natriumhydrid. Etterfølgende oksydering av den resulterende a-aryltio eller a-alkyltio-substituerte esteren til a-aryl-sulfinyl eller ct-alkylsulfinyl-esteren med f.eks. natrium-periodat, etterfulgt av varmeindusert eliminering, ved f.eks. oppvarming til tilbakestrømning i xylen, gir en forbindelse av formel I, hvori B står av alkenylen med en terminal dobbeltbinding og Z står for f.eks., lavere alkoksykarbonyl, og alke-nylkjeden er utvidet med et karbonatom, sammenlignet med den tidligere.alkylenkjeden. Den samme transformasjonen utføres også ved f.eks. å benytte etyl-a-(fenylseleno)acetat som beskrevet i J.Am. Chem. Soc. 95, 6137 (1973).

Generelt kan Wittig-reaksjonen, innbefattet dens modifika-sjoner, anvendes for å omvandle en forbindelse av formel I, hvori Z er formyl til en annen forbindelse av formel I, hvori B er alkenylen. Formyl-forbindel-

sen omsettes f.eks. med en forbindelse som inneholder en tri-fenylfosforanyliden-gruppe eller en di-lavere alkylfosfono-gruppe.

Forbindelser av formel I, hvori B er alkenylen med en terminal dobbeltbinding, f.eks. a,fi-umettede estere, kan også fremstilles fra de tilsvarende a,£-mettede forbindelser (hvor B er tilsvarende alkylen) ved behandling med f.eks. fenylselenyl-klorid i nærvær av en sterk base svarende til fremgangsmåten ,beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 95, 6137 (1973).

Forbindelser av formel I, hvori Z er C^-C^-alkoksykarbonyl, kan imideres med ammoniakk, mono- eller di-lavere alkylaminer, f.eks. metylamin eller dimetylamin, slik at man får forbindelser 5 av formel I, hvori Z står for usubstituert karbamoyl eller C^-C^-alkylkarbamoyl.

Omvandling av forbindelser av formel I, hvori Z er f.eks. alkoksykarbonyl; cyano; usubstituert eller C^-C^alkyl-sub-0stituert karbamoyl, til forbindelser med formel I, hvori

Z står for karboksy, utføres fortrinnsvis ved hydrolyse

med uorganiske syrer så som hydrohalogen- eller svovelsyre eller med vandige alkaliske forbindelser, fortrinnsvis alkali-metallhydroksyder som f.eks. litium- eller natriumhydroksyd.

5

Forbindelser av formel I, hvori Z står for karboksy eller alkoksykarbonyl, kan reduseres med enkle eller komplekse lett-metallhydrider så som lithiumaluminiumhydrid, alan eller diboran til forbindelser av formel I, hvori Z er hydroksy og resten B er utvidet med en C^-gruppe. De nevnte alkoholene oppnås også f.eks. ved egnet solvolyse av forbindelser av formel I, hvori Z er halogen og B er alkylen ved behandling med f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som lithium- eller natriumhydroksyd.

De nevnte alkoholene kan i sin tur overføres til forbindelser av formel I, hvori Z er karboksy og resten B er forkortet med en CH2~gruppe, med konvensjonelle oksydasjonsmidler, fortrinnsvis med pyridiniumdikromat i dimetylformamid ved romtemperatur.

Karboksygrupper kan forestres f.eks. med alkanoler så som etanol i nærvær av en sterk syre, f.eks. svovelsyre, eller med diazo lavere alkaner, f.eks. diazometan, slik at man får de tilsvarende estrene, f.eks. forbindelser av formel I, hvori Z er C-^-C^ Q-alkoksykarbonyl.

Videre kan karboksygrupper omvandles ved behandlina av et reaktivt mellomprodukt tlerav, f.eks. ét syrehalogenid som syrekloridet, eller et blandet anhydrid, f.eks. et anhydrid avledet fra et lavere alkylhalogenkarbonat, så som etyl-kloroformat, med ammoniakk, mono- eller di-lavere alkylaminer, fortrinnsvis i nærvær av en basisk katalysator så

som pyridin, til forbindelser av formel I, hvori Z står for usubstituert karbamoyl eller C^-C^-alkyl-karbamoyl.

Videre kan forbindelser av formel I, hvori B står for alkenylen omvandles ved katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis under nøytrale betingelser, f.eks. med palladiumkatalysator ved atmosfæretrykk, til forbindelser av formel I, hvori B står for alkylen.

Karboksaldehydene, dvs. forbindelsene av formel I, hvori Z står for formyl, kan fremstilles ved oksydasjon f.eks. av forbindelser av formel I, hvori Z står for hydroksy og B er utvidet med en metylengruppe sammenlignet med slutt-produktet, med f.eks. dimetylsulfoksyd og en katalysator, så som en blanding av trietylamin og sølvtetrafluorborat,

eller med kromtrioksyd og pyridin eller andre oksydasjonsmidler som er kjent innen teknikkens stand.

Forbindelser av formel I, hvori Z står for karboksy kan omvandles ved den velkjente Arndt-Eistert-syntesen til forbindelser av formel I, hvori Z står for karboksy og kjeden er utvidet med 1 karbonatom. Nærmere bestemt behandles et reaktivt funksjonelt derivat av utgangskarboksylsyren, f.eks. syrekloridet, med diazometan i f.eks. dietyleter slik at man får en forbindelse av formel I, hvori Z står for diazoacetyl. Omvandling med f.eks. sølvoksyd gir den nevnte karboksylsyren av formel I, hvori kjeden er utvidet med 1 karbonatom.

Forbindelser av formel I, hvori Y er sulfinyl kan fremstilles f.eks. ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser av formel I, hvori Y er svovel på en i og for seg kjent måte. Oksydasjonen til sulfinyl kan bevirkes f.eks. ved hjelp av uorganiske persyrer, f.eks. perjodsyre eller persvovelsyre; organiske persyrer, så som perkarboksyl- eller persulfonsyrer, f.eks. permaursyre, pereddiksyre eller trifluorpereddiksyre, m-klor-perbenzosyre eller p-toluenpersulfonsyre; ved blandinger be-stående av hydrogenperoksyd og syrer, f.eks. blandinger av hydrogenperoksyd og eddiksyre.

Oksydasjonen utføres ofte i nærvær av egnede katalysatorer, f.eks. egnede,eventuelt substituerte, karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller oksyder av overgangs-metaller, så som oksydene av elementene i sidegruppe VII, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolfram-oksyd.

Forbindelser av formel I, hvori Y er sulfonyl kan oppnås f.eks. ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser av formel I, hvori Y er svovel eller sulfinyl, f.eks. med dinitrogentetroksyd som en katalysator, i nærvær av oksygen, fortrinnsvis ved lav temperatur, ved å benytte de samme oksydasjonsbetingelsene som beskrevet ovenfor for oksydasjon til sulfinyl, men vanligvis anvende disse i overskudd.

