DD222025A5 - Verfahren zur herstellung neuer flavene oder thioflavene - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Einspruehen von Reifenrohlingen, die zum Einspruehen von Reifenrohlingen verschiedener Dimensionen mit einer Bearbeitungsfluessigkeit geeignet ist. Die Reifenrohlinge werden durch schonende Arbeitsweise mit einer hohen Arbeitsproduktivitaet qualitaetsgerecht eingesprueht, indem durch formschluessiges Greifen das Innen- und Ausseneinspruehen der Reifenrohlinge unabhaengig von ihrer Dimension erfolgt. Erfindungsgemaess besteht die Vorrichtung aus einer Zufuehreinrichtung, Greifeinrichtung und Einspruehelementen. Abb. 2

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Flaven- oder Thioflavenderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, zur Verhütung der Lebernekrose sowie zur Immunmodulation. . _

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, zur Verhütung der Lebernekrose sowie zur Immunmodulation angewandt wurden. .

Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Flaven- oder Thioflavenderivaten bekannt.

Ziel der Erfindung .

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere geeignet sind für die Behandlung von Erkrankungen der Atemwege sowie für die Behandlung von Lebererkrankungen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

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Erfindungsgemäß werden neue Flaven- und Thioflavenderivate der Formel I

hergestellt, , .

in welchen X₁ und X₂ unabhängig voneinander dargestellt werden durch Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertes oder Substituiertes Amino oder ein quaternäres Ammoniumsalz, verethertes oder verestertes Hydroxy; freies, verethertes, verestertes oder oxydiertes Mercapto; Nitro; funktionell modifiziertes Formyl; freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl; Acyl; ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes heterozyklisches Radikal; unter der Voraussetzung, daß mindestens eines der Radikale X₁ und X₂ vermittels eines Kohlenstoffatoms an das Ringsystem gebunden ist sowie unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; in welchen Y für Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht und in welchen die Ringe A und B jeweils unsubstituiert oder substituiert sind; unter den weiteren Voraussetzungen,

— daß Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ Wasserstoff ist und X₂für Methyl, 2-Acetoxy-2-phenylethyl, (C₃ bis C₆) Alkyl, Formyl, 2-Phenyl-ethenyl oder wahlweise durch Methoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl steht;

— daß Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ Acetyl ist, X₂ Acetoxy ist, A für 5,7-Dimethoxy-l,2-phenylen und B für 2',3'-Diacetoxyphenyl steht;

— daß Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ zumindest tri-substituiertes Phenyl ist, X₂ Acetoxy ist, A 5,7-Dimethoxy:1,2-phenylen und B Dimethoxyphenyl ist; _v

— daß Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ für 4-Methylphenyl steht, X₂ Phenyl ist, A 6-Methyl-1,2-phenylen ist und B Phenyl ist;

— daß Y für Schwefel oder Sulfinyl steht/wenn X₂ Wasserstoff und X₁ wahlweise substituiertes Phenyl ist; sowie auf Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppierung enthalten.

Falls Y für Sulfinyl steht, kann die entsprechende Sulfoxid-Verbindung in ihrer α-oder in ihrer /3-Forrh existieren.

Sofern nicht anderweitig vermerkt, sind „niedere" Radikale speziell jene Radikale mit bis zu 7, speziell bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „substituiert" im Zusammenhang mit organischen Gruppen oder Radikalen umfaßt stets vorzugsweise eine Mono-oder Di-, aber auch eine Polysubstitution. Ein substituierter Ring A und B — wie weiter oben bereits erwähnt — repräsentiert einen beispielsweise durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituierten Benzenring.

Bei der unsubstituierten oder substituierten Aminogruppe kann es sich um eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe handeln. Bei den zwei letzterwähnten Aminogruppen kann das Stickstoffatom als Substituenten unsubstituierte oder substituierte aliphatische, zykloaliphatische, zykloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterozyklische oder heterozyklisch-aliphatische Kohlenwasserstoffradikale oder Acyl tragen. Zwei zusammengenommene Substituenten können aber auch ein unsubstituiertes oder substituiertes zweiwertiges aliphatisches Kohlenwasserstoff radikal sein, so beispielsweise niederes Alkylen, niederes Alkenylen oder niederes Alkadienylen, wobei in allen diesen Fällen die Kohlenstoffatome der Kette wahlweise durch 1 oder 2 — vorzugsweise 1 — Heteroatome ersetzt sind, welche unter jener Gruppe ausgewählt wurden, die beispielsweise Sauerstoff, Schwefel öder unsubstituierten oder substituierten Stickstoff umfaßt.

Sekundäre Aminogruppen sind speziell: niederes Alkylamino wie etwa Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino oder Di-n-butylamino; Cycloalkylamino wie z. B. Cyclohexylamine; phenyl-niederes Alkylamino wie z. B.

Benzylamino; Phenylamino; Heterocyclylamino wie z. B. 2-lmidazolylamino; oder heterocyclylniederes Alkylamino wie z. B. 2-

Imidazolyl-methylamino oder Acylamino.

Tertiäre Aminogruppen sind insbesondere: Di-niederes Alkylamino wie etwa Dimethylamine, Diethylamino, Di-n-propylamino oder Di-isopropylamino; N-Cycloalkyl-N-niederes Alkylamino wie N-Cyclopentyl-N-methylamino; N-Phenyl-N-niederes Alkylamino wie z. B. N-Methyl-N-phenylamino; oder N-Benzyl-N-methylamino; niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thianiederes Alkylenamino, niederes Alkenylenamino, niederes Alkadienylenamino; oder Di-acylymino.

Niedere Alkylamino und di-niedere Alkylaminogruppen können wahlweise innerhalb der niederen Alkylanteile substituiert sein, vorzugsweise durch Hydroxy und/oder freies oder verestertes Carboxyl. Vorteilhafterweiser ist ein Hydroxy-Substituent vom Aminostickstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise 2 oder 3, Kohlenstoffatome separiert. Derartige Gruppen sind beispielsweise: 2-Hydroxyethylamino, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino oder di-(2-Hydroxyethyl)-amino. Freies oder verestertes carboxyl-substituiertes niederes Alkylamino istz.B.fN-CarboxymethyOamino oder (N-Methoxycarbonylmethyl)amino.

Niederes Alkylenamino mit 3 bis 8 — vorzugsweise 5 bis 7 — Ringgliedern ist beispielsweise: Pyrrolidino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, Piperidino, 2-Methyl-piperidino, 3-Ethyl-piperidino, Hexahydro-1 H-azepino oder Octahydroazocino. Die als aza-, oxa- oderthia-niederes Alkylenamino mit 6 bis 8 — vorzugsweise 6 — Ringgliedern erwähnten Komponenten, bei denen ein aza-Stickstoffatom unsubstituiert oder vorzugsweise durch z.B. niederes Alkyl, Hydroxy-(C₂...C₇)-Alkyl, Phenyl, phenyl-niederes Alkyl oder Pyridyl oder Acyl substituiert vorliegt und in denen das Heteroatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Aminostickstoffatom getrennt ist, sind beispielsweise Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-(2-

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Niederes Alkenylenamino hat vorzugsweise 5 bis 7 Ringglieder und ist dadurch gekennzeichnet, daß der Aminostickstoff nicht direkt an die Doppelbindung gebunden ist, wie etwa 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl oder 1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl. Niederes Alkadienylenamino ist z.B. ein sechsgliedriger Ring, z.B. 1,4-Dihydro-1-pyridyl oder vorzugsweise ein fünfgliedriger Ring von aromatischem Charakter wie z.B..IH-Pyrrol-1-yl. Eines oder zwei der Kohlenstoffatome können beispielsweise durch Stickstoff ersetzt sein, was z. B. in 1H-Triazol-1-yl, IH-Pyrazol-1-y! oder vorzugsweise 1H-!midazol-1-yl-Radikalen resultiert, welche durch die weiter unten für heterozyklische Radikale angegebenen Substituenten substituiert sein können oder welche vorteilhafterweise unsubstituiert sind. .

In diesem Zusammenhang als sekundäre oder auch als tertiäre Aminogruppen zu erwähnen sind auch durch Arylamine- oder Arylimino-Gruppen substituierte Aminogruppen wie beispielsweise Phenylhydrazino- oder Phenylazo- oder niedere Alkylamino-oder niedere Alkylimino-Gruppen wie beispielsweise Methylhydrazino oder Methylazo. Acylamino ist vorzugsweise niederes Alkanoylamino wie etwa Acetylamino, Benzoylamino oder phenyl-niederes Alkanoylamino, wobei beide im Phenylring beispielsweise mit Halogen, Nitro, niederem Alkyl und/oder niederem Alkoxy substituiert sein können. · .

Di-Äcylamino ist z. B. di-niederes Alkanoylamino wie etwa Diacetylamino oder DibenzOylamino, welches wahlweise in den Phenylringen beispielsweise durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und/oder Nitro substituiert ist. Quaternäre Ammoniumsalze sind von den oben erwähnten entsprechenden tertiären Aminogruppen abgeleitet, enthalten als quaternären Substituenten wahlweise substituiertes niederes Alkyl wie beispielsweise niederes Alkyl, Hydroxy- oder halogenniederes Alkyl, phenyl-niederes Alkyl, phenoxy-niederes Alkyl oder phenylthio-niederes Alkyl, in welchem die Pheriylkomponente in jedem Falle unsubstituiert oder z. B. durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Trifluoromethyl und/oder durch Nitro substituiert sein kann und bei der es sich vorzugsweise um ein tri-niederes Alkylammoniumsalz, aber auch z.B. um ein pheriylniedefes Alkyl-di-niederes Aikylammoniumsalz oder um ein phenoxy-niederes Alkyl-di-niederes Alkylammoniumsalz handeln kann. Sie korrespondieren zu den weiter unten definierten Salzen — speziell mit den als insbesondere pharmazeutisch annehmbar erwähnten nichttoxischen Säureadditionssalzen und dabei speziell wieder mit jenen Salzen, die mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- oder Phosphorsäuren gebildet wurden. Halogen ist z. B. Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor und insbesondere Chlor.

Verethertes Hydroxy ist speziell niederes Alkoxy oder niederes Alkoxy, substituiert z. B. durch Halogen, Hydroxy, Amino, mono- oder di-niederes Alkylamino, Epoxy oder vorzugsweise durch freies oder verestertes Carboxyl, ζ. B. (0-Carboxymethyljoxy oder (O-Ethoxycarbonylmethyl)oxy; desweiteren niederes Alkenyloxy, Cycloalkyloxy, Phenyloxy, phenylniederes Alkoxy, Heterocyclylrnoxy oder heterocyclyl-niederes Alkoxy wie etwa Pyridyl-oxy oder -methoxy, Furyloxy oder methoxy oder Thienyl-oxy oder-methoxy.

Verestertes Hydroxy ist vorzugsweise Alkanoyloxy, speziell niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, welches Wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Alkyl und/oder Nitro substituiert ist; bei dem es sich aber auch um z.B. niederes Alkoxycarbonyloxy oder N-niederes\Alkylthiocarbamoyloxy handeln kann. ' .

Verethertes Mercapto ist speziell unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, substituiert vorzugsweise durch freies oder verestertes Carboxyl wie z. B. (S-Carboxymethyl)-thio oder (S-Ethoxycarbonylmethyl)-thio, aber auch z. B. durch Halogn Wie z. B. Trifluoromethylthio, Hydroxy, Amino, mono- oder di-niederes Alkylamino oder Epoxy; Phenylthio oder phenyl-niederes A'kylthio, Heterocyclylthio oder heterocyclyl-niederes Alkylthio wie z. B. 2-lmidazolylthio, 2"H-3"-Formyl-2"-phenyl-1 "-benzopyran-4"-yl-thio oder 2-lmidazolylmethylthio.

Verestertes Mercapto ist vorzugsweise niederes Alkylsulfonyloxy wie z. B. Methylsulfonyloxy oder auch wahlweise substituiertes Phenylsulfonyloxy, es kann sich aber auch um beispielsweise niederes Alkanoylthio, Thiocyanato oder Behzoylthio handeln, welches wahlweise im Phenylring in der weiter unten beschriebenen Weise substituiert ist.

Oxydiertes Mercapto ist beispielsweise Phenylsulfinyl, phenylniederes Alkylsulfinyl, niederes Älkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, phenyl-niederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkylsulfonyl, wobei die Phenylradikale in der weiter unten beschriebenen Weise substituiert oder unsubstituiert sein können.

Freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl ist beispielsweise Carboxy, verestertes Carboxyl, speziell niederes Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; amidiertes Carboxy, speziell Carbamoyl, welches frei vorliegt oder mono- oder di-substituiert ist durch niederes Alkyl, durch di-niederes Alkylaminoalkyl oder durch Phenyl, welches unsubstituiert vorliegt oder für seinen Teil beispielsweise durch Halogen, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy substituiert ist; und auch dieCyano-Gruppe.

Die Acyi-Radikale einer aliphatischen Karbonsäure sind insbesondere Acyl-Radikale von Alkankarbonsäuren, d. h. Alkanoyl, speziell niedrig-Alkan-Karbonsäuren oder niedere Alkandikarbonsäuren, d.h. niederes Alkanoyl oder carboxy-substituiertes niederes Alkanoyl, aber auch von niederen Alkenkarbonsäuren oder niederen Alkendikarbonsäuren, d. h. niederes Alkenöyl oder carboxy-substituiertes niederes Alkenoyl, wie auch von substituierten niederen Alkankarbonsäuren — beispielsweise substituiert durch Halogen—^;, d.h. halogen-niederes Alkanoyl wie etwa Trifluoroacetyl.

Die Acyl-Radikale von zykloaliphatischen, zykloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen Karbonsäuren haben — sowohl für den Ring als auch für den wahlweise vorhandenen aliphatischen Teil — die weiter unten angegebene Bedeutung der entsprechenden Kohlenwasserstoffradikale und sind vorzugsweise Cycloalkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkanoyl. Sie können darüber hinaus Substituenten tragen, so beispielsweise Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy. ' ,

Ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoffradikal ist beispielsweise: ein aliphatisches, zykloaliphatisches, zykloaliphatisch-aliphatisches, aromatisches, aromatisch-aliphatisches oder heterozyklisch-aliphatisches Radikal. Ein aliphatisches Kohlenwasserstoffradial — unsubstituiert oder substituiert — ist insbesondere Alkyl und dabei speziell niederes Alkyl, es kann sich dabei aber auch um Alkenyl oder Alkynyl — speziell niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl — handeln. ^

Substituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffradikalen sind beispielsweise: freies, verestertes oder verethertes Hydroxy, freies oder verethertes Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, Halogen oder Nitro wie auch freies oder verestertes Carboxyl, Cyano und/oder Formyl.

Niederes Alkyl ist vorzugsweise Methyl, es kann sich aber auch um beispielsweise Ethyl, n-Propyl, isopröpyl, η-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Nfcoperttyl, n-Hexyl, Isohexyl odern-Heptyl handeln. Niederes Alkyl kann auch substituiert sein, beispielsweise durch Nitfö, Hydroxy, Halogen — speziell Flüöf ^, Hydroxycyarvo, Hydroxyamine, niederes

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Alkylthio, Acyl — beispielsweise niederes Alkanoyl wie etwa Acetylmethyl — oder durch freies oder verestertes Carboxy, vorzugsweise niederes Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonylethyl; unsubstituiertes oder substituiertes Imino wie etwa freies oder verestertes Hydroxyimino, niederes Alkylimino oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenylimino; Acyloxyimino wie beispielsweise Acetyloxyiminomethyl, di-niederes Alkylimmonio-niederes Alkyl wie z. B. Dimethylimmoniomethyl, Amino, mono- oder di-niederes Alkylamino oder niederes Alkylenamino wie beispielsweise Pyrrolidino oder Piperidino. Eine desweiteren mögliche substituierte niedere Alkylgruppe ist jene niedere Alkylgruppe, die durch eine 2,2-di-niedere Alkyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden-Gruppe substituiert ist, wie etwa ^-Dimethyl-Ae-dioxo-I.S-dioxan-5-yliden)-methyl! ' ·

Niederes Alkenyl ist beispielsweise: Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1- oder 2-Methallyl oder 2- oder 3-Butehyl. Niederes Alkynyl ist beispielsweise: Propargyl oder 2-Butynyl.

Niederes Alkenyl kann z. B. durch freies oder verestertes Carboxy, Nitro, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Aryl oder niederes Alkylthio substituiert sein. Niederes Alkynyl kann z. B. durch Aryl oder freies oder verestertes Carboxy substituiert sein. "

Ein unsubstituiertes oder substituiertes zykloaliphatisches oder zykloaliphatisch-aliphatisches Radikal ist beispielsweise mono, bi- oder polyzyklisches Cycloalkyl» Cycloalkenyl oder cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloakyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl, wobei das Cycloalkyl-Radikal bis zu 12 — beispielsweise 3 bis 8 —, speziell jedoch 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, wohingegen ein Cycloalkenyl-Radikal beispielsweise bis zu 12, vorzugsweise aber 5 bis 6 Kohlenstoffatome und eine oder zwei Doppelbindungen aufweist. Der aliphatische Teil eines zykloaliphatisch-aliphatischen Radikals kann bis zu 7 — vorzugsweise jedoch bis zu 4 — Kohlenstoffatome enthalten. Die angegebenen zyklischen Radikale können auf Wunsch in einer Weise mono-, di- oder polysubstituiert sein, welche jener Weise analog ist, die bei den weiter unten angegebenen aromatischen Radikalen der Fall ist.

Ein unsubstituiertes oder substituiertes aromatisches Kohlenwasserstoffradikal, d.h. Aryl, ist beispielsweise ein monozyklisches, bizyklisches oder polyzyklisches aromatisches Radikal wie etwa das Phenyl- oder Naphthyl-Radikal, welches wahlweise in der Art substituiert sein kann, wie sie weiter unten für die Ringe A und B beschrieben wird. Ein unsubstituiertes oder substituiertes aromatisch-aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal ist beispielsweise ein aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal, welches bis zu 3 mono-, bi- oder polyzyklische aromatische Radikale trägt, welche ihrerseits auch substituiert sein können. Speziell handelt es sich um phenyl-niederes Alkyl, es kann aber auch phenyl-niederes Alkenyl oder phenyl-niederes Alkynyl sein. Diese Radikale können — sofern gewünscht — im aromatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein, wie dies weiter unten für die Ringe A und B beschrieben wird, sie können aber auch im aliphatischen Teil entsprechend substituiert sein, wie dies weiter oben für die aliphatischen Kohlenwasserstoffradikale beschrieben wurde. Ein heterozyklisches Radikal als solches oder in einer heterbzyklisch-aliphatischen Gruppe, wie auch als „Heterocyclyl" unter bisherigem oder später folgenden Bezug in Verbindung mit organischen Gruppen oder Radikalen, z. B. innerhalb von Ausdrücken wie heterocyclyloxy, beterocyclyl-niederes Alkoxy, heterocyclylthio, heterocyclyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylamino oder heterocyclyl-niederes Alkylamino bezeichnet, ist z.B. ein monozyklisches heterozyklisches Radikal mit 3 bis 8 — vorzugsweise 5 bis 8 — und vorteilhafterweise 5 oder 6 Ringgliedern, welches vorzugsweise vermittels eines Ringkohlenstoffatoms an die angelagerte Komponente gebunden ist. Ein heterozyklisches Radikal als ein Wert von X ist stets vermittels eines Kohlenstoffatoms an den 3-Methyliden-Substituenten der Flavanon-Komponente gebunden. Es enthält z.B. 0 bis 4, vorzugsweise 1,2 oder 3 Doppelbindungen und trägt vorteilhafterweise aromatischen Charakter; im letzteren Falle wird es als „Heteroaryl" bezeichnet.

,,Heterocyclyl" enthält gewöhnlich 1 bis 4 — identische oder unterschiedliche — Heteroatome als Ringglieder — speziell Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome. Bevorzugt sind aza-, oxa-, thia-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza- oxadiaza-, diaza-, triaza-odertetraza-Monozyklen. Monozyklisches „Heterocyclyl" kann wahlweise ζ. B. 1 oder 2, vorzugsweise 1 annelierten Benzo-Ring enthalten.

Monozyklisches fünfgliedriges Heteroaryl ist z.B. Pyrryl, Pytazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl, wohingegen monozyklisches sechsgliedriges Heteroaryl z. B. Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl ist. Mit einem Benzo-Ring anneliertes monozyklisches Heteroaryl ist z. B. Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl. Keinen aromatischen Charakter tragendes monozyklisches fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclyl ist vorzugsweise das teilweise gesättigte entsprechende Heteroaryl —z.B. Dihydropyrryl, wie etwa 4,5-Öihydro-3-pyrrolyl, Dihydrooxazolyl wie etwa 4,5-Dihydro-2-oxazolyl, oder 1,2-Dihydropyrimidinyl wie etwa 1,2-Dihydro-4-pyrimidinyl oderTetrahydro-triazinyl wie etwaTetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl. .

Heterocyclyl-Radikale sind unsubstituiert oder können substituiert sein — so etwa mono- oder polysubstituiert, wie etwa speziell disubstituiert durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Phenylthio, niederes Alkyl, hydroxy-niederes Alkyl, niederes alkoxy-niederes Alkyl, carboxy-niederes Alkyl, wahlweise N-niederes alkyliertes Mino-niederes Alkyl, Amino, niederes Alkylamino, diniederes Alkylamino, niederes Alkenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, oder Acylamino wie etwa niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise substituiertes Carbomoyl wie etwa N-mono- oder N,N-di-niederes alkyliertes Carbamoyl, Cyano, Sulfo oder Sulfamoyl; Phenyl, wahlweise substituiert durch niederes Alkyl, Nitro, niederes Alkoxy und/oder durch Halogen; Cycloalkyl, Nitro, Oxo und/oder Oxido. Im Zusammenhang mit Ausdrücken wie Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Phenylamino, phenyl-niederes Alkylamino, Benzoylthio, Phenylsulfinyl, phenyl-niederes Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl oder phenyl-niederes Alkylsulfonyl genannte Phenyl-Radikale sind unsubstituiert oder können in exakt der gleichen Weise subsituiert sein, wie sie weiter oben für Heterocyclyl-Radikale beschrieben wurde, dies allerdings mit Ausnahme von Oxo- und Oxido-Substituenten, die im Falle von Phenyl nicht geeignet sind.

Funktionell modifiziertes Formyl ist zum Beispiel ein Acetal oder Semiacetal, wie etwa ein di-niederes Alkylacetal oder ein niedrig-Alkyl-Semiacetal wie zum Beispiel Dimethylacetal, Diethylacetal oder Ethylsemiacetal, ein Oxim oder Oxim-ether wie etwa ein oxim-niedererAlkylether wie zum Beispiel an Oximmethylether oder ein Oxim-ethylether, unsubstituiertes oder substituiertes Imin wie etwa niederes-Alkyl- oder -Arylimin, zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl- oder Phenylimin, unsubstituiertes oder substituiertes Hydrazon wie etwa niedrig-alkyl- oder -aryl-substituiertes Hydräzon, zum Beispiel ein methyl- ethyl- oder phenyl-substituiertes Hydrazon, Semicarbazon oderThiosemicarbazon. ₍

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etwa Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy; verethertes Mercapto wie etwa niederes Alkylthio; sekundäres oder tertiäres Amino wie etwa niederes Alkylamino, di-niedeies Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thiäniederes Alkylenamino oder Acylamino; niederes Alkyl; Halogen; freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl wie etwa Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano; Nitro; oder amidiertes Sulfo, wie etwa Sulfarnoyl, N-niederes Alkyl-, N,N-di-niederes Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl. Weitere in Betracht kommende Substituenten sind z. B. Amino, Siacylamino oder Sulfo, oder Methylendioxy.

Ist der niedere Alkyl-Teil der Radikale niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylamino, diniederes Alkylamino, N-niederes Alkyl- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl und ähnlicher durch Hydroxy, Mercapto, Amino oder niederes Alkylamino substituiert, dann wird Methyl nicht als ein Wert für niederes Alkyl vorgesehen — dies auf Grund fehlender Stabilität jener Verbindungen.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclohexyl oder Cyclopropyl.

Niederes Alkoxy ist z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder tert-Butoxy.

Niederes Alkylthio ist beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio,' Isopropylthio, n-Butylthio oder tert-Butylthio.

Niederes Alkenyloxy ist beispielsweise Vinyloxy oder Allyloxy.

Cycloalkyloxy ist beispielsweise Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder auch Cyclopropyloxy oder Cycloheptyloxy.

Phenyl-niederes Alkoxy ist beispielsweise Benzyloxy, 2-Phenylethoxy oder Diphenylmethoxy.

Phenyl-niederes Alkylthio ist zum Beispiel Benzylthio oder 2-Phenylethylthio.

Niederes Alkoxycarbonyloxy ist zum Beispiel Methoxycarbonyloxy oder Ethoxycarbonyioxy.

Niederes Alkylthiocarbamoyloxy ist zum Beispiel N-Methylthiocarbamoyloxy.

Alkanoyloxy ist z.B.'Palmitoyloxy; niederes Alkanoyloxy, welches bevorzugt wird, repräsentiert Formyloxy oder niederes Alkylcarbonyloxy, z. B. Acetoxy, Pi'opionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pivaloyloxy oder Valeroyloxy.

Niederes Alkanoylthio ist zum Beispiel Formylthio, Acetylthio, Propionylthio, Isob'utyrylthio, Pivaloylthio oder Valeroylthio.

Niederes Alkanoyl umfaßt FormyS und niederes Alkylcarbonyl, z.B. Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Pivaloyl oder Valeroyl; Alkanoyl

ist z. B. Palmitoyl. ^

Carboxy-substituiertes niederes Alkanoyl ist zum Beispiel Oxaloyl, Malonoyl, Sukzinoyl, Glutaroyl oder Adipinoyl.

Niederes Alkenoyl ist z. B. Propenoyl (Acryloyo), 2-Butenoyl (Crotonoyl) oder 3-Butenoyl.

Carboxy-substituiertes niederes Alkenoyl ist z.B. Maleinoyl oder Fumaroyl.

Cycloalkanoyl ist vorzugsweise Cyclo (C₃...C₈)alkanoyl, wie etwa Cyclohexanoyl.

Niederes Alkylsulfinyl ist zum Beispiel Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl odertert-Butylsulfinyl.

Niederes Alkylsulfonyl ist zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl oder tert-Butylsulfonyl.

Phenylsulfonyloxy ist im Phenyl-Teil wahlweise in einer Art substituiert, die der im Falle der weiter oben angegebenen aromatischen Radikale dargestellten Weise entspricht, und vorzugsweise handelt es sich um Phenylsulfonyloxy oder p-Toluensulfonyloxy.

Phenyl-niederes Alkylsulfinyl ist zum Beispiel Benzylsulfinyl oder 2-Phenylethylsulfinyl.

Phenyl-niederes Alkylsulfonyl ist zum Beispiel Benzylsulfonyl oder 2-Phenylethylsulfonyl. ^v

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie stimulieren beispielsweise den mukoziliaren Transport in den Bronchien, und sie modifizieren die Sekretion und die Viskoelastizität des von bronchialen und trachealen Drüsen produzierten Schleimes. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen brauchbar für die Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise chronischer Bronchitis bei Säugern.

Die Stimulierung des mukoziliaren Transportes kann mit dem pharmakologischen Modell des Frosch-Ösophagus demonstriert werden. In diesem System wird die Transportgeschwindigkeit von Teilchen durch das mit Zilien ausgestattete Epithel des Frosch-Ösophagus nach Puchelle et al (Bull. Physio, path. resp. 12,771-779,1976) gemessen.

Durch das¹ Zusetzen von Lösungen von zu prüfenden Verbindungen auf den Frosch-Ösophagus ist eine Zunahme der Transportgeschwindigkeit zu messen. Diese Wirkung tritt auf, wenn Lösungen von Verbindungen der Formel I mit einer Konzentration von lediglich 10~³... 10"⁴M oder darunter verwendet werden. , Die entspannende Wirkung dieser Verbindungen auf die glatten Muskeln der Bronchien kann durch die Schutzwirkung demonstriert werden, welche diese Verbindungen gegenüber dem durch Histamin-Aerosol bei Meerschweinen induzierten Broncnialspasmus ausüben. Eine Vorbehandlung von Meerschweinen über den intraperitonalen Weg mit Verbindungen der Formel I in einer Aufwandmenge von 100mg/kg oder darunter ermöglichtes den Tieren, dem Histamin-Aerosol länger als .

5min zu widerstehen; Kontrolltiere widerstehen nicht länger als 1 min 30s.

Die Modifikation der Viskoelastizität von Schleimproben, hervorgerufen durch Verbindungen der Formel I, kann auch mit einem Mikrorheometer nach C.Marriott (Advances in experimental Medicine and Biology, 144,75-84,1981) gemessen werden.

Der Schleim wird von frischen Schweinemagenausschabungen genommen und vor der Verwendung biochemisch gereinigt.

Die Prüfverbindungen werden in spezifischen Lösungsmitteln, destilliertem Wasser, Phosphat-Puffer, methanolwäßrigem Gemisch oder in DMSO (Dimethylsulfoxid) aufgelöst. Zugesetzt werden 50-mg-Schleim-Aliquote mit 5...10μΙ der Prüflösung.

Die Proben werden vermischt, zentrifugiert und 30min lang bebrütet, damit es zu einer Wechselwirkung kommen kann. Die Proben werden sodann in die Küvette eines Schwingkugel-Magnetmikrorheometers eingebracht, worauf eine 200- μηη-Eisenkugel mittig in die Probe eingebracht wird und 5min dort verbleibt, um die Relaxation stattfinden zu lassen. Das rheologische Verhalten wird bei 25°C über den Frequenzbereich von 0,1 bis 20Hz hinweg geprüft. Durch Verwendung der Verbindungen der Formel I wird der Elastizitätsmodul G' von Schleim verändert, vorzugsweise reduziert, aber auch

vergrößert. , *

Die schleimregulierenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können durch Anwendung der „Ussing-Karinmermethode", beschrieben in Respirat. Environ. Exercice Physiol. 49,1027-1031 (1980) bewertet werden.

Bei dieser Methode werden Stücke der Schweinetrachea in physiologischer Kochsalzlösung lebend erhalten. Die Exkrete der Trachealdrüsen werden vermittels Lichtmikroskop beobachtet. Die Schleimabgabe wird entweder durch Elektrostimulation oder durch das Zusetzen von Pilocarpin zum Inkubationsmedium ausgelöst. Die Anzahl und die Fläche der Schleim-Colliculi wird vermittels eines Videobandgerätes aufgezeichnet. Das Zusetzen der Verbindungen der Formel I in das Inkubationsmedium

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bei einer Konzentration von nur 10"⁴M oder darunter modifiziert die Anzahl und Fläche von Colliculi, was wiederum eine Veränderung in bezug auf die Schleimsekretion reflektiert.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich darüber hinaus zur Verhütung der Lebernekrose sowie zur Immunomodulatioh.

Die Anti-Lebernekrose-Eigenschaften dieser Substanzen können vermittels des Galactosamin-Hepatitis-Tests bei der Ratte sowie vermittels des Tetrachlorkohlenstoff-Hepatitis-Tests bei der Maus demonstriert werden. Die Galactosamin-Hepatitis bei der Ratte ist ein gut bekanntes Modell, um die morphologischen und biochemischen Veränderungen im Rahmen der humanen Virus-Hepatitis zu reproduzieren (K. Decker et al., Adv. enzyme regul. 11,205,1973).

Ratten, die intraperitoneal oder oral mit Verbindungen der Formel I in Dosierungen zwischen 10 bis 200 mg/kg behandelt werden, sind vor der mit Galactosamin oder Tetrachlorkohlenstoff induzierten Lebernekrose geschützt. Der hepatische Effekt wird durch Verarbeitung von Plasma-Transaminasen sowie durch Messung der die Leberfunktion reflektierenden, durch

Pentobarbital induzierten Schlafzeit ermittelt. . .'

Die immunomodulierenden Eigenschaften dieser Substanzen können durch eine Reihe von in der Immunologie klassisch angewendeten Tests demonstriert werden:

a) Humoraler Immunitätstest: Produktion von Antikörpern gegen das bovine Albumin in der Maus. Verbindungen der Formel I, 15min nach dem Antigen (bovinem Albumin) in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg verabreicht, stimulieren die Antikörperbildung gegen dieses Antigen, wie dies 15 bis 28 Tage später vermittels der passiven Hämagglutinationstechnik gemessen werden kann.

b) Zellularer Immunitätstest: verzögerte Hypersensitivitäts-Reaktion gegenüber roten Blutzellen vom Schaf bei Mäusen. Verbindungen der Formel I, gleichzeitig mit dem Antigen in einer Dosis von 10 bis 100mg/kg subkutan verabreicht, stimulieren die 21 Tage später durch eine subkutane Injektion des Antigens ausgelöste verzögerte Hypersensitivitätsreaktion.

c) Zytotoxizitätstest von Mäuse-Makrophagen gegenüber tumoralen Zellen. Die von Mäusen gesammelten Makrophagen, welche mit Dosierungen von 10 bis 100mg/kg an Verbindungen der Formel I behandelt worden sind, haben eine stimulierte Zytotoxizität gegenüber tumoralen Targetzellen.

Diese Tests weisen aus, daß die in die immunologische Abwehr eingeschlossenen drei Hauptprozesse (humorale Immunität, zellulare Immunität und Makrophagen) durch die Wirkung von Verbindungen der Formel I modifiziert werden und demonstrieren damit die immunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen.

Diese verschiedenen Eigenschaften lassen die Verbindungen der Formel I als speziell für die Behandlung von durch Viren, Toxinen und Alkohol induzierten akuten und chronischen Krankheiten bei Säugern geeignet erscheinen. Es gilt als Tatsache, daß die Verschlechterung der Leberfunktionen während dieser Erkrankungen im wesentlichen eine Folge von Lebernekrose ist. Diese Veränderungen können mit Hilfe der neuen Substanzen vermindert werden.

Die durch diese Substanzen induzierte Anregung der Immunabwehr eignet sich für die Behandlung der akuten und virusbedingten chronischen Hepatitis bei Säugern wie auch für die Behandlung all jener Fälle, bei denen eine Änderung der immunologischen Abwehrreaktionen vorliegt, wie etwa bei wiederholten bakteriellen oder viralen Infektionen oder bei karzinogenen Erkrankungen. Hinsichtlich des letztgenannten Falles ergibt sich das Interesse an den Substanzen speziell aus der Möglichkeit der Aktivierung der zytotoxischen Wirkung von Makrophagen für Tumorzellen.

Verbindungen der Formel I sind darüber hinaus in der Lage, eine gesteigerte mikrovaskuläre Durchlässigkeit zu verringern, mithin stellen sie außerordentlich wirksame Antiödemmittel bei Säugern dar.

Eine gesteigerte mikrovaskuläre Durchlässigkeit mit generalisiertem Ödem kann bei Ratten durch Verabreichung von Galactosamin und Dextran induziert werden.

Parenteral oder oral verabreichte Dosierungen von Verbindungen der Formel I im Bereich von 10 bis 500mg/kg erweisen sich als in der Lage, das.Ödem zu reduzieren, wie dies durch die Reduktion in der Akkumulation von I¹²⁵-markiertem Albumin in Pfoten von Tieren gemessen werden kann, welche zuvor eine i. v.-lnjektion von I¹²⁶-Albumin erhielten. Diese Messung stellt einen Schätzwert der mikrovaskulären Durchlässigkeit dar, wie dies von O. P. Gulati et al.. Archives de Pharmacodynamie et de Therapie 263, S.272-287 (1983) berichtet wird. ·

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in denen X₁ und X₂ — unabhängig voneinander — dargestellt werden durch Wasserstoff, Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amino, Acylamino, di-Acylamino oder ein quaternäres Ammoniumsalz; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Cycloalkoxy, Phenyloxy, phenylniederes Alkoxy, Heterocyclolyloxy oder heterocyclyl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, Formyloxy, niederes Alkylcarbonyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylthio oder heterocyclyl-niederes Alkylthio; niederes-Alkoxy-Carbonylthio oder niederes Alkanoylthio; unsubstituiertes oder substituiertes Phenylsulfinyl, phenyl-niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, phenyl-niederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkylsulfonyl; Nitro; Formyl, acetalisiertes oder semiacetalisiertes Formyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Imino; freies oder verestertes Carboxyl, amidiertes Carboxyl oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylcarbonyl, Cycloalkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkylcarbonyl; oder ein gesättigtes oder ungesättigtes, unsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches, zykloaliphatisches, zykloaliphatisch-aliphatisches, aromatisches, aromatisch-aliphatisches, heterozyklisches oder heterozyklisch-aliphatisches Radikal; unter der Voraussetzung, daß mindestens eines der Radikale X₁ und X₂ vermittels eines Kohlen stoff atoms an das Ringsystem gebunden ist sowie unter der weiteren Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht zusammen Halogen und Formyl sein können; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1,2,3 oder 4 Substituenten substituiert; dies unter den Voraussetzungen,

— daß Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ Wasserstoff ist und X₂ dargestellt wird durch Formyl, niederes Alkyl, 2-Acetoxy-2-phenylethyl, 2-Phenylethenyl oder wahlweise durch Methoxy mono- oder si-substituiertes Phenyl;

— daß Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₂ Acetoxy ist und X₁ für Acetyl oder mindestens trisubstituiertes Phenyl steht;

— daß X für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁4-Methylphenyl ist und X₂ Phenyl entspricht; und

— daß Y für Schwefel oder Sulfinyl steht, wenn X₂ Wasserstoff ist und X₁ wahlweise substituiertem Phenyl entspricht; sowie Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Eine bevorzugte Verkörperung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in denen eines der Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Halogen, Amino, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes

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niederes Acylamino, N-phenyl-niederes-alkyl-N-niederes Alkytamino, niederes Alkyienamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, Heterocyclylarnino, heterocyclyl-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoyiamino, phenyl-niederes Alkylcsrbonylamino oder Phenylhydrazino; ein tri-niederes Alkylammoniumsalz; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyioxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heterocyclyloxy, heterocyclyl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, Formyloxy, (C₂...C₇) Alkylcarbonyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio oder phenyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylthio oder heterocyclyl-niederes Alkylthio; und in denen das andere der iwei Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Formyl, durch, ein niederes Alkanol acetalisiertes oder semiacetalisiertes Formyl, wahlweise durch Hydroxy substituiertes Imino, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Amino; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise N-niedrig-alkyliertes, Κΐ,Ν-di-niedrig-aikyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl, oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylcarbonyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkylcarbonyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder phenyl-niederes Alkyl oder unsubstituiertes oder Substituiertes, durch ein Kohlenstoffatom, gebundenes Heterocyclyl, oder heterocyclyl-niederes Alkyl; wobei der Begriff „Heterocyclyl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-oder tetraza-Monokreis von 3 bis 8 Ringgliedern mit null bis vier Doppelbindungen und wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituiert; sowie Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. . ·,.· , -

Eine weitere bevorzugte Verkörperung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I₁ in denen eines . der Radikale X₁ und X₂ Wasserstoff ist und das andere dargestellt wird durch Formyl — durch ein niederes Alkanol acetalisiert oder semiacetalisiert —; wahlweise durch Hydroxy substituiertes Imino, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Amino; Carboxy; niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise N-niedrig alkyliertes, N,N-di-niedrig alkyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl, oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylcarbonyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkylcarbonyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyi-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkylniederes Alkenyl, cycloalkenyl-niederes Alkenyl, phenyi-niederes Alkyl oder durch ein Kohlenstoffatom-gebundenes unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, oder heterocyclyl-niederes Alkyl; wobei der Begriff „Heterocyclyl" stets definiert ist als aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monokreis von 3 bis 8 Ringgliedern mit null bis vier Doppelbindungen und wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituiert; sowie Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. Insbesondere bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, in denen eines der Radikale X₁ und X₂ dargestellt ist durch Halogen, Amino, ein tri-niederes Älkylämmonium-Salz, Formyloxy, niederes Alkoxycarbonyloxy oder Mercapto; oder dargestellt wird durch wahlweise substituiertes Phenylamino, Phenylhydrazino, Benzoyiamino, Phehyloxy,' Benzoyloxy, Phenylthio, N-phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-phenyl-niederes-alkyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylcarbonylamino, phenyl-niederes Alkoxy oder phenyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylamino, heterocyclylniederes Alkylamino, Heterocyclyloxy, heterocyclyl-niederes Alkoxy, Heterocyclylthio oder heterocyclyl-niederes Alkylthio,· wobei es sich bei den an den Radikalen X₁ bzw. X₂ vorhandenen Substituenten wahlweise um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederes Alkyl, Phenyl, Halogen, Formyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niedriges Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo oder Sulfamoyl, N-niederes Alkyl-, N,N-di_:niederes Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl handelt; ., .

oder in denen eines der Radikale X₁ und X₂ unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Cycloalkylamino, N-cycloalkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy, niederes Alkenyioxy, (C₂...C₇)-Alkylcarbonyloxy oder niederes Alkylthio darstellt, wobei es sich bei den an den Radikalen X₁ bzw. X₂ wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl/Carbamoyl, N-mono- oder N-N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano oder wahlweise durch Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiertes Phenyl handelt;

und in denen das andere der zwei Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Formyl, durch ein niederes Alkanol acetalisiertes oder semiacetalisiertes Formyl, wahlweise durch Hydroxy substituiertes Imino, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Amino, welches seinerseits substituiert sein kann durch niederes Alkyl, Phenyl oder Carbamoyl; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-dt-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano;

oder dargestellt wird durch ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cyloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes AlleyI, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl- oder phenyl-niederes Alkyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyiimino, N-phenyliertes Carbamoyl, niederes Alkