NO831950L - Farmasoeytiske preparater inneholdende (+)-cyanidan-3-ol-derivater, deres anvendelse, nye substituerte (+)-cyanidan-3-ol-derivater og fremgangsmaater til deres fremstilling - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder farmasøytiske preparater inneholdende 6- og/eller 3-substituerte (+)-cyanidan-3-ol-derivater og den terapeutiske anvendelsen derav.

Det er funnet at 6- og/eller 8-substituerte (+)-cyanidan-3-ol-derivater har verdifulle farmakologiske egenskaper.

Oppfinnelsen gjelder derfor spesielt farmasøytiske preparater inneholdende (+)-cyanidan-3-ol-derivater med formelen I

hvori R' og R" er hydrogen, en usubstituert eller substituert hydrokarbonradikal, eller heterocyklisk radikal, halogen, formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, fri eller foreteret eller foresteret hydroksyl, fri, foreteret eller oksydert merkapto, usubstituert eller substituert sulfamoyl, acyl eller usubstituert eller substituert arnino, hvor imidlertid R' og R" ikke begge samtidig kan være hydrogen, og R^, R^, R^r R^og R5hver er hydrogen eller en usubstituert eller substituert hydrokarbon-radikal, og R2og R^sammen også kan være en usubstituert eller substituert rnetylengruppe, og R^også en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

Lavere radikaler i det følgende er spesielt de med opptil 7, spesielt opp til 4, karbonatomer.

En usubstituert eller substituert hydrokarbonradikal R',

R", R^, R 21 R0/R^og R,- er eksempelvis: en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aro-rnatisk-alif atisk eller heterocyklisk-alifatisk radikal.

Kn alifatisk hydrokarbonradikal som er usubstituert eller substituert, er spesielt en alkyl- såvel som en alkenyl-eller alkynyl-radikal, spesielt en laverealkyl- såvel som en iavere-alkenyl- eller laverealkynyl-radikal. Substituenter og alifatiske hydrokarbonradikaler er eksempelvis: frie, foresterede eller foreterede hydroksylgrupper, frie eller foreterede merkaptogrupper, som f.eks. lavere alkanoyloksy-, laverealkoksy- e.ller laverealkenyloksy-grupper, laverealkyltio, laverealkylsulfinylgrupper, halogen eller nitro, og også frie eller foresterede karboksylgrupper, som f.eks. lavere alkoksykarbonyl.

Laverealkylgrupper er eksempelvis: metyl- såvel som etyl- , n.propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, n-heksyl-, isoheksyl- eller n-heptylgrupper; lavere alkenylgrupper er eksempelvis: vinyl-, allyl-, 1-propenyl-, isopropenyl-,

1- eller 2-metylallyl- eller 2- eller 3-butenyl-grupper,

og laverealkynylgrupper er eksempelvis: propargyl-.eller 2- butynylgrupper. Substituerte laverealkylgrupper er eksempelvis: nitrolaverealkylgrupper, hydroksylaverealkyl-grupper, trifluormetylgrupper, hydroksycyanolaverealkyl-grupper, hydroksyaminolaverealkylgrupper, laverealkyltio-lavere-alkylgrupper, acylalkylgrupper eller en fri eller foresteret karboksy-lavere-alkyl-gruppe, f.eks. en lavere alkoksykarbonyl-lavere-alkylgruppe, f.eks. metoksykarbonyl-etylgruppe, en usubstituert eller substituert iminolavere-alkylgruppe, som f.eks. en fri eller foresteret hydroksyimino-lavere-alkylgruppe, en lavere-alkyliiaino- eller usubstituert eller substituert fenylimino-lavere-alkyl-gruppe, en acyloksy-imino-laverealkylgruppe, di-lavere-alkylammonium-laverealkylgruppe, en amino-lavere-alkyl-gruppe, en dilavere-alkylamino-lavere-alkylgruppe eller

en lavere-alkylenamino-lavere-alkylgruppe, f. eks. en pyrrolidino- eller piperidino-laverealkylgruppe. En ytterligere mulig substituert laverealkylgruppe er den lavereal-kylgruppen substituert med en 2 , 2-di-lavere-aikyl-4 , 6-diokso-1,3-dioksan-5-ylicengruope, som f.eks. (2,2-dimetyl-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-yliden)-metyl. Substituerte lavere alkenylgrupper er eksempelvis frie eller foresterede karboksy-lavere-alkenylgrupper, nitro-lavere-alkenylgrupper,

1averealky1-sulfiny1-lavere-alkeny1-grupper, laverealkyl-sulfony1-lavere-alkenyl-grupper eller aryl- eller lavere-alky 1tio-lavere-alkenylgrupper.

En substituert eller substituert cykloalifatisk eller cyklo-alif atisk-alif atisk radik£il er eksempelvis en mono-, bi-eller poly-cyklisk cykloalkyl- eller cykloalkeny1-radikal eller en cykloalkyl- eller cykloalkenyl-laverealkyl- eller lavérealkeny1-radikal, hvori cykloalkylradikalen inneholder opp til 12, f.eks. 3-8, spesielt imidlertid 3-6, ringkarbonatomer, mens en cykloalkenylradikal har eksempelvis opp til 12, fortrinnsvis imidlertid 5-6, karbonatomer, og en eller to dobbeltbindinger. Den alifatiske delen til en cykloalifatisk-alifatisk radikal, kan inneholde opptil 7, men fortrinnsvis opptil 4, karbonatomer. De nevnte cykliske radikaler kan om ønsket være mono-, di- eller poly-substituerte, på en måte som er analog med den som gjelder for de aromatiske radikalene angitt nedenfor.

En usubstituert eller substituert aromatisk hydrokarbonradikal er eksempelvis en monocyklisk, bicyklisk eller polycyklisk aromatisk radikal, som f.eks. fenyl- eller naftyl-radikalen, som kan være mono-, di- eller polysubstituert. Disse radikaler substitueres fortrinnsvis med en fri eller foresteret karboksygruppe, som f.eks. metoksykarboriyl, med hydroksyl eller halogen, som f.eks. brom eller fluor, eller med laverealkyl, f.eks. metyl, eller med laverealkoksy,

som f.eks. metoksy, eller med en nitrogruppe eller med en usubstituert eller substituert aminogruppe, f.eks. dime-

ty lami no-gruppen e 1 lei" me ty lend i ok sy gruppen.

£t usubstituert eller substituert aromatisk-alifatisk hydrokarbon er eksempelvis en alifatisk hydrokarbonradikal med opptil 3 mono-, bi- eller polycykliske, aromatiske radikaler som også kan være substituerte. Den er spesielt fenyl-lavere-alkyl og også feny1-lavere-alkenyl eller fenyl-lavere-alkynyl. Disse radikaler kan om ønsket være mono-di— eller polysubstituerte i den aromatiske delen, og også

i den alifatiske delen. En heterocyklisk radikal som sådan eller i den heterocykliske-alifatisk gruppe, er spesielt en monocyklisk radikal. Den kan imidlertid også være bicyklisk eller polycyklisk, og er spesielt en aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza- eller diaza-cyklisk radikal, som er mettet eller umettet, f.eks. av aromatisk karakter, og fortrinnsvis inneholder 2-7 ringkarbonatomer. Disse radikaler kan være mono-, di- eller polysubstituerte i den cykliske delen som angitt for aromatiske radikaler ovenfor. De alifatiske radikalene i en heterocyklisk-alifatisk radikal, kan ha den betydning som er gitt ovenfor for den alifatiske delen av de cykloalifatisk- eller aromatisk-alifatiske radikalene.

Halogenatomer betegnet med R' og R" er spesielt fluor, jod og særlig brom. De kan imidlertid også være kloratomer.

Fri eller funksjonelt modifisert karboksyl er eksempelvis karboksy, foresteret karboksyl, spesielt lavere-alkoksykarbonyl, som f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, amidert karboksyl, spesielt karbamoyl som er fri eller substituert med alkyl, med di-lavere-alkylamino-alkyl eller med fenyl som er usubstituert eller for sin del substituert med halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, og også cyano-gruppen.

Foresterede eller foreterede hydroksylgrupper eller foreterede merkaptogrupper er spesielt laverealkoksy, også substi tuert laverealkoksy, f. eks. med halogen, hydroksyl, mono-eller ai-laverealkylaraino eller epoksy, de er også lavere-alkenyloksy, cykloalkyloksy, fenyloksy-, fenylalkoksy eller laverealkoksy substituert med raono-aza, mono-oxa- eller mono-tia-monocykliske forbindelser av aromatisk karakter, som f.eks. pyridyl-lavere-alkoksy, furyl-lavere-alkoksy eller tisny1-lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, fenyltio eller fenyl-lavere-alkyltio, trifiuormetyImerkapto, lavere-alkoksy-karbonyloksy, laverealky1tiokarbamyloksy, di-lavere-alkylkarbonyloksy eller lavere-alkanoyloksy, inkludert formyloksy, lavere-alkanoyltio eller usubstituert eller substituert benzoyloksy, f.eks. usubstituert eller ytterligere substituert hydroksybenzoyloksy eller benzoyltio.

Acylradikalene fra en alifatisk karboksylsyre er spesielt acylradikalene fra alkankarboksylsyrer, spesielt lavere-alkankarboksylsyrer, eller lavere-alkandikarboksylsyrer, men også fra alkenkarboksylsyrer, spesielt fra lavere-alkenkarboksylsyrer eller lavere-alkendikarboksylsyre, og også fra substituerte lavere-alkankarboksylsyrer, som f.eks. trifluoreddiksyre.

Acylradikalene R', R" og R^fra cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske karboksylsyrer, har både for ring- og for den eventuelt tilstedeværende alifatiske delen, de ovenfor angitte betydninger til de tilsvarende hydrokarbonradikaler. De kan også ha substituenter, f.eks. hydroksyl, halogen, laverealkyl og også laverealkoksy. En aromatisk acylradikal er eksempelvis benzoylradikalen.

En usubstituert eller substituert aminogruppe kanvære en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe. I de to sistnevnte aminogrupper, kan nitrogenet som substituenter har usubstituerte eller substituerte alifatiske, cykloalifatiske cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske og også aralifatiske hydrokarbonradikaler. To substituenter tatt sammen kan imiclertio. også være en usubstituert eller substituert 2-vercig alifatisk hydrokarbonradikal, f.eks. en laverealky-lenradikal eller laverealkenylenradika.1, i hvilken karbon-atomehe i kjeden kan være avbrutt av et heteroatom, f.eks. oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen .

Sekundære eller tertiære aminogrupper er eksempelvis: lavere-alkylamino- eller di-lavere-alkylamino-grupper, som f.eks. raetylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, n-propylamino, di-n-propylamino, isopropylamino, di-isopropylamino eller di-n-butylamino. Hydroksyl-substituerte lavere-alkylamino- eller di-lavere-alkylarnino-grupper, i hvilke hydroksyIgruppen er skilt fra nitrogenatomet med minst 2, fortrinnsvis med 2 eller 3, karbonatomer, er eksempelvis : 2-hydroksyetylamino-, N- ( 2-hydroksyetyl) -N<T->metylamino- eller di-(2-hydroksyetyl)-amino-gruppen, cykloalkyl-amino_eller N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino er eksempelvis cykloheksylamino- eller N-cyklopentyl-N-metylamino-gruppene.

Fenyl-lavere-alkylainino- eller W-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylaminogruppene, er eksempelvis benzylamino- eller N-benzy1-N-mety1amino-gruppen.

Lavere-alkylenamino med 3-8, fortrinnsvis 5-7, ringatomer er eksempelvis: pyrrolidino, 2,5-dimetyl-pyrrolidino, pip-eidino, 2-metyl-piperidino, 3-etyl-piperidino, heksahydro-lH-azepino eller oktahydroazocino. Lavere-alkenylenamino, fortrinnsvis med 5-7 ringatomer, er eksempelvis 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-y1 og 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridy1.

Nevnt som azaalkylenamino. med 6-8, fortrinnsvis 6, ringatomer i hvilken aza-nitrogenatomet er usubstituert eller fortrinnsvis substituert med eksempelvis laverealkyl, hydroksy-lavere-alkyl, fenyl, fenyl-laverealkyl eller pyridyl, og er skilt med minst 2 karbonatomer fra amino-nitrogen atomet, er eksempelvis piperazino, 4-metylpiperazino og 4-(2-hydroksyetyl)-piperazino.

Nevnes som sekundære eller også som tertiære aminogrupper

i denne forbindelse, skal egsa aminogrupper som er substituert med arylamino- eller arvlimino-grupper, f.eks. fenylhydrazino- eller fenylazo- eller laverealkylamino- eller lavere alkylimino-grupper, f.eks. metylhydrazino eller me tylazo.

Substituenter på metylengruppen som kan dannes av P^og

Rnsammen, er spesielt usubstituerte eller substituerte hydrokarbonradikaler, som er beskrevet ovenfor, og er eksempelvis difenyl-2,2'-ylen og når metylengruppen inkluderes, eksempelvis fluoren-9,9-yliden.

Forbindelsene i de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, har verdifulle farmakologiske egenskaper. De viser spesielt en interessant aktivitet ved å hindre nekrose og hepatisk fibrose, og i tillegg inhibere lipoper-oksydasjon. De har også immunomodulerende og anti-inflammatoriske egenskaper, og kan inhibere frigjøring av lysosomale enzymer ved økning av stabiliteten til lysosomale membraner. De kan videre innvirke på den vaskulære permeabiliteten og tonus. De kan også modifisere viskoelastisiteten ved slimutskillelse og stimulere den mukosileære transporten i bronkiene.

De er nyttige ved behandling av ledersykdommer som f.eks. akutt hepatitt (viral, alkoholisk, toksisk), steatose, kronisk hepatitt og cirrhose, spesielt de som er av alkoholisk opprinnelse.

Modifikasjon av eksperimentell hepatitt indusert av galaktosamin, karbontetraklorid eller etylalkohol kan vises hos rotter som er forhåndsbehandlet med disse forbindelser, enten oralt eller intraperitonealt i doser varierende fra 25 til 200 mg/kg i akutt eller kronisk administrasjon enten i preventiv eller helbredende terapi. I akuttstudier av-lives dyrene 24 eller 48 timer etter administrasjon av det; toksiske midlet og leverfunksjonen måles ved hjelp av følgende tester:

BSP-klaring

plasiuanivå av bilirubin

plasmanivå av transaminase

triglyceridniva

totale leverlipider.

I de kroniske forsøkene males leverkollagennivået i tillegg til de ovenfor nevnte parametere. Typiske resultater oppnådd i den akutte gala.ktosarninhepat itt hos rotter, vises i den følgende tabellen.

Virkningen på normal eller patologisk stoffskifte i rotte-iiepatocytter som holdes i live, kan demonstreres på isolerte rottehepatocytter ved å anvende•teknikken til Berry a Friend (u. Cell. Biol. 43, 505-520 (1969)) ved å inkubere dem i 2 ral Krebs-Ringer fysiologisk løsning i narvar av en av forbindelsene i mengdex"som varierer fra 0,1 til 1 mg/ml og med tilsetning av forskjellige hepatotoksiske substanser. På den annen side, kan iniiibering av lipooeroksydasjon ved hjelp av karbontetraklorid påvises ved a anvende metoden til Comporti, Sacconi og Danzani, (enzymo.logia, 28, 185-203 (1965)), og intensiteten til lipoperoksydasjonen i nærvær av disse nye substansene i konsentrasjoner som varierer mellom 5 og 50 ura pr. 4 ml måles ved å bestemme mengden av dannet malonsyredialdehyd.

Disse forbindelser er også nyttige ved behandling av sykdommer som omfatter forandring av organismens immunologiske respons, som f.eks. alle tilbakekommende eller forlengede virusinfeksjoner: som f.eks. hepatitt forårsaket av både virus B og ikke-A-ikke-B, eller tilbakevendende herpes, eller for behandling av sykdommer i hvilke en stimulering av organismens forsvarsmekanismer kan medføre helbredelse eller forbedring av pasientens tilstand. Dette er spesielt tilfelle i virus-, bakterie- eller parasitt-infeksjoner, cancerpåvirkriinger og hele gruppen av autoimmune sykdommer som f.eks. revmatoid polyartritt.

Disse forbindelsers immunomodulerende egenskaper vises bare ikke i neoplastiske modeller, men også ved hjelp av løpende immunologiske studier. Således er oppdagelse av disse verdifulle immunomodulerende egenskaper mulig ved å anvende levkemi L1210 Ha-modellen i tre typer av forsøk på mus.

F.eks. behandles isogene CD2Fl-mus pa dag 0 med 10 7 bestrålte L1210-celler og inokkuleres på dag 14 med forskjellige mengder levende celler som har samme isogene levkemi. Virkningen av disse forbindelsene, som administreres før

og etter inokkulering, demonstreres ved en øket livslengde

og ot storre antall overlevende på dag 30. I tillegg inokkuleres CD2Fl-mus med 10 L1210 Ha-celler og injiseres følgende dag med 10 bestrålte tumorceller. De aktuelle forbindelser administreres før og etter inokkulering. Virkningen av disse forbindelser, administrert som ovenfor,

er meget positive, idet de øker både livslengden og antallet overlevende ved 60 dager. Tilleggsvirkninger hos dyr som tidligere var immunonedtrykt ved doser på 150 mg cyklofos-famid pr. kg bekrefter også disse resultater, fordi de viser at dyrenes reaktivitet var intakt. Endelig ga CD2Fl-mus som var transplantert med 10 L1210 Ha-celler, og så behandlet den følgende dag med Adriamycin, det samme bevis på

den nyttige effekten til disse forbindelsene, når de administreres i et doseringsornråde mellom 10 og 500 mg/kg.

Disse forbindelsene har en nytteeffekt ikke bare på ascit-iske tumorer eller på levkemi, men også på en fast tumor, dvs. Lewis Lung (3LL) karsinom hos mus. Denne neoplastiske modell anses av E.O.R.T.C som den som ligner humane tumorer mest. Forbindelsene viser positive resultater på signifikant måte i tre undersøkelsesserier. Forbindelsene administreres i 10 dager til C57 BL/6-mus som er infisert med isogen tumor 3LL. De gis også etter behandling med metyl-CCNU (metyl-lomustin) i et doseringsområdet mellom 10 og 500 mg/kg til dyr med tumor. De virker også ved å begrense utviklingen av metastaser når den primære tumoren er fjernet kirurgisk.

Disse forbindelser har også immunostimulerende aktivitet. Således er deres farmasøytiske potensial påvist i in vivo undersøkelser, ved å vise deres evne til å øke den cytotoksiske kapasiteten hos rensede makrofager mot cancercel-ler. Disse makrofager hvis kapasitet er øket betydelig av disse' substanser, antas faktisk å spille en viktig rolle både i motstand mot tumorer og regulering av immunologisk reaktivitet.

Disse forbindelsene har også klart vist sitt terapeutiske potensiei.1 ved a vise uten noen mulighet for tvil, sin positive virkning pa antilegemeproduksjon i ikke-neoplastiske tilstander, hvilket beviser at deres virkning faktisk er forårsaket av vertens reaktivitet. i-iår CD2Fl-mus injiseres uied 10° saue-erythrocytter (SRBC) eller med 0,5um polysakka-rid av pneumococcer 5.III, ide antallet miltceller som kan produsere spesifike antilegemer, økes signifikant, slik cet lean vises i det hemolyttiske plateforsøket ifølge Jerne&Nordin.- Antilegcmene måles ved toppavlesninger enten etter enkle eller gjentatte injeksjoner av en av disse forbindelsene .

Idet disse forbindelser stabiliserer lysosomale membraner, øker den cytotoksiske kapasiteten til makrofaget og minsker vaskulær permeabilitet, er de endelig anvendbare for behandling av sykdomstilstander som f.eks. akutt og kronisk bronkitt i hvilken den eksisterende patologi med hypersekresjon kompliseres både av kroniske inflammatoriske reaksjoner og tilbakevendende infeksjoner.

Disse forbindelser modifiserer viskoelastisiteten til slim-avsondring, de stimulerer den mucusiliære transporten i bronkiene og de virker avslappende på de glatte muslkene i bronkiene. Disse egenskaper gjør forbindelsene nyttige for behandling av sykdommer i luftveiene, som f.eks. kronisk bronkitt.

Modifikasjonen av viskoelastisiteten i slimprøver ved hjelp av disse forbindelsene, måles med et mikroreometer.

Slimet oppnås fra friske avskrapninger fra svinemage, og renses biokjemisk før bruk. Testforbindelsene oppløses i spesielle løsningsmidler, destillert vann, fosftbuffer, vandig metanolblanding, eller i DMSO (dimetylsulfoksyd).

50 mg aliquoter av slim med 5-10ul av testløsningen tilsettes. Prøvene blandes, sentrifugeres og intuberes i 30 minutter for at reaksjonen skal finne sted. Prøvene inn-føres sa i cellen til et magnetisk mikroreometer med oscil-lerende sfære og en- 2 0Uj.ua jernkule plasseres sentralt i prøven, som får 5 minutter for avslapning skal finne sted. Den reologiske opptreden vurderes ved 2 5°C i et frekvensom-råde på 0,1 til 20 Hz.

Stimuleringen av mukociliær transport vises ved hjelp av

en farmakologisk modell av froskegane. I dette systemet måles hastigheten for transport av partikler ved det cili-erte epitel i froskegane.

Ved å tilsette løsninger av forbindelser som skal testes (0,1-1 mg/hl) på froskeganen, måles en økning i hastigheten av transporten.

Den relakserende virkning av disse forbindelsene på de glatte musklene i bronkiene påvises ved hjelp av den beskyt-telse som gis av disse forbindelser mot den bronko-spasme som induseres av histamin-aerosol hos marsvin. Intraperitoneal forhåndsbehandling av marsvin med de nye forbindelsene (10-100 mg/kg) gjør at dyrene kan motstå histamin-aerosolen i mer enn 5 minutter. Kontrolldyrene motstår ikke mer enn 1 minutt og 3 0 sekunder.

Disse forbindelsene er også anvendbare for behandling av sirkulasjonssykdommer i vener eller arterier.

De antiinflammatoriske, vaskulotropiske og beskyttende egenskaper for forbindelsene mot bindevev kan påvises i de følg-ende forsøk: 1) Med doser som varierer mellom 100 og 500 mg/kg administrert parenteralt eller oralt, er de istand til å redusere ødem forårsaket av galaktosamin, av varme og av stase.

Enda mere viktig er det at visse nyttige virkningene oppnås i fravær av enhver sentral hemodynamisk aktivitet. Forbind- eisene 'mod i fiserer på gunstig måte vaskulær reaktivitet både når det gjelder mikro- og makro-sirkulasjon. De er også is tand til å forbedre perifer blodsirkulasjon (ben).

Endelig motstår disse substanser de toksiske virkningene av histamin de kulturer av endotele celler.

I den følgende tabell er resultatene av tester som gjelder reduksjonen av ødem forårsaket av stor D-galaktosamin, som en venesykdomsmodell, angitt. Disse resultatene uttrykkes i % inhibering av ødemet i forhold til en ikke-behandlet standard som er forgiftet pa samme måte som oet behandlede dyret. -Dosen angis i mg/kg, og administrasjonsmåten er intraperitoneal (i.p.)

2) "In vitro" måling av både inhiberingen av aktiviteten til lysosomale enzymer og økningen av stabiliteten av lysosomale membraner ved 0,05-2 mg/ml ifølge P. Niebes & Ponard (Biochem. Pharmacol. 24, 905 (1975). 3) "In vi tro"-måling av inhiberingen av andre reaktanter i akutt fase, som f.eks. kininer, prostaglandiner og tromb-oksaner.

Foretrukne farmasøytiske preparater inneholder forbindelser med formel I hvori R<1>og R" er hydrogen, et usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alif atisk, aromatisk eller aromatisk-alifatisk radikal, halogen, formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, fri eller foresteret ellet" foreteret hydroksyl eller foreteret merkapto, usubstituert eller substituert alifatisk acyl eller primært, sekundært eller tertiært amin, men R1 og R" kan ikke begge samtidig være hydrogen, og R 1 , Rz _, R i ,R4 og R5^ er hver hydrogen eller et usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aromatisk-alifatisk radikal, og R2. og R3sammen kan også være en usubstituert eller substituert metylengruppe, og R^ kan også være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe, eller terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

Spesielt foretrukne farmasøytiske preparater inneholder forbindelser med formel I hvori R' og R" er hydrogen, en usubstituert eller substituert alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-radikal, en usubstituert eller substituert cykloalkyl-eller cykloelkenyl-radikal eller en cykloalkyl- eller cyklo-alkenyl-lavere-alkyl eller -lavere-alkenyl-radikal, eller en usubstituert eller substituert mono-, bi- eller poly-cyklisk aryl- eller aryl-lavere-alkyl-radikal, halogen, formyl, fri eller foresteret karboksyl, amidert karboksyl, cyano, hydroksyl, usubstituert eller substituert lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkyltio, fenyltio, fenylalkyltio,-lavere-alkoksy-karbonyloksy, lavere-alkanoy1-oksy, formyloksy, be.nzoyloksy, alkanoyl, alkenoyl, usubstituert eller hydroksyl-substituert lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkylamino, N-fenyl-lavere-alkyl- N-lavere-alkylamino, lavere-alkylen-araino, fenylcizo eller fenylhydrazino, men R'09R" kan ikke begge samtidig være hydrogen, og , »2 / '^3 / 1*4og I<5er liver hydrogen, en usubstituert eller substituert alkyl-, alkeny1- eller alkynyl-radikal, en usubstituert eller substituert cykloalkyl- eller cykloalkeny1-radikal, eller en cykloalkyl- eller cykloalkenyl-lavere-alky1-radikal, eller lavere-alkenyl-radikal, eller en usubstituert eller substituert fenylalkyl-radikal, og R? og R_, kan også sammen være en usubstituert eller,substituert metylengruppe, mens R også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

Mere spesielt foretrukne farmasøytiske preparater inneholder forbindelser med formel I hvori R' og R" er hydrogen, en alkylradikal som er usubstituert eller substituert med hydroksyl, oxo, arnino, imino, di-lavere-alkylamino, halogen, hydroksylimino, fenylimino, nitrofenylimino, acetylimino, cyano, karboksyl eller lavere-alkyl-sulfinyl, en alkenyl-radikal som er usubstituert eller substituert med karboksyl, lavere-alkylkarboksy1, nitro, metylsulfinyl eller acetoksy-raetyltio, eller en alkenylradikal, en cykloalkyl- eller cykloalkyl-lavere-alkyl- eller lavere-alkenyl-radikal, en fenyl- eller fenyl-lavere-alkyl-radikal hver usubstituert eller substituert med halogen, f.eks. brom eller fluor, eller med laverealkyl, f.eks. metyl, eller med laverealkoksy, eller med en nitrogruppe, eller med en di-lavere-alkylamino-gruppe, eller de er halogen, formyl, karboksyl som er fri eller foresteret med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, amidert karboksyl, spesielt karbamoyl substituert med alkyl, di-lavere-alkylamino eller fenyl, cyano, hydroksyl, lavere-alkoksy som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, mono- eller di-lavere-alkylamino, eller hepoksy, eller de er lavere-alkenyloksy, lavere-alkyltio, fenylalkoksy, fenyltio, fenylalkyltio, lavere-alkoksy-karbonyloksy, lavere-alkanoyloksy, formyloksy, benzoyloksy, alkanoyl, alkenoyl, benzoyl, usubstituert eller hydroksyl-substituert lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino, cykloalkyl-amino, N-cykloalky 1-L'I - lavere-alkylamino, f eny 1-lavere-aiky 1-amino, ti-feny1-lavere-aikyl-N-lavere-alkylamino, lavere-alkylenamino, fenylazo eller fenylhydrazino, men R' og R" kan ikke begge samtidig være hydrogen, og R,, R„, R,, R. og.Rr hver

1Z_* 4o

er Viydrogen, en. laverealkyl-, laverealkeny 1-, laverealkyny 1-, cykloalkyl-, cykloalkeny1-, cykloalkyl- eller cykloalkenyl-lavere-alkyl- eller -lavere-alkeny1-radikal eller fenyl-alky1-radikal, og Pv>og R3 kan sammen også være en metylengruppe substituert med fenylradikaler, mens R^også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

De spesielt foretrukne farmasøytiske.preparater for behandling "av leversykdommer inneholder forbindelser med formel I hvori R<1>er hydrogen, halogen eller lavere-alkylbenzyl,

og R" er laverealkyl som.er usubstituert eller substituert med hydroksyimino, laverealkeny1 som er substituert med acetoksymetyltio, lavere-alkylbenzyl, halogen, formyl, laverealkoksy eller trifluoracetyl, og R^, R^, R-/R^ og R,, hver er hydrogen, laverealkyl eller fenyl-lavere-alkyl, og Rj_ kan også være en høyere acylgruppe, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

De mest foretrukne farmasøytiske preparater for behandling av leversykdommer inneholder en hvilken som helst av forbindelsene: 8-(hydroksyiminometyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8-dibrom-(+)-cyanidan-3-ol, 8-[2-(acetoksymetyltio)etenyl]-3 , 5 , 7 , 3 ' , 4 1 -penta-O-benzyl- ( + ) -cyanidan-3-ol, 8-n-butyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-n-propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8-di-(2-metylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-o1, 8-tertiobutoksy-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-trifluoracetyl-3-0-benzy1-(+)-eyanidan-3-ol og spesielt 8-formyl-3-0-palmitoy1-(+)-cyanidan-3-ol.

De spesielt foretrukne farmasøytiske preparater for behandling av venøse sykdommer, inneholder forbindelser med formel

I hvoriR' er hydrogen, lavere-alkylbenzyl eller halogenbenzyl, og

R" er laverealkyl, benzyl som er usubstituert eller substituert med laverealkyl eller halogen, eller den er karboksyl, og R,, R0, FU, R„

og R5er hver hydrogen, laverealkyl eller fenyl-lavere-alkyl, og terapeutisK anvencibare salter av disse forbindelser.

De mest foretrukne farmasøytiske preparater for behandling av venøse sykdommer inneholder en hvilken som helst av forbindelsene: 8-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 3-n-propyl-3-0-benzyl-( + )-cya- ' nidan-3-ol, 8-benzy 1-3 , 5 , 7 , 3 ' , 4 1 -penta-O-benzyl- (+) - cyanidan-3-ol, 8-(4-metylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 8-(2-metylbenzyl)- (+)-cyanidan-3-ol, 6,8-di-(2-brombenzyl)-(+) - cyanidan-3-ol, 8-karboksy-3 ,. 5 , 7 , 3 ' , 4 ' -penta-O-benzy 1-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8-di-(2-metylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol og 8-n-butyl-(+)-cyanidan-3-ol.

Oppfinnelsen gjelder anvendelsen av disse farmasøytiske preparater for bekjempelse av sykdomstilstander av den foran nevnte type.

Oppfinnelsen gjelder i tillegg nye substituerte (+)-3-cyani-danol-derivater med den generelle formel I, hvori R' og R" er en usubstituert eller substituert hydrokarbon-radikal, halogen, formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, fri eller foreteret eller foresteret hydroksyl eller rner-kapto, acyl eller usubstituert eller substituert amino,

men R' og R" kan ikke begge samtidig være hydrogen, og R^R^, R3 , R^og Rj. er hver hydrogen eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonradikal, og R2og R3kan også sammen være en substituert eller usubstituert metylengruppe, mens R]_ også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe, hvorved imidlertid: - når R^, R2 , , R^og R5er hydrogen, kan ikke R' være hydrogen og samtidigR" benzyl, 2-hydroksybenzyl, 4-hydroksybenzyl eller hydroksymetyl, '

R' kan ikke være hydrogen og samtidig R" være 2-hyd.roksy-benzyl eller 4-hydroksybenzyl, og

R<1>og R" kem ikke begge være hydroksymetyl; - Når R , 'R,, R og Rc er benzyl, kan ikke R' være hydrogen og samtidig R" være benzyl og R, hydrogen, metyl eller acetyl, eller - når R2, R^ r R å ocJ R5er metyl, kan ikke en av radikalene R' og R" være 2-metoksybenzyl eller 4-metoksybenzyl, og den andre hydrogen, og samtidig Rj_ hydrogen.

R<1>og R" kan ikke begge væer 2-metoksybenzyl, og samtidig R]_ hydrogen,

R' kan ikke være karboksyl eller hydroksymetyl, og samtidig R' hydrogen og R^hydrogen eller benzyl,

R<1>kan ikke være metoksymetyl eller acetoksymetyl, og samtidig R" hydrogen og R^acetyl,

R' kan ikke være brom, og samtidig R" hydrogen og R-j_ hydrogen, benzyl eller acetyl,

R' og R" kan ikke begge væer brom, og samtidig R^hydrogen, metyl, benzyl eller acetyl,

en av radikalene R<1>og R" kan ikke være acetoksy eller metoksy-karbonyl, og den andre hyclrogen, og samtidig R]_

hydrogen, benzyl eller acetyl, og

en av radikalene R' og R" kan ikke viere hydroksyl og den andre hydrogen, og samtidig R-^hydrogen eller benzyl, eller

når R2, R^, R^og R,- er metyl og R' hydrogen, kan ikke R" være brom, og samtidig R^ hydrogen, metyl, benzyl eller acetyl,

R" kan ikke være benzyl, og samtidig R^hydrogen, benzyl eller metyl,

R" kan ikke være metoksy, og samtidig R^metyl eller acetyl,

R" kan ikke være metyltio og samtidig R^hydrogen eller acetyl, og

R" kan ikke være alfa-hydroksybenzyl, og samtidig R^benzyl, og og terapeutisk anvendbare seil ter av disse forbindelser.

Foretrukne nye forbindelser er de med formel I hvori R<1>

og R" er hydrogen, en usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aromatisk-alifatisk radikal, halogen, formyl, fri eller funksjonell modifisert karboksyl, fri eller foresteret eller foreteret hydroksyl, eller foreteret merkapto, usubstituert eller substituert alifatisk acyl eller primært, sekundært eller tertiært amin, og R^ , R^, R0, R^ og R^ hver er hydrogen eller en usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aromatisk-alifatisk radikal, og R^og R, sammen også kan være en usubstituert eller substituert metylengruppe, mens R^

også kan være en acylgruppe eller en amidert karboks.yl-gruppe med unntak av de forbindelser som er utelukket ovenfor, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

Spesielt foretrukne nye forbindelser med formel I er de hvori R' og R" er hydrogen, en usubstituert eller substituert alkyl-, alkenyl- eller alkenyl-radikal, en usubstituert eller substituert cykloalkyl- eller cykloalkenyl-radikal eller en cykloalkyl- eller cykloalkeny1-lavere-alkyl- eller

-lavere-alkenyl-radikal, eller en usubstituert eller substituert mono-, bi- eller polycyklisk aryl- eller aryl-lavere-aryl-radikal, halogen, formyl, fri eller foresteret karboksyl, amidert karboksyl, cyano, hydroksyl, usubstituert eller substituert laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, fenyltio, fenylalkyltio, laverealkoksy-karbonyloksy, laverealkanoyloksy, formyloksy, benzyloksy, alkanoyl, alkenoyl, usubstituert eller hydrazyl-substituert lavere alkylamino, di-lavere-alkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkylamino, N-feny1-lavere-alky1-M-lavere-alkylamino, lavere-alkylenamino, fenylazo eller fenylhydrazino, og R^, R2, R3, R4

og R,- hver er hydrogen, en usubstituert eller substituert alkyl-, alkenyl- eller alkenyl-radikal, en usubstituert

eller substituert cykloalkyl- eller cykloalkeny1-radikal,

eller en cykloalkyl- eller cykloalkeny1-lavere-alkyl- eller -lavere-alkeny1-radikal, eller en usubstituert eller substituert f eny 1-alky 1-radikal, og og R3 samråen også kan være en usubstituert eller substituert me ty lengruppe, og R-j også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe/me a unntak av de forbindelser som er utelukket ovenfor,

og terapeutisk anvendelige salter av disse forbindelser.

Mere spesielt foretrukne nye forbindelser er de med formel

I hvori R<1>og R" er hydrogen, en alkylradikal som er usubstituert eller substituert med. hydroksyl, oxo, amino, imino, di-lavere-alkylamino, halogen, hydroksyimino, fenylimino, nitrofenylimino, acetylimino, cyano, karboksyl eller lavere-alkylsulfinyl, en alkenylradikal som er usubstituert eller substituert med karboksyl, lavere-alky1-karboksy, nitro, metyl-sulfinyl eller acetoksymetyltio, eller de er en aiky-nylradikal, en cykloalkyl- eller cykloalky1-lavere-alkyl-eller -lavere-alkenyl-radikal, en fenyl- eller fenyl-lavere-alkyl-radikal som h<y>er er usubstituert eller substituert med halogen, f.eks. brom eller fluor, eller med laverealkyl, f.eks. metyl, eller med laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller med en nitrogruppe eller med en di-lavere-alkylamino-gruppe, eller de er halogen, formyl, karboksyl som er fri eller foresteret med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, amidert karboksyl, spesielt karbamoyl substituert med alkyl, di-lavere-alkylamino eller fenyl, cyano, hydroksyl, lavere-alkoksy som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, mono- eller di-lavere-alkylamino eller epoksy, eller de er lavere-alkenyloksy, lavere-alkyltio, fenyltio, fenyl-lavere-alkyltio, lavere-alkoksykarbonyloksy, lavere-alkanoyloksy, formyloksy, benzyloksy, alkanoyl, alkenoyl, usubstituert eller hydroksyl-substituert lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkylamino, N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylamino, lavere-alkylenaminofenylazo eller f enylhycrazino, og R-^, ..R2 / R3 /<R>4°9 R5hver er hydro- - gen, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, laverealkynyl, cykloalky, cykloalkenyl, cyklokynyl- eller cykloalkenyl-laveire-alkyl eller -lavere-alkenyl eller fenyl-lavere-alkyl, og R2og R^ sammen også kan være en usubstituert eller substituert ine ty lengruppe, mens R også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruope, hvorved imidlertid: når R^, R,,, R.,, og R, er hydrogen, kan ikke R' være hydrogen, og samtidig R" benzyl eller hydroksymetyl,

og

R<1>og R" kan ikke begge være hydroksymetyl,

når R_, R-, R, og R, er benzyl, kan ikke R<1>være hydrogen og samtidig R." benzyl, og R^hydrogen, metyl eller acetyl, eller

når R2/R3/R4og R5er metyl, kan ikke en av radikalene R' og R" være 2-metoksybenzyl eller '4-metoksybenzy 1 og den andre hydrogen, og samtidig R]_ hydrogen,

kan ikke R* og R" begge være 2-metoksybenzyl, og samtidig R hydrogen,

kan ikke R' være karboksyl eller hydroksymetyl, og samtidig R" hydrogen og R-^hydrogen eller benzyl,

kan ikke R<1>være brom, og samtidig R" hydrogen og R-^hydrogen, benzyl eller acetyl,

kan ikke R' og R" begge være brom, og samtidig R-^hydrogen, metyl, benzyl eller acetyl, kan ikke en av radikalene R' og R" være acetoksy eller metoksykarbonyl og den andre hydrogen, og samtidig R-^hydrogen, benzyl eller acetyl, og

kan ikke en av radikalene R' og R" være hydroksyl og den andre hydrogen, og samtidig R, hydrogen eller benzyl, eller

når R2/<R>3,<R>4og R5er metyl og R<1>er hydrogen, kan ikke R" være brom, og samtidig R]_ hydrogen, metyl, benzyl eller acetyl,

kan ikke R' være benzyl og samtidig R-^hydrogen, benzyl eller acetyl,

kan ikke R" være metoksy, og samtidig R-j_ metyl eller

acetyl, og

kan ikke R" være metyltio, og samtidig R]_ hydrogen eller acetyl,

og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

De spesielt foretrukne nye forbindelser er de med formel

I hvori R' er hydrogen, halogen, lavere-alky1-benzyl eller halogenbenzy 1, og R" er laverealkyl, hydroksyiinino-lavera-alkyl eller acetoksy-lavere-alkeny1, eller den er benzyl, halogen, formyl, laverealkoksy eller trifluoracetyl, som hver er usubstituert eller substituert med laverealkyl eller halogen, eller den er karboksyl, og Rj_ , R2 , R3 , R4og R5

hver er hydrogen, laverealkyl eller fenyl-lavere-alkyl,

og R^ også kan være en høyere alkanoylgruppe, hvorved imidlertid: når R-^, R2 , R3 , R^ , R5og R' er hydrogen, kan ikke R"

være benzyl, eller

når R2, R^r R 4 og R^er benzyl, kan ikke R' være hydrogen, og samtidig R" benzyl og R-^ hydrogen eller metyl, eller

når<R>2,<R>^,<R>^og R^er metyl, kan ikke R' være brom,

og samtidig R" hydrogen og R-, hydrogen eller benzyl,

og kan ikke R<1>og R" begge være brom, og samtidig R-^hydrogen, metyl eller benzyl, eller

når<R>2,<R>^, R 4 og R^ er metyl og R' er hydrogen, kan ikke R" være brom, og samtidig R^ hydrogen, metyl eller benzyl,

og kan ikke R" være benzyl, og samtidig R-^hydrogen eller benzyl,

og kan ikke R" være metoksy, og samtidig R^ metyl eller acetyl.

De mest foretrukne forbindelser er de følgende:-8-(hydroksyiminometyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 8-[2-(acetoksymetyltio) eteny'1 ] - 2 , 5, 7 , 3 ' , 4 ' -penta-O-benzyl - ( + )-cyanidan- 3-ol, 8-n-butyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-n-propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, G,8-di-(2-metylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 8-tertiobutoksy,3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-trifluorace tyl-3-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, og spesiel t 8-f orntyl-3-G-palntitoy 1- ( + ) -cyanidan-3-ol, 8-n-prooyl-3-O-benzy1-( +)-cyanidan-3-ol, 8-benzyl-3,5,7,3',41 - penta-O-benzyl- (-r) -cyanidan-3-ol, 3- ( 4-metylbenzyl) - ( +) - cyanidan-3-ol, 8- ( 2-metylbenzyl- (+) -cyanidan-3-ol, G , 8-di-( 2-broinbenzyl) - ( +) -cyanidan-3-ol, 8-n-butyl- (+) -cyanidan-3-ol og S-karboksy-3,5,7,31,4'-penta-O-benzy1-( +)-cyanidan-3-ol,

og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles

ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kan de nye forbindelsene med den generelle formel I som definert ovenfor med unntagelse av de forbindelser som er utelukket ovenfor, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser, fremstilles ved å erstatte, i 3- og/eller 6-stillingen i en forbindelse med formel II:

i hvilken R^ , R^ , R-^ , R^og R,- har de betydninger som er definert i formel I, en eller to hydrogenatomer med en substituent R' og/eller R", og om ønsket, omdanne en resulterende forbindelse med denne generelle formel I til en annen forbindelse med denne formel I ifølge oppfinnelsen, og/eller"om ønsket, omdanne en oppnådd fri forbindelse til et salt,

eller et salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

En eller to hydrogenatomer i 3- og/eller 6-stilling i forbindelsene med formel II kan erstattes på kjent måte, f.eks. med halogen, usubstituerte eller substituerte hydrokarbon-radikaler, formyl eller acyl. Erstatningen av hydrogen i 3- og/eller 6-stillingen kan gjennomføres eksempelvis ved elementært halogen, f.eks. brom, i et inert løsningsmid-del ifølge "Methoden der organischen Chemie" i Houben-Weyl (4. utg.), vol. 5/4, sider 233-249, eller med klor på analog måte ifølge fremgangsmåten beskrevet i •Houben-Weyl (4. utg.), vol. 5/3, sider 651-673. Ytterligere halogenerings-midler som kan anvendes eksempelvis for erstatning av hydrogen med. brom er: hypobromsyre, acylhypobromiter og organiske bromforbindelser, f.eks. N-broinsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromftalimid, pyridiniumperbromid, dioksandibromid, 1,3-dibrom-5 , 5-dirnetyl-hydantoin og 2,4,4, 6-tetrabrom-2 , 5-cyklo-heksadien-l-on, hvorved en eller to bromatoner kan innfø-res .

Utvekslingen av hydrogen i 3- og/eller 6-stillingen kan også eksempelvis utføres i trifluoreddiksyre med titantetra-klorid ifølge "Tetrahedron Letters" (1970), side 2211, eller med triklorcyanursyre i et inert løsningsmiddel ifølge Journ. Org. Chem. vol, 35, side 719, (1970).

Erstatningen av hydrogen i 8- og/eller 6-stillingen med

jod kan eksempelvis gjennomføres med elementært jod i nærvær av kvikksølvoksyd eller salpetersyre. Istedet for bruk av elementært jod er det eksempelvis også mulig å anvende kaliumjodid i nærvær av et taliumsalt, f.eks. talium(III)-trifluoracetat, ifølge "Tetrahedron Letters" (1969), side 2427 .

Usubstituerte eller substituerte hydrokarbonradikaler, spesielt usubstituerte eller substituerte alkyl- og også aryl-lavre-alkyl-radikaler, som f.eks. usubstituerte eller sub stituerte benzylradikciler, kan innføres i 8- og/eller 6-stillingen ved å oppvarme forbindelser med formel II med alkyl- eller ary1-lavore-alky1-halogenider, i hvilken frem-gngsmåte en eller to hydrogenatomer kan erstattes men en usubstituerte eller .substituert hydrokarbonradikal. Reaksjonene mellom forbindelser med formel II og alkylhalogenider eller aryl-lavere-alky1-halogenider kan også utføres i nærvær av en katalyttisk mengde av en Lewis syre, f.eks. vannfr.it t aluminiumklorid ifølge Fr iedel-Craf ts , "Org. Reactions" 3, 1 ff, (1946). Istedet for aluminiumklorid

er det også mulig å anvende, ifølge "Org.Reactions" 3,

1 ff. (1946), jern (III)-klorid eller sink (II)-klorid. Istedet for alkylhalogenider kan alkoholer anvendes sammen med bortrifluorid-eterat.

Utvekslingen av hydrogen i 8- og/eller 6-stillingen med

en formylgruppe, kan eksempelvis utføres ifølge Vilsmeier ved hjelp av N-substituerte formamider, f. eks. N, N-dimetylformamid, i nærvær av fosforoksyklorid ifølge Houben-Weyl, 4. ut., vol. 7/2, sidene 29-36 og Ber., 60 (1927), side 121. Best egnet som formyleringsmiddel er formyl-monometyl-anilin på grunn av den økede reaktiviteten av dets kompleks med fosforoksyklorid. Som ytterligere modifikasjoner, er egnede formyleringsraidler formamid, formylpiperidin og dimetylformamid. Det fosforoksyklorid som brukes her, kan i noen tilfeller med hell erstattes med fosgen. Det er desuten mulig å omdanne en forbindelse med formel II i hvilken R1 ., til R5,, ei- hydrokarbonradikaler til en tilsvarende 8- og/eller 6-metallforbindelse, f.eks. ved hjelp av fenyllitium i eter først til en tilsvarende litiumforbindelse, og så omsette denne med et stort N,N-disubstituert formamid, f.eks. W-metyl-formanilid for å gi en forbindelse med formel I (cp. Org. React. 8, 258 (1954)).

En ytterligere prosessvariant som er egnet for innføring

av formylgruppen i 8- og/eller 6-stillingen er metoden til

.L. Gattermann (iflg. Houben-Wayl, 4. utg., vol. 7/2, sidene 20-27), hvor formyleringen kan gjennomføres ved hjelp av

en blanding av hydrogencyaniO, hydrogenklorid og aluminiumklorid, idet det reaksjonsprodukt som først oppnås, så omdannes ved hydrolyse, f.eks. ved hjelp av fortynnet mineralsyre, f. eks. fortynnet saltsyre, til den ønskede forrnyl-forbindelse. "ror forbindelse i hvilken R, o<g>/eller Rr er hydrogen, er en egnet Friedel-Crafts-katalysator, istedet for aluminiumklorid, sink (II)-klorid. Reaksjoner av denne typen gjennomføres fordelaktig ved en temperatur på 40-90°C. En generelt anvendbar variant av den ovenstående reaksjon, er reaksjonen med sink (II)-cyanid og hydrogenklorid i fravær eller nærvær av aluminiumklorid (smlgn. J.Am.Chem.Soc. 64, 30 (1942)).

Sn passende fremgangsmåte for innføring av formylgrupper

i 8- og/eller 6-stillingen til forbindelsene med formel II i hvilke R4og/eller R5er hydrogen, er den til K. Reimer og F. Tiemann, hvilken metode omfatter reaksjonen av slike forbindelser med formel II med kloroform og natriumhydrok-sydløsning (smlgn. Houben-Weyl, 4. utg. vol. 7/2, sidene 36-38) .

En ytterligere prosessvariant for innføring av formylgruppen består i kondensasjon av en forbindelse med formel II med formaldehyd, i nærvær av et oksydasjonsmidcel, ifølge Houben-Weyl, 4. utg., vol. 7/2, sidene 38,43. Det oksyda-sjonsmiddel som anvendes, kan eksempelvis være fenylhydrok-sylaminosulfonsyre eller p-nitrosodimetylanilin. De Schiff-baser som først oppnås, spaltes hydrolyttisk, eksempelvis med natriumhydroksydløsning.

Forbindelser med formel I i hvilken det er en acylgruppe

i 8- og/eller 6-stillingen, kan eksempelvis fremstilles ved å anvende Friedel-Craft-metoden (smlgn. G.A.Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, vol. I, Interscience, New York, 1963-1965), ved reaksjon mellom en forbindelse med formel II og et reaktivt funksjonelt derivat, spesielt et halogénid eller et anhydrid, av en alifatisk, cykloali-

fatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aromatisk-alifatisk karboksyisyre, i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid, antimon (III)-klorid eller antimon (V)-klorid, jern (III)-klorid, sink (II)-klorid eller bortrifluorid.

En ytterligere f reiug ang små tevariant for innføring av en acylgruppe i &- og/eller 6-stillingen er den metode som er utviklet av K. Hoe sch og J. Ilouben (smlgn. P.E.Spoerri cg A.S. du Bois, The Hoesch Synthesis, Org. Reactions 5,

387 ff. (1S49) og 3., 48, 1122 (1915)), som omfatter reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og et nitril i nærvær av en Lewis-syre, f. eks. aluminiumklorid. eller sink (II)-klorid, og hydrogenklorid i et inert løsnings-middel. De ketinin-hycroklorider som dannes som mellomprodukter, hydrolyseres ved tilsetning av vann til de ønskede acylforbindelser.

De oppnådde forbindelser med formel I kan omdannes til andre forbindelser med formel I på i og for seg kjent måte.

Eksempelvis kan forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er cyano, omdannes fra tilsvarende forbindelser hvori

R' og/eller R" er halogen ved reaksjon med kobber (I)-cyanid i pyridin ifølge Org. Synth. (1955), col. vol. 3, 631, 212; J. Am. Chem. Soc. (19 66) 88, 3318; J. Org. Chem. (19 52)

17, 298; fortrinnsvis ved en temperatur på 25-225°C. Det er mulig også å utføre reaksjon med kobber (I)-cyanid på analog måte i nærvær av jern (III)-klorid og hydrogenklorid ifølge J. Org. Chem. (1961) 26, 2522. Andre polare løs-ningsmidler kan også anvendes, som f.eks. l-metyl-2-pyrro-lidon ifølge J. Org. Chem. (1961) 26, 2525; 2-heksametyl-fosforsyre-triamid ifølge J. Org. Chem. (1969) 24; 3626; eller dimetyl-sulfoksyd ifølge Proe. Chem. Soc. (1962) 113.

Forbindelser med den generelle formel I hvori Rf og/eller

R" er halogen, kan omdannes til forbindelser med formel

I hvori R' og/eller R" er formyl, ved å omdanne halogenforbindelsen av formel I til en organometallisk forbindelse, spesielt til en organomagnesium-, organosink- oller organolitium-forbindelse, og omdanne denne ved reaksjon med et derivat av inaursyre, f.eks. maursyreester, spesielt or tomaursyrees ter, l'i, N-disubs tituerte formamider, spesielt H-substituerta formanilider eller K-arylformimicoester,

og spaltning av de oppnådde reaksjonsprodukter (smlgn. Houben-Ev/yl. 4. utg. , vo. 7/1, sidene 64-70 ; Org. Synth.

(1955) kol. vol. 3, 701, (1943) kol. vol. 2, 323 og Ber.

(1970) 103, 643; Annalen (1912) 393, 215, Chimia (1964)

IS, 141; J. Chem. Soc. (1956) 4691, J. Org. Chem. (1970)

35, 711, J. Org. Chem. (1941) 6, 489), til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I med formyl i 8- og/ eller 6-stillingen.

Videre kan forbindelser med formel I hvori R<1>og/eller R"

er halogen, omdannes til forbindelser med formel I hvoriR<1>og/eller R" er en acylradikal ved å omdanne halogenforbindelsen av formel I til en organometall-forbindelse, spesielt til en organomagnesium-, organokabmium-, organosink- eller organolitium-forbindelse, og omsette denne med et reaktivt funksjonelt derivat, spesielt med et halogenid, et anhydrid, en ester eller et nitril, av en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aromatisk-alifatisk karboksylsyre, og spalte det oppnådde produktet til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R' og/eller R" er en acylgruppe (smlgn. Houben-Weyl, 4.utg. vol. 7/2a, sidene 558-597, og Org. React. 8, 28).

Forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er halogen, kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, spesielt til en ester eller et monosubstituert amid, ved å omdanne halogenforbindelsen av formel I til en organometall-forbindelse, spesielt til en organomagnesium-, organokabmium-, organosink- eller organolitium-forbindelse, og om sette denne med et reaktivt derivat av karbonsyre, spesielt karbondioksyd, et karbonsyreesterhalogenid eller et isocya-nat, eller med et karbonmonoksyd (smlgn. J. Org. Chem.

(1959), 24, 504, J. Am. Chem. Soc. (1939) 51, 1371 og Bull. Chem. Soc. uap. (1967) 40, 2203).

Forbindelser med den generelle formel I hvori R<1>og/eller R" er halogen, kan omdannes til forbindelser med formel

I hvori R<1>og/eller R" er en usubstituert eller substituert hydrokarbonradikal, spesielt en usubstituert alkyl-, aryl-lavere-alkyl- eller aryl-radikal, ved a omsette én forbindelse med formel I hvori R.<1>og/eller R" er halogen med en organometallisk forbindelse av den R<1->og/ellerR" radikal som skal innføres. Eksempelvis kan organoalkalimetall-eller organo-jordalkalimetall-forbindelser, f.eks. organolitium- og organonatrium-forbindelser eller organomagnesium-forbindelser, omsettes ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i Houben-Weyl (4. utg.) vol. 7/2a, sider 486-502 (smlgn. J. Am. Chem. Soc, (1968), 90, 2423, Tetrahedron Letters (1970) 26, 4041, J. Am. Chem. Soc. (1929), 51, 1483, J. Am. Chem. Soc. (1938) 60, 2598). Ifølge de angitte referanser, er det også mulig i hvert tilfelle å omsette to halogenforbindelser som tilsvarer de radikaler som skal omsettes, i nærvær av et alkaiimetall eller jordalkalimetall, eller i nærvær av en forbindelse som frigjør et av disse, f.eks. butyllitium, hvor reaksjonen foregår med en organometallisk forbindelse som mellomtrinn. De organometalliske forbindelser som brukes kan imidlertid også eksempelvis være organoaluminium-, organo-kobber-litium eller organomangan-litium-forbindelser. Forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller R" er halogen,

kan også omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en hydroksylgruppe ved å hydrolysere en forbindelse hvori R<1>og/eller R" er halogen med en sterk base, f.eks. natrium- eller kaliurn-hydroksydløsning, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. kobber (II)-sulfat, (smlgn.can. J.Chem. (1962), 40,'2175 eller J. Org. Chem.

(1939), 4, 318).

2n omdannelse av en mono- eller dihalogen-forbindelse med formel I til den tilsvarende hydroksylforbindelse, kan også utfores ved å omdanne mono- ellerdihalogen-forbindelsen ti-1 en tilsvarende me tallf orbindelse, f. eks. til en alkali-metallforbindelse, som f.eks. en litiumforbindelse, eller en jordalkalimetallforbindelse, som f.eks. en magnesium-forbindelse, eller en tungmetallforbindelse, f.eks. en kvikksølvhalogenid-forbindelse, og hydrolyserer denne metallforbindelsen under oksyderende betingelser (smlgn. u.Org. Chem (1957) 22, 1001, J. Am. Chem. Soc. (1959), 81, 4250, Org. Synth. (1963) 43, 55 og Tetrahydron Letters

(1970) 2679). Oksydasjonsrnidlet soia brukes kan eksempelvis være hydrogenperoksyd, t-butylhydroperoksyd såvel som litiumsaltet derav, og også perbenzoesteren derav, og også oksygen eller ozon.

T tillegg kan forbindelser med den generelle formel I hvoriR<1>og/ellerR" er halogen omdannes til forbindelser med

den generelle formel I, hvori R' og/eller R" er en foreteret hydroksylgruppe ved å omsette en mono- eller dihalogen-forbindelse med formel I med et magnesiumhalogenid, spesielt med en magnesiumbromid-forbindelse, og omsette den resulterende magnesiumorganiske forbindelse med en perbenzosyre-ester, f.eks. en tertiær butylester (smlgn. J. Am. Chem. Soc. (1959), '31, 4230 og Org. Synth. (1963) 43, 55).

Forbindelser med den generelle formel I hvori R<1>og/eller R" er halogen, kan også omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en foresteret hydroksylgruppe ved å omsette en mono- eller dihalogen-forbindelse med formel I med et metallsalt av en karboksylsyre, spesielt et tungmetallsalt, f.eks. et sølv- eller kobbersalt, eller med et alkalimetallsalt, f.eks. et natrium- eller kalium-salt, av en karboksylsyre (smlgn. J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 5487, ibidem (1949), 71, 3214 og ibidem (1966)

88, 4521).

Forbindelser ned den generelle formel- I hvori R' og/eller

R" er formyl, kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en [2,2-di-(laverealkoksykarbonyl)-vinyl]-gruppe, hvori en lavere-alkoksykarbonyl-gruppe i substituenten i hvert tilfelle også kan erstattes med cyano eller amido, ved å omsette en forbindelse med formel I hvori R<1>og/eller R" er formyl med et malonsyrederivat, f.eks. malonsyredietylester, cyanoedciiksyreester og estere og amider derav, rnalonsyre, malonnitril, malonamid eller malon-monoamidester, i nærvær av en svakt basisk katalysator,

sota f .eks. ammoniakk, sekundære og tertiære aminer, f .eks. di- eller trietylamin, piperidin og pyridin (smlgn. G. Jones Org. Reactions 15, 204 ff. (1967), E. Xnoevenagel, Berl dtsch. chem. Ges. 29 (1396) 121, 31 (1898) 2598, 37 (1904) 4461, Doebner, Ber. dtsch. chem. Ges. 33 (1900) 2140, (1902) 1137 ) .

Istedet for de malonsyrederivater som er oppført ovenfor,

er det også mulig å bruke som startmaterialer for reaksjonen andre forbindelser med. en aktivert metylengruppe, f .eks. acetoecdiksyreestere og beta-diketoner, og også analoge i hvilke en eller begge karbonylgrupper er erstattet med sulfogrupper, såvel som nitroalkaner.

De oppnådde forbindelser med formel I hvori R' og/eller

R" er en [ 2 , 2-di-(lavere-alkoks-ykarbonyl)-vinyl] -gruppe, kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R<1>og/eller R" er karboksyetenyl ved dekarboksylering. Dekarboksyler-ingen kan utføres ved pyrrolyse eller ved hydrolyse, f.eks. i et alkalisk eller surt medium.

Forbindelser med den generelle formel I hvori R<1>og/eller

R" er en formylgrup.pe, kan også omdannes til forbindelser med formel I hvori R<1>og/eller R" er en usubstituert eller substituert karboksyetenylgruppe, ved å omsette en forbindelse med formel I hvori R' og/eller R" er en formylgruppe med eddiksyrearihydrid eller med anhydridet av en substituert eddiksyre i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddei, spesielt natriuraacetat (smlgn. d.R.Johnson, Organic Reactions 1, 210 (1942), H.O. House, Modern Synthetic Reactions 2. utg. (W.A.Benjamin, California, 1972) sider 660-663, P.H. Leake, Chem. Reviews 56 (1956) 27).

Mono- og/eller diformyl-forbindelser med den generelle formel I, kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en 1-hydroksycyanometyl-radikal, eller

et usubstituert eller substituert. 1-aminometyl-cyanid. ved å omsette en mono- og/eller diformyl-forbindelse med den generelle formel I med et reagens som frigjør hydrogencyanid, f.eks. med et alkalicyanid, spesielt kaliumcyanid, i nærvær av eddiksyre, eller med vannfritt hydrogencyanid i nærvær av en alkalisk katalysator, f.eks. en kaliumhydroksydløsning (smlgn. H.H.Hustedt- og E. Pfeil, Liebigs Ann. Chem. 640

(1961) 15, A.J.Ulte, Receuil Trava. chim. Pays-Bas 28 (1909) 1, 248, 257, Ber. dtsch. chem. Ges. 39 (1905) 1956), eller med hydrogencyanid, eller med et reagens som frigjør dette,

i nærvær av ammoniakk eller et primært eller sekundært amin (smlgn. A. Strecker, Liebigs Ann. Chem. 75 (1350) 27, 91

(1954) 349, eller Migrdichian, The Chemistry of Organic Cyanogen Compounds (New York 1947) 198).

Ifølge ytterligere en prosessvariant, kan mono- eller diformyl-forbindelser med den generelle formel I omdannes til tilsvarende forbindelser med l-hydroksy-2-metyl-sulfinyl-etyl og/eller 2-rnetylsulfinyl-etenyl som r<*>og/eller R" ved å omsette en formylforbindelse med formel I med dimetylsulfoksyd i nærvær av en sterk base, f.eks. et alkali-hydroksyd, som f.eks. natriumhydroksyd, eller med reaksjons-produktet av dimetylsulfoksyd og den sterke basen, (smlgn. dimetyl-sulfoksyd, Dieter Martin et al., Akademie Verlag

(1971) 344-366).

Mono- eller diformy1-forbindelser med den generelle formel

I kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/ eller R" er en usubstituert eller substituert 2-lavere-alkoksykarbonyletenyl-gruppe ved å omsette .en mono- eller diformyl-forbindelse med den generelle formel I med en usubstituert eller substituert laverealkylester av eddiksyre i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddei, f.eks. metallisk natrium eller natriumhydroksyd (smlgn. Houben-Weyl-Muller 0, (1952) 514, 411 (1955) 25, Org. Reactions, vol. 15, 1, II.0.House, Modem Synthetic Reactions (W.A.Benjamin, California, 2. utg. (1972), sider 632-539, og J.A.Fine, Ph.Pulaski. J.Org.Chem. 33, 1947 (1973)).

Forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller R" er en formylgruppe, kan på i og for seg kjent måte omdannes til forbindelser med, formel I hvori R' og/eller R" er en fri eller funksjonelt modifisert formyigruppe, f.eks. acetal, oxin, seinikarbazon, tiosemikarbazon, hydrazin, oxi-iueter eller usubstituert eller substituert imin, f.eks. radikalen av en Schiff-base (smlgn. Chemiker Zeitung "Addi-tion an die Carbonyl group" 80, 379 (1956), Waygand, Hilge-tag, Org.Chem. Experirnentierkunst, Leipzig 1970, 4. utg. 391-396 og 517-523).

Forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller R" er formyl eller acyl, kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en foresteret hydroksylgruppe ved å omsette en forbindelse med formel I, hvori R' og/eller R" er formyl eller acyl med et peroksyd, f.eks. med en organisk eller uorganisk peroksysyre, f.eks. peroksy-monosvovelsyre (Caro's syre), peroksybenzosyre, peroksy-eddiksyre, monoperoksyftalsyre og trifluorperoksyeddiksyre (smlgn. C.H.Hassall, Organic Reactions 9, 73 (1957), P.A.S. Smith, i P. de Mayo,'utg., Molecular Rearrangements, vol. 1 (Wiley-Interscience, New York, 1963), sider 568-591, Ch. Bischoff, Z.Chem. 13, 11 (1973), A.DeBoer, R.E.Ellwanger, J.Org.Chem. 39, 77 (1974), 11.0.House, Modern Synthetic Reac. tions (W.A.Benjamin, Inc., London, 2. utg., 1972), sider 323-327, S.A.Monti, Ch.K.Ward, Tetrahedron Letters 1871, 697, Y.Ogata, Y.Sawaki, J.Am.Soc. 94, 4189 (1972), M.Winnik, V.Stoute, Can.J.Chem. 51, 2788 ( 19 73), J ..Am. Chem. Soc . 96, 1977 (1974), D. II. Aue, D.Thomas, J. Org. Chem. 39, 3855 ( 1974 ), og Y.Ogata et al., ibid. 39, 216 (1974)).

Forbindelser med den generelle formel I hvoriR<1>og/eller

R" er en formylgruppe, kan også omdannes til forbindelser med den generelle' formel 1 hvori R' og/eller R" er en umettet radikal ved uindingspunktet, f.eks. en usubstituert eller substituert etenylforbindelse, ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel I hvori R' og/eller.R" er formyl eller acyl, med en trifenylfosfinmetylengruppe som er usubstituert eller substituert i metylengruppen, eller med et reagens som frigjør dette trifenylfosfinmetylen, f.eks. trifenylfosfinmetylbromid, i nærvær av fenyllitium (smlgn. G.V/ittig og U. Schøllkopf, Ber. 87, 1318 ( 1954 ), G.V/ittig og W.Haag, ibid 88, 1654 (1955).

Forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller

R" er formyl eller acyl, kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en usubstituert eller substituert 2-lavere-alkoksykarbonyl-l-hydroksyetyl-gruppe eller 2-lavere-alkoksykarbonylvinylgruppe ved å omsette,

en forbindelse med den generelle formel I hvori R' cg/eller R" er formyl eller acyl, med en usubstituert eller substituert halogeneddiksyreester, spesielt bromeddiksyre-lavere-alkylester, i nærvær av metallisk sink i et inert løsnings-middel, f.eks. eter, benzen, toluen eller tetrahydrofuran, og hydrolysere den oppnådde organiske sinkforbindelsen for å gi en beta-hydroksy-karboksylsyreester, og så eventuelt dehydrere denne til den umettede forbindelsen hvori R' og/ eller R" er en usubstituert eller substituert 2-lavere-alkoksykarbonyl-radikal. Reaksjonen kan katalyseres ved små tilsetninger av elementært jod. Metallisk litium kan også brukes istedet for metallisk sink for fremstilling av en organolitium-forbindelse, (smlgn. R.L.Shriner, Organic Reactions 1, 1 (1942), D . G . M. Diaper, A.kuksis, Chem."Revs. 59, 89 (1959), H.O.House, Modern Synthetic Reactions

2. utg. (W.A.Benjamin, California, 1972), sider 671-632, M.Gaucemar, Organometal. Chem. Hev. Sect. A 3, 183 ( 1972 ), l- l. W. Rathke, Organic Reacations 22, 423 ( 1975), A. Balsamo et al., Tetrahedron Letters 1974 , 1005, J'. F . Ruppert, J. D . White, J.Org.Chem. 39, 269 (1974), J. E.Baldwin, J.A.Walker, Chem Commun. 19 73, 117, A.P.Krapcho et al., J.Org.Chem 39, 1322, 1650 (1974), Tetrahedron Letters 1974, 2721). Forbindelser med formel I hvoriR' og/eller R" er usubstituerte eller substituerte alfa-hydroksy-hydrokarbon-radikaler kan oppnås ved å redusere en mono- eller diformyl-forbindelse eller diacyl-forbindelse med den generelle formel I. Reduksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved katalyttisk aktivert eller maskerende hydrogen. Reduksjonen kan også utføres ved hjelp av metallhydrider, f.eks. aluminiumhydrid eller borhydrid, og diboran,

men spesielt med komplekse metallhydrider, som f.eks. li tiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, litium-tritert-butoksyaluminium-hydrid. Reduksjonen av forbindelsene med formel I hvori R<1>og/eller R" er formyl eller acyl, kan utføres ifølge Meerwein-Ponndorf-Verly med anvendelse av en sekundær alkohol, f.eks. isopropanol, i nærvær av aluminium-triisopropylan. Som løsningsmidler kan det anvendes aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen eller toluen (smlgn. Houben-Weyl, Methods der Org. Chemie, 4. utg., 7/1, 1086 (1954), C.H.Snyder, M.Micklus, J.Org.Chem. 35, 254

(1970)).

Mono- og/eller dialkanoyl-forbindelser, spesielt mono- eller diacetyl-forbindelser, med formel I, kan omdannes ved reaksjon med ammoniumpolysulfid, eller ved reaksjonen i nærvær av svovel og primære eller sekundssre aminer, f.eks. morfolin, til forbindelser med formel I hvoriR' og/eller R" er en karbamoyl-lavere-alkylgruppe, spesielt'karbamoylmetyl eller en N-substituert tio-karbamoyl-lavere-alkyl-gruppe, f.eks. morfolino-tiokarbamoyl-metyl (smlgn. C.Willerodt, Ber. 20 2467 (1887), 21, 534 (1888), K.Kindler, Ann. 431, 193

( 1923), i'!. Carmock, M. A. Spielman, Organic Reactions 3, 83 ( 1946 ) og F. Asinger et al., Augew. Chem. Int. Ed. 3, 19

(1964)).

Forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en usubstituert eller substituert N-mono- eller ci-substituert alfa-auiincmetylacylgruppe eller en alfa-metylenacyigruope kan oppnås ved å omsette ifølge Mannich en forbindelse med den generelle formel I hvori R' og/ellerR" er acylradikaler, som inneholder minst et hydrogenatom i alfa-stilling i forhold til karbonylgruppen, med formaldehyd og ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin, og eventuelt fjerne ammoniakk eller dets anvendte primære eller sekundære amin fra den først oppnådde am i norne tyl f orbindelsen, (smlgn. C.Mannich, W.Krosche, Arch.Pharm. 250, 647 (1912), F. F.Blicke, Org. Reactions 1, 303 (1942), H.Hellman, G. Opitz, Angev?. Chem. 68, 265 (1956), S.A.Monti, G.D.Costillo, J.Org.Chem. 35, 3764 (1970)).

Forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en lavere alifatisk radikal substituert med lavere alkylsulfinyl, f.eks. laverealkyl eller laverealkenyl, spesielt vinyl,

kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en alfa-acyloksy-lavere-alkyltio-lavere-alkyl-radikal eller -lavere-alkenyl-radikal, f.eks. acetoksymetyltio-vinyl-radikal, ved å omarrarigére de ovennevnte startforbindelsene med formel I med et anhydrid, f.eks. eddiksyreanhydrid,

i nærvær av en base, som f.eks. natriumacetat eller kalium-tertiært butylat (smlgn. Theilheimer 15 (1961) nr. 177, Theilheimer 19 (1965) nrl 327, L.Horner, P.Kaiser, Ann.

626, 19 (1959(, H.D.Becker, G.J.Mikol, G.A.Russel, J.Am. Chem. Soc. 85, 3410 (1963), C.R.Johnson, W.G.Phillips, J.Am. Chem. Soc. 91 682 (1969), T.Jagiara et al., TetraHydron

28, 2765 (1972)).

Mono- eller diformyl-forbindelsene med formel I' kan omdannes til forbindelser med. formel I hvori R1- og/eller R'<!>er usubstituert eller mono- eller disubstituert karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl, ved å omsette en av de nevnte start-raa terialene, i nærvær av et alkalimetallcyanid og et selektivt oksyoasjonsmiddel, spesielt mangandioksyd, med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin eller en iaverealkancl, (smlgn. US patent nr..3 . 948 . 931).

Forbindelser 'med formel I hvori R' og/eller R" er formyl,

lean omdannes til forbindelser med formel I, hvori R' og/ eller R" er en l-hydroksy-2-nitro-lavere-alky1-radikal eller en 2-nitro-l-lavare-alkenyl-radikal ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel I med et nitro-lavere-alkan i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. pyridin eller piperidin, en basisk ionevekslerharpiks, som f.eks. Amberlite R IRA 400, eller natriumhydroksyd, og eventuelt hydrogenere den oppnådde forbindelse med formel I, hvorved det oppnås forbindelser med formel I hvori R' og/eller R"

er en 2-nitro-lavere-alkyl-gruppe eller, ved fortsettelse av hydrogenering, en 2-amino-lavere-alkyl-gruppe (smlgn. C . J . Schmidle , R .C .Mansf ield, Ind. Engng. Chern. 44 , 1388

(1952), CA.Sprang, E.F.Degering, J. Amer.Chem.Soc. 64,

1063 (1942 ), II.B.Hass, F.Riley, The Ni troparaf f ins, Chem. Reviews 32, 373-420 (1943)).

Forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller

R" er karboksyl, formyl eller aryl, kan.omdannes til forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller R"

er amino eller cyano og/eller formamido, eller monosubstituert karbamoyl og/eller acylamino, ved å omsette tilsvarende forbindelser med den generelle formel I med hydrazosyre'.

i nærvær eller fravær av ytterligere uorganiske syrer, f.eks. mineralsyre, som f.eks. saltsyre eller spesielt svovelsyre, (H.Wolff, Organic Reactions 3, 307 (1946)).

Forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller

R" er formyl eller acyl, kan omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er usubstituert eller disubstituert 2-oksirahyl ved å omsette et tilsvarende startmateriale med formel I med diazometan, og omdanne den oppnådde mono-eller bis-diazonium-betain-forbindelse på i og for seg kjent mate til forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller R" er disubstituert 2-oksiranyl, metylen- homolog acyl eller acylmetyl (smlgn. B.Bistert, Ang.Ch.54, 99, 124

(1941)., Ang.Cii. 55, 118 (1942)).

Forbindelser med den generelle formel I hvori minst et av symbolene R,, R-, R-,, R. og Rcer hydrogen og/eller minst

rc.si4 ^

et av symbolene R<1>og R" er fri hydroksyl, og de gjenværende symboler har de betydninger som er definert under formel I, kan også oppnås ved å utføre solvolyse eller reduksjon, spesielt hydrogenolyse, av en forbindelse med den generelle formel I, hvori minst et av symbolene OR,, 0Ro, 0R„, OR,,

1 z J 4 OR^, R' og R" er en etergruppe som lett kan solvolyseres eller lett skilles ved reduksjon, spesielt som lett kan hydrogenolyseres, eller minst et av symbolene OR y R' og R" er en acyloksygruppe som lett kan solvolyseres eller hydrogenolyseres, eller av en forbindelse med den generelle formel III:

hvori minst et av symbolene OR^ / 0^3/OR^ og OR^ er en acyloksygruppe som lett kan solvolyseres eller hydrogenolyseres, og de gjenværende symboler har de betydninger som er angitt under formel I for 0R2, OR^, OR^og OR^,

og R^, R' og R" likeledes har de betydninger som er definert under formel I. '

En eter- eller acyloksygruppe som lett kan solvolyseres eller hydrogenolyseres er eksempelvis en eter- eller acyloksy-gruppe som kan fraskilles ved solvolyse, omfattende hydrolyse, acidolyse eller alkoholyse, eller ved hjelp av reduksjon, omfattende hydrogenolyse.

En acyloksygruppe som kan fraskilles ved solvolyse, er eksempelvis en acyloksygruppe hvori acyldelen er radikalen av en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoyl, som f.eks. acetyl, halogen-lavere-alkanoyl, som f.eks. halogen-acetyl, f.eks. kloracetyl, eller karbamoyl, eller aroyl,

som f.eks. benzoyl, acyldelen er også radikalen av en halv-ester av karbonsyre, som f.eks. laverealkoksy-karbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert-butyloksykarbonyl, 2-halogen-lavere-alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, usubstituert eller substituert 1-fenyl-lavere-alkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, også en usubstituert eller substituert 1-polyfenyl-lavere-alkylgruppe hvori substituentene i fenyldelen eksempelvis kan være lavere-alkyl eller lavere-alkoksy, som f.eks. metyl eller metoksy, og spesielt trityl, eller en organosilylradi-kal, spesielt trimetylsilyl.

En etergruppe som kan fraskilles ved solvolyse, er eksempelvis laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, eller en 1-fenyl-lavere-alkoksy-gruppe, som f.eks. benzyloksy. Disse radikaler kan være substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, eller lavere-alkoksyetoksy, f.eks. metoksyetoksy.

Benzyloksyradikaler som fraskillbare etergrupper, kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, f.eks. laverealkyl, som f.eks. metyl, etyl, isopropyl eller n-propyl, halogen, f.eks. klor eller brom, eller laverealkoksy, 'f.eks. metoksy eller etoksy. Disse substitu enter befinner seg fortrinnsvis i orto-stilling eller i para-stilling.

Likeledes fraskillbare ved solvolyse, spesielt ved hydrolyse eller alkoholyse, i et surt medium er for deres del alifatiske etergrupper substituert i alfa-stilling med en etergruppe, som f.eks. etoksymetoksy, butoksymetoksy eller 1-. etoksyetoksy, og spesielt analoge cykliske radikaler, f.eks. 1- oxacykloalkan-2-yloksy-grupper, spesielt tetrahydropyran-2- yloksy, også f.eks. 4-metoksytetrahydropyran-4-yloksy.

Når solvolysen av eter- eller acyloksy-gruppene utføres

ved hydrolyse, utføres dette avhengig av naturen av de fraskillbare gruppene, i nærvær av en organisk syre, som f.eks. p-toluensulfonsyre, eller en mineralsyre, som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av et alkalimetall-eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat, eller i nærvær av ammoniakk eller av et amin, som f.eks. isopropylamin, eller hydrazinhydrat. Dersom solvolysen utføres ved hjelp av en av de ovenfor nevnte syrer i en alkohol, f.eks. ved hjelp av p-toluensulfonsyre i etylalkohol, utføres solvolysen ved alkoholyse.

Etergrupper, f.eks. laverealkoksygrupper, spesielt metoksy eller etoksy,' kan fraskilles i løsning eller i smelter ved hjelp av et metallhalogenid, som f.eks. aluminiumhalogenid eller borhalogenid, f.eks. aluminiumtriklorid, aluminiumtri-bromid, hvor triklorid eller bortribromid. Egnede løsnings-midler er f.eks. benzen, nitrobenzen eller etylenklorid.

(smlgn. J.Chem.Soc. (1961), 1008, Ber (1943), 76B, 900, J.Org.Chem. (1962), 27, 2037, Ber. 93 (1960), 2761, J.Am. Chem.Soc. (1968), 24, 2289 og Tetrahedron Letters (1966), 4155).

Acyloksygrupper som kan fraskilles ved acidolyse, er de

i hvilke acyldelen er en syreradikal av halvestere av karbonsyre-, f.eks. tert-lavere-alkoksykarbonyl eller usubstitu-

ert eller substituert difenylmetoksykarbonyl. Også etergrupper, f.eks. tert-lavere-alkoksygrupper, kan fraskilles ved acidolyse. Fraskillelse ved acidolyse kan utføres ved behandling med passende sterke organiske karboksylsyrer,

som f.eks. lavere-alkankarboksylsyrer som er usubstituert eller substituert med halogen, spesielt med fluor, spesielt trifluoreddiksyre (om nødvendig i nærvær av et aktiverings-middel, som f.eks. anisol), såvel som med maursyre. Hvor det ikke er nevnt tidligere, utføres de ovenstående reaksjoner i nærvær av et løsningsmiddel eller en løsningsmidl delblanding,. idet passende reaktanter også kan opptre som sådan.

En etergruppe som kan fraskilles ved reduksjon, spesielt

ved hydrogenolyse, er spesielt en alfa-aryl-lavere-alkyl-gruppe, som f.eks. en usubstituert eller substituert 1-fenyl-lavere-alkyl-gruppe, hvori lavere alkyl har opptil 7 karbonatomer, og hvori substituentene, spesielt i fenyldelen, eksempelvis kan være laverealkyl eller laverealkoksy med i hvert tilfelle opp til 7 karbonatomer, f.eks. metyl eller metoksy, og mere spesielt imidlertid benzyl.

Den reduktive fraskillelsen av etergruppene OR^, 0R2/OR^, OR^, OR^, R' eller R" kan eksempelvis spesielt utføres ved behandling med katalyttisk aktivert hydrogen, som f.eks. hydrogen i nærvær av en passende hydrogeneringskatalysator, f.eks. en nikkel-, platina- eller palladium-katalysator,

og også en rhodium- eller rutenium-katalysator, eller fremgangsmåten utføres med et hydrid som reduksjonsmiddel, f.eks. litiumaluminiumhydrid.

Med acyloksyradikaler som kan fraskilles ved hydrogenolyse, menes de grupper som fraskilles ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse). Slike radikaler er spesielt 2-halogen-lavere-alkoksykarbonyloksy, som"f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy, som eksempelvis fraskilles med et reduserende tungmetall, f.eks. sink, eller med et reduserende tungmetallsalt, som f.eks. krom (Il)-salt, f.eks. krom (II)-klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksylsyre, som f.eks. maursyre eller eddiksyre.

De ovenstående reduksjonsreaksjonene utføres på i og for

seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert løsnings-middel og om nødvendig, med avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20 til ca. 150°C, og/eller i et lukket kar under trykk.

Avhengig av de tilstedeværende eter- eller acyloksy-grupper, velges fortrinnsvis den mildeste av de beskrevne solvolyse-eller hydrogenolyse-metodene, for å unngå forandringer i flavon-strukturen.

Det kan ved disse solvolyse- eller hydrogenolyse-fremgangs-måtene videre oppnås forbindelser med den generelle formel I hvori R<1>og/eller R" også kan være en primær eller sekundær aminogruppe, idet startmaterialene i dette tilfellet er forbindelser med den generelle formel I, hvori R' og/eller R" er en aminogruppe beskyttet med minst en beskyttelsesgruppe.

En aminobeskyttende gruppe er spesielt en acylgruppe, som f.eks. acyl fra en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre, spesielt laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eller aroyl, f.eks. benzoyl, eller acyl fra maursyre eller fra et karbonsyresemiderivat, f.eks. en karbon-syresemiester som f.eks. formyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl eller tert-butyloksykarbonyl, eller aryl-lavere-alkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl.

Fraskillelsen av en acylradikal som brukes som en aminobeskyttende grupppe, kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved solvolyse, spesielt ved hjelp av alkoholyse,

men også ved hjelp av hydrolyse. Fraskillelsen av en acyl-

radikal ved alkoholyse, kan utføres eksempelvis i nærvær av et sterkt basisk middel, med forhøyede temperaturer, f.eks. ved ca. 50 til ca. 120°C. Det anvendes spesielt en lavere alkanol, f.eks. n-butanol eller etanol, og som sterk base, et lavere alkalimetall-alkanolat, f.eks. et lavere natrium- eller kalium-alkanolat, f.eks. natrium-eller kalium-n-butylat eller -etylat, eller et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd.

Aminobeskyttende grupper, f.eks. lavere-alkoksy-karbonylgrupper, som f.eks. tert-butyloksykarbonyl, kan fraskilles spesielt forsiktig ved acidolyse, f.eks. ved behandling med trifluoreddiksyre. Ytterligere en aminobeskyttende gruppe som kan fraskilles spesielt mildt, er en etoksykar-bonylgruppe som i beta-stilling har en silylgruppe som er substituert med tre hydrokarbonradikaler, som f.eks. en trifenylsilyl-, dimetylbutyl-silyl- eller spesielt trimetylsilyl-gruppe. En beta-(trimetylsilyl)-etoksykarbonyl-gruppe av denne type, danner en tilsvarende beta-trimetylsilyletok-sykarbonylaminogruppe med den aminogruppen som skal beskyt-tes, som så under milde betingelser kan fraskilles ved reaksjon med fluoridioner. Fluoridioner som frigjær reagenser er eksempelsiv fluorider av kvaternære organiske baser,

som f.eks. tetraetylammoniumfluorid.

Det må sikres at bare de aminobeskyttende grupper anvendes som kan fraskilles selektivt med bibehold av den ønskede strukturen til forbindelsene med den generelle formel I.

Forbindelser med formel I i hvilken minst en av gruppene OR.^, OR2, PR3, PR4, 0R5»R' eller R" svarer til en av de ovenfor definerte etergruppene, og de andre symbolene har de betydninger som er angitt i det foregående, kan oppnås ved å omsette en forbindelse med formel I, i hvilken minst en av de ovennevnte symbolene er en hydroksylgruppe som er fri, metallisert, eller foresteret med en hydrohalogensyre, med en "forbindé"lse med formel IV.

hvori X er en fri, metallisert, eller reaktivt foresteret hydroksylgruppe, og R" sammen med et oksygenatom som er festet til den, tilsvarer minst av de ovenfor definerte etergruppene 0R1, 0R2/0R3, 0R4, 0R5, R' eller R", eller X-R"', er en forbindelse som innfører eterradikalen R"', dersom minst en av symbolene OR-^, 0R2, OR^, 0R4, OR,-, R' eller R" er en fri hydroksylgruppe.

Dersom X-R"' er en forbindelse som innfører radikalen R"', kan den være en tilsvarende diazoforbindelse, en acetal tilsvarende alkoholen R"'OH, eller en tilsvarende ortoester, et tilsvarende oxonium-, karbenium- eller halonium-salt eller en tilsvarende triazenforbindelse. Dersom substituentene fra gruppen OR^ 0R2, 0R3, 0R4, 0R5, R<1>, R" eller X i formlene I og IV er en fri hydroksylgruppe, utføres reaksjonen i nærvær av proton-donorer, dvs. ved hjelp av sur katalyse. De proton-donorer som anvendes, er spesielt sterke, uorganiske syrer eller organiske sulfonsyrer, f.eks. mineralsyrer, som f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre, også svovelsyre, eller f.eks. p-toluensulfonsyre, men også Lewis-syrer, som f.eks. halogenider av bor, aluminium eller sink, f.eks. bortrifluorid, aluminiumklorid eller sinkklorid. Foretering utføres fortrinnsvis uten tilsetning av løsnings-middel i den tilsvarende alkoholiske løsningen, dvs. i en alkohol med formelen R"'OH, forutsatt at denne er i flytende tilstand ved den anvendte temperatur.

Dersom en eller flere fra gruppen OR-^, 0R2, OR^, 0R4, OR^, R' eller R" er en hydroksylgruppe som er fri eller metallisert, fortrinnsvis metallisert med et alkalimetall-atom, f.eks. ONa, er X tilstede som en reaktivt, foresteret hydroksylgruppe. Når X i det motsatte tilfelle er en fri eller metallisert hydroksylgruppe, er en eller flere fra gruppen OR^ 0R2, OR^, 0R4, 0R5, R' eller R" en hydroksylgruppe som er foresteret med en hydrohalogensyre. En reak tiv, foresteret hydroksylgruppe X er fortrinnsvis en hydroksylgruppe som er foresteret med en sterk mineral- eller sulfon-syre, som f.eks. en hydrohalogensyre, svovelsyre, lavere-alkansulfonsyre, eller benzen-sulfonsyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, metansulfonsyre, trifluormetansul-fonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Slike estere er blant annet: laverealkylhalogenider, di-lavere--alkylsulfater, som f.eks. dimetylsulfat, også fluorsulfon-syreestere, som f.eks. laverealkylestere, f.eks. fluorsulfon-syremetylester, eller usubstituert eller halogen-substituert metansulfonsyre-lavere-alkylester, f.eks. trifluor-metansulfonsyre-metylester. Hydroksylgruppen i startmaterialet med formel I eller IV kan imidlertid også være foresteret eksempelvis med en lavere alkankarboksylsyre,

som f.eks. eddiksyre eller propionsyre. Når en av radikalene fra forbindelsene med formel I eller IV er den. frie hydroksylgruppen, utføres foreteringen i nærvær av basiske kondensasjonsmidler som binder de dannede syrene. Slike midler er karbonater eller hydrogenkarbonater av jordalkali-metaller eller alkalimetaller, f.eks. kalsium- eller natrium-karbonater eller -hydrogenkarbonater, eller tertiære aminer, f.eks. tri-lavere-alkylaminer, pyridiner eller lavere-alkyl-erte pyridiner. Dersom .det ene startmaterialet anvendes i form av den metalliserte forbindelsen (f.eks. X^= ONa), utføres reaksjonen under nøytrale reaksjonsbetingelser.

Når endelig X er en hydroksylgruppe som er foresteret med en laverealkankarboksylsyre, f.eks. en hydroksylgruppe foresteret med eddiksyre, kan reaksjonen med en tilsvarende alkohol av forbindelsen med formel I, i hvilken minst en av symbolene OR 0R2, 0R3, 0R4, 0R5, R' eller R" er en fri hydroksylgruppe, utføres i et surt medium, fortrinnsvis i nærvær av en mineralsyre, f.eks. en hydrohalogensyre,

som f.eks. saltsyre. Reaksjonene utføres om nødvendig med tilsetning av et inert løsningsmiddel, som f.eks. et eventuelt halogenert (som f.eks. klorert) alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, av en eter, som f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran eller av

en blanding av disse løsningsmidler.

Den ovenfor beskrevne foreteringsreaksjon kan akselereres betydelig ved faseoverføringskatalyse (smlgn. Dehmlow, Ange-wandte Chemie, vol. 5, s. 187 (1974)). Egnede faseover-føringskatalysatorer er kvaternære fosfoniumsalter og spesielt kvaternære ammoniumsalter, som f.eks. usubstituerte eller substituerte tetraalkylammoniumhalogenider, f.eks. tetrabutylammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller benzyl-trietylammoniumklorid, brukt i katalyttiske eller opp til ekvimolare mengder. Den organiske fase som anvendes kan være ethvert løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. et av de eventuelt halogenerte (som f.eks. klorerte), lavere alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarbonene, som f.eks. tri- eller tetrakloretylen, tetrakloretan, karbontetraklorid, klorbenzen, toluen eller xylen. Alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater egnede som kondensasjonsmidler, er f.eks.: kalium- eller natrium-karbonat eller -hydrogenkarbonat, alkalimetallfosfa-ter, f.eks. kaliumfosfat, og alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd.

Forbindelser med formel I hvori minst et av symbolene

0R1, 0R2, 0R3, 0R4, 0R5, R<1>eller R" er den frie hydroksylgruppen, kan foreteres, som angitt ovenfor, også ved reaksjon med tilsvarende diazoforbindelser. Slike forbindelser er f.eks.: diazo-lavere-alkaner, som f.eks. diazometan, diazoetan eller diazo-n-butan, men også fenyl-diazo-lavere-alkaner, f.eks. fenyl-diazo-metan. Disse reagenser anvendes i nærvær av et passende inert løsningsmiddel, som f.eks.

et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som f.eks. heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, eller i nærvær av et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, som f.eks. di-lavere-alkyl-eter, f.eks. dietyleter, eller i nærvær av en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en løsnings-middelblanding, og avhengig av diazoreagenset, med avkjøling,

ved romtemperatur eller med svak oppvarming, også om nødven-dig i et lukket kar og/eller under en inert gass som f.eks.

i en nitrogenatmosfære.

Når minst et av symbolene OR-^ , 0R2 , OR^ , 0R4 , OR^ , R' og R" er hydroksyl, er ytterligere foreteringsmidler egnede acetalforbindelser, som f.eks. gem-di-lavere-alkoksy-lavere-alkan, som f.eks. 2,2-dimetoksy-propan, som anvendes i nærvær av sterke organiske sulfonsyrer, som f.eks. p-toluensulfonsyre, og et passende løsningsmiddel, som f.eks. et di-lavere-alkyl- eller lavere-alkylensulfoksyd, f.eks. dimetyl-sulfoksyd, eller passende ortoestere, f.eks. ortomaursyre-tri-lavere-alkylestere, f.eks. ortomaursyre-trietylestere, som anvendes i nærvær av en sterk mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som f.eks. p-toluensulfonsyre, og et passende løsningsmiddel, som en eter, f.eks. dioxan.

Når minst en fra gruppen av sulboler OR-^, 0R2, 0R3>OR^ / OR^, R' eller R" er den frie hydroksylgruppen, er ytterligere foreteringsmidler tri-substituerte oxoniumsalter, (såkalte Meerwein-salter), eller disubstituerte karbenium-eller halogenium-salter, hvori substituentene er de foreterende radikalene R, f.eks. tri-lavere-alkyloxonium-salter,

og di-lavere-alkoksykarbenium- eller di-lavere-alkylhalo-genium-salter, spesielt de tilsvarende salter med komplekse, fluorholdige syrer, som f.eks. de tilsvarende tetrafluor-borater, heksafluorfosfater, heksafluorantimonater eller heksaklorantimonater. Slike reagenser er f.eks.: trimetyl-oxonium- eller trietyloxonium-heksafluorantimonat, -heksa-klorantimonat, -heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksykarbeniumheksafluorfosfat eller dimetylbromonium-heksafluorantimonat. Disse foreteringsmidlene anvendes fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, som f.eks. i en eter eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller en blanding derav, om nødvendig i nærvær av en base, som f.eks. en organisk

base, f.eks. et fortrinnsvis sterisk hindret, tri-lavere alkylamin, f.eks.. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin, og med avkjø-ling, ved romtemperatur eller med svak oppvarming, f.eks. ved ca. -20 til ca. 50°C, om nødvendig i et lukket kar og/ eller i en inert gass, f.eks. i en nitrogenatmosfære.

Når en av substituentene OR-^, OR2/0R3/0R4/OR^, R' og

R" i forbindelsen med formel I er en fri hydroksylgruppe,

er ytterligere foreteringsmidlet endelig tilsvarende 1-substituerte 3-aryltriazenforbindelser hvori substituenten er den foreterende radikal R, og aryl er fortrinnsvis usubstituert eller substituert fenyl, f.eks. laverealkylfenyl, som f.eks. 4-metylfenyl. Slike triazenforbindelser er 3-aryl-l-lavere-alkyltriazener, f.eks. 3-(4-metylfenyl)-1-metyltriazen, 3-(4-metylfenyl)-1-etyl-triazin eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl-triazen. Disse reagenser anvendes vanligvis i nærvær av inerte løsningsmidler, som f.eks. eventuelt halogenerte hydrokarboner eller etere, f.eks. benzen eller løsningsmiddelblandinger, og med avkjøling, ved romtemperatur og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 20 til ca. 100°C, om nødvendig i et lukket kar og/eller i en inert gass, f.eks. i en nitrogenatmosfære.

I forbindelsene med formel I, er en hydroksylgruppe foresteret med en hydrohalogensyre f.eks. et klor-, brom- eller jod-atom.

Omdannelsen av en fri hydroksylgruppe til en hydroksylgruppe foresteret med en hydrohalogensyre, dvs. til et halogenatom, utføres vanligvis ved behandling med et halogenerings-, spesielt klorerings-middel. Slike midler er f.eks.: tionylklorid, tionylbromid, fosfortribromid, fosforoksybromid eller -klorid, eller fosforpentaklorid, som vanligvis brukes i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynnings-middel, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, metylenklorid eller dimetylsulfoksyd.

Forbindelser med den generelle formel I eller med den oven for nevnte formel III i hvilke minst et av symbolene 0R1, 0R2, 0R3, 0R4, 0<R>5, R', R", 0R2 , OR^ , OR^ eller 0R£

er en acyloksygruppe, kan oppnås ved å omdanne en forbindelse med formel I, i hvilken minst et av symbolene OR-^, OR2,OR3, OR^, ORc-, R<1>eller R" er en fri hydroksylgruppe, med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acylradikal fra en organisk karboksylsyre, til en acyloksygruppe. Slike midler er f.eks. tilsvarende karboksylsyrer eller reaktive derivater derav, som f.eks. anhydrider eller syrehalogenider, f.eks. syreklorider eller syrebromider. Reaksjonene kan eventuelt utføres i nærvær av kondensasjonsmidler, når det gjelder frie karboksylsyrer eksempelvis i nærvær av karbodi-imidforbindelser, som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller karbonylforbindelser som f.eks. diimidazolylkarbonyl.

Med bruk av syrederivater, f.eks. syrehalogenider, utføres reaksjonene foreløbig i nærvær av et basisk middel, f.eks.

et tri-lavere-alkylamin, som f.eks. trietylamin, eller i nærvær av en heterocyklisk base, f.eks. pyridin.

Innenfor definisjonsgrensene for sluttproduktene er det mulig å modifisere substituentene i de oppnådde forbindelser. Således kan substituentene OR^, 0R2, OR^, OR^, 0R<-,

R' eller R" i et produkt med formel I utveksles ved behandling med en annen alkohol med formelen R"'OH, eventuelt i nærvær av en syre, med en annen substituent OR"<1>. Laverealkoksygrupper kan f.eks. derfor omdannes på kjent måte, f.eks. ved reaksjon med et diazo-lavere-alkan- eller ved reaksjon med et lavere alkylhalogenid, som f.eks. jodid eller bromid, f.eks. i nærvær av sølvoksyd eller sølvkarbo-nat, til en annen lavere alkoksygruppe.

De ovennevnte reaksjoner utføres ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter i nærvær eller fravær av fortynnings-midler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og som oppløser dem, katalysatorer, kondensasjonsmidler eller nøytraliseringsmidler, og/eller i en inert atmosfære, med avkjøling, ved romtemperatur eller ved forhøyet temp eratur. fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte løs-ningsmidlet, og under normalt eller forhøyet trykk.

Forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller

R" er karboksyl, eller i hvilke karboksyli inneholdes som en substituent, og salter av slike forbindelser med baser, kan oppnås ved frigjøring av karboksylgruppen eller karbok-sylgruppene, og eventuelt påfølgende saltdannelse med baser. Frigjøringen av karboksylgruppen eller gruppene kan gjennom-føres på i og for seg kjent måte, spesielt ved hydrolyse eller ved reduksjon, spesielt ved hydrogenolyse. Funksjonelt modifiserte karboksylgrupper som er egnet for hydrolyse,

er f.eks. estergrupper, spesielt laverealkylester-grupper, dvs. lavere alkoksykarbonyl, også f.eks. usubstituert eller (analogt med benzyloksy), substituert benzyloksykarbonyl, også fenacyloksykarbonyl eller ftalimidometoksykarbonyl,

og som ytterligere en type, amid- og tioamid-grupper, og tilsvarende derivater av mettede nitrogen-holdige heterocykliske forbindelser, f.eks. karbamoyl, mono- og di-lavere-alkylkarbamoyl, laverealkylenkarbamoyl eller morfolinokarbo-nyl, og tioanaloger derav, f.eks. tiokarbamoyl eller morfo-linokarbonyl fortrinnsvis oppnådd i Willgerodt-Kindler-reaksjonen. Også egnet er nitrilgrupper og de imidoestere som fortrinnsvis fremstilles fra slike grupper på i og for seg kjent måte, spesielt imido-lavere-alkylestergrupper.

Hydrolysereaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vandig eller organisk-vandig, surt eller basisk medium, ved romtemperatur opptil koketemperaturen for reaksjonsmediet.

Den kan eksempelvis utføres i vandige lavere-alkanoliske alkalihydroksydløsninger eller alkalikarbonat-løsninger. Fra alkalimetallsaltløsningene av de frie karboksylsyrene som først dannes, er det mulig enten å frigjøre syrene ved hjelp av surgjøring, eller å oppnå det tilsvarende rene alkalimetallsaltet direkte ved konsentrasjon eller fordampning og etterfølgende omkrystallisasjon. Det sure mediet som brukes, kan eksempelvis være svovelsyre fortynnet med vann, som f.eks. en 60-70%-ig svovelsyre, eller vandig eller lavere-alkanolisk-vandig saltsyre. Et surgjort medium oppnås også når et imido-lavere-alkylesterhydroklorid, dannet fra et nitril ved behandling med hydrogenklorid, og en lavere alkanol behandles direkte med vann, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur.

Grupper som kan omdannes ved reduksjon til fri karboksyl,

er både grupper som for det ønskede mål kan fraskilles ved kjemisk reduksjon, og slike grupper som kan fraskilles ved reduksjon ved hjelp av katalyttisk aktivert hydrogen, dvs. ved hydrogenolyse. Den første gruppen omfatter spesielt 2-halogenerte lavere-alkylester-grupper, som f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, også usubstituert eller (analogt med benzyloksy) substituert fenoksyl, såvel som ftalimido-metyl, fra hvilke karboksylgruppen kan frigjøres eksempelvis ved behandling med reduserende metaller og syrer, f.eks.

med sink i eddiksyre ved forhøyet temperatur, f.eks. ved koketemperaturen. Estergrupper som kan fraskilles ved hydrogenolyse, er f.eks. alfa-aryl-lavere-alkylestergrupper, spesielt benzyloksykarbonyl usubstituert eller substituert i ringen på den måten som er beskrevet ovenfor for benzyloksy, også usubstituert eller analogt substituert fenacyl, som kan spaltes ved behandling med hydrogen i nærvær av en passende hydrogeneringskatalysator, f.eks., en nikkel-, platina- eller palladium-katalysator, og også en rhodium-eller rutenium-katalysator.

Både den hydrolyttiske og den reduktive eller hydrogeno-lyttiske frigjøring av karboksylgrupper kan også gjennomfø-res i den samme operasjon som den tilsvarende frigjøring av hydroksylgruppene OR^, 0R2/osv., fra acyloksygrupper, eller fra etergrupper som kan fraskilles ved reduksjon eller kan hydrogenolyseres.

Forbindelser med den generelle formel I i hvilken R<1>og/ eller R" enten er funksjonelt modifisert karboksyl, eller inneholder denne som substituent, kan oppnås fra tilsvarende forbindelser hvori R' og/eller R" er fri eller på annen måte funksjonelt modifisert karboksyl, ved omdannelse av de sistnevnte gruppene på i og for seg kjent måte. Den ønskede funksjonelt modifiserte karboksyl er eksempelvis foresteret karboksyl, spesielt laverealkoksykarbonyl eller amidert karboksyl, spesielt karbamoyl som er usubstituert eller substituert med alkyl, di-lavere-alkylamino-alkyl, og/eller fenyl som er usubstituert eller i sin tur er substituert i ringen med halogen, laverealkyl eller lavere-alkoksy. For. å utføre den ovennevnte fremgangsmåten, omsettes forbindelser med den generelle formel I i hvilke R' og/eller R" enten er karboksyl, eller inneholder karboksyl som substituent, eller reaktive, funksjonelle derivater av slike forbindelser, f.eks. anhydrider, spesielt blandede anhydrider, som f.eks. de med hydrohalogensyrer eller med monoestere av karbonsyre, også aktiverte estere, f.esk. cyanometylestere eller p-nitrobenzylestere, og også laverealkylestere, med hydroksylforbindelser, spesielt laverealkanoler, eller med ammoniakk eller primære eller sekundære aminer. Det er også mulig å omsette salter, spesielt alka-limetallsalter eller jordalkalimetallsalter, av frie karboksylsyrer med reaktive estere av hydroksylforbindelser, spesielt av laverealkanoler, som f.eks. hydrohalogensyreestere, eller estere med organiske sulfonsyrer, f.eks. lavere-alkan-sulfonsyrer- eller arensulfonsyre-estere, som f.eks. metan-sulf onsyreestere eller p-toluensulfonsyre-estere, eller med karbaminsyrehalogenider oppnådd fra sekundære aminer, spesielt karbaminsyreklorider, eller frie karboksylsyrer kan også omsettes med diazo-lavere-alkaner til lavere-alkylestere, eller med isocyanater til N-monosubstituerte amider. Videre er det også mulig å omdanne nitriler, på i og for seg kjent måte til N-usubstituerte amider eller til estere, spesielt laverealkylestere.

Reaksjonen mellom frie karboksylsyrer som omfattes av den generelle formel I,<p>g hydroksylforbindelser utføres fordel-

aktig i nærvær av en sur katalysator som avspalter vann,

som f.eks. en protonsyre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre eller borsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortri-fluorideterat, i et overskudd av den anvendte hydroksylforbindelse, og/eller i et inert løsningsmiddel, f.eks. i et hydrokarbon av benzenserien, som f.eks. benzen eller toluen, i et halogenert hydrokarbon, som f.eks. kloroform, metylenklorid eller klorbenzen, eller i et eterlignende løsnings-middel, som f.eks. tetrahydrofuran, om nødvendig med fjerning ved destillasjon, f.eks. azeotropisk destillasjon,

av det vann som frigjøres under reaksjonen. Reaksjonene kan også utføres i nærvær av andre vannbindende kondensasjonsmidler, f.eks. karbodiimider substituert med hydrokarbonradikaler, som f.eks.N,N'-dietyl, N,N'-dicykloheksy1-eller N-etyl-N1 -(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, i inerte organiske løsningsmidler, f.eks. i de foran nevnte. Halogenider og andre blandede anhydrider omsettes eksempelvis i nærvær av syrebindende midler, f.eks. organiske, spesielt tertiære, nitrogenbaser, f.eks. trietylamin, N,N-diisopro-pyl-N-etylamin eller pyridin, eller i nærvær av uorganiske baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydrok-syder eller -karbonater, som f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, i inerte organiske løs-ningsmidler, f.eks. i de ovenfor nevnte, og om nødvendig, med oppvarming, Reaksjonene mellom reaktive estere av karboksylsyrer som omfattes av den generelle formel I, f.eks. cyanometylesterene eller p-nitrobenzylesterene, og hydrok-sylf orbindelser , utføres eksempelvis i et løsningsmiddel som er inert overfor reaktantene, f.eks. i et hydrokarbon, som f.eks. toluen eller xylen, i et eterløsningsmiddel,

som f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller ved moderate temperaturer også en ester, som f.eks. etylacetat, i temp-eraturområdet fra ca. 0 til ca. 120°C, fortrinnsvis fra romtemperatur opp til ca. 60°C. For transforestering av lavere alkylestere av karboksylsyrer som omfattes av den

generelle formel I, anvendes fortrinnsvis hydroksylforbindelser med kokepunkt som er klart over det til de foresterede lavere alkanolene, og reaksjonen utføres eksempelvis i et overskudd av hydroksylforbindelsen og/eller i et inert organisk løsningsmiddel som fortrinnsvis har et kokepunkt klart over det til den lavere alkanolen, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. et alkalimetall-lavere-alkoksyd, som f.eks. natrium- eller kalium-metoksyd eller -etoksyd, ved forhøyede temperaturer, og fortrinnsvis med fjerning av den frigjorte lavere alkanol ved destillasjon. Hydrolysen av imidoesterene, spesielt imido-lavere-alkylest-erene, av karboksylsyrer som omfattes av den generelle formel I, utføres eksempelvis ved hjelp av vandig minéral-syre, som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, hvorved eksempelvis imidoesterhydrokloridene som oppnås ved addisjons-reaksjonen mellom hydrogenklorid og nitrilene, og reaksjon mellom produktet og vannfrie hydroksylforbindelser, spesielt lavere alkanoler, kan etter tilsetning av vann hydrolyseres direkte til de tilsvarende estere, eller fra en blanding av eksempelsiv nitril, hydroksylforbindelse og svovelsyre med passende vanninnhold, kan den tilsvarende ester som omfattes av den generelle formel I oppnås uten isolasjon av imidoesteren som dannes in situ.

Reaksjonen mellom de frie karboksylsyrene som omfattes av den generelle formel I, og ammoniakk eller primære eller sekundære aminer, utføres eksempelvis i nærvær av de ovenfor nevnte vannbindingsmidler, og i de inerte organiske løs-ningsmidler som er nevnt ovenfor. Det er imidlertid også mulig å omdanne ammoniumsaltene, som dannes av de frie karboksylsyrene og ammoniakk eller aminer, ved oppvarming eventuelt i et passende organisk løsningsmiddel med et middels eller høyere kokepunkt, f.eks. xylen, klorbenzen eller 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, og fjerning ved respirasjon eventuelt azeotropisk destillasjon, av det vann som frigjøres under reaksjonen, til amider omfattet av den generelle formel I.

Egnede reaktive funksjonelle derivater av karboksylsyrer

som omfattes av den generelle formel I for reaksjon med ammoniakk eller primære eller sekundære aminder, og tilhør-ende kondensasjonsmidler og løsningsmidler, er i det vesent-lige de samme som de som er angitt ovenfor fore reaksjoner med hydroksylforbindelser, med den forskjell at det syrebind-ehde middel som brukes også kan være et overskudd av den ammoniakk som skal omsettes, og det syrebindende middel og eventuelt eneste reaksjonsmedium som brukes, kan istedet for andre, dvs. tertiære organiske baser, også være et overskudd av det amin som skal omsettes. Den delvise hydrolyse av de tilsvarende nitriler, som er ytterligere en mulighet for dannelse av N-usubstituerte amider, kan eksempelvis utføres ved hjelp av vandige mineralsyrer, som f.eks. saltsyre eller fortynnet svovelsyre, romtemperatur eller en moderat forhøyet temperatur. Videre kan nitriler omdannes til de tilsvarende N-usubstituerte amider ved behandling med peroksyder eller peroksysyrer, f.eks. hydrogenperoksyd,

i et inert reaksjonsmedium, f.eks. i en vandig lavere alkanol, med moderat oppvarming.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal de startmaterialer med formlene II, III og IV generelt omsettes og de fremgangs-måtebetingelser anvendes som ikke gir forbindelser med den generelle formel I, som er utelukket i den andre definisjo-nen av denne formel for de nye forbindelsene, idet de er i og for seg kjente. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller en passende anionveksler. De resulterende saltene kan omdannes til de frie forbindelsene på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et passende basisk middel, f.eks. et metallhydroksyd, ammoniakk eller en hydrok-sylioneveksler. På den annen side kan forbindelser med en fenolisk hydroksygruppe omdannes til et alkalimetallsalt på i<p>g for seg kjent måte ved behanlding eksempelvis med et alkalimetallhydroksyd. De frie forbindelsene kan oppnås ved behandling med en syre.

De terapeutisk godtagbare saltene nevnt ovenfor er foretruk-ket. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene, kan også anvendes for rensing av frie baser. Basene omdannes til deres salter, saltene separeres og basene frigjøres fra saltene. På grunn av de nære forhold mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter, skal det foran og heretter ved frie forbindelser og salter eventuelt for-stås, hvor det passer når det gjelder betydning og formål, også henholdsvis tilsvarende salter og frie forbindelser.

Startmaterialer og sluttprodukter som er isomere blandinger kan separeres i de enkelte isomerene ved i og for seg kjente metoder,f.eks. ved fraksjonert desillasjon, krystallisasjon og/eller kromatografi. Racemiske produkter kan separeres i de optiske antipodene, f.eks. ved kromatografi og/eller separering av deres diazteromere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-kamfer-sulfonatene, -mandelatene, -tartratene eller -dibenzoyltartratene.

Oppfinnelsen gjelder også modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte, ifølge hvilke et mellomprodukt som kan oppnås på ethvert trinn i fremgangsmåten anvendes som startmateriale og de gjenværende fremgangsmåtetrinn utføres, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn, eller ifølge hvilke et startmateriale dannes under reak-sjonsbetingelsene, eller i hvilke et startmateriale anvendes i form av et salt eller et reaktivt derivat. Oppfinnelsen gjelder også nye mellomprodukter som resulterer derfra.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er de startmaterialer som anvendes fortrinnsvis de som resulterer i forbindelser som i begynnelsen er beskrevet som spesielt verdifulle.

De startmaterialer som anvendes i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er kjente eller om de er nye, kan de fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente, fremgangsmåter, f.eks. på en måte som er analog med den som er beskrevet i eksemplene. Oppfinnelsen gjelder også nye startmaterialer.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder minst en forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav, som den aktive substans sammen med en vanlig farmasøytisk bærer. Typen av bærer avhenger for det meste av anvendelsesområdet. De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen som inneholder forbindelser med formel I som aktive substanser, kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt.

For oral behandling kommer det i betraktning spesielt faste doseringsenhetsformer, som f.eks. tabletter, drageer og kapsler, som fortrinnsvis inneholder mellom 10 og 90% av den aktive substans med den generelle formel I eller et salt for å muliggjøre administrasjon til varmblodige dyr en daglig dose på fra 1 til 50 mg/kg. For fremstillingen av tabletter og drageekjerner, kombineres forbindelsene med den generelle formel I med faste, pulverformige bærere, som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, maisstivelse, potetstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, fortrinnsvis med tilsetning av et smøremiddel,

som f.eks. magnesium- eller kalsium-stearat, eller polyetylenglykoler med passende molekylvekt. Drageekjerner belegges deretter f.eks. med konsentrerte sukkerløsninger som i tillegg kan inneholde gummi arabicum, talk og/eller titandioksyd, eller med en lakk som er oppløst i lettflyktige organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger.

Fargende substanser kan tilsettes til disse beleggene, eksempelvis for å indikere forskjellige doser av aktiv substans. Myke gelatinkapsler og andre lukkede kapsler består eksempelvis av en blanding av gelatin og glycerol og kan eksempelvis inneholde blandinger av en forbindelse med formel I og polyetylenglykol. Tørrfylte kapsler inneholder eksempelvis granuler av en aktiv substans med faste, pulverformige bærere, som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser, som f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater og gelatin og også magnesiumstearat eller stearinsyre.

Enhetsdoseringsformer som kommer i betraktning for rektal administrasjon er eksempelvis suppositorier som består av en kombinasjon av en aktiv substans og en suppositoriumbasis basert på naturlige eller syntetiske triglycerider, (f.eks. kakaosmør), polyetylenglykoler eller egnede høyere fettalko-holer, og gelatin-rektal-kapsler som inneholder en kombinasjon av den aktive substanse og polyetylenglykoler.

Ampulleløsninger for parenteral administrasjon spesielt

for intramuskulær eller intravenøs administrasjon, inneholder en forbindelse med formel I eller et salt derav i en konsentrasjon av fortrinnsvis 0,5 til 5% som en vandig dispersjon fremstilt ved hjelp av vanlige solubiliseringsmidler og/ eller emulgeringsmidler, og eventuelt stabilisatorer, eller fortrinnsvis som en vandig løsning av et farmasøytisk god-tagbart vannløslig salt av en forbindelse med den generelle formel I.

Konsentrasjonen av den aktive substansen for væsker som skal tas oralt, som f.eks. siruper eller eleksirer, velges slik at en enkelt dose lett kan måles, f.eks. som innholdet av en teskje eller en måleskje på eksempelvis 5 ml, eller også som et multippel av dette volumet.

De følgende eksempler a) til c) er ment å illustrere fremstillingen av noen typiske administrasjonsformer, men repre-senterer ikke på noen måte de eneste utførelsesformene av slike administrasjonsformer.

a) 250 g aktiv substans blandes med 550 g laktose og 292

g potetstivelse, og blandingen fuktes med en alkoholisk

løsning av 8 g gelatin og granuleres ved å føres gjennom en sikt. Etter, tørking tilsettes 60 g kalk, 10 g magnesium-

stearat, 20 g kolloidalt silisiumdioksyd og blandingen presses til 10 000 tabletter som hver veier 119 mg og hver inneholder 25 mg aktiv substans, som om ønsket kan utstyres med skillehakk for en finere justering av doseringen.

b) Et granulat fremstilles av 100 g aktiv substans, 379

g laktose og den alkoholiske løsningen av 6 g gelatin, som

etter tørking blandes med 10 g kolloidalt silisiumdioksyd, 40 g talk, 60 g potetstivelse og 5 g magnesiumstearat og presses til 10 000 dragee-kjerner. Disse belegges deretter med en konsentrert sirup bestående av 533,5 g krystallinsk sakkarose, 20 g skjellakk, 75 g gummi arabicum, 250 g talk, 20 g kolloidalt silisiumdioksyd og 1,5 g fargesubstans,

og tørkes. De resulterende drageer veier hver 150 mg, og hver inneholder 10 mg aktiv substans.

c) 25 g aktiv substans og 1975 g findelt suppositoriumbasis (f.eks. kakaosmør) blandes grundig og smeltes så. 1000

suppositorier på 2 g hver støpes fra smeiten som er holdt homogen ved omrøring. De inneholder hver 2 5 mg aktiv substans .

De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen men er ikke ment å begrense området derav på noen måte. Temperaturer er angitt i °C og data som gjelder deler gjelder vekt-deler. Om ikke definert på annen måte, utføres fordampningen av løsningsmidlene under redusert trykk, f.eks. mellom ca. 0,1 og 15 mm Hg.

Eksempel 1.

En suspensjon av 0,6 g palladiumklorid i 90 ml metylalkohol hydrogeneres med kraftig omrøring. Når hydrogenabsorbsjonen har stanset, fjernes metylalkoholen ved sug og katalysatoren skylles 2 ganger i etylacetat. En løsning av 2,3 g 8-metyl-3., 5 , 7 , 3 1 , 4 ' -penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol i 90 ml etylacetat tilsettes og hydrogeneres. Når hydrogenet ikke len-ger opptas, renses løsningen med nitrogen og katalysatoren' filtreres og vaskes med etylacetat. Filtratene kombineres og fordampes fullstendig. Resten plasseres i 5 ml vann og inndampes så nesten fullstendig. Resten vakuumtørkes til slutt over fosforpentoksyd til konstant vekt. Det oppnås 8-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av et hvit, amorft fast stoff, smeltepunkt = 205°C.

Eksempel 2.

En løsning av 1,0 g 8-formyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl(+)-cyanidan-3-ol i 90 ml etylacetat hydrogeneres over 500 mg palladium 5% på aktivert kull. Hydrogeneringen tar 4 timer. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet under vakuum, renses produktet på en kromatografisk kolonne av silikagel (eluant = benzen/dietyleter 2:1). Produktet tør-kes under vakuum og 8-metyl(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt = 205°C.

Eksempel 3.

41 g 8-brom-3,5,7,3'-4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol oppløses i 400 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter avkjøl-ing til -70°C tilsettes 34 ml av en 1,47 m løsning av n-butyllitium i n-heksan. Etter 10 minutters forløp innføres langsomt 13 ml av på forhånd kondensert metylklorid. Temperaturen for lov å stige til 20°C, mens det bibeholdes en svak bobling av metylkloridgass. Etter hydrolysering med 3 ml vann, fordampes tetrahydrofuranet og 350 ml diklormetan tilsettes. Den resulterende løsning vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, og inndampes så fullstendig. Den oppnådde reste omkrystalliseres i en blanding av kloroform og metylalkohol. Det oppnås 8-rnetyl-3 , 5 , 7-3 1 , 4 ' -penta-O-benzyl- (+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 84-86°C.

Istedet for metylklorid kan også anvendes dimetylsulfat

(9,5 ml) eller metyljodid (6,2 ml).

Eksempel 4.

En løsning av 2 g 8-(1-hydroksy-propyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- (+)-cyanidan-3-ol i 200 ml etylacetat hydrogeneres over 1 g palladium 10% på aktivert kull. Hydrogeneringen varer i 36 timer ved 50°C. Etter den vanlige behandling (se eksempel 1) oppnås 8-n-propy1-(+)-cyanidan-3-ol i form av et hvit fast stoff, smeltepunkt = 134°C.

Eksempel 5.

En løsning av 3,6 g 8-allyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 360 ml etylacetat hydrogeneres ved romtemperatur over 1,8 g 10% palladium på aktivt kull. Hydro-

c

generingen er fullstendig i løpet av 2 timer. Etter vanlig behandling (konf. eksempel 1) oppnås 8-n-propyl-(+)-cyanidan-3-ol (samme substans som den i eksempel 4).

Eksempel 6.

En løsning av 22,5 g 8-(l-hydroksypropyl=-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- ( + )-cyanidan-3-ol i 800 ml etylacetat hydrogeneres ved romtemperatur over 11,2 g palladium 10% på aktivert kull. Hydrogeneringen varer i 31 timer. Etter den vanlige behandlingen (konf. eksempel 1) oppnås 8-n-propyl-3-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av et hvit fast stoff, smeltepunkt— 61,5-62°C.

Eksempel 7.

En løsning av 26 g 8-(buten-l-yl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- (+)-cyanidan-3-ol i 1,5 liter av en blanding (9:1)

av etylacetat og etylalkohol, hydrogeneres ved romtemperatur over 13 g palladium 10% på aktivert kull. Hydrogeneringen varer i 24 timer. Etter den vanlige behandling (konf. eksempel 1) isoleres 8-n-butyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av et hvit fast stoff, smeltepunkt = 178,7°C.

Eksempel 8.

36,0 g 8-(but-l-enyl)-3-0-mety1-5,7,3<1>,4<1->tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol oppløses i en blanding av 360 ml etylacetat og 40 ml etanol. 18,0 g 10% palladium på aktivert kull tilsettes og den omrørte blanding hydrogeneres i 24 timer.

Etter denne tid, filtreres katalysatoren og løsningsmidlet fordampes i vakuum for å gi en blekgul olje. Etter behandling på vanlig måte (konf. eks. 1) oppnås 8-n-butyl-3-0-metyl-(+)-cyanidan-3-ol som et hvit fast stoff, smeltepunkt 94-95°C.

Eksempel 9.

Som eksempel 3, men etter 10 minutters forløp tilsettes

20 ml nydestillert allylbromid langsomt. Resten omkrystalliseres i en blanding av kloroform og metylalkohol. Således oppnås 8-allyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av hvite krystaller, smeltepunkt = 79-82°C.

Eksempel 10.

En suspensjon av 0,32 g magnesium i 5 ml vannfri eter oppvarmes under tilbakeløp med konstant omrøring. En løsning av 1,33 g n-propylbromid i 5 ml eter tilsettes langsomt,

og så fortsettes tilbakeløpsoppvarming i 1 time. Deretter tilsettes langsomt en løsning av 5 g 8-formyl-3-O-metyl-

5, 7,3',4'-tetra-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol i 20 ml tørr tetrahydrofuran og så fortsettes tilbakeløpsbehandlingen igjen i 15 timer. Blandingen får avkjøles til romtemperatur og så tilsettes 20 ml vann og en 2N saltsyreløsning, under omrøring inntil alle mineralstoffer er oppløste. De to fasene separeres og den vandige fasen ekstraheres med 30

ml eter. De kombinerte organiske løsningene vaskes i 50

ml vann, tørkes så over magnesiumsulfat. Etter vakuumfor-dampning av løsningsmidlene krystalliseres det resulterende produktet 2 ganger i en blanding av etylalkohol og etylacetat. Etter tørking under vakuum oppnås 8-(buten-l-yl)-3-0-metyl-5,7,3',4'-tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 128-129°C.

Eksempel 11.

Den samme arbeidsmetode som i eksempel 10 anvendes, men

det brukes 5,3 g 8-formyl-3-0-butyl-3,5,7,31 , 4'-tetra-O-benzyl- (+)-cyanidan-3-ol. Etter omkrystallisasjon i en blanding av etylalkohol og etylacetat og tørking under vakuum, oppnås 8-(buten-l-yl)-3-0-butyl-5,7,3<1>,4'-tetra-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt 106-107°C.

Eksempel 12.

Samme arbeidsmetode som i eksempel 10, men det anvendes

6,6 g 8-formyl-3-0-palmitoyl-5,7,3',4<1->tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Etter føring over en kromatografisk silikagelkolonne (eluant: petroleter k.p. 60-80°C/kloroform 2:1) oppnås 8-(buten-l-yl)-3-0-palmitoyl-5,7,3',4'-tetra-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol som et lavtsmeltende faststoff.

Eksempel 13.

En løsning av 13,6 g n-propylbromid i 50 ml eter tilsettes langsomt til en suspensjon av 3,2 g magnesium i 150 ml til-bakeløpsoppvarmet eter. Etter fullstendig forsvinning av magnesiumet tilsettes langsomt en løsning av 57 g 8-formyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 150 ml tetra-hydrof uran .

Tilbakeløpsbehandlingen fortsettes i 15 timer. Etter av-kjøling utføres hydrolyse med en 2N saltsyreløsning og om-røring inntil det uorganiske materiale er oppløst. Sjiktene separeres og den vandige fasen ekstraheres to ganger med eter. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann og tørkes så over magnesiumsulfat. Etter fordampning utgnis resten i etylalkohol slik at det kan isoleres et faststoff. Dette gir-etter krystallisasjon i en blanding av etylalkohol og etylacetat 8-(buten-l-yl)-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 114-115°C.

Eksempel 14.

60 g acetamid smeltes ved oppvarming ved 95°C under nitrogen og2,9 g (+)-cyanidan-3-ol tilsettes under omrøring, og så 4,28 g benzylbromid. Etter omrøring i 2 timer ved 95°C

får blandingen lov å avkjøles, og 100 ml vann tilsettes,

og løsningen ekstraheres med etylacetat. Den organiske ekstrakt vaskes med en løsning av 1% natriumkarbonat i vann, så med vann og tørkes til slutt over magnesiumsulfat og filtreres. Etylacetatet fordampes så og den resulterende rest krystalliseres flere ganger i en blanding av etylalkohol og vann. 6,8-dibenzyl-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt = 126°C.

Eksempel 15.

56,1 g finpulverisert kaliumhydroksyd omrøres kraftig i 70 ml diemtylsulfoksyd for å danne en suspensjon. Denne avkjøles til ca. +5°C og det tilsettes samtidig en løsning fremstilt fra, 23,5 g 6,8-dibenzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 50

ml dimetylsulfoksyd og 44,3 g benzylklorid. 45'minutter etter tilsetningen av reagensene får blandingen oppnå rom-

temperatur og omrøringen fortsettes i 75 minutter. Blandingen helles så i knust is, nøytraliseres til ph 7 med 3,5

N vandig løsning av svovelsyre og ekstraksjon utføres med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og fordampes. Resten krystalliseres i en blanding av heksan og toluen, 6,8-di-benzyl-3,5,7,3',4'-penta-0-benzylcyanidan-3-ol oppnås.

Eksempel 16.

Moderluten fra krystallisasjonen av 6,8-dibenzyl-( + )-cyani-dan-3-ol (se eksempel 14) fordampes og resten elueres på

en tørr kolonne av silikagel med en blanding av kloroform, etylacetat og maursyre, med følgende volumforhold 5:5:1.

På denne måten oppnås en fraksjon av ren 6-benzyl-(+)-cyanidan-3.-ol, smeltepunkt ? 174-176°C.

Eksempel 17.

Som i eksempel 15, men utgående fra 19,0 g 8-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og det oppnås 8-benzyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt 133-134°C.

Eksempel 18.

En løsning av 29 g (+)-cyanidan-3-ol i 400 ml dimetylsulfoksyd og 76,3 g 4-fluor-benzylbromid tildryppes til 200

ml 2N vandig natriumhydroksydløsning slik at temperaturen ikke ligger over 25°C. Denne løsning omrøres ved 25°C i lh time, den nøytraliseres så til pH 7 med en 2N vandig saltsyreløsning og 500 ml vann tilsettes. Det dannes et bunnfall, som frafiltreres og oppløses i etylacetat. Den resulterende væske vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten oppløses igjen i en blanding av etylacetat og metanol, hydrogeneres så over palladium 10% på aktivert kull. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet, krystalli-

seres det gjelværende faste stoff i en blanding av metanol og vann. På denne måte oppnås 6,8-di-(4-fluor-benzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 123°C.

Eksempel 19.

Som eksempel 18, men det brukes 68,4 g benzylbromid, og

det oppnås 6,8-dibenzyl-( + )-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 126°C [a]^<5>=-113°C (C = 0,5% i etanol:vann 95:5).

Eksempel 20.

Som eksempel 14., men det anvedes 3,7 g 2-metylbenzylbromid og det oppnås 6,8-di-(2-metyl-benzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 113°C.

Eksempel 21.

Ved å fordampe morluten etter krystallisasjon av 6,8-di-(2-metylbenzyl)-( + )-cyanidan-3-ol (se eksempel 20) til all etylalkoholen er fjernet, utfelles en gummiaktig masse og elimineres, så frafiltreres et krystallinsk produkt og dette krystalliseres så i en blanding av etylalkohol og vann.

6-(2-metyl-benzyl)-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt 192°C.

Eksempel 22.

En suspensjon av 1,46 g magnesium i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran fremstilles under strengt vannfrie betingelser, og nitrogen. 10,4 g nydestillert 4-bromtolulen fortynnet med 10 ml tørt tetrahydrofuran tildryppes så og en jodkrystall tilsettes. Etter oppvarming under tilbakeløp i lh time, da det meste av magnesiumet har reagert, innføres en løsning av 30,7 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol i 100 ml tørt tetrahydrofuran-i. reaktoren. Oppvarming under tilbakeløp fortsettes i ennå lh time og etter avkjøling tilsettes 50 ml vann og blandingen nøytra-liseres med 2N vandig saltsyreløsning. Det organiske sjiktet separeres og det vandige sjiktet ekstraheres med etylacetat. De organiske løsningene kombineres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten opplø-ses i 300 ml etylacetat og hydrogeneres over 10% palladium på aktivert kull. Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av løsningsmidlet, oppløses restforbindelsen i en blanding av etanol og vann, fra hvilken krystallisert 8-(4-metylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt 200-202°C.

Eksempel 23.

Det arbeides som i eksempel 22, men det tilsettes 10,7 g 2-bromtoluen og hydrogeneres ved 50°C i 400 ml av en blanding av etylalkohol og etylacetat pluss 0,1% maursyre. Etter krystallisasjon i vandig etylalkohol, oppnås 8-(2-metylbenzyl )-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 198-201°C.

Eksempel 24.

En løsning av 37,0 g 8-formyl-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 100 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes til en suspensjon av 2,0 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tørt tetrahydrofuran som oppvarmes under tilbakeløp. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer, avkjøles til romtemperatur og tilsettes langsomt vann. Etter' frafiltrering av faststoffet, vaskes dette i tetrahydrofuran. De kombinerte organiske fasene fordampes, og resten krystalliseres to ganger i etylalkohol. Etter tørking under vakuum, oppnås 8-hydroksymetyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 96-97°C.

Eksempel 25.

En løsning av 7,7 .g etylbromid i 35 ml tørr eter tilsettes

til en suspensjon av 2,1 g magnesium i 35 ml tørr eter,

med en hastighet som tillater at det vedlikeholdes et svakt tilbakeløp. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, og så tilsettes en løsning av 41,3 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 140 ml tørr tetrahydrofuran. Denne tilbakeløpsbehandles i ytterligere 1 time og 30 minutter. Etter avkjøling tilsettes litt vann og så

2N HC1. De to fasene separeres og den vandige fasen ekstraheres to ganger med 50 ml eter. De kombinerte organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene fordampes. Resten omkrystalliseres to ganger i en blanding av etylalkohol og etylacetat. Etter tørking under vakuum oppnås 8-(1-hydroksy-propyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- ( + ) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt = 108-108,5°C.

Eksempel 26.

165 g merkuritrifluoracetat oppslemmes i 20 ml tørr metanol og en løsning av 1,65 g 8-(but-l-enyl)-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl- ( + ) -cyanidan-3-ol i 40 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes så. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 3 dager. Tilsetning av 8 ml av en 3N natrium-hydroksydløsning og omrøring i 1 time med fører dannelse av et bunnfall av kvikksølvmetall. 100 ml vann tilsettes til den separerte vandige fasen, og produktet ekstraheres med 100 ml meetylendiklorid. Den organiske løsningen fra-separeres, vaskes med 50 ml vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum for å gi en blekgul gummi. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av kloroform som elueringsmiddel for å gi 8-(2-metoksy-butyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol med et lavtsmeltende faststoff (blanding av begge diastereoiso-merene).

Eksempel 27.

22,1 g kalium-t-butylat og 7,5 liter flytende ammoniakk

plasseres i en fotolyttisk reaktor utstyrt med en 460 watt Hanovia-lampe med middels trykk, og avkjøles med en blanding av karbonsyreanhydrid og aceton. Suspensjonen omrøres inntil kalium-t-butylatet er oppløst, og så tilsettes 12

ml absolutt aceton og 12 g 8-brom-3,5,7,3',4'-penta-0-metyl-(+)-cyanidan-3-ol (som forblir delvis uløselig). Blandingen ilumineres og omrøres under nitrogen i 3 timer mens det bibeholdes en temperatur på ca. -30°C. Ammoniumklorid tilsettes til den resulterende løsning, og så får ammoniakk lov til langsomt å fordampe. Resten plasseres så i 200 ml diklormetan, ekstraheres 3 ganger med 200 ml hver gang, og så ekstraheres den kombinerte vandige fasen med 200 ml diklormetan. De kombinerte organiske fasene ekstraheres med 50 ml vann, tørkes så over magnesiumsulfat før fullstendig fordampning av løsningsmidlet. Den resulterende væske renses ved passasje over en kromatografisk kolonne av silikagel (eluant:-etyl-acetat/petroleumeter (k.p. 60-80°C) 1:9), så ved omkrystallisasjon i en blanding av etylacetat og petroleter (kokepunkt 60-80°C). Etter tørking under vakuum, oppnås 8-(2-okso-propyl)-3,5,7,3',41 - penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, i form av et hvit fast stoff, smeltepunkt = 104-105°C.

Eksempel 28.

En løsning av 32,0 g 8-(2-karboksyetenyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- ( + ) -cyanidan-3-ol i 1,6 liter etylacetat hydrogeneres over 16 g palladium 10% på aktivert kull. Hydrogeneringen varer i 60 timer. Etter den vanlige behandling (se eksempel 1), oppnås 8-(2-karboksyetyl)-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 82-83°C.

Eksempel 29.

Til en 20 g løsning av 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i 100 ml diklormetan tilsettes 100 mg sinkjodid. Etter oppvarming til 55°C, tilsettes 8,8 ml trimetylsilylcyanid. Omrøring fortsettes i 1 time. Etter fordampning solubiliseres resten i 100 ml metanol i 20 timer. Fordampning gir en harpiks som viser seg å være ustabil

i lange lagringsperioder. Ikke desto mindre viser spektro-skopiske data klart at denne harpiks består av 8-(l-cyano-1-hydroksymetyl)-3,5,7,31, 4 '-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol.

Eksempel 30.

Til en omrørt løsning av 20 g 8-formyl-3,5,7,34'-penta-O-metyl- (+)-cyanidan-3-ol i 100 ml diklormetan, tilsettes 100 mg sinkjodid. Etter oppvarming til 55°C tilsettes 8,7 ml trimetylsilylcyanid og omrøring fortsettes i 1 time. Løsningsmidlet fordampes så og resten oppløses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Denne løsning tilsettes langsomt til en suspensjon ved 10°C av 3 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter 1 times forløp tilsettes forsiktig 80 ml av en mettet natriumsulfatløsning, og bunnfallet frafiltreres. Etter oppvarming fordampes den flytende fasen og resten solubiliseres i 250 ml metylenklorid. Denne løsning ekstraheres med 100 ml av en løsning av 0,5 N saltsyre. Vannfasen gjøres alkalisk med en natrium-hydroksydløsning og ekstraheres 5 ganger med di-

klormetan. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten omkrystalliseres i en blanding av etylacetat og diisopropyleter, for å gi 8-(2-amino-l-hydroksyetyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 112-116°C.

Eksempel 31.

En løsning av 3 g 8-(2-amino-l-hydroksyetyl)-3,5,7,3',4'-penta-0-metyl-(+)-cyanidan-3-ol og 0,7 g oksalsyre i 250

ml metanol tilbakeløpsbehandles i 30 minutter. Etter fordampning av løsningsmidlet suspenderes resten i -200 ml etylacetat på tilbakeløp. Etter avkjøling frafiltreres den faste fasen. Omkrystallisasjon i metanol gir hemioxalat

av 8-(2-amino-l-hydroksyetyl)-3,5,7,3', 4 '-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol som hvite krystaller, smeltepunkt 184-186°C.

Eksempel 32.

Som eksempel 31, men det brukes 0,45 ml iseddik. Det oppnås acetatet av 8-(2-amino-l-hydroksyetyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl- (+) -cyanidan-3-ol som et hvit pulver, smeltepunkt 162-165°C.

Eksempel 33.

Som eksempel 31, men det startes med 0,89 g fumarsyre. Hemifumaratet av 8-(2-amino-l-hydroksyetyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol oppnås som hvite krystaller, smeltepunkt 185-187°C.

Eksempel 34.

Som eksempel 30, men det startes med 39,6 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Det oppnås 8-(2-amino-l-hydroksyetyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. som en harpiks.

Eksempel 35.

Som eksempel 32, men det startes med 5,72 g 8-(2-amino-l-hydroksyetyl )-3,5,7,31,41-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Det tilsvarende acetatet oppnås som et hvit pulver, smeltepunkt 151-153°C.

Eksempel 36.

Som eksempel 31, men det startes med 5,72 g 6-(2-amino-l-hydroksyetyl ) -3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Det tilsvarende hemioxalatet oppnås som et hvit pulver,

smeltepunkt 152-155°C.

Eksempel 37.

Som eksempel 33, men det startes med 5,72 g 8-(2-amino-l-hydroksyetyl )-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Det tilsvarende hemifumaratet oppnås som et hvit pulver, smeltepunkt 161-164°C.

Eksempel 38.

280 ml dimetylsulfoksyd tilsettes til 11 g natriumhydroksyd (tidligere renset for sin olje ved suksessiv vasking med petroleter). Etter oppvarming til 78°C i 1 time, oppnås en 1,63N løsning av dimetylsulfoksyd-anion. 70 ml av denne løsningen tilsettes til en avkjølt løsning av 92,3 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 550 ml dimetylsulfoksyd. Etter 30 minutters forløp hydrolyseres denne med 500 ml av en mettet løsning av ammoniumklorid,

og 2,5 liter vann tilsettes. Ekstraksjon utføres med metylenklorid. Etter vasking med vann, tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene, observeres det at resten består av en blanding av 2 bestanddeler, som separeres ved kromatografi på silikagel ved å bruke en 40/60/1 blanding av n-heksan, etylacetat og metylalkohol som elueringsmiddel. Det isoleres 20,7 g (21%) 8-(2-metylsulfinyl-etenyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 140-142°C og 65,9 g (65%) 8-(l-hydroksy-2-metyl-sulfinyletenyD-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol,[a]p 2 0 = -0,4° (0,5%. løsning i aceton) .

Eksempel 39.

Til 1,4 g tørt kobberpulver under et dekke åv nitrogen tilsettes 1,69 trifluormetyl-kvikksølv II oppløst i 10 ml N-metylo-2-pyrrolidon. Blandingen oppvarmes til 140°C i 2 timer. Deretter tilsettes 2,16 g 8-jod-3,5,7,3',4'-penta-Olbenzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 5 ml N-metyl-2-pyrrolidon. Reaksjonsblandingen oppvarmes så til 150°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 100 ml dietyleter og blandingen filtreres. Løsningen vaskes 4 ganger med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Fordampning av løs-ningsmidlet gir en brun olje som oppløses i kloroform og behandles med aktivert kull. Kloroformen fjernes så og produktet krystalliseres i dietyleter. Etter tørking i vakuum oppnås 8-trifluormetyl-3,5,7,3',4<1->penta-6-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 73-75°C.

Eksempel 40.

Til en løsning av 8,2 g N,N'-metylen-bis-piperidin i 20

ml tørr etylalkohol tilsettes under nitrogen en løsning av 8,9 g 3<1>,4'-0,0-difenylmetylen-(+)-cyanidan-3-ol i 200

ml tørr etylalkohol. Denne oppvarmes ved romtemperatur i 16 timer, og bunnfallet som dannes, frafiltreres og vaskes i liten mengde etylalkohol og tørkes under vakuum.

Det oppnås 6,8-di-(1-piperidyl-metyl)-3',4'-0,0-difenylmety-len- (+) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt 169-170°C.

Eksempel 41.

30,8 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og 0,34 g piperidin tilsettes til en løsning av 5,0

g malonsyre i 40 ml tørt pyridin. Blandingen oppvarmes til 100°C og omrøres i 2 timer og 30 minutter. Etter av-kjøling helles løsningen i en 80 ml blanding av is og vann. Etter dekantering plasseres den oljeaktige væsken som dannes i 200 ml eter og vaskes i 200 ml saltsyre, og så med 200

ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat, og fordampning av løsningsmidlet oppnås 8-(2-karboksyetenyl)-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 64-65°C.

Eksempel 42.

En løsning av 5,0 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-formyl- 3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og 1,7 g etyl-bromacetat i en blanding av 10 ml tørt. tetrahydrofuran og 20 ml tørr benzen tilsettes i løpet av en periode på 15 minutter til 0,85 g aktivert sink. Reaksjonen startes ved tilseting av et jodkrystall, og så oppvarmes blandingen på tilbakeløp i 18 timer.

Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 20 ml 5N svovelsyre og løsningen omrøres kraftig i 30 minutter. De to fasene separeres og den organiske fasen vaskes i 20 ml vann, og så i 20 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Etter tørk-ing over magnesiumsulfat og fordampning av løsningsmidlene oppnås 8-(2-etoksykarbonyletenyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- (+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 117-118°C.

Eksempel 43.

En løsning av 5,0 g 8-formyl-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og 1,4 g 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion i 30 ml vannfritt pyridin oppvarmes ved 75°C i 16 timer.

Etter avkjøling til romtemperatur, helles løsningen under konstant omrøring i.150 ml is- og vann-blanding. Vannet helles av og den resulterende oljeaktige væsken oppløses i 20 ml aceton. Denne løsning helles i 150 ml is- og vann-blanding og rystes kraftig. Løsningsmidlet helles av og så gjentas operasjonen. Etter tørking under vakuum over fosforpentoksyd oppnås 8-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion-5-yliden)-metylj-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol i form av et gult fast stoff, smeltepunkt 85-86°C.

Eksempel 44.

En løsning av 12 g 8-(l-hydroksy-2-metyl-sulfinyletyl)-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol og 1,2 g vannfri oksalsyre i 120 ml toluen oppvarmes ved 50°C i 15 timer i nærvær av mplekylsikter på 3Å. Etter nøytralisering med en 7%-ig vandig løsning av natriumbikarbonat filtreres løsn-

ingen, vaskes i vann og tørkes.så over magnesiumsulfat.

Den rest som oppnås etter konsentrering omkrystalliseres

i isopropyleter. På denne måten oppnås 8-(2-metyl-sulfinyl-etenyl) -3 , 5 , 7 , 3 ' , 4 ' -penta-O-metyl- (+.) -cyanidan-3-ol, smeltepunkt 148-151°C-:

Eksempel 45.

En løsning av 93,1 g 8-formyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i 550 ml dimetylsulfoksyd avkjøles til 5°C og til denne tilsettes en 140 ml løsning av 1,63N dime-tylsulf oksydanion fremstilt i eksempel 38. Etter 30 minutters forløp hydrolyseres denne løsning med 500 ml ammoniumklorid og 2,5 liter vann tilsettes. Etter ekstraksjon med metylenklorid, vasking av den organiske fasen i vann, tørk-ing over magnesiumsulfat og konsentrering, oppnås en rest som omkrystalliseres i en blanding av isopropyleter og isopropylalkohol. På denne måte oppnås et hvit, fast stoff

8-(l-hydroksy-2-metylsulfinyl-etyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl- (+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 140-141°C.

Eksempel 46.

Som i eksempel 44, men utgående fra 12 g 8-(l-hydroksy-2-metylsulfinyl-etyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. På denne måte oppnås 8-(2-metylsulfinyl-etenyl),3,5,7-3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol etter krystallisasjon i etylalkohol. Dette er samme substans som den i eksempel 38.

Eksempel 47.

65 g av råproduktet oppnådd i eksempel 45 oppløses i 250

ml eddiksyreanhydrid og så tilsettes 65 g vannfritt natriumacetat. Etter tilbakeløpsoppvarming i 2 timer, får reaksjonsblandingen lov å avkjøle seg og filtreres så på

en liten tørr silikagelkolonne. Eddiksyreanhydridet destil-

leres under vakuum og resten omkrystalliseres i etylalkohol. På denne måte oppnås i form av hvite krystaller 8-(2-acetoksymetyltio-etenyl)-3,5,7,3', 4 '-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol som er 81,5% sammenlignet med 8-formyl-3,5,7,3',4<1->penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 103-106°C.

Eksempel 48.

Som i eksempel 47, men utgående fra 8 g 8-(2-metylsulfinyl-etenyl )-3,5,7,3',41-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol. På denne måte oppnås 8-(2-acetoksymetyltio-etenyl)-3,5,7,3',4'-penta-0-metyl-(+)-cyanidan-3-ol. Dette er samme substans som den i eksempel 47.

Eksempel 49.

10 g 8-(2-metylsulfinyl-etenyl)-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 10 g vannfritt natriumacetat og 40 ml eddiksyreanhydrid tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Etter avkjøling filtreres blandingen over en kort, tørr silikagel-kolonne, og eddiksyreanhydridet destilleres under vakuum. Resten omkrystalliseres i en blanding av heksan og toluen.

På denne måte oppnås 8-(2-acetoksymetyltio-etenyl)-3,5,7,-3<1>,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 125-126°C.

Eksempel 50-.

Som i eksempel 49, men utgående fra 53 g av den rå blandingen oppnådd i eksempel 38. På denne måte oppnås 8-(2-acetoksymetyltio-etenyl )-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Dette er samme substans som den i eksempel 49.

Eksempel 51.

Som eksempel 49, men utgående fra 10 g 8-(l-hydroksy-2-metylsulfinyletyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan- 3-ol. På denne måte oppnås 8-(2-acetoksymetyltio-etenyl)-3 , 5 , 7,3',4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol. Samme substans som i eksempel 49.

Eksempel 52.

20,0 g 8-( 2-nitroetenyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol oppløses i 250 ml etylacetat og 10 g 5% palladium på aktivert kull tilsettes. Den omrørte blanding hydrogeneres i 18 timer. Etter denne tid frafiltreres katalysatoren og løsningsmidlet fordampes i vakuum. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med benzen/dietyleter (3:2) gir 8-(2-nitroetenyl)-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol som et hvit fast stoff, smeltepunkt 47-49°C.

Eksempel 53.

59 g 8-formyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-

ol oppløses i en blanding av 500 ml tørt pyridin og 12,8

g piperidin. 12 g nitrometan tilsettes langsomt med konstant omrøring, og blanindingen oppvarmes så ved 65°C i 3 timer. Etter avkjøling fordampes løsningsmidlene under vakuum og resten plasseres i 400 ml diklormetan. Løsningen vaskes med 200 ml 2N saltsyre, så to ganger med 200 ml vann. Løsningen tørkes over magnesiumsulfat, fordampes under vakuum og resten omkrystalliseres i en blanding av etylalkohol og etylacetat. Etter tørking under vakuum oppnås 8-(2-nitro etenyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 153-154°C.

Eksempel 54.

Som i eksempel 22, men det tilsettes 10,7 4-brom-fluorbenzen og det anvendes dietyleter for ekstrahering av det vandige sjiktet. Hydrogenering utføres i 400 ml etylalkohol ved 70°C i løpet av 2h time, og så ved 25° i løpet av 72 timer. Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av løs-ningsmidlet, renses resten ved hjelp av eluering gjennom en kolonne av silikagel Merck 60 med en blanding av etylacetat og kloroform, og så ved krystallisasjon av de interessante fraksjonene i en blanding av etylalkohol og vann. 8-(4-fluorbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt 200-201°C.

Eksempel 55.

En suspensjon av 1,85 g magnesium i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran fremstilles under strengt vannfrie betingelser og nitrogen. 14 g nydestillert 4-bromfluorbenzen tilsettes så dråpevis og et jodkrystall tilsettes. Etter 1 times oppvarming under tilbakeløp, når det meste av magnesiumet har reagert, innføres en løsning av 19,4 g 8-formyl-3,5,7-3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i 450 ml tørt tetrahydrofuran i raktoren. Tilbakeløpsoppvarming fortsettes i enda 1 time, og etter avkjøling, tilsettes 50 ml vann og 50 ml 2N saltsyre. Det organiske sjiktet separeres og det vandige sjiktet ekstraheres med etylacetat. De organiske løsningene kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampes. Resten oppløses i 300 ml etylacetat, og hydrogeneres over 10% palladium på aktivert kull. Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av løs-ningsmidlet, oppløses den gjenværende forbindelse i en blanding av metanol og etylacetat, fra hvilke 8-(4-fluorbenzyl)-3-5-7-3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol krystalliserte. Smeltepunkt 114°C.

Eksempel 56.

Som i eksempel 55, men det tilsettes 13,7 4-bromtoluen.

Den resulterende forbindelse krystalliseres i en blanding av etanol og vann. 8-(4-metylbenzyl)-3,5,7,3',4<1->penta-0-metyl-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt 97-98°C.

Eksempel 57.

Som i eksempel 14, men det anvendes 5 g brom-2-benzylbromid og omrøres ved 95°C i 6 timer. 6,8-di-(2-brombenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt 120°C.

Eksempel 58.

Som i eksempel 22, men det tilsettes 11,4 g 4-bromanisol

og hydrogeneres i en blanding av metanol og etylacetat pluss 0,5% maursyre. Etter krystallisering i en blanding av etanol og vann oppnås 8-(4-metoksybenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 188-189°C.

Eksempel 59.

Som i eksempel 55,'men det tilsettes 15 g 4-brom-metoksy-benzen. Den resulterende forbindelse krystalliseres i metanol og det oppnås 8-(4-metoksy-benzyl)-3,5,7,3',41 - penta-O-metyl-(1)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 95-96°C.

Eksempel 60.

Som i eksempel 55, men det tilsettes 16 g 4-brom-N,N-dimetyl-anilin. Hydrogenering utføres i metanol inneholdende 0,2% maursyre over 10% palladium på aktivert kull. Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av løs-ningsmidlet, krystalliseres den resulterende forbindelse i metanol, og det oppnås 8-(4-N,N-dimetylamino-benzyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 101°C.

Eksempel 61.

Som i eksempel 14, men det anvendes 5,4 g 4-nitro-benzylbromid og det omrøres ved 95°C i 4 timer. 6,8-di-(4-nitroben-zyl)-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt 136-137°C.

Eksempel 62.

Til en løsning av 5,8 g N,N<1->benzylidin-bis-piperidin i

40 ml tørr etylalkohol, tilsettes under kraftig omrøring og nitrogen en løsning av 4,45 g 3',41-0,0-difenylmetylen (+)-cyanidan-3-ol i 70 ml tørr etylalkohol. Blandingen tilbakeløpoppvarmes i 1 time og 30 minutter, avkjøles til 0°C og det faststoffet som dannes, frafiltreres. Etter omkrystallisasjon av bunnfallet i etylalkohol og tørking under vakuum, oppnås 6,8-di[ fenyl-(1-piperidyl-metyl)]-31 - 4'-0,0-difenyl-metylen-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 160-161°C.

Eksempel 63.

100 mg xenonfluorid tilsettes til en løsning av 213 mg 3,5,7,31,4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i 2 ml diklormetan inneholdende vannfritt natriumsulfat og på forhånd frosset til -196°C under høyvakuum (2,5.10 -2mm Hg). Etter tett tilkorking av karet, får temperaturen stige langsomt til 0°C, og holdes på dette nivå i 15 minutter. Løsnings-midlet og hydrogenfluorid som utvikles under reaksjonen, fordampes ved forsiktig oppvarming under vakuum. Kloroform tilsettes til resten, suspensjonen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Den rå massen inneholder 24% av den ventede forbindelse, som isoleres ved eluering gjen-non en Woelm A III tørr silikagel-kolonne, 8-fluor-3,5,7,-3',4<1->penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt 166-168°C.

Eksempel 64.

3,4 ml av en 1,47 M n-butyllitium-løsning i n-heksan tilsettes langsomt under nitrogen ved -70°C til en løsning av 4,1 g 8-brom-3 , 5 , 7 , 3', 4 '-penta-O-benzyl-( +)'-cyanidan-3-ol i 40 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutters forløp tilsettes denne løsningen til en løsning av 2 g perkloryl-

fluorid i 40 ml tetrahydrofuran ved -70°C. Blandingen omrø-res i 1 time ved -70°C, i 2 timer ved en temperatur mellom

-30 og -40°C, og så i 1 time ved romtemperatur. Etter fjerning av gassen under vakuum, plasseres blandingen i 300 ml vann. Ekstraksjon utføres med toluen, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlet fordampes. Produktet renses ved kromatografi på

en silikagelkolonne (elueringsmiddel = toluen), så ved omkrystallisasjon i cykloheksan, 8-fluor-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt = 96-98°C.

Eksempel 65.

12,7 g g 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cykloheksadien-l-on tilsettes til en løsning av 20 g 3,5,7,3',4<1->pentakis-O-trimetylsilyl-(+)-cyanidan-3-ol i 310 ml karbontetraklorid. Etter 2 timers forløp fordampes løsningsmidlet. Resten behandles med 300 ml metylalkohol 80% under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmid-let fordampes og resten frysetørkes. Det oppnådde produktet renses ved ekstraksjon med diklormetan i et soxhlet-apparat og det gjenværende faststoffet ved kromatografi på en Sephadex LH2q -kolonne (elueringsmiddel: 65%-ig metylalkohol).

På denne måte oppnås 8-brom-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 150°C. [a]p° = -81°C, (C = 0,5 i EtOH 95%).

Eksempel 66.

20 g (+)-cyanidan-3-ol oppløses i 700 ml etylacetat under tilbakeløp. Løsningen avkjøles og 57 g 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cykloheksadien-l-on tilsettes. Etter 3 timer ved romtemperatur inndampes det ved lav temperatur, og resten ekstraheres ved hjelp av metylenklorid i et soxhlet-apparat over natten. Fra dette oppnås 29 g fast stoff som inneholder 91% 6,8-dibrom-(+)-cyanidan-3-ol som så renses til 99% ved kromatografi på en Sephadex LH2Q-kolonne (65%-ig metylalkohol som elueringsmiddel), smeltepunkt 195°C.

Eksempel 67.

50 g dioksan behandles med 99 g brom. Løsningen helles i 200 ml vann og bunnfallet fjernes og tørkes. 20,8 g av dette bromd-dioksankompleks tilsettes i små porsjoner til en løsning av 46,5 g 3-0-metyl-5,7,3<1>,4<1->tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 1 liter metylenklorid ved -20°C. Temperaturen får stive til -5°C, og løsningen vaskes med en 5%-

ig natriumbisulfit-løsning. Denne nøytraliseres så med en 5%-ig natriumbikarbonat-løsning, så med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Den oppnådde rest etter fordampning krystalliseres 2 ganger i en blanding av aceton og heksan.

På denne måte oppnås 8-brom-3-0-metyl-5,7,3<1>,4'-tetra-O-benzyl- (+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 120°C.

Eksempel 68.

I løpet av en times periode tilsettes en løsning av 22,7

g brom i 500 ml diklormetan til en løsning av 100 g 3,5,7,-3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 1 liter diklormetan ved -10°C under omrøring og under nitrogen. Temperaturen får så stige, slik at den når 5°C etter 2 timers forløp,

og så utføres vasking med en vandig løsning av 5%-ig natriumbikarbonat. Denne tørkes på magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampes under vakuum. Resten krystalliseres en gang i en blanding av etylacetat og etylalkohol.

På denne måte oppnås 8-brom-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 110-111°C.

Eksempel 69.

1,5 g bromdioksan (fremstilt som i eksempel 67) tilsettes gradvis ved -30°C til en løsning av 3,7g 3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol i 75 ml metylenklorid.

30 minutter senere får temperaturen nå +5°C og vaskes med en 5%-ig løsning av natriumbisulfit, så med en løsning av 5%-ig natriumbikarbonat og til slutt med vann. Tørking utføres over magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsnings-midlet oppnås en harpiks. Denne omkrystalliseres 2 ganger i en blanding av aceton og heksan. Et utbytte av 3,2 g (7 8%) 8-brom-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, samme substans som den som oppnås i eksempel 68.

Eksempel 70.

En løsning av 100 g 3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-opl og 21 g 1,3-dibrom-5,5-dimetyl-hydantoin i 1 liter aceton omrøres i 3h dager ved romtemperatur. Løsningsmidlet fordampes så under vakuum, og den resulterende oljen opp-løses i 1 liter diklormetan. Løsningen vaskes med en 5%-

ig vandig løsning av natriumbisulfit, med en 5%-ig vandig løsning av natriumbikarbonat og med vann, tørkes så og løs-ningsmidlet fordampes under vakuum. Den faste resten krystalliseres så en gang i en blanding av etylacetat og etylalkohol. Denne fremgangsmåte gir 8-brom-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl (+)-cyanidan-3-ol, dette er den samme substans

som i eksempel 68.

Eksempel 71.

7,4 g 3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol oppløses i 150 ml karbontetraklorid, løsningen avkjøles til 0°C og i løpet av en periode på 25 minutter, tilsettes 65 ml av en løsning inneholdende 3,3 g brom i karbontetraklorid. Blandingen omrøres i 15 minutter, vaskes så i rekkefølge

med 50 ml av en 5%-ig natriumbisulfit-løshing i vann og 50 ml av en 5%-ig natriumkarbonatløsning i vann, og til slutt to ganger med 50 ml vann. Den undre fasen tørkes

over magnesiumsulfat, dekanteres og karbontetraklorid dampes av. Den faste resten krystalliseres to ganger fra en blanding av kloroform-heksan, og dette gir 6,8-dibrom-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 133-135°C.

Eksempel 72.

Til en løsning av 21,3 g 3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 32 ml diklormetan og 4 ml etylalkohol tilsettes 7,9 g jod og 6,24 g gult merkuryoksyd i små mengder alternativt og i løpet av en periode på 30 minutter. Løs-ningen omrøres så ved romtemperatur i 2 timer og 3 0 minutter. Blandingen filtreres så og bunnfallet vaskes med 80 ml diklormetan. Filtratet og diklormetanekstrakten kombineres og vaskes så 3 ganger med en vandig løsning av natriumjodid. Etter tørking over magnesiumsulfat fordampes løsningsmidlet og resten omkrystalliseres i en blanding av aceton og petroleter (p.e. 60-80°C). På denne måte oppnås 8-jod-3,5,7,3',4 * - penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 115-117°C.

Eksempel 73.

15,1 g tallium III-trifluor-acetat tilsettes til en løsning av 20,6 g 3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 90 ml acetonitril. Blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur, og så tilsettes 10,7 g kaliumjodid oppløst i 100 ml vann langsomt. Etter omrøring i 2 timer tilsettes

12,5 g natriummetabisulfit i 50 ml vann og blandingen omrøres i 45 minutter til. Løsningen gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig 4N natriumhydroksyd, og så frafiltreres bunnfallet. Etter tilsetning av 300 ml eter til filtratet, omrøres dette 1 2 timer, og så frafiltreres bunnfallet. De to fasene av filtratet separeres og den vandige fasen ekstraheres 2 ganger med eter. De organiske fasene kombineres og tørkes over magnesiumsulfat før fordampning av løsningsmidlet.

Produktet renses ved kromatografi på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel = kloroform), så ved omkrystallisasjon i en blanding av aceton og petroleter. Det oppnås et utbytte av 8-jod-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 115-117°C).

Eksempel 74.

10 g 8-formyl-3,5,7,34'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-

01 oppløses i en blanding av 100 ml etylacetat og 50 ml toluen, og hydrogeneres så ved romtemperatur i lh time med 2 g'palladium 5% på aktivert kull. Katalysatoren frafiltreres, løsningsmidlet fordampes og resten krystalliseres i en blanding av metanol og vann (25:75 volum/volum). 8-formyl-(+)-cyanidan-3-ol oppnås, smeltepunkt: 229-231°C.

Eksempel 75.

En løsning av 4,0 g 8-formyl-3-0-metyl-5,7,3',4<1->tetra-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol i 350 ml vannfritt etylacetat hydrogeneres over 2,0 g 5% palladium på aktivt kull. Hydrogeneringen varer i 19 timer. Etter vanlig behandling (se eksempel 1), oppnås 8-formyl-3-O-metyl-(+)-cyanidan-O-ol, smeltepunkt 201-202°C.

Eksempel 76.

En løsning av 40 g 8-formyl-3-0-n-butyl-5,7,3',4'-tetra-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol i 800 ml etylacetat hydrogeneres over 20 g 5% palladium på aktivert kull. Hydrogeneringen varer i 6 timer. Etter vanlig behandling, (se eksempel 1), oppnås 8-formyl-3-O-butyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 79-80°C.

Eksempel 77.

En løsning av 1,0 g 8-formyl-3-0-palmitoyl-5,7,3<1>,4'-tetra-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol i 100 ml etylacetat hydrogeneres over 0,5 g 10% palladium på aktivert kull. Etter absorbsjon av 4 hydrogenekvivalenter (7 timer) frafiltreres katalysatoren og løsningsmidlet fordampes. Den gule oljeaktige væsken som oppnås blandes to ganger i vann og frysetørkes. Etter vakuumtørking over fosforpentoksyd oppnås 8-formyl-3-O-pal- mitoyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av et blekgult fast stoff, smeltepunkt: 57-58°C.

Eksempel 78.

29,6 g 3,5,7,3 1 ,4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol oppløses i 40 ml tørt dimetylformamid. Etter avkjøling til 10-12°C tilsettes langsomt 6,4 g fosforoksyklorid. Reaksjonen er exotern og temperaturen holdes under 15°C ved hjelp av et frysebad. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, tilsettes 100 ml vann. Det oljeaktige bunnfallet fraskilles ved dekantering og plasseres i 200 ml metylenklorid. Den organiske fase nøytraliseres med en mettet løsning av natriumbikarbonat, vaskes så med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fordampning og tørking under vakuum ved 3 5°C, oppnås

en fast, brun masse. Denne masse krystalliseres fra en blanding av toluen-n-heksan for å gi 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 98-99°C.

Eksempel 79.

Som i eksempel 78, men det startes med 28,24 g 3-0-butyl-5,7,3',4<1->tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, og det oppnås 8-formy1-3-O-buty1-5,7,3',4'-tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av en fast, brun harpiks.

Eksempel 80.

Som i eksempel 78, men det startes med 27,1 g 5,7,3',4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og 12,8 g fosforoksyklorid. Det oppnås 8-formyl-3-O-formyl-5,7,3',4'-tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av hvite krystaller etter omkrystallisasjon i en blanding av etylalkohol og etylacetat, smeltepunkt 14 5,5'C.

Eksempel 81.

Som i eksempel 78, men det startes med 35,52 g 3-O-palmitoyl- 5,7,341-tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, og det oppnås 8-formy1-3-O-palmitoy1-5,7,3'4,<1->tetra-O-benzyl-(+)-cyani-dan-3-ol i form av et gulbrunt faststoff, smeltepunkt 65,5-67°C.

Eksempel 82.

Som i eksempel 78, men det startes med 30,8 g 3,0-fenylkar-bamoyl-5,7,3'4'-tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, og det oppnås 8-formyl-3-O-fenylkarbamoyl-5,7,3<1>,4<1->tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av et hvit fast stoff, smeltepunkt: 159-160°C.

Eksempel 83.

En løsning av 32 g 3,5,7,3<1>,4'-penta-O-mety1-(+)-cyanidan-3-ol i 72 ml dimetylformamid behandles med 7,9 ml fosforoksyklorid. Temperaturen holdes på 10-15°C ved hjelp av et isbad, og regulert tilsetningshastighet. Etter 15 minutters forløp omrøres løsningen ved romtemperatur i 1 time. Kolben avkjøles igjen med et isbad og 250 ml av en vandig mettet løsning av natriumacetat tilsettes langsomt. Dette gir et hvit bunnfall i løpet av noen få minutter. Etter 1 times forløp tilsettes 200 ml metylenklorid. Etter separering av de to fasene, ekstraheres den vandige fasen 2 ganger med 50 ml metylenklorid. De organiske fasene kombineres, vaskes 2 ganger med en mettet natriumkloridløsning, nøytraliseres med en 10%-ig vandig løsning av natriumbikarbonat, vaskes så igjen med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og fordampning, oppnås en fast, hvit rest. Denne omkrystalliseres i en blanding av etylalkohol og cykloheksan. På denne måte oppnås 8-formy1-3-5-7-3<1>,4',-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av hvite krystlaler, smeltepunkt: 147,5-148°C.

Eksempel 84.

Som i eksempel 78, men det startes med 26,6 g 3-O-metyl- 5,7,3 ',4'-tetra-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol. Det oppnås 8-formy1-3-O-mety1-5,7 , 3 ' , 4 '-tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av et gulaktig fast stoff.

Eksempel 85.

3 ml dimetylformamid behandles under nitrogen og etter avkjøl-ing med 2,5 ml tionylklorid. Etter 30 minutters forløp, plasseres denne blanding under vakuum (40°, 18 mm Hg) for

å fjerne det svoveldioksyd som er dannet. 10 ml dimetylformamid tilsettes til det oppnådde, hvite faste stoff, og så tilsettes en løsning av 3,5,7,3',4 *-penta-O-metyl-(+)-cyani-dan-3-ol i 20ml dimetylformamid. Etter 1 times forløp, fordampes dette under lavt vakuum (0,1 mm Hg), og det gjenværende faste stoff plasseres i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Dette filtreres og skylles 3 ganger med 20 ml tetra-hydrof uran. Etter tørking over fosforpentoksyd oppnås et amorft, rosa pulver. Dette er 8-N,N-dimetyl-iminometyl-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 190-191°C.

Eksempel 86.

20 g 8-[N-(isopropyl)-iminometyl]-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol oppslemmes med 400 ml etylacetat og en katalysatorblanding av 10 g 5% palladium på karbon og 4

g 5% platina på aktivt kull tilsettes. Den resulterende blanding omrøres i 5 timer, hvoretter katalysatoren frafiltreres og filtratet fordampes i vakuum. Den rå resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av benzen/ dietyleter (2:1) som elueringsmiddel, for å gi 8-N-isopropyl-aminometyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt: 95-98°C.

Ytterligere gradient-eluering av silikagelkolonnen ved bruk av benzen/dietyleter (1:1) og så benzen/dietyleter (1:2)

gir 8-(N-isopropyl-iminometyl)-3-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-

ol, smeltepunkt 118-122°C.

Eksempel 87.

En løsning av 19 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 75 ml isopropylamin omrøres i 17 timer.

500 ml vann tilsettes, bunnfallet frafiltreres, tørkes under vakuum og omkrystalliseres så i etylalkohol. Etter tørking under vakuum, oppnås 8-(N-isopropyliminometyl)-3,5,-7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 106-107°C.

Eksempel 88.

7,7 g 8-formyl-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 15 ml anilin og 10 mg p-toluensulfonsyre oppløses i 80 ml toluen. Løsningen tilbakeløpsoppvarmes i en periode på 17 timer i løpet av hvilken tid vann fjernes ved azeotropisk destillasjon ved bruk av et Dean og Stark-rør. Etter denne tid, avkjøles løsningen til romtemperatur og vaskes så med 2 ganger 40 ml 2N saltsyre, 40 ml vann, 40 ml av en mettet natriumkarbonatløsning og 40 ml vann. Tørking med magnesiumsulfat og fordampning gir en fast rest som krystalliseres to ganger fra etylacetat. 8-(N-fenylimino-metyl)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol oppnås som et gult fast stoff, smeltepunkt: 145-146°C.

Eksempel 89.

En løsning av 7,7 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 2,8 g 4-nitroanilin og 10 mg p-toluensulfonsyre i 80 ml toluen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer. I løpet av denne tid, fjernes vann ved azeotropisk destillasjon ved bruk av et Dean og Stark-rør. Løsningen avkjøles så til romtemperatur og vaskes med to ganger 40 ml 2N-saltsyre, 40 ml vann, 40 ml av en mettet natriumbikarbonatløsning og 40 ml vann. Tørking med magne-siumsulf at og fordampning gir 8-N-4-nitrofenyl-iminometyl)-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol som en olje.

= -32° (C=l i kloroform).

Eksempel 90.

En løsning av 400 g 8-hydroksyiminometyl-3,5,7,34'-penta-O-benzyl- ( + )-cyanidan-3-ol og 3,2 g iseddik i en blanding

av 3,6 liter etylacetat og 400 ml etylalkohol hydrogeneres over 20 g palladium 5% på aktivert kull. Hydrogeneringen varer i 24 timer. Etter den vanlige behandling (se eksempel 1), oppnås 8-hydroksyiminometyl-(+)-cyanidan-3.-ol, smeltepunkt 163-164°C.

Eksempel 91.

En løsning av 41,3 g 8-formyl-3-5-7-3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og 7,7 g hydroksylamin hydroklorid i 175

ml vannfritt pyridin oppvarmes ved 80°C i 3 timer. Etter avkjøling fordampes pyridinet, resten oppløses i 300 ml diklormetan, vaskes med 150 ml 2N saltsyre og 100 ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat og fordampning av løsnings-midlet omkrystalliseres faststoffet i en blanding av etylal-^kohol og etylacetat. Etter tørking under vakuum oppnås 36,7 g (87%) 8-hydroksyiminometyl-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 133-134°C.

Eksempel 92.

En blanding av 5 g 8-hydroksyiminometyl-3,5,7,341-penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol og 150 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes ved 50°C i 10 minutter med omrøring. Den resulterende løsning helles langsomt under omrøring i 100 ml is-

og vann-blanding. Omrøringen fortsetter i 30 minutter,

det dannede faststoffet frafiltreres og vaskes i vann.

Etter tørking under vakuum, oppnås 8-acetoksyiminometyl-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 107-108°C.

Eksempel 93.

En løsning av 1 g 8-karboksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 50 ml etylacetat spyles med nitrogen.

0,5 g 5% palladium på aktivt kull tilsettes, suspensjonen omrøres og hydrogen bobles gjennom blandingen. Reaksjonen er fullstendig etter 4 timers forløp. Katalysatoren frafiltreres og løsningen inndampes i vakuum for først å gi en olje. Etter 18 timer under høyvakuum, blir oljen fast for å gi 8-karboksy-(+)-cyanidan-3-ol som et hvit fast stoff. Forbindelsen spaltes uten smelting ved 200°C.

Eksempel 94.

En løsning av 6 g 8-karboksy-3-0-metyl-5,7,3',4'-tetra-O-benzyl- ( + )-cyanidan-3-ol i 600 ml etylacetat hydrogeneres ved romtemperatur over 3 g palladium 10% på aktivert kull. Hydrogeneringen varer i 2 timer. Etter vanlig behandling

(se eks. 1) isoleres amorft, hvit, fast 8-karboksy-3-0-metyl-

r,20= -51,8° (C = 0,5 i etanol)).

( + )-cyaniaan-3-ol, [ a JD

Eksempel 95.

En løsning av 2 g 8-karboksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 200 ml etylacetat spyles med nitrogen.

0,5 g 5% palladium på aktivert kull tilsettes. Suspensjonen omrøres og hydrogen bobles gjennom blandingen i 1^ time. Katalysatoren frafiltreres og løsningen fordampes i vakuum

for å gi en olje. Råproduktet renses ved kolonnekromato-

grafi på silikagel ved bruk av benzen/dietyleter (3:2) som elueringsmiddel for å gi 8-karboksy-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol som et hvit fast stoff, smeltepunkt 147-149°C.

Eksempel 96.

37,2 g 8-brom-3-0-metyl-5,7,3<1>,4'-tetra-O-benzyl-(+)-cyani-dan-3-ol oppløses i 400 ml vannfritt tetrahydrofuran i en

1 liters reaksjonskolbe A.- Etter avkjøling til -70°C, tilsettes 34 ml av en 1,47 M løsning av n-butyllitium i n-heksan. En andre reaksjonskolbe B forbindes med A ved hjelp av et rør som tillater strømningskontroll. Reaksjonskolbe B inneholder en mettet løsning av karbondioksyd i 500 ml tørt tetrahydrofuran som er oppnådd ved bobling ved -70°C i 3 timer. Løsningen i kolbe A får komme inn med en hastighet som muliggjør at temperaturen holdes ved ca. -70°C. Etter 2 timers forløp, får blandingen varme seg opp til 0°C og hydrogeneres så med 100 ml 0,5 N vandig saltsyre. Tetrahydrofuranet fordampes og 350 ml diklormetan tilsettes. Den oppnådde løsning vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes så fullstendig. Den resulterende rest omkrystalliseres i metylalkohol og omkrystalliseres i en bland-

ing av etylalkohol og kloroform. På denne måte oppnås 8-karboksy-3-0-metyl-5,7,3',4'-tetra-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av hvite krystaller, smeltepunkt: 142°C.

Eksempel 97.

41 g 8-brom-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol oppløses i 400 ml vannfritt tetrahydrofuran i en 1-liters kolbe A. Etter avkjøling til -70°C tilsettes 34 ml av en 1,47M løsning av n-butyl-litium i n-heksan. En andre kolbe B forbindes med kolbe A ved hjelp av et rør som muliggjør regulert strømning kolbe B inneholder en løsning av 7,14

g tørt fenylisocyanat i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter avkjøling av kolbe B til -70°C, tilsettes løsningen

fra kolbe A gradvis, slik at temperaturen holdes ved ca. -70°C. Etterpå tillates temperaturen i blandingen å stige til romtemperatur, og hydrolyseres med 5 ml vann. Tetrahydrofuranet fordampes og så tilsettes 350 ml diklormetan.

Den oppnådde løsningen vaskes med vann, tørkes over mag-nesiumsulf at og fordampes så fullstendig. Resten krystalliseres i en blanding av metylalkohol og etylacetat. Det oppnås 8-N-fenylkarboksamido-3,5,7,3<*>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av et hvitt pulver, smeltepunkt 185-186°C.

Eksempel 98.

En løsning av 8 g 8-metoksykarbonyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- (+)-cyanidan-3-ol i 300 ml etylacetat hydrogeneres ved atmosfærisk trykk i nærvær av 2,7 g palladium 10% på aktivert kull. Etter 24 timers forløp filtreres suspensjonen på cellit og filtratet inndampes fullstendig under vakuum ved 30°C. Resten oppløses i en blanding av etylalkohol og vann, og fordampes langsomt under vakuum inntil det oppnås et tungt bunnfall. Denne.operasjon gjentas, og bunnfallet tørkes. På denne måte oppnås 8-metoksykarbonyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 208-210°C.

Eksempel 99.

Som i eksempel 97, men reaktor B inneholder 9,45 g metyl-klorformeat i 65 ml tetrahydrofuran. Da resten ikke kan krystalliseres, renses den ved eluering på en tørr silikagel-kolonne med diklormetan. Det oppnås 8-metoksykarbonyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyahidan-3-ol, smeltepunkt 53-54°C.

Eksempel 100.

En løsning av 4 g 8-karboksykarbonyl-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol i 300 ml av en blanding av 4 deler etylalkohol og en del etylacetat hydrogeneres over 2 g palladium 10% på aktivert kull. Hydrogeneringen varer i 2 timer. Etter vanlig behandling (se eksempel 1) isoleres fast, hvitt 8-etoksykarbonyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 197-198°C.

Eksempel 101.

Som i eksempel 97, men reaktor B inneholder en løsning av 5,45 g etylklorformeat i 50 ml tetrahydrofuran. Den oppnådde rest renses ved tørrkolonnekromatografi på silikagel. Den første eluering utføres ved bruk av toluen, så anvendes etylacetat for å oppnå 8-etoksykarbonyl-3,5,7,3<1>,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

Eksempel 102.

18,2 g tionylklorid tilsettes under omrøring ved 0-5°C til en løsning av 60 g 8-karboksy-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og 15,5 g trietylamin i 250 ml diklormetan. To timer senere tilsettes langsomt 9,0 g isopropylamin og løsningen får lov å varme seg opp til romtemperatur. Løs-ningen omrøres i 16 timer, vaskes så med 250 ml vann, 250

ml mettet natriumbikarbonatløsning og 250 ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat fordampes løsningsmidlet og resten krystalliseres i en blanding av etylalkohol og etylacetat. Produktet tørkes under vakuum og det oppnås 4 6,3

g (73%) 8-(N-isopropyl-karboksamino)-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl- ( + ) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt 177-178°C.

Eksempel 103.

100 mg tionylklorid tilsettes under omrøring ved 0-5°C til en løsning av 500 g 8-karboksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl (+)-cyanidan-3-ol og 160 mg trietylamin i 3 ml diklormetan.

Etter 10 minutters forløp, tilsettes 100 mg n-butylamin

og tilbakeløpsbehandles i 3 timer. Denne blanding for kjøle seg ned til romtemperatur, vaskes i.3 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampes fullstendig. Etter omkrystallisasjon av resten i en blanding av etylacetat og etylalkohol, oppnås 8-[(N(1-butyl)karboksamino]-3,5,7-3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 173-175°C.

Eksempel 104.

En løsning av 31,3 g 8-N-fenylkarbokamido-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol i 600 ml etylacetat hydrogeneres ved ordinær temperatur over 15 g palladium 10% på aktivert kull. Fremgangsmåten varer i 4 timer. Etter den vandige behandling (konf. eksempel 1) isoleres 8-N-fenylkarboks-amido-(+)-cyanido-3-ol, smeltepunkt 234-235°C.

Eksempel 105.

Som i eksempel 97, men reaktor B inneholder en mettet løsning av karbondioksyd i 2 liter tørt tetrahydrofuran. Karbon-dioksydgass bobles inn i reaktor B under innføring av løs-ningen av reaktor A, og i en time derpå. Etter oppvarming av reaktor B til romtemperatur, tilsettes en løsning av 75 ml 0,5N saltsyre og 600 ml vann. Blandingen omrøres i 30 minutter, tetrahydrofuranet fordampes under vakuum, og så utføres ekstraksjon med 1,5 liter diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat, fordampes løsningsmidlet under vakuum. Resten krystalliseres i en blanding av kloroform og metylalkohol, og omkrystalliseres i en blanding av karbontetraklorid og metylalkohol. Etter tørking under vakuum oppnås 8-karboksy-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt = 132-133°C.

Eksempel 106.

100 mg tionylklorid tilsettes under omrøring ved 0-5°C til en løsning av 400 mg 8-karboksy-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og 160 mg trietylamin i 5 ml diklormetan. Etter 10 minutters forløp, tilsettes 100 mg N,N-dietyletylen-diamin, blandingen omrøres i 1 time, og tilbakeløpsbehandles så i 2 timer. Etter avkjøling, vaskes løsningen 2 ganger

med 5 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampes under vakuum. Etter omkrystallisasjon i etylalkohol og tørking under vakuum, oppnås 8-[N-(N',N'-dietyl-amino-etyl)-karboksamido]-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 149-150°C.

Eksempel 107.

En løsning av 17,0 g 8-cyano-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i en blanding av 500 ml tetrahydrofuran

og 500 ml metylalkohol hydrogeneres over 10 g palladium 10% på aktivert kull. Dette varer i 8 timer. Etter den vanlige behandling, (se eksempel 1), oppnås 8-cyano-(+)-cyanidan-3-ol, som spaltes ved 250-260°C.

Eksempel 108.

En blanding av 5 g 8-(0-acetyloksimino)-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl- (+)-cyanidan-3-ol og 50 ml eddiksyreanhydrid til-bakeløpsbehandlés med omrøring i 15 timer. Den resulterende løsning plasseres i 100 ml av en blanding av is og vann,

og omrøres i 30 minutter. Det dannes et gult fast stoff. Dette frafiltreres og vaskes i vann. Etter tørking under vakuum, oppnås 8-cyano-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyani-dan-2-ol i form av et hvit fast stoff, smeltepunkt: 68-69°C.

Eksempel 109.

En blanding av 45,1 g 3,5,7,3<1>,4<1->brom-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 5,91 kobber I-cyanid og 28 ml dimetylformamid tilbakeløpsbehandles i 14 timer. Blandingen får lov å av-kjøles til 70°C og så tilsettes 33 ml vann og 11 ml etylendiamin. 40 ml dimetylformamid tilsettes og blandingen om-røres i 1 time ved 40°C, får avkjøles til romtemperatur

før den tilsettes til 400 ml benzen og 15 ml vann. De to fasene separeres og den vandige fasen ekstraheres 3 ganger med 50 ml benzen. De kombinerte benzenfåsene ekstraheres med en løsning av 12,5 g natriumcyanit i 250 ml vann. Benzenet tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampes. Etter kromatografering på en silikagelkolonne (elueringsmiddel = kloroform) isoleres 8-cyano-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt 68-69°C.

Eksempel 110.

20 g 8-formyloksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol tilbakeløpsoppløses i 300 ml metylalkohol. Etter tilseting av 0,1 g kalium, får blandingen lov å avkjøles til romtemperatur. De dannede krystaller separeres og renses med en liten mengde kald metylalkohol. På denne måte oppnås fargeløse krystaller av 8-hydroksy-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl- (+) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt 157-158°C.

Eksempel 111.

Som i eksempel 3, men,etter 10 minutters forløp tilsettes langsomt en kald oppløsning av litiumsaltet av tertiobutyl-hydroperoksyd som følger: I en 250 ml kolbe oppøløses 6,8

g tertiobutyl-hydroperoksyd i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter avkjøling til -709C, tilsettes langsomt 51

ml av en 1,47M løsning av n-butyllitium i n-heksan. Hydrolyse utføres med 50 ml mettet ammoniumkloridløsning. Resten krystalliseres i en blanding av etylalkohol og toluen for å gi 8-hydroksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 94-95°C.

Eksempel 112.

20 g 8-formyloksy-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol tilbakeløpsoppløses i 300 ml metylalkohol. Etter tilsetning av 0,1 g kalium får blandingen lov å avkjøles til romtemperatur og fordampes fullstendig etter nøytralisasjon av blandingen med flere dråper maursyre. Resten omkrystalliseres i en blanding etylalkohol og toluen, for å gi 8-hydroksy-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Dette er den samme substans som den i eksempel 111.

Eksempel 113.

En løsning av 30 g 8-metoksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-

(+)-cyanidan-3-ol i 500 ral etylacetat hydrogeneres over

10 g palladium 10% på aktivert kull. Denne fremgangsmåte varer i 4 timer. Etter vanlig behandling, (se eksempel 1), isoleres 8-metoksy-(+)-cyanidan-3-ol i form av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 217°C. [a]* = -18,57° (C = 0,5

i aceton).

Eksempel 114.

En løsning av 26,4 g 8-hydroksy-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i 260 ml tetrahydrofuran tilbakeløpsbehand-les under nitrogen over 7 g kaliumhydrid. Etter 1 time får suspensjonen lov å kjøle seg ned og så tilsettes 10

ml metyljodid. Etter 30 minutter hydrolyseres suspensjonen med en mettet løsning av ammoniumklorid. Den resulterende løsning ekstraheres med metylenklorid og den organiske fase vaskes med vann og tørkes. Etter fordampning omkrystalliseres resten i metylalkohol. På denne måte oppnås 8-metoksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-o1, smeltepunkt 115-117°C.

Eksempel 115.

Som i eksempel 114, men det startes med 28,4 g 8-formyloksy-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol. Det oppnås på samme måte 8-metoksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-metyl-(+)-cyani-dan-3-ol. Dette er samme substans som den i eksempel 114.

Eksempel 116.

En løsning av 52,6 g 8-hydroksy-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 400 ml tetrahydrofuran tilbakeløpsopp-varmes under nitrogen over 7,2 g kaliumhydrid. Etter 1

time får suspensjonen kjøle seg ned og så tilsettes en løs-ning av 10 ml metyljodid i 180 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutters forløp hydrolyseres suspensjonen med mettet ammoniumkloridløsning og løsningsmidlet fordampes. Resten

klarnes over en kort silikagelkolonne ved anvendelse av metylenklorid. Etter fordampning omkrystalliseres det oppnådde brune produktet i en blanding av isopropyleter og etylacetat. Det oppnås 8-metoksy-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 92-94°C.

Eksempel 117.

Som i eksempel 116, men det startes med 54,5 g 8-formyloksy-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Det oppnås 8-metoksy-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

Dette er samme substans som den i eksempel 116.

Eksempel 118.

30 g 8-tertiobutoksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 750 ml etylacetat hydrogeneres over 9 g palladium 10% på aktiver kull. Dette varer i 3 timer'. Etter vanlig behandling (konf. eksempel 1) oppnås 8-tertiobutoksy-(+)-cyanidan-3-ol i form av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 139-140°C. [a]£ o n= -10,0° (C = 0,5, etanol 95%).

Eksempel 119.

En løsning av 93,4 g 8-brom-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 500 ml tetrahydrofuran ved -70°C behandles med 81,7 ml av en 1,47M n-butyllitium-løsning i n-heksan.

5 minutter senere tilsettes 24,3 g magnesiumbromid og temperaturen får stige til ca. 0°C. Når løsningen er fullstendig, reduseres temperaturen til -60°C og en løsning av 25 ml tertiobutylperbenzoat i 75 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt. Temperaturen får stige mot 0°C, og hydrolysen utføres med 100 ml vann. Løsningsmidlet fordampes under vakuum (20°C, 14 mm Hg) og resten ekstraheres med 500 ml metylenklorid. Den organiske fase vaskes med en mettet løsning av ammoniumklorid, så med vann, dg tørkes til slutt. Etter fordampning omkrystalliseres den oppnådde rest to ganger i en blanding av heksan og aceton. På denne måte oppnås 8-tertiobutoksy-3 , 5 , 7 , 3 1 , 4 '.-penta-O-benzyl-( + ) - cyanidan-3-ol i forma av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 117-118°C. = -40°C (C = 0,5 i aceton).

Eksempel 120.

En løsning av 18 g 8-(2,3-epoksypropyloksy)-3 , 5 , 7 , 3 ' , 4 ' - penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol og 450 ml av en 0,IN vandig kaliumhydroksydløsning i 800 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved 100°C over natten. Reaksjonsblandingen konsentreres til 400 ml og det tilsettes 1,2 liter vann. Ekstraksjon med diklormetan og vasking av den organiske fase med vann og tørking over magnesiumsulfat og fordampning av løsnings-midlet gir en rå, gul rest. Denne rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en blanding av metylenklorid og metanol for eluering. De beste fraksjonene omkrystalliseres i isopropanol og gir ren 8-(2,3-dihydroksy-propyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 119-120°C.

Eksempel 121.

En løsning av 10 g 8-(2,3-epoksypropyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol og 140 ml av en 0,IN vandig kaliumhydroksydløsning i 400 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved 100°C i 2 timer og så ved romtemperatur i 48 timer.

Ekstraksjon med metylenklorid gir en fast rest som omkrystalliseres i en blanding av etanol og etylacetat. Det oppnås 8-(2,3-dihydroksypropyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt 127-129°C.

Eksempel 122.

En blanding av 40,5 g 8-formyloksy-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8 g tetrabutylammoniumbisulfat og 0,4 liter epiklorhydrin omrøres effektivt ved romtemperatur i 90 minutter med 1 liter av en 50%-ig vandig natriumhydrok-sydløsning. Etter tilsetning av 0,6 liter diklormetan, fraskilles det organiske sjiktet, vaskes 3 ganger med 0,5 liter vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oljeaktige resten oppløses i 0,5 liter ligroin ved 75°.

Ved avkjøling dannes et fast stoff som separeres og omkrystalliseres to ganger i etanol. Det oppnås 8-(2,3-epoksy-.propyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol som et hvitt pulver, smeltepunkt 104-105°C.

Eksempel 123.

En blanding av 108 g 8-formyloksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8,8 g tetrabutylammoniumbisulfat og 1 liter epiklorhydrin omrøres effektivt ved romtemperatur i 90 minutter med 1 liter av en 50%-ig vandig natriumhydrok-sydløsning. Etter tilsetning av 1,5 liter diklormetan, separeres det organiske sjiktet, vaskes 3 ganger med 0,5 liter vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oljeaktige resten oppløses i 0,5 liter ligroin ved 75°C.

Ved avkjøling dannes et fast stoff som separeres og omrkys-talliseres i etanol under nitrogen for å gi 8-(2,3-epoksy-propyloksy )-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol

som et hvitt pulver, smeltepunkt 99-101°C.

Eksempel 124.

En løsning av 25 g 8-(2,3-epoksypropyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i 500 ml isopropylamin omrøres og tilbakeløpsbehandles i 5 dager. Isopropylamin avdestil-leres så, og den oljeaktige resten tørkes under vakuum.

Etter omkrystallisasjon i en blanding av n-heksan og aceton opnås 8-(3-N-isopropylamino-2-hydroksypropyloksy)-3,5,7,-3<1>,4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol som hvite krystaller, smeltepunkt 105-107°C.

Eksempel 125.

En suspensjon av 1,23 g 3-(3-N-isopropylamino-2-hydroksy-propyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol og 0,58 g fumarsyre i 15 ml metanol oppvarmes ved 55°C over natten. Ved avkjøling dannes krystaller. Omkrystallisasjon i absolutt etanol gir hemifumaratet av 8-(3-N-isopropylamino-2- hydroksy-propyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3- ol som hvite krystaller, smeltepunkt 110-112°C.

Eksempel 126.

En løsning av 40,65 g 8-(2,3-epoksypropyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 400 ml isopropylamin tilbakeløpsbehandles under nitrogen i 45 timer. Isopropylamin destilleres så av og oljeresten tørkes. Etter omkrystalli-sas jon i isopropanol oppnås" 8-(3-N-isopropylamino-2-hydroksy-propyloksy)-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+ )-cyanidan-3-ol som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 114-118°C.

Eksempel 127.

En løsning av 19,4 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol i 100 ml 1,2-dikloretan avkjøles i et isbad. 2,5 g natriumacetat tilsettes. En løsning av 14,4 g 90%-is metaklorperbenzosyre i 180 ml 1,2-dikloretan tilsettes så langsomt idet temperaturen holdes 20°C. Etter oppvarming i 1 time ved 60°C og så avkjøling, nøytraliseres blandingen med en 5%-ig natriumbikarbonatløsning og vaskes så i mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over magne-siumsulf at, inndampes løsningsmidlet og resten omkrystalliseres i isopropylalkohol. Det oppnås hvite nåler av 8-formyloksy-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 145-147°C.

Eksempel 128.

En løsning av 77 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 385 ml 1,2-dikloretan avkjøles i et isbad.

9 va vannfritt natriumacetat tilsettes. En løsning av 28,8

g 90%-ig metaklorperbenzosyre i 340 ml 1,2-dikloretan tilsettes langsomt idet temperaturen holdes under 20°C. Etter oppvarming i 30 minutter ved 50°C avkjøles det igjen, og blandingen nøytraliseres med en 5%-ig natriumbikarbonat-løsning, og vaskes så med en mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtreres løsningen over flori-sil. Etter fordampning oppnås 8-formyloksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol , smeltepunkt 147°C.

Eksempel 129.

En løsning av 3,65 g 8-metoksy-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol og 7,2 ml dimetylformamid i 30 ml kloroform under nitrogen, avkjøles til 0°C. ' Det tilsettes langsomt 8,5 ml fosforoksyklorid og denne blanding tilbakeløpsopp-varmes under omrøring over natten. Etter avkjøling til 0°, tilsettes forsiktig 40 ml av en 20%-ig natriumacetat-løsning. Ekstraksjon med metylenklorid, vasking av den organiske fasen med en 5%-ig natriumbikarbonatløsning og vann, tørking over magnesiumsulfat og fordampning, gir et rått fast stoff som omkrystalliseres i diisopropyleter for å gi hvite krystaller av rent 6-formyl-8-metoksy-3,5,7,3',4'-penta-O-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 113-114°C.

Eksempel 130.

En blanding av 45,7 g 8-brom-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 45,0 bis-trifluormetyltio-kvikksølv, 25,5 g pulverisert kobber og 150 ml tørt heksametylfosforamid oppvarmes under et nitrogendekke ved 170°C i 9,5 timer. Etter avkjøling felles reaksjonsblandingen i en omrørt blanding av 250 ml toluen og 500 ml vann. Filtrering og vasking av det faste materialet med toluen gir en klar væske. Det vandige sjiktet separeres og kastes. Toluensjiktet vaskes 3 ganger med 500 ml vann. Etter tørking med natriumsulfat og fordampning, renses råproduktet ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av toluen som elueringsmiddel. Etter krystallisasjon fra cykloheksan og tørking under høyvakuum, oppnås 8-trifluor-metyltio-3,5,7,3<1>,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 115-116°C.

Eksempel 131.

En løsning av 68 g 8-trifluoracetyl-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl- (+) -cyanidan-3-ol i 400 ml etylacetat hydrogeneres ved 60°C og atmosfærisk trykk over 20 g palladium 10% på aktivert kull. Denne fremgangsmåte varer i 2 timer. Etter vanlig behandling (konf. eksempel 1) isoleres fast, gul 8-trifluoracetyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 220°C (de-komp.)

Eksempel 132.

En suspensjon av 18 g palladiumklorid i 2,5 liter metylalkohol hydrogeneres. Når fremgangsmåte er avsluttet, dekanteres løsningen og renses flere ganger i etylacetat. En løsning av 15 g 8-trifluoracetyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i 400 ml etylacetat hydrogeneres over denne katalysator. Dette varer i 6 timer. Etter vanlig behandling (konf. eksempel 1), isoleres fast, gul 8-trifluoracetyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. [a]^ = -50° (C = 1 i 95% etanol).

Eksempel 133.

Som i eksempel 3, men etter 10 minutters forløp tilsettes dråpevis en løsning av 7,15 ml etyltrifluoracetat i 15 ml tetrahydrofuran. 1 time senere får temperaturen stige til 0°, og så utføres hydrolyse med 50 ml ammoniumkloridløsning. Tetrahydrofuran fordampes, og så tilsettes 500 ml diklormetan. Den oppnådde løsning vaskes med vann, tørkes over magnesium-sulf at og fordampes fullstendig. Det var ikke mulig å omkrys-tallisere resten, men den sistnevnte kan renses ved kromatografering på en silikagel-kolonne ved bruk av en 1,1-blanding av cykloheksan og isopropyleter. På denne måte oppnås 8-trifluoracetyl-3,5,7,3',4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol som en svakt brun harpiks.

Eksempel 134.

Som i eksempel 97, men reaktor B inneholder 9,7 g tertiobutyl-perbenzoat i 80 ml tetrahydrofuran. Da det ikke er mulig å krystallisere resten, separeres denne ved tørr kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av en blanding av cykloheksan og diisopropyleter som elueringsmidde. Den første oppnådde fraksjonen er 13 g (32%) av fast hvit 8-tertiobutoksy-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-

ol som tilsvarer substansen i eksempel 119. Så oppnås ved å øke mengden diisopropyleter i elueringsmidlet 8-benzoyl-3,5,7,3<1>,4<1->penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol i form av et fast, gulaktig skum, smeltepunkt 55-60°C.

Eksempel 135.

Til en løsning av 4,48 g anilin i 44 ml 3N saltsyre, avkjølt til 0-5°C tilsettes langsomt på en slik måte at temperaturen ikke stiger over 5°C, en løsning av 9,6 g natriumnitrit i 32 ml vann. Denne løsning omrøres ved 5°C i 10 minutter til og så tilsettes en løsning av 4,8 g urea i 20 ml vann. Denne løsning tilsettes så til en løsning av 8,9 g 3', 4'-0,0-difenylmetylen (+)-cyanidan-3-ol i 520 ml 0,5N natrium-hydroksyløsing med kraftig omrøring ved 3°C. Blandingen omrøres 2 timer ved 3-5°C, surgjøres med 80 ml 2N saltsyre, og det røde bunnfallet som dannes filtreres fra og vaskes i vann. Produktet vakuumtørkes og omkrystalliseres i en blanding av etylalkohol og aceton, og så i en blanding av metylalkohol og kloroform. Etter vakuumtørking oppnås 6,8-difenylazo-31 ,4 '-0,0-difenyImetylen-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 161-162°C.

Eksempel 136.

En suspensjon av 39 g 8-formyl-3,5,7,3',4'-penta-0-metyl-(+)-cyanidan-3-ol, 17 g L-cystein-metylesterhydroklorid,

17 g natriumbikarbonat og 12 g magnesiumsulfat i 500 ml metanol omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 2,5 timer. Filtrering og vakuumkonsentrering gir en rest som oppløses

i diklormetan og kromatograferes over silikagel, under anvendelse av en blanding av aceton og diklormetan for eluering.

De beste fraksjonene gir ren 8-3,5,7,3',4<1->penta-O-metyl-(karboksymetoksy-4-tiazolidin-2-71)-(+)-cyanidan-3-ol som en harpiks.

Eksempel 137.

3,5 g 8-formyl-3-0-formyl-5,7,3<1>,4<1->tetra-O-benzyl-(+)-cyani-dan-3-ol oppløst i 50 ml tetrahydrofuran hydrogeneres i løpet av 45 minutter over 0,8 g palladium 5% på aktivert kull. Etter filtrering av katalysatoren og fordampning av løsningsmidlet, elueres resten på en tørr silikagelkolonne med en blanding av kloroform og etylacetat. Det oppnås 8-formyl-3-0-formyl-(+)-cyanidan-3-ol, smeltepunkt 124-125°C.

Eksempel 138.

Som i eksempel 22, men det tilsettes 9,42 brombenzen og

en løsning av 27,65 g 8-formyl-3-0-metyl-5,7,3',4'-tetra-0-benzy-(+)-cyanidan-3-ol i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Etter hydrogenering i 300 ml etylacetat, over 10% palladium på aktivert kull, filtrering av katalysatoren og fordampning av løsningsmidlet, renses den gjenværende forbindelse ved eluering gjennom en tørr silikagel, Woelm Alll-kolonne med en blanding av kloroform og etylacetat. Det oppnås 8-benzyl-3-0-metyl-(+)-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt 105°C.

Eksempel 139.

30 g 8-formyl-(+)-cyanidan-3-ol oppløses i 100 ml 1,2-dimet-oksymetan. 15 ml pyridin tilsettes fulgt av 22,7 g kupriace-tatmonohydrat i 50 ml 1,2-dimetoksyetan og den resulterende blanding omrøres i 15 minutter. 30 g diklordifenylmetan tilsettes i lpet av 45 minutter med en slik hastighet at temperaturen ligger over 35°C. Den resulterende blanding omrøres så i 4 timer ved 20-25°C hvoretter kobbelsaltene fjernes ved filtrering. Fordampning av filtratet gir en mørke brun rest som oppslemmes med 250 ml etylacetat og så filtreres. Filtratene inndampes og resten behandles med 500 ml diklormetan og filtreres så. Den resulterende løsning vaskes med en løsning av etylendiamin-tetraeddiksyre i vann fulgt av en løsning av boraks i vann. Et bunnfall dannes som separeres såvel som den vandige løsningen. Det organiske sjiktet vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet fordampes og resten oppløses i diisopropyleter, fra hvilke løsning noe tetrafenyletylen krysta-liserer og kastes. Løsningsmidlet fordampes igjen og den resulterende forbindelse krystalliseres flere ganger i en blanding av metanol og vann. 3',4<1->0,O-difenylmetylen-8-formyl-(+)-cyanidan-3-ol oppnås. Smeltepunkt 197-198,5°C.

Boraksløsningen i vann, som inneholder et bunnfall, nøytra-liseres med saltsyre, og ekstraheres så med etylacetat.

Den organiske fase fordampes og den resulterende rest elueres på en tørr Woelm Alll-silikagel-kolonne med en blanding av toluen og diisopropyleter for å fjerne 3',4<1->0,0-difenyl-metylen-8-formyl-(+)-cyanidan-3-ol som fortsatt finnes i resten. Den andre fraksjonen krystalliseres i en blanding av etanol og vann. Det oppnås 3,6'-0,C-difenylmetylen-8-formyl-(+)-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt 300-302°C.

Eksempel 140.

Som i eksempel 139 med bruk av 32,7 g 8-formyl-3-0-formyl-(+)-cyanidan-3-ol. Diklormetanløsningen som er ekstrahert med vandig boraks, vaskes med vann og tørkes over magnesium-sulf at. Løsningsmidlet fordampes og resten elueres på en tørr Woelm Alll-silikagelkolonne med en blanding av diklormetan og etylacetat. Det oppnås 3',4'-0,0-difenylmetylen-8-formyl-3-0-formyl-(+)-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt 117-113°C.

Claims (58)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvori R <1> og R" er hydrogen, en usubstituert eller substituert hydrokarbonradikal, halogen, formyl, fri.eller funksjonelt modifisert karboksyl, fri eller foreteret eller foresteret hydroksyl eller merkapto, acyl eller usubstituert eller substituert amino, hvor imidlertid ikke begge substituenter samtidig kan være hydrogen, og . R^, R2,R3, R^ og R,. hver er hydrogen eller en usubstituert eller substituert hydrokarbonradikal, og og R^ sammen også kan være en usubstituert eller substituert metylengruppe, mens R^ også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe, hvorved imidlertid: - når R^ , R,,, R3/ R^ og R^ er hydrogen, kan ikke R <1> være hydrogen og samtidig R" benzyl, 2-hydroksybenzyl, 4-hydroksybenzyl eller hydroksymetyl, kan ikke R' være hydrogen og samtidig R" 2-hydroksybenzyl eller 4-hydroksybenzyl, og kan ikke R' og R" begge være hydroksymetyl, - når R->, R3/ R4 og R^ er benzyl, kan ikke R <1> være hydrogen og samtidig R" benzyl og R^ hydrogen, metyl eller acetyl, eller - Når R2 , R^ , R^ og R^ er metyl, kan ikke en av radikalene R' og R" være 2-metoksybenzyl eller 4-metoksybenzyl, og den andre hydrogen, og samtidig R-^ hydrogen, kan ikke R' og R" begge være 2-metoksybenzyl, og samtidig R-^ hydrogen, kan ikke R' være karboksyl eller hydroksymetyl, og samtidig R" hydrogen og R-^ hydrogen eller benzyl, kan ikke R <1> være metoksymetyl eller acetoksymetyl, og samtidig R" hydrogen og R-^ acetyl, kan ikke R <1> være brom, og samtidig R" hydrogen og R-^ hydrogen, benzyl eller acetyl, kan ikke R' og R" begge være brom, og samtidig R^ hydrogen, metyl, benzyl eller acetyl, kan ikke en av radikalene R' og R" være acetoksy eller metoksykarbonyl og den andre hydrogen, og samtidig R^ hydrogen, benzyl eller acetyl, og kan ikke en av radikalene R' og R" være hydroksyl og den andre hydrogen, og samtidig R^ hydrogen eller benzyl, eller - når R2 > R3 t R 4 og R^ er metyl og R' hydrogen, kan ikke R" være brom, og samtidig R-^ hydrogen, metyl, benzyl eller acetyl, kan ikke R <1> være benzyl, og samtidig R-^ hydrogen, benzyl eller metyl, kan ikke R'' være metoksy, og samtidig R^ metyl eller acetyl, kan ikke R <1> være metyltio, og samtidig R^ hydrogen eller acetyl, og kan ikke R" være alfa-hydroksybenzyl, og samtidig R-^ benzyl, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser, karakterisert ved at i 8- og/eller 6-stillingen i en forbindelse med formel II hvori R^ , R^/ R^/ R^ og R^ har de betydninger som er definert ovenfor, erstattes med ett eller to hydrogenatomer med en substituent R <1> og/eller R", og om ønsket, omdannes en resulterende forbindelse med den generelle formel I som definert ovenfor, til en annen forbindelse med formel I som definert ovenfor, og/eller om ønsket, omdannes en oppnådd fri forbindelse til et salt, eller et salt, eller et salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R' og R" er hydrogen, en usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aromatisk-alifatisk radikal, halogen, formyl, fri eller funksjonelt modifisert karboksyl, fri eller foresteret eller foreteret hydroksyl eller foreteret merkapto, usubstituert eller substituert alifatisk acyl eller primær, sekundær eller tertiær amino, ogR^ , R^ i R3' R4°9 R5 hver er hydrogen eller en usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aromatisk-alifatisk radikal, og R2 og R^ sammen også kan være en usubstituert eller substituert metylengruppe, mens R^ også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe, med unntak av de forbindelser som er utelukket ovenfor, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakter i- sert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R' og R" er hydrogen, en usubstituert eller substituert alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-radikal, en usubstituert eller substituert cykloalkyl- eller cykloalkenyl-radikal eller en cykloalkyl- eller cyklo-alkenyl-lavere-alkyl eller -lavere-alkenyl-radikal, eller en usubstituert eller substituert mono-, bi- eller polycyklisk aryl- eller aryl-lavere-alkyl-radikal, halogen, formyl, fri eller foresteret karboksyl, amidert karboksyl, cyano, hydroksyl, usubstituert eller substituert laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, fenyltio, feriylalkyltio, laverealkoksykarbonyloksy, lavere-alkanoyloksy, formyloksy, benzyloksy, alkanoyl, alkenoyl, usubstituert eller hydroksyl-substituert laverealkylamino, di-lavere-alkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkylamino-, N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylaminp, lavere-alkylenamino-fenylazo eller fenylhydrazino, og R^,R2, R^, R4 og R5 hver er hydrogen, en usubstituert eller substituert alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-radikal, en usubstituert eller substituert cykloalkyl- eller cykloalkenyl-radikal eller en cykloalkyl-eller cykloalkenyl-lavere-alkyl- eller -laverealkenyl-radikal, eller en usubstituert eller substituert fenylalkyl-radikal, og R2 og R^ sammen også kan være en usubstituert eller en substituert metylengruppe, og R^ også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe med unntak av de forbindelser som er utelukket ovenfor, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R' og R" er hydrogen, en alkylradikal som er usubstituert eller substituert med hydroksyl, oxo, amino, imino, di-lavere-alkylamino, halogen, hydroksyimino, fenylimino, nitrofenylimino, acetylimino, cyano, karboksyl eller lavere-alkylsulfinyl, en alkenylradikal som er usubstituert eller substituert med karboksyl, lavere-alkyl-karboksy, nitro, metylsulfinyl eller acetoksymetyltio, eller de er en alkynylradikal, en cykloalkyl- eller cykloalkyl-lavere-alkyl- eller -lavere-alkenyl-radikal, en fenyl- eller fenyl-lavere-alkyl-radikal som hver er usubstituert eller substituert med halogen, f.eks. brom eller fluor, eller med lavere alkyl, f.eks. metyl, eller med laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller med en nitrogruppe eller med en di-lavere-alkylamino-gruppe, eller de er halogen, formyl, karboksyl som er fri eller foresteret med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, amidert karboksylspesielt karbamoyl substituert med alkyl, di-lavere-alkylamino, eller fenyl, cyano, hydroksyl, lavere-alkoksy som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, mono- eller di-lavere-alkylamino eller epoksy, eller de er lavere-alkenyloksy, lavere-alkyltio, fenyltio, fenyl-lavere-alkyltio, lavere-alkoksykarbonyloksy, layere-alkanoyloksy, formyloksy, benzyloksy, alkanoyl, alkenoyl, usubstituert eller hydroksyl,substituert lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino, cykloalkylamino, N-cykloalkyl-N-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkylamino, N-fenyl-lavere-alkyl-N-lavere-alkylamino, lavere-alkylenamino, -fenylazo eller fenylhydrazino, og R^ , R2, R^ > R4 og R^ hver er hydrogen, laverealkyl, lavere-alkenyl, laverealkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl, eller cykloalkenyl-lavere-alkyl eller -lavere-alkenyl eller fenyl-lavere-alkyl, og R2 og R^ sammen også kan være en usubstituert eller substituert etylengruppe, mens R^ også kan være en acylgruppe eller en amidert karboksylgruppe, hvorved imidlertid: - når R^ , R,,, R^, R^ og R^ er hydrogen, kan ikke R' være hydrogen, og samtidig R" benzyl eller hydroksymetyl, og kan ikke R' og R" begge være hydroksymetyl, - når R2 , R^ , R-^ og R^ er benzyl, kan ikke R' være hydrogen, og samtidig R" benzyl og R^ hydrogen, metyl eller acetyl, eller - når R2 , R^ , R^ og R^ er metyl, kan ikke en av radikalene R' og R" være 2-metoksybenzyl eller 4-metoksybenzyl, og den andre hydrogen, og samtidig R-^ hydrogen, kan ikke R' og R" begge være 2-metoksybenzyl, og samtidig R^ hydrogen, kan ikke R <*> være karboksyl eller hydroksymetyl, og samtidig R' hydrogen og R^ hydrogen eller benzyl, kan ikkeR<1> være brom, og samtidig R" hydrogen, og R-^ hydrogen, benzyl eller acetyl, kan ikke R' og R" begge være brom, og samtidig R^ hydrogen, metyl, benzyl eller acetyl, kan ikke en av radikalene R' og R" være acetoksy eller metoksykarbonyl og den andre hydrogen, og samtidig R^ hydrogen, benzyl eller acetyl, og kan ikke en av radikalene R' og R" være hydroksyl og den andre hydrogen, og samtidig R^ hydrogen eller benzyl, eller, når R2 , R-j, R4°9. R5 er metyl og R <1> er hydrogen, kan ikke R" være brom, og samtidig R^ hydrogen, metyl, benzyl eller acetyl, kan ikke R" være benzyl, og samtidig R-^ hydrogen, benzyl eller acetyl, kan ikke R" være metoksy, og samtidig R-^ metyl eller acetyl, og kan ikke R" være metyltio, og samtidig R^ hydrogen eller acetyl, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindelser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R' er hydrogen, halogen, lavere-alkylbenzyl eller halogenbenzy1, og R" er laverealkyl, hydroksyimino-lavere-alkyl, eller acetoksy-lavere-alkenyl, eller den er benzyl, halogen, formyl, laverealkoksy eller trifluoracetyl som hver er usubstituert eller substituert med laverealkyl eller halogen, eller den er karboksyl, og R^, R2, R-j/ R4 og Rj. hver er hdyrogen, laverealkyl eller feny1-lavere-alkyl, og R, også kan være en høyere alkanoylgruppe, hvorved imidlertid: - når R^ , R2 , R^ , R4 , R^ og R' er hydrogen, kan ikke R" være benzyl, eller - når R2 , R^ , R4 og R^ er benzyl, kan ikke R' være hydrogen og samtidig R" benzyl og R^ hydrogen eller metyl, eller - når ^ 2' R3' R4 og R5 er metyl, kan ikke R <1> være brom, og samtidig R" hydrogen, og R-, hydrogen eller benzyl, og kan ikke R' og R" begge være brom, og samtidig R-^ hydrogen, metyl eller benzyl, eller - når R2 , R^ , R^ og R^ er metyl og R <1> er hydrogen, kan ikke R" være brom, og samtidig R^ hydrogen, metyl eller benzyl," og kan ikke R" være benzyl, og samtidig R^ hydrogen eller benzyl, og kan ikke R" være metoksy, og samtidig R^ metyl eller acetyl, og terapeutisk anvendbare salter av disse forbindleser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved åt det fremstilles 8-(hydroksyimino-metyl) -(+)-cyanidan-3-ol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-[2-(acetoksymetyltio ) etenyl ]-2,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-n-butyl-(+)-cyanidan-3-ol.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-n-propyl-3-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 6,8-di-(2-metylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-tertiobutoksy-3,5,7,3 <1> ,4 <1-> penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-trifluoracetyl-3-O-benzy1-(+)-cyanidan-3-ol.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-formyl-3-O-palmitoyl-(+)-cyanidan-3-ol.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-n-propyl-3-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-benzyl-3,5,7-3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-(4-metylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-(2-metylbenzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 1> k a r a k - terisert ved at det fremstilles 6 , 8-di-( 2-brorn-benzyl)-(+)-cyanidan-3-ol.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles.8-n-butyl-(+)-cyanidan-3-ol.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-karboksy-3,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et eller to hydrogenatomer i 8- og/eller 6-stillingen ,i forbindelsene med formel II erstattes med halogen.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et eller to hydrogenatomer i 8- og/eller 6-stillingen i en forbindelse med formel II erstattes med en usubstituert eller substituert hydrokarbon-radikal.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrogen i 8- og/eller 6-stillingen i en forbindelse med formel II definert i krav 1 ut-veksles med en formylgruppe.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det innføres en acylgruppe i 8- og/eller 6-stillingen i en forbindelse med formel II, definert i krav 1.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelser med formel I, definert i krav 45 omdannes til andre forbindelser med formel I definert i krav 45 på i og for seg kjent måte".

26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser i hvilke R' og/eller R" er halogen, omdannes til forbindelser hvori R' og/eller R" er cyano.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er halogen, omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er formyl.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R <1> og/eller R" er halogen, omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en acylradikal.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er halogen, omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en fri eller funksjonelt modifisert karboksyl.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel I hvori R <1> og/eller R" er halogen, omdannes til forbindelser med formel I, hvori R' og/eller R" er en usubstituert eller substituert hydrokarbonradikal.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R <1> og/eller R" er halogen, omdannes til forbindelser med formel I, hvori R <1> og/eller R" er en hydroksylgruppe.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelsene i formel I hvori R' og/eller R" er halogen, omdannes til forbindelser med den generelle formel I, hvori R' og/eller R" er- en foreteret hydroksylgruppe.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/ellerR " er halogen, omdannes til forbindelser med formel I, hvori R' og/eller R" er en foresteret hydroksylgruppe .

34. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er formyl, omdannes til forbindelser med formel I, hvori R' og/eller R" er en [2,2-di-(lavere-alkoksykarbonyl)-vinyl]-gruppe.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en [2,2-di-(lavere-alkoksykarbonyl)-vinyl]-gruppe omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/ eller R" er karboksyetenyl ved dekarboksylering.

36. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R <1> og/ellerR " er en formylgruppe, omdannes til forbindelser med formel I hvori R <1> og/eller R" er en usubstituert eller substituert karboksyetenylgruppe.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at mono- og/eller diformyl-forbindelser med formel I omdannes til tilsvarende forbindelser hvori R' og/eller R" er en 1-hydroksycyanometyl-radikal eller en usubstituert eller substituert 1-aminocyanometyl-radikal.

38. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at mono- eller diformyl-forbindelser med formel I omdannes til tilsvarende forbindelser med 1-hydroksy-2-metyl-sulfinyl-etyl og/eller 2-metylsulfinyl-etenyl som R' og/eller R".

39. Fremgangsmåte ifølge krav 25, k a r a k - terisert ved at mono- eller diformyl-forbindelser med den generelle formel I omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en usubstituert eller substituert 2-lavere-alkoksykarbonyletenyl.

40. Fremgangsmåte ifø.lge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en formylgruppe omdannes tilf forbindelser med formel I, hvori R' og/eller R" er en fri eller funksjonelt modifisert formylgruppe.

41. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er formyl eller acyl, omdannes til forbindelser med formel I, hvori R' og/eller R" er en foresteret hydroksylgruppe .

42. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel I, hvori R' og/eller R" er en formylgruppe, omdannes til forbindelser med den generelle formel I, hvori R' og/eller R" er en umettet radikal, og bindingspunktet, f.eks. en usubstituert eller substituert etenyl.

43. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er formyl eller acyl, omdannes til forbindelser med formel I, hvori R <1> og/eller R" er en usubstituert eller substituert 2-lavere-alkoksykarbonyl-l-hydroksyetyl-gruppe eller 2-lavere-alkoksykarbonylvinyl-gruppe.

44. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at en mono- eller diformyl-forbindelse eller diacyl-forbindelse med den generelle formel I, reduseres for å oppnå forbindelser med formelen I, hvori R <1> og/eller R" er en usubstituert eller substituert alfa-hydroksy-hydrokarbonradikal. .

45. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at mono- og/eller dia-kanoyl-forbindelser med formel I omdannes til forbindelser med formel I, hvori R <1> og/eller R" er en karbamoyl-lavere-alkylgruppe.

46. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel I hvori R <1> og/eller R" er acylradikaler, omdannes til forbindelser med formel I, hvori R <1> og/eller R" er en usubstituert eller substituert N-mono- eller disubstituert alfa-aminometylacylgruppe eller en alfa-metylenacylgruppe.

47. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R <1> og/eller R" er en lavere alifatisk radikal substituert med laverealkylsulfinyl, f.eks. laverealkyl eller lavere-alkenyl, omdannes til forbindelser med formel I, hvori R' og/eller R" er en alfa-acyloksy-lavere-alkyltio-lavere-alkyl-radikal eller -lavere-alkenyl-radikal.

48. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at mono- eller diformyl-forbindelser med formel I omdannes til forbindelser med formel I, hvori R' og/eller R" er usubstituert eller mono- eller disubstituert karbamoyl eller laverealkoksykarbonyl.

49. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er formyl, omdannes til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er en l-hydroksy-2-nitro-lavere-alkyl-radikal eller en 2-nitro-l-lavere-alkenyl-radikal.

50. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel I hvori R <1> og/eller R" er karboksyl, formyl eller acyl, omdannes til forbindelser med den generelle formel I, hvori R <1> og/eller R" er amino eller cyano og/eller forma mido, eller monosubstituert karbamoyl, og/eller acylamino, ved å omsette tilsvarende forbindelser med den generelle formel I, og hydrazosyre i nærvær eller fravær av ytterligere uorganiske syrer.

51. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller R" er formyl eller acyl til forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er usubstituert eller disubstituert 2-oksiranyl ved å omsette et tilsvarende startmateriale med formel I og diazometan, og omdanne den resulterende mono- eller bis-diazonium-betain-forbindelsen.

52 Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at det uføres solvolyse eller reduksjon, spesielt hydrogenolyse, i en forbindelse med den generelle formel I, hvori minst ett av symbolene 0Rlf 0R2/ 0R3» 0R4/ 0R5' R <l>°9 R" er en etergruppe, som lett kan solvolyseres eller lett fraskilles ved reduksjon, eller minst ett av symbolene OR-^ , R' og R" er an acyloksygruppe som lett kan solvolyseres eller hydrogenolyseres, for å oppnå forbindelser med den generelle formel I hvori minst et av symbolene R^ , R2 , R-^' R 4 og R^ er hydrogen og/eler minst et av symbolene R' og R" er fri hydroksyl, og gjenværende symboler har de betydninger som er definert under formel I.

53. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel III

hvori minst et av symbolene 0R2, OR-jj , OR^ og OR^ er en acyloksygruppe og de gjenværende symbolene har de betydninger som er gitt under formel I for 0R2 , OR^ , OR^ og og R^ , R' og R" likeledes har de betydninger som er definert under formel I, solvolyseres eller hydrogenolyseres .

54. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller R" er en aminogruppe beskyttet med minst en beskyttelsesgruppe, solvolyseres eller hydrogenolyseres for å oppnå forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/eller R" også kan være en primær eller sekundær aminogrupe.

55. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at en forbindelse med formel I hvori minst et av symbolene 0R1, 0R2 , OR^, 0R4 , 0Rg, R' eller R" er en hydroksylgruppe som er fri, metallisert, eller foresteret med en hydrohalogensyre, omsettes med en forbindelse med formel IV

hvori X er en fri, metallisert eller reaktiv foresteret hydroksylgruppe, og R"' sammen med et oksygenatom festet dertil, tilsvarer minst en av de ovenfor definerte eter-gruppené OR^ 0R2 , 0R3, 0R4, 0R5, R' eller R" elelr X-R"1 er en forbindelse som innfører eterradikalen R"', dersom minst ett av symbolene OP^ , 0R2 , OR^ , 0R4 , OR^., R' eller R" er en fri hydroksylgruppe, for å oppnå forbindelser med formel I hvori minst en av gruppene OR^, 0R2, OR^ , OR^ , ORc-, R' eller R" tilsvarer en av de etergruppene som er definert ovenfor.

56. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I med en fri hydroksylgruppe, foresteres til en tilsvarende forbindelse inneholdende en hydroksylgruppe som er foresteret med en hydrohalogensyre.

57. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at en forbindelse med formel I, hvori ett av symbolene OR.^ , 0R2 , OR^ , 0R4 , 0R5, R <1> eller R" er en fri hydroksylgruppe, med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acylradikal fra en organisk karboksylsyre, omdannes til en tilsvarende forbindelse inneholdende minst en acyloksygruppe.

58. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelser med formel I hvori R' og/eller R" er eller inner inneholder beskyttede karboksylgrupper, frigjøres ved hydrolyse eller ved reduksjon til forbindelser med den generelle formel I hvori R' og/ eller R" er karboksyl, eller hvori karboksyl inneholdes som en substituent.