Derimot kan forbindelser av formel I, hvori Y er sulfinyl eller sulfonyl reduseres til tilsvarende forbindelser av formel I, hvori Y er svovel. En egnet reduksjonsfremgangsmåte er f.eks. katalytisk aktivert hydrogen ved å anvende edel-metaller eller deres oksyder som katalysatorer, så som palla-dium, platina eller rhodium eller henholdsvis deres oksyder, som eventuelt fordeles på en egnet bærer, så som trekull eller bariumsulfat.

Videre kan f.eks. reduserende metallkationer, så som tinn(II)-, bly (II)-, kobber (I)-, mangan (II)-, titan (II)-, vanadium(II)-, molybden(III)- eller wolf r am(III)-forbindelser; hydrogenhalo-genider, så som hydrogenklorid, -bromid eller -jodid; hydrider så som komplekse' metallhydrider, f.eks. lithiumaluminium-, natriumbor- eller tributyltinn-hydrid; fosforforbindelser, så som fosforhalogenider, f.eks. fosfortriklorid eller -tri-bromid, fosforpentaklorid eller -oksyklorid; fosfiner, så som trifenylfosfin; eller fosforpentasulfid-pyridin; eller svovelforbindelser så som merkaptaner, tiosyrer, tiiofosfor-syrer eller ditiokarboksylsyrer, ditiorit eller svovelkom-plekser så som jod-pyridi-n-svoveldioksydkompleks, benyttes som i reduksjonsmidler.

Det er også mulig på hovedsakelig samme måte som beskrevet ovenfor for forbindelser av formel I å omvandle i mellomfor-forbindelser, f.eks. forbindelser av formlene II og IV,en

, svovelgruppe Y til sulfinyl eller sulfonyl, en sulfinylgruppe Y til sulfonyl eller en sulfonyl eller sulfinylgruppe Y til svovel, forutsatt at funksjonelle grupper som er tilstede som er følsomme overfor.de ovenfor nevnte oksydasjons- og

reduksjonsmetodene beskyttes med konvensjonelle beskyttelsesgrupper som beskrevet nedenfor.

Omvandlingene av forbindelser av formel I til andre forbindelser av formel I beskrevet ovenfor for restene -B-(Z) og Y

som definert under formel I, kan også overføres til fremstillingen og modifiseringen av tilsvarende substituenter innenfor hele molekylet.

Dersom noen av de omtalte mellomproduktene inneholder inter-fererende reaktive grupper, f.eks. karboksy-, hydroksy-, amino-eller merkapto-grupper, kan disse med fordel midlertidig beskyttes på et hvilket som helst trinn med lett fjernbare beskyttelsesgrupper. Valget av beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon avhenger av flere faktorer, f.eks. naturen av den funksjonelle gruppen som skal beskyttes, strukturen og stabiliteten av molekylet hvorav substituenten er den funksjonelle gruppen, og reaksjonsbetingelsene. Beskyttelsesgrupper som oppfyller disse betingelser og deres innføring og fjerning er kjent innen teknikken og er beskrevet f.eks. i J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 19 73. Følgelig beskyttes karboksygrupper, f.eks. i forestret form, f.eks. somi usubstituerte eller substituerte lavere alkylestere, så som metyl eller benzyl-estere, idet det lett er mulig å fjerne slike estergrupperinger under milde betingelser, spesielt alkaliske betingelser. Amino- og hydroksy-beskyttende grupper som kan fjernes under milde betingelser, er f.eks. acylrester så som lavere alkanoyl, eventuelt substituert med halogen, f.eks. formyl eller trikloracetyl, eller organisk silyl, f.eks. tri-laverealkylsilyl, så som trimetyl-silyl.

Avhengig av reaksjonsbetingelsene oppnås forbindelsene av formel I enten i fri form eller som et salt derav. En hvilken som helst resulterende base kan omvandles til et tilsvarende syre-addisjonssalt, fortrinnsvis under anvendelse av en terapeutisk nyttig syre eller anionveksler-preparat, eller resulterende salter kan omvandles til de tilsvarende frie basene, f.eks. under anvendelse av en sterkere base, så som et metall- eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller et kationutvekslingspreparat. På den annen side kan forbindelser av formel I som inneholder sure grupper, f.eks. karboksy- eller en fenolisk hydroksy-gruppe, omvandles til salter på i og for seg kjent måte ved behandling med en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -alkoksyd, et alkalimetall- eller jordalkalimetall-salt, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, ammoniakk eller et egnet organisk amin. De frie forbindelsene kan oppnås ved å behandle slike salter med en syre. På bakgrunn av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, forstås når en forbindelse refereres til i denne sammenheng også et tilsvarende salt, forutsatt at dette er mulig eller hen-siktsmessig under forholdene.

Forbindelsene av formel I inneholder minst et asymmetrisk karbonatom, dersom restene R-^ og R2 har forskjellige betyd-ninger. I disse tilfellene kan de foreligge som R- eller S-enantiomerer, såvel som enantiomerblandinger derav, så som et racemat. Foreliggende oppfinnelse er ment å innbefatte alle disse formene, også isomerene og blandinger av minst to isomerer, f.eks. en diastereoisomerblanding eller en enantiomerblanding, som blir mulig dersom ett eller flere ytterligere asymmetriske sentra er tilstede i molekylet.

En hvilken som helst resulterende blanding av diastereoisomerer, blandinger av racemater eller geometriske isomerer kan sepa-reres på basis av de fysiokjemiske forskjellene mellom bestand-delene, på kjent måte, til enkelte diastereoisomerer, racemater eller geometriske isomerer, f.eks. ved kromatografi og/ eller fraksjonert krystallisasjon.

En hvilken som1helst resulterende enantiomerblanding, så som racemater, kan oppløses til de optiske isomerene (antipodene) ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved rekrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, eller ved hjelp av mikro-organismer, eller ved f.eks. å omsette et surt sluttprodukt med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syren, og separerer saltene som oppnås på denne måten, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, til de diastereoisomere saltene, hvorfra de optisk aktive karboksylsyreantipodene kan frigjøres ved surgjøring. De basiske racemiske produktene kan på samme måte oppløses i de optiske antipodene, f.eks. ved separering av de diastereoisomere saltene derav, med en optisk aktiv syre, og frigjøre den optisk aktive basiske forbindelsen ved behandling med en standardbase. Racemiske produkter av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan følgelig oppløses til de optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller l-(tartrater, mandelater, kafersulfonater), eller av d- eller l-(cx-metylbenzylamin, cinkonidin, cinkonin, kinin, kinidin, efedrin, dehydroåbietylamin, brucin eller stryknin) salter. Fortrinnsvis isoleres den mest aktive av de to antipodene.

De ovenfor nevnte reaksjonene utføres ifølge standardfremgangsmåter i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene og er oppløsningsmidler for disse, av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller andre midler og/eller inerte atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller forhøyede temperaturer, f.eks. i et temperaturområde fra -20 til +200°C, fortrinnsvis ved kokepunktet for oppløsningsmidlene som benyttes og ved atmosfærisk trykk eller trykk over atmosfæretrykk. De foretrukne oppløsningsmidler, katalysatorer og reaksjonsbetingelser er angitt i de etterfølgende illustrerende eksemplene.

Forbindelsene, innbefattet deres salter, kan også oppnås i form av hydrater, eller innbefatte andre oppløsningsmidler som er benyttet for krystal1i sasj onen.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Dersom ikke annet er oppgitt, er alle inndampninger utført under redusert trykk, fortrinnsvis mellom ca. 0,1 og 130 mbar.

Eksempel 1

Til en omrørt oppløsning av 40,57 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en i 150 ml tørr pyridin tilsettes det 21,6 g etyltioglykolat. Deretter tilsettes det dråpevis 21,2 g trietylamln, mens reaksjonstemperaturen holdes under 10°C. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur, og avkjøling til 0-5°C, tilsettes det dråpevis 30 ml 3556 vandig oppløsning av kaliumhydroksyd. Etter 30 minutter utfelles etylesteren ved fortynning med 1,5 liter vann og suspensjonen omrøres i 90 minutter ved 3°C. Bunnfallet filtreres, vaskes med vann og krystalliseres i heksan. Ren etyl (4H-4-fenyl-tieno[3,2-c][l]benzopyran)-2-karboksylat oppnås som gule krystaller; smp. 107-108°C.

Eksempel 2

En oppløsning inneholdende 15 g 4-klor-3-formyl-6-metyltio-flav-3-en, 7,3 ml etyltioglykolat og 66 ml pyridin omrøres ved 7°C, det tilsettes 10,8 ml trietylamln. Etter 2 timers omrøring ved 50°C avkjøles oppløsningen til 3°C og 11 ml av en 50$ vandig oppløsning av kaliumhydroksyd tilsettes dråpevis. Etter 15 minutter tilsettes det 550 ml vann og omrøringen opprettholdes i 2 timer på et isbad. Bunnfallet oppløses i metylenklorid og denne organiske fasen vaskes med vann til pH 7, tørkes og inndampes. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av n-heksan og metylenklorid som elueringsmiddel. De beste fraksjonene krysalliseres fra en blanding av etanol og vann. Rent etyl (4H-8-nietyl-4-fenyl-tieno[3,2-c][l]benzotiopyran)-2-karboksylat oppnås; smp. 108-110°C.

Eksempel 3

Fremgangsmåten fra eks. 1 følges, men som utgangspunkt anvendes det 31,9 g 4-klor-6-fluor-3-formyl-krom-3-en (smp. 86°C). Rent etyl (4H-8-fluor-tieno-[3,2-c][l]benzopyran)-2-karboksylat oppnås; smp. 108°C. Utgangsmaterialet fremstilles ved kloroformylering av det tilsvarende 3-kromanonet (smp. 114-116°C), som i sin tur syntetiseres ifølge fremgangsmåten beskrevet i JACS 76, 5065 (1954).

Eksempel 4

Fremgangsmåten fra eks. 1 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 45,9 g 4-klor-2,2-dimetyl-6-fluor-3-formyl-krom-3-en (smp. 66-69°C). Rent etyl (4H-6Hiietoksy-tieno-[3,2-c] [l]benzotiopyran)-2-karboksylat oppnås; smp. 121-122°C. Utgangsmaterialet fremstilles ved kloroformylering av det tilsvarende 4-kromanonet (smp- 32-37°C), som i sin tur syntetiseres ifølge fremgangsmåten beskrevet i Synthesis 1978, 886.

Eksempel 5

Fremgangsmåten fra eks. 1 ble fulgt, men sem utgangsmaterlale ble det anvendt 36,1 g 4-klor-3-formyl-8-metoksy-tiokrom-3-en (smp. 99,5-100,5°C). Rent etyl (4H-6-metoksy-tieno-[3,2-c][l]benzotiopyran)-2-karboksylat oppnås; smp. 66°C. Utgangsmaterialet fremstilles ved kloroformylering av det tilsvarende 4-tiokromanonet (smp. 106-108°C), som i sin sur syntetiseres ifølge fremgangsmåten beskrevet i JACS 76, 5065

(1954).

Eksempel 6

Fremgangsmåten fra eks. 1 følges, men som utgangsmateriale ble det anvendt 31,6 g 4-klor-6-fluor-3-formyl-l,2-dihydronaftalen (smp. 53-54°C). Rent etyl (4,5-dihydro-8-fluor-naftol[l,2-b]tiofen)-2-karboksylat oppnås; smp. 78-79°C. Utgangsmaterialet fremstilles ved kloroformylering av det tilsvarende 3-tetralonet (smp. 63,5-65°C) beskrevet i JACS 89, 386

(1967).

Eksempel 7

Fremgangsmåten fra eks. 1 følges, men som utgangsmateriale ble det anvendt 28,8 g 3-klor-4-formyl-l ,2-dihydronaftalen. Etylesteren utfelles ikke ved fortynning med 1,5 liter vann, men ekstraheres fra blandingen med dietyleter. Rent etyl (4,5-dihydronaftol[2,l-b]tiofen)-2-karboksylat oppnås som en olje etter tørking og Inndamping av oppløsningsmidlet.

Eksempel 8

En oppløsning av 33,6 g etyl (4H-4-fenyl-tieno[3,2-c][l]benzopyran)-2-karboksylat og 20 g kaliumhydroksyd i 1 liter etanol oppvarmes under tilbakestrømming i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og resten oppløses i 600 ml vann. Oppløsningen surgjøres med 235 ml 556 vandig oppløsning av saltsyre, det dannede bunnfallet filtreres, vaskes med vann og tørkes. Dette faststoffet krystalliseres i 9856 etanol og ren 4H-4-fenyl-tieno-[3,2-c][l]benzopyran-2-karboksylsyre oppnås; smp. 258-260°C.

Natriumsaltet av denne karboksylsyren utfelles ved å behandle den omrørte suspensjonen av syren i varmt vann (90-100°C) med 1 ekvivalent vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Etter ekstrahering med kloroform inndampes den kl'are vandige oppløs-ning i vakuum. Resten tørkes over kaliumhydroksyd i vakuum.

Vanninnholdet i saltet bestemmes ved ''"H-NMR-spektroskopi i di-raetylsulfoksyd og ved mikroanalyse; smp. 215°C (dekomponering).

Mikroanalyse: Funnet : C 63,55 H 3,59 S 9,53 Na6,76 Beregnet for C18H13Na04S.0.5H20 : C 63,71 H 3,56 S 9,44 Na6,77

Eksempel 9

En oppløsning av 15 g etyl(4H-8-metyl-4-fenyl- tieno [3,2-c][l]-benzotiopyran -2-karboksylat og 8,9 g natriumhydroksyd i 382 ml etanol oppvarmes under tilbakestrømning i 1 time og inndampes. Resten oppløses i vann og denne vandige fasen vaskes med metylenklorid. Surgjøring med en 37% saltsyreoppløsning fører til utfelling av et produkt som krystalliseres fra en blanding av n-heksan og toluen. Ren 4H-8-metyl-4-fenyl-tieno-[3,2-c] [l],benzotiopyran -2-karboksylsyre oppnås som gule krystaller; 2mp. 205-209°C. Natriumsalt (fremstilt som beskrevet i Eks. 8): smp. 195°C (dekomponering).

Mikroanalyse:

Funnet : C 59,82 H 4,07 S 16,81 Na 6,03 Ber. for C19H]3<N>a02S2.1.17H20: C 59,76 H 4,09 S 16,58 Na 5,88

Eksempel 10

Fremgangsmåten fra eks. 8 ble anvendt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 27,8 g etyl(4H-8-fluor-tieno [3,2-c] [1]benzopyran)-2-karboksylat. Ren 4H-8-fluor-tieno [3,2-c][l]benzopyran-2-karboksylsyre oppnås; smp. 260°C.(dekomponering).

Natriumsalt mikroanalyse:

Funnet : C 46,74 H 3,34 S 10,37 F 5,95 Bergn.for C-^HgOjSFNa. 2H20: C 46, 76 H 3,27 S 10,40 F 6,16

Eksempel 11

Fremgangsmåten fra eks. 8 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 30,6 g etyl(4H-4,4-dimetyl-8-fluor-tieno-[3,2-c][1]benzopyran)-2-karboksylat. Ren 4H-4,4-dimetyl-8-fluor- tieno [3,2-c] [1]benzopyran-2-karboksylsyre oppnås;

smp. 234-238°C.

Natriumsalt mikroanalyse:

Funnet : C 53,84 H 3,74 S 10,33 F 6,03 Bergn.for C14H10<O>3SFNa.O.73H20:' C 53,65 H 3,69 S 10,23 F 6,06

Eksempel 12

Fremgangsmåten fra eks. 8 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 34,6 g etyl(4H-8-fluor-4-spirocykloheksyl-tieno [3,2-c] [1]benzopyran)-2-karboksylat. Ren 4H-8-fluor-4-spirocykloheksyl-tieno[3,2-c][1]benzopyran-2-karboksylsyre ble oppnådd; smp. 234-238°C

Natriumsalt mikroanalyse:

Funnet: : C 56,95 H 4,51 S 9,00 F 5,14 Bergn.for C17H1403SFNa. 1 H2<D: C 56,98 H 4,50 S 8,95 F 5,30

Utgangsmaterialet kan oppnås ved å omsette 4-klor-6-fluor-3-formyl-2-spirocykloheksyl-krom-3-en(smp. 77-80°C) med etyl-.tioglykolat analogt fremgangsmåten beskrevet i eks. 1. Den nevnte kloroformyl-forbindelsen fremstilles ved kloroformylering av det tilsvarende 4-kromanonet ["^H-NMR: . 5 =1,1-2,2 (10H,m); 2,75 (2H,s); 6,9-7,7 (3H,m)], som i sin tur syntetiseres ved fremgangsmåten beskrevet i. Synthesis 1978, 886.

Eksempel 13

Fremgangsmåten fra eks. 8 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 30,6 g etyl(4H-6-metoksy-tieno [3,2-c][l]benzotiopyran) -2-karboksylat. Ren 4H-6-metoksy-tieno [3,2-c][l]-benzo tiopyran -2-karboksylsyre oppnås; smp. 260°C.

Natriumsalt mikroanalyse:

Funnet • C 47,18 H 3,63 S 19,25 Bergn.for C^H^S.Na.l, 1^ 0: C 47,1<8> H 3,78 S 19,37

Eksempel 14

Fremgangsmåten fra eks. 8 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det benyttet 27,6 g etyl(4,5-dihydro-8-fluor-nafto[1,2-b]-tiofen) -2-karboksylat. Ren 4,5-dihydro-8-fluor-nafto [1,2-b]-tiofen -2-karboksylsyre ble oppnådd; 240-242°C.

Natriumsalt mikroanalyse:

Funnet : C 54,34 H 3,46 Na 8,13 Beregnet for C^HgO^SFNa. 0, 9H20: C 54,50 H 3,45 Na 8,03

Eksempel 15

Fremgangsmåten fra eks. 8 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 25,8 g etyl(4,5-dihydro-nafto[2,1-b]tiofen)-2-karboksylat. Ren 4, 5-dihydro-naf to [2,1-b ]tiof en-2-karbok-sylsyre ble oppnådd; smp. 205-208°C.

Natriumsalt mikroanalyse:

Funnet : C 58,50 H 4,02 S 12,04 Beregnet for C13R"902SNa. 0, 8H20: C 58,55 H 4,02 S 12,02

Eksempel 16

Til en omrørt oppløsning av 21 g 4-klor-3-formyl-tid<rom-3-

eri i 80 ml tørr dimetylsulfoksyd under nitrogen ble det tilsatt 15 g merkaptoravsyre. 36 ml trietylamin ble deretter tilsatt dråpevis og deretter ble reaksjonsblandingen holdt ved 90-100°C i 30 minutter. Blandingen ble så fortynnet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med dietyleter. Det organiske laget ble så ekstrahert med vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Etter surgjøring av det vandige laget ble produktet utfelt som en tjære. Det ble tatt opp i kloroform. Etter inndamping av oppløsningsmidlet ble resten rekrystallisert fra en blanding av kloroform og cykloheksan. Ren (4H-tieno [3,2-c]

[l]benzotiopyran -2-yl)eddiksyre ble oppnådd; smp. 106-110°C.

Natriumsalt mikroanalyse: (dannet som i Eks. 8):

Funnet : C 54,26 H 3,35 S 22,29 Beregnet for C^HgO^Na. 0, 2H20: C 54, 23 H 3,29 S 22,27

Eksempel 17

Fremgangsmåten fra eks. 16 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 19,3 g 4-klor-3-formyl-1,2-dihydro-naftalen. Ren (4,5-dihydro-nafto[1,2-b]tiofen -2-yl)eddiksyre ble oppnådd; smp. 103-105°C.

Natriumsalt mikroanalyse (fremstilt som beskrevet i Eks. 8): Funnet: C 62,72 H 4,30 S 11,60 Beregnet for C^H^C^SNa. 0, 1H20: C 62, 72 H 4,21 S 11,96

Eksempel 18

Fremgangsmåten fra eks. 16 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 17 g 4-klor-3-formyl-2-fenyl-krom-2-en. Ren (4H-4-fenyl--tieno [3,2-c][1]ben2opyran-2-yl)eddiksyre oppnås etter rekrystallisasjon i en blanding av metanol og vann;

smp. 105-110°C.

Natriumsalt mikroanalyse (fremstilt som beskrevet i Eks. 8): Funnet : C 62,67 H 4,35 S 8,70 Beregnet for C^B^ 3S03Na. 1H20: C 62,97 H 4,17 S 8,84

Eksempel 19

9,8 ml trietylamin tilsettes dråpevis til en omrørt, avkjølt (10°C) oppløsning av 13,5 g 4-klor-3-formyl-2-fenyl-krom-3-en og 12,3 g nydestillert 2-etylheksyl-tioglykolat i 60 ml pyridin. Omrøringen ved romtemperatur fortsettes i 2. timer. Deretter avkjøles blandingen (3-5°C) og 10,1 ml 50% vandig natriumhydroksyd tilsettes langsomt. Etter 30 minutter fortynnes blandingen med 800 ml vann, omrøres ved 20°C i 2 timer og ekstraheres med dietyleter. Eterekstraktene vaskes med vann, 2N saltsyreoppløsning, vann, tørkes deretter og inndampes.

Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel med kloroform. Rent farveløst oljeformig 2-etylheksyl-(4H-4-fenyl-tieno [3,2-c][1]benzopyran)-2-karboksylat oppnås;

TLC (Si02), CHC12/CC14 1:1) : Rf = 0,63.

Eksempel 20

En omrørt oppløsning av 17,6 g 4H-4-fenyl-tieno [3,2-c][l]-benzopyran-2-karboksaldehyd, 12,5 g malonsyre og 24 ml pyridin oppvarmes svakt inntil en klar o<p>pløsning oppnås. Deretter tilsettes 1 ml piperidin og oppløsningen oppvarmes langsomt til tilba'kestrømning. Etter 3 timers tilbakestrømning avkjøles oppløsningen og helles i vann. Etter surgjøring med saltsyre filtreres råproduktet fra, tørkes, rekrystalliseres fra etylacetat bg tørkes i vakuum. Ren 3-(4H-4-fenyl-tieno-[3,2-c] [l]benzopyran-2-yl)propensyre oppnås; smp. 235°C (dekomponering).

Mikroanalyse:

Funnet : C 71,88 H 4,28 0 14,46 S 9,59 Beregnet for C2QH14S03: C 71,84 H 4,22 O 14,35 S 9,19

Natriumsaltet fremstilles ved behandling av en oppløsning av 5 g av karboksylsyren i 300 ml aceton med en ekvivalent 1N-natriumhydroksyd. Oppløsningsmidlet inndampes og resten rekrystalliseres fra vann. Dette saltet er svakt lysfølsomt.

Eksempel 21

Til en suspensjon av 4,2 g 4-klor-3-formyl-flav-3-en i 10 ml pyridin tilsettes det en oppløsning av 2,6 g 2,5-dihydroksy-1,4-dithian og 2,2 g trietylamin i 11 ml pyridin. Etter om-røring over natten tilsettes det sakte 100 ml vann og bunnfallet samles, vaskes med vann, tørkes og krystalliseres i absolutt etanol. Rent 4H-4-fenyl-tieno [3,2-c] [1]benzopyran-2-karboksaldehyd oppnås; smp. 117-118°C.

Eksempel 22

Fremgangsmåten fra eksempel 21 ble anvendt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 4,7 g 4-klor-3-formyl-6-metyl-tioflav-3-en. Rent 4H-8-metyl-4-fenyl-tieno f3,2-c][l]-benzo tiopyran -2-karboksaldehyd oppnås som gule krystaller etter rekrystallisasjon i en blanding av n-heksan og aceton; smp. 106°C.

Eksempel 2 3

En oppløsning av 43,8 g 4H-4-fenyl-tieno [3,2-c][l]benzopyran-2-karboksaldehyd i 2 50 ml pyridin omrøres ved romtemperatur. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 20,85 g hydroksylamin-hydroklorid. Etter omrøring i 1 time ved 80°C og inndampning oppløses det resulterende faste stoff i metylenklorid, vaskes .med 2N-saltsyreoppløsning, deretter med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved høytrykksvæskekromatografi på silikagel ved å benytte en blanding avn-heksan og metylenklorid som elueringsmiddel. De beste fraksjonene ga rent 4H-4-fenyl-tieno [3,2-c][1]benzopyran-2-karboksaldehyd-(E)-oksim;

smp. 164-167°C.

Eksempel 24

Fremgangsmåten fra eks. 23 ble fulgt, men ved siden av produktet beskrevet i eksempel 23 fikk man en andre serie fraksjoner som tilsvarte rent 4H-4-fenyl-tieno :3,2-c] [1]benzopyran-2-karboksaldehyd-(Z)-oksim som et gult pulver; smp. 153-156°C.

Eksempel 25

Til en suspensjon av 2,9 g 4H-4-fenyl-tieno [3,2-c] [1]benzopyran-2-karboksaldehyd i 30 ml absolutt metanol tilsettes det 0,79 g natriumborhydrid. Etter hydrolyse med 10 ml vann, avdampes metanolen og produktet ekstraheres med metylenklorid. Den faste resten krystalliseres i en blanding av etylacetat og ligroin.. Ren gråhvit 4H-2-hydroksymetyl-4-fenyl-tieno [3,2-c]-

[l]benzopyran oppnås; smp. 100-101°C.

Eksempel 26

En suspensjon av 5,9 g 4H-2-hydroksymetyl-4-fenyl- tieno-[3,2-c][1]benzopyran og 5,8 g palmitoylklorid i 50 ml pyridin omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Etter filtrering tilsettes det 400 ml vann til filtratet. Bunnfallet som oppstår samles. Dette materialet oppløses i metylenklorid og denne organiske fasen vaskes med saltsyreoppløsning og deretter med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av n-heksan og metylenklorid som elueringsmiddel. Ren 4H-2-palmitoyloksy-metyl-4-fenyl-tieno £3,2-c][1]benzopyran oppnås som et hvitt pulver; smp. 64-65°C.

Eksempel 2 7

En suspensjon av 12,5 g fosforpentaklorid i 30 ml vannfri tetrahydrofuran omrøres ved romtemperatur. En oppløsning av 15,4 g 4H-4-fenyl- tieno [3,2-c][1]benzopyran-2-karboksaldehyd-(Z)-oksim i 100 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes dråpevis og omrøringen opprettholdes i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml nedknust is og nøytraliseres med 250 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Tetrahydrofuran inndam<p>es og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat.

Den faste resten krystalliseres i etanol. 4H-2-cyano-4-fenyl-tieno [3,2-c][1]benzopyran oppnås som orangefarvede krystaller; smp. 138-140°C.

Eksempel 28

Til en omrørt suspensjon av 1,57 g lithium-aluminiumhydrid

i 30 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur tilsettes det dråpevis en oppløsning av 7,96 g 4H-2-cyano-4-fenyl-tieno [3,2-c][l]-benzopyran i 50 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timers omrøring får reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C. Hydrolyse med 6,6ml

vann og 1,6 ml 15% natriumhydroksydoppløsning etterfølges av filtrering. Filtratet inndampes under vakuum og resten opp-løses i metylenklorid. Denne oppløsningen surgjøres med 50 ml lN-saltsyreoppløsning. Et bunnfall dannes som filtreres, vaskes med metylenklorid, tørkes og krystalliseres i vann. Rent 4H-2-aminometyl-4-fenyl-tieno [3,2-c] [l]benzopyran-hydroklorid oppnås; smp. 224-225°C.

Eksempel 29

10 g etyl(4H-4-fenyl-tieno ■ [3,2-c] [1]benzopyran)-2-karbok-sylat tilsettes en omrørt oppløsning av 0,1 g natrium i 500 ml absolutt metanol. En langsom strøm av ammoniakk bobles gjennom reaksjonsblandingen ved romtemperatur i en uke. Etter inndampning av metanolen tas resten opp med vann, filtreres, vaskes med vann til pH 7 og tørkes. Rent 4H-2-karboksamido-4-fenyl-tieno [3, 2-c][1]benzopyran oppnås som et svakt gult pulver; smp. 228-230°C.

i Eksempel 30

20,3 g 2-merkaptoacetamid oppløses i en basisk oppløsning av 9,8 g natriumhydroksyd i 180 ml metanol. Denne o<p>pløsningen tilsettes langsomt til en suspensjon av 55 g 4-klor-3-formyl-

i flav-3-en i 350 ml metanol. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur avkjøles reaksjonen til 3°C og bunnfallet filtreres, vaskes med vann og råproduktet rekrystalliseres i dioksan. Rent 4H-2-karboksamido-4-fenyl- tieno [3,2-c] [1]-benzopyran oppnås som svakt gule krystaller; smp. 228-230°C.

)

Eksempel 31

En blanding av 8,68 g 4H-2-cyano-4-fenyl- tieno , [3, 2-c] [^benzopyran, 2,15 g natriumazid, 1,77 g ammoniumklorid og 90 ml

; N,N-dimetylformamid oppvarmes og omrøres ved 80°C under nitrogen i 20 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og N,N-di-metylformamidet inndampes. Resten oppløses i 150 ml lN-vandig natriumhydroksydoppløsning- som deretter vaskes med metylenklo-

rid. Den vandige fasen surgjøres med 200 ml IN saltsyreopp-løsning og bunnfallet som dannes filtreres, vaskes med vann og tørkes. Rent 4H-2-(lH-tetrazol-1,2,3,4-5 -yl)-4-fenyl-tieno^

[ 3,2-c] [1]benzopyran oppnås som et beige pulver. TLC (SiC>2, metylenklorid/aceton/maursyre, 18:1:1), enkelt punkt,

Rf = 0,51.<_1>H-NMR (100 MHz, DMSO-dg):

6 (ppm) = 6,2 (lH,s): 6,8-7,6 (9H,m): 7,04 (lH,s); 7,8-8,6

(lH,s,NH)

Mikroanalyse:

Funnet : C 65,26 H 3,89 N 16,64 0 4,88 S 9,37 C18H12N4OS bere9net: c 65,05 H 3,64 N 16,86 0 4,82 S 9,65

Eksempel 32

En suspensjon av 4,65 g 4H-2-(lH-tetrazol-1,2,3,4,-5-yl)-4-fenyl- tieno [3,2-c] [l]benzopyran i 20 ml absolutt metanol om-røres ved romtemperatur under nitrogen. En oppløsning av 0,32 g natrium i 20;ml absolutt metanol tilsettes dråpevis. Etter at substratet er fullstendig forsvunnet, inndampes opp-løsningsmidlet. Den faste resten krystalliseres i vann, og rent 4H-2-(natrium-lH-tetrazolat-12,3,4-5-yl)-4-fenyl-tieno-[3,2-c][1]benzopyran oppnås.

<1>H-NMR (DMSO-dg); 6(ppm) =6,58 (lH,s); 6,8-7,6 (9H,m);

7,06 (lH,s); fravær av N-H.

Eksempel 33

En suspensjon av 10 g etyl(4H-4-fenyl-tieno \ 3,2-c] [l]benzopyran)-2-karboksylat i 100 ml absolutt etanol omrøres under nitrogen ved romtemperatur. Det tilsettes 10 g hydrazin-hydrat. Etter oppvarming av blandingen under tilbakestrømning i 45 timer får oppløsningen avkjøles. Bunnfallet filtreres, vaskes med etanol og tørkes. Rent 4H-2-hydrazinokarbonyl-4-fenyl-tieno [3,2-c][l]benzopyran oppnås; smp. 238-239°C.

Eksempel 34

En oppløsning av 8,29 g 4H-4-fenyl-tieno [ 3,2-c] [1]benzopyran-2-karboksaldehyd-(E)-oksim i 50 ml pyridin avkjøles til 0°C. Til denne oppløsningen tilsettes det 4,4 g acetylklorid og omrøringen fortsettes mens temperaturen får stige til 20°C. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk. Resten oppløses i metylenklorid, vaskes med en 1% vandig saltsyreopp-løsning, deretter med vann til pH 7, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende faste stoff krystalliseres i etylacetat. Rent 4H-4-fenyl- tieno [ 3,2-c] [l]benzopyran-2-karboksaldehyd-(E)-N-acetyl-oksim oppnås som gule krystaller; smp. 170-171°C.

Eksempel 35

En suspensjon av 10,2 g 4-(N-metylkarboksamido-metyltio )-2-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksaldehyd i en oppløsning av 1,5 g NaOH i 40 ml metanol omrøres ved 20°C i 30 minutter, filtreres deretter, vaskes med vann og tørkes. Rent pulveri-sert N-metyl-4H-2-karboksamido-4-fenyl- tieno <r>3,2-c] [1]benzopyran oppnås; smp. 241-242°C.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En oppløsning av 3,8 g NaOH og 8,5 ml N-metylmerkaptoacet-amid i 80 ml metanol tilsettes langsomt til en avkjølt opp-løsning av 20 g 4-klor-2-fenyl-2H-l-benzo<p>yran-3-karboksalde-hyd i 120 ml metanol. Etter 15 minutters omrøring tilsettes det 100 ml vann og reaksjonsblandingen inndampes. Ekstrak-sjon med metylenklorid, vasking av den organiske fasen med vann, tørking og inndamping gir et råprodukt som renses ved preparativ HPLC (Si02; CH2Cl2/aceton 9:1). Rent 4-(N-metylkarboksamido-metyltio )-2-fenyl-2H-l-benzopyran-3-kar-boksaldehyd oppnås; smp. 132-134°C.

Eksempel 36

En blanding av 0,66 g natrium(4H-4-fenyl- tieno 13,2-c][1]-benzopyran)-2-karboksylat, 0,36 ml benzylklorid og 5 ml N,N-dimetylformamid omrøres i 20 timer ved 70°C, blir deretter filtrert og inndampet. Resten krystalliseres i en blanding av etylacetat og metanol, slik at man får rent benzyl(4H-4-fenyl- tieno [3,2-c] [1]benzopyran)-2-karboksylat som svakt gule krystaller; smp. 138,5-140°C.

Eksempel 37

Ved å anvende fremgangsmåten fra eks. 36, men benytte 0,48 g 4-klorbenzylklorid, får man rent 4-klcrbenzyl(4H-4-fenyl-tieno [3,2-c][1]benzopyran)-2-karboksylat; smp. 137,5-139°C.

Eksempel 38

0,5 ml tionylklorid tilsettes en suspensjon av 1 g 4H-4-fenyl- tieno [3,2-c] [l]benzopyran-2-karboksylsyre i 20 ml metylenklorid. Etter 2 timers tilbakestrømning og inndampning. oppløses det rå syrekloridet i 20 ml metylenklorid;

denne oppløsningen omrøres kraftig ved 20°C med en 5 ml vandig oppløsning av 0,3 g natriumazid og 4 mg tetrabutyl-ammoniumklorid. Etter 75 minutter vaskes den organiske fasen med vann, tørkes og oppvarmes under tilbakeløp i en uke med 1,5 ml trifluoreddiksyre, nøytraliseres deretter, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Råproduktet renses ved filtrering over silikagel slik at man får rent 4H-4-fenyl-2-trifluor-acetylamino- tieno [3,2-c][1]benzopyran; smp. 174-176,5°C.

Eksempel 39

456 mg 4,5-dihydro-nafto[1,2-b] tiofen -2-karboksylsyre

[f.eks. DE-A- 1.953.809] behandles med 5 ml tionylklorid oppvarmes og omrøres i 2 timer. Overskuddet av tionylklorid avdampes og råproduktet tørkes. Syrekloridet oppløses i 5 ml metylenklorid og avkjøles til 0°C. Til denne oppløsningen til-

settes det sakte 5 ml konsentrert ammoniakkoppløsning. Etter 2 timers omrøring og inndampning oppløses det resulterende faste stoffet i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Den faste resten renses ved vasking i diisopropyl-eter og rekrystalliseres i metylen-klorid. Rent 4,5-dihydro-2- karboksamido-nafto[1,2-b]tiofen oppnås som et hvitt pulver; smp. 117-119°C.

Eksempel 40

Fremgangsmåten fra eks. 39 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 465 mg 4H-4,4-dimetyl-8-fluor- tieno [3,2-c][l]-benzopyran-2-karboksylsyre. Rent 4H-2-karboksamido-4,4-dimetyl-8-fluor- tieno [ 3,2-c] [1]benzopyran oppnås som et hvitt pulver etter rekrystallisasjon i metylenklorid; smp. 199-200°C.

Eksempel 41

Fremgangsmåten fra eks. 39 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 470 mg 4H-8-f luor-4-spirocyklo.heksyl-tieno-[ 3,2-c] [ 1]benzopyran-karboksylsyre. Rent 4H-2-karboksamid-8-fluor-4-spirocyklo'heksyl-tieno[3,2-c][l]benzopyran oppnås som et beige pulver etter rekrystallisasjon i metylenklorid; smp. 276-278°C.

Eksempel 4 2

51,4 mg 2-merkaptoacetamid oppløses i en basisk oppløsning av 24,6 mg natriumhydroksyd i 0,4 5 ml metanol. Denne oppløs-ningen tilsettes langsomt til en suspensjon av 100 ml 4-klor-3- formyl-krom-3-en i 0,5 ml metanol. Etter 16 timers omrøring ved romtemperatur avkjøles reaksjonen til 3°C, deretter tilsettes 4 ml vann og bunnfallet filtreres, vaskes med vann og råproduktet rekrystalliseres med en blanding av 1,2-dimetoksyetan og cykloheksan. Rent 4H-2-karboksamid- tieno [3 , 2-c] [1]-benzopyran oppnås som hvite krystaller; smp. 166-168°C.

Eksempel 43

Fremgangsmåten fra eks. 42 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-6-fluor-3-formyl-l,2-dihydronaftalen. Rent 4,5-dihydro-8-fluor-2-karboksamid-nafto[1,2-b]-tiofen oppnås som hvite krystaller etter rensing ved kolonne-kroraatografi [SiC^; n-heksar/aceton]; smp. 151-153°C.

Eksempel 44

Fremgangsmåten ,fra eks. 42 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-3-formyl- tiokrom -3-en. Rent 4H-2-karboksamid- tienoi [3,2-c] [ 1]benzotiopyran oppnås som hvite krystaller etter rekrystallisasjon i en blanding av 1,2-dimetoksyetan og cykloheksan; smp. 161-163°C.

Eksempel 45

Fremgangsmåten fra eks. 42 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-3-formyl-6-metyl-tioflav-3-en. Rent 4H-2-karboksamid-8-metyl-4-fenyl- tieno [3,2-c] [1]benzotiopyran oppnås som hvite krystaller etter rekrystallisasjon i en blanding av 1,2-dimetoksyetan og cykloheksan smp.208-210°C.

Eksempel 46

Fremgangsmåten fra eks. 42 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-3-formyl-4'-hydroksy-flav-3-en. Rent 4H-2-karboksamid-4-(4-hydroksyfenyl)-tieno [3,2-c][l]-benzopyran oppnås som svakt rosa-hvite krystaller etter re-krystallisas jon i en blanding av metanol og aceton;

smp. 228-230°C.

Eksempel 47

Fremgangsmåten fra eks. 42 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-3-formyl-5-hydroksy-flav-3-en. Rent 4H-2-karboksamid-9-hydroksy-4-fenyl-tieno [3,2-c][1]benzopyran oppnås som hvite krystaller etter rekrystallisasjon i en blanding av metanol og aceton; smp.259-262°C.

Eksempel 48

Fremgangsmåte fra eks. 4 2 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-3-formyl- tiof lav-3-en. Rent 4H-2-karboksamid-4-fenyl- tieno [3,2-c] f 1]benzotiopyran °pp-nås som hvite krystaller etter rekrystallisasjon i en blanding av aceton og vann; smp. 190-191°C.

Eksempel 49

Fremgangsmåten fra eks. 42 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-3-formyl-8-metoksy-tiokrom 3-en. Rent 4H-2-karboksamid-6-metoksy-fcieno [3,2-c][l]benzopyran oppnås som svakt gule krystaller etter rekrystallisasjon i en blanding av 1,2-dimetoksyetan og cykloheksan;

smp. 205-209°C.

Eksempel 50

Fremgangsmåten fra eks. 4 2 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-6-fluor-3-formyl-krom-3-en. Rent 4H-2-karboksamid-8-f luor- tieno [ 3 , 2-c ][ 1'] benzopyran oppnås som hvite krystaller etter rekrystallisasjon i 1,2-dimetoksyetan; smp. 180-182°C.

Eksempel 51

Fremgangsmåten fra eks. 4 2 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 100 mg 4-klor-3-formyl-l-metyl-1,2-dihydronaftalen. Rent 4,5-dihydro-5-metyl-2-karboksamid-nafto-ti , 2-b] tiof en oppnås som hvite krystaller etter rensing ved kolonnekromatografi (SiC^; n-heksan/aceton); smp. 167-169°C.

Eksempel 52

En oppløsning av 300 mg etyl(4H-8-metyl-4-fenyl- tieno [3,2-c]-[l]benzotiopyran) ,-2-karboksylat i 3 ml diklormetan behandles ved 0°C med 173 mg 3-klor-perbenzosyre. Etter 5 minutter hydrolyseres oppløsningen med natriumbikarbonat-oppløsning, vaskes med en vandig oppløsning av natrium tiosulfat, deretter med vann. Etter inndampning, renses råproduktet ved kolonnekromatografi [Si02; n-heksar/etylacetat 2:1]. Rent etyl(4H-8-metyl-4-fenyl- tieno [3,2-c] [ 1]benzotiopyran -5-oksyd)-2-kar-boksylat oppnås som et hvitt pulver; smp. 150,5-153°C.

Eksempel 53

Fremgangsmåten fra eks. 52 ble fulgt, men som utgangsmateriale ble det anvendt 346 mg 3-klor-perbenzosyre ved 20°C. Rent etyl(4H-8-metyl-4-fenyl- tieno [3,2-c][1]benzotiopyran -5,5-dioksyd)-2-karboksylat oppnås uten kolonnekromatografi som et hvitt pulver; smp. 185-188°C.

Eksempel 54

( + )-natrium 4-H-4-fenyl-tieno [ 3,2-c] [1]benzopyran-2-karbok-sylat, teting = +89° (c = 0,5 metanol) fremstilles ifølge eks. 1 og 8 på samme måte som det tilsvarende racemat, men med utgangspunkt i den rene enantiomere 4-klor-3-formyl-flav-3-en som oppnås ved kloroformylering av (+)-flavanon [(+) ved 436 nm] som beskrevet i eks. 1 i EP-A-139615.

Analogt fremstilles (-)-natrium 4H-4-fenyl-tieno ;3,2-c][l]-25 o benzopyran-2-karboksylat, [a]43g = -89 (c = 0,5, metanol), med utgangspunkt i den rene enantiomere 4-klor-3-formyl-flav-3-en som fremstilles ved kloroformylering av (-)-flavanon [(-) ved 436 nm]. Fremstillingen av (+)- og (-)-flavanon er beskrevet f.eks. i Tetrahedron Lett. 26, 2305 (1970) og Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 87, 161 (1975).

Eksempel 55

(+)-4H-2-karboksamid-4-fenyl- tieno [3,2-c][1]benzopyran, ^436 = +110° 'c = °'5' aceton) fremstilles ifølge eks. 30 på samme måte som det tilsvarende racemat, men med utgangspunkt i den rene enantiomere 4-klor-3-formyl-flav-3-en som oppnås ved kloroformylering av (+)-flavanon [(+) ved 436 nm] ifølge EP-A-139615.

Analogt fremstilles (-)-4H-2-karboksamid-4-fenyl- tieno [3,2-c]-2 5 o [1 ]benzopyran, '^^^e ~ _110 'c = °'5' aceton) med utgangspunkt i den rene enantiomere 4-klor-3-formyl-flav-3-en som oppnås ved kloroformylering av (-)-flavanon [(-) ved 436 nm].

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I hvori ringen A er usubstituert eller monosubstituert med Ci-C4-alkyl, hydroksy, C1-C4-alkoksy eller halogen, R^ står for hydrogen, C1-C4-alkyl, fenyl eller hydroksy-fenyl, R2 står for hydrogen eller C1-C4-alkyl, eller gruppen -CR1R2— står for spiroheksyl, Y er metylen, oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, X står for en toverdig rest -S-C[-B-Z]=CH-, hvis svovelgruppe S er bundet direkte til a— eller P—posi-sjonen på det bicykliske ringsystemet, B står for en direkte binding, C1-C4-alkylen eller C2-C4-alkenylen, og Z står for karboksy, C^-C^o-alkoksykarbonyl, f enyl-C1-C4-alkoksykarbonyl, halogen-fenyl-C1-C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-C4-alkyl-karbamoyl, amino-karbamoyl, cyano, 5-tetrazolyl, formyl; iminometyl som er substituert med hydroksy eller Ci-C4-alkanoyloksy; halogen-C1-C4-alkanoylamino, hydroksy, C^-C^g-alkanoyloksy eller amino; under den forutsetning av ringen A må være monosubstituert ved en av substituentene nevnte ovenfor dersom og R2 begge er hydrogen, Y står for oksygen eller svovel og X er (a)-S-C(-COOH)=CH-(p); og under den forutsetningen at R- ± må være fenyl eller hydroksy-fenyl dersom R2 står for hydrogen, Y står for metylen og X er (cx)-S-C-(-Z) =CH-(3) ; en optisk isomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den innbefatter a) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori X står for gruppen -S-C[-B-Z]=CH- hvori B er en direkte binding og Z står for karboksy, Ci-<C>iø-alkoksykarbonyl, fenyl-C^-C4~ alkoksykarbonyl, halogen-fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C4-alkylkarbamoyl, aminokarbamoyl, cyano, 5-tetrazolyl, formyl eller iminometyl som er substituert med hydroksy eller C1-C4-alkanoyloksy, omsetning av en forbindelse av formel II hvori en av restene X^ og X2 står for en avspaltbar gruppe og den andre er fritt eller modifisert formyl, med en forbindelse av formel III eller et alkalimetallmerkaptidsalt derav, hvor Z har betydningen angitt ovenfor, eller a') for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori X står for en gruppe -S-C[—B-Z]=CH— hvori B er C1-C4-alkylen eller C2-C4-alkenylen og Z har betydningen angitt under formel I, eller hvori B er en direkte binding og Z står for karboksy, Ci-<C>^Q-alkoksykarbonyl, fenyl-C1-C4-alkoksykarbonyl, halogen-fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C4-alkyl-karbamoyl, amino-karbamoyl, cyano,5-tetrazolyl, formyl eller iminometyl som er substituert med hydroksy eller C1-C4-alkanoyloksy, omsetning av en forbindelse av formel II som definert ovenfor med en forbindelse av formel Illa eller et alkalimerkaptidsalt derav, hvori Z og n har betydningen angitt under formel I og L står for en rest som aktiverer den nabostående gruppen CH for reaksjon med den frie eller modifiserte formylgruppen, hhv. X± eller X2 av formel II, og som, i tillegg, eventuelt avspaltes under reaksjonen etter ett eller flere etterfølgende reaksjons-trinn; og/eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr karboksy, hydrolysering av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er C^-C^o-alkoksykarbonyl, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr forestret karboksy, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvor -B-Z er karboksy med den egnede alkoholen eller et funksjonelt modifisert derivat derav, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr karbamoyl, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er karboksy eller C^- C^-alkoksykarbonyl med ammoniakk, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr amino-karbamoyl, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er C1-C4-alkoksykarbonyl med hydrazin, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr C^-Cig-alkanoyloksymetyl eller iminometyl substituert med Ci-C4-alkanoyloksy, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er hydroksymetyl eller iminometyl substituert med hydroksy henholdsvis med et egnet acyleringsmiddel, eller for fremstillingen av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr 2-karboksyetenyl, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er formyl med malonsyre og dekarboksylering av den resulterende temporære dikarboksylsyren, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr iminometyl substituert med hydroksy, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er formyl med hydroksylamin, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr hydroksymetyl, reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er formyl, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr cyano, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er iminometyl substituert med hydroksy med et dehydratiseringsmiddel, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr aminometyl, reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er cyano, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori gruppen -B-Z betyr trifluoracetylamin, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori -B-Z er karboksy, først med tionylklorid og deretter med alkalimetallazid og trifluoreddiksyre, eller for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori Y står for sulfinyl eller sulfonyl, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori Y er svovel; og/eller overføring av et resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller overføring av en resulterende fri forbindelse av formel I som har salt-dannende egenskaper til et salt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4H-2-karboksamido-4-fenyl-tieno[3,2-c][ljbenzopyran, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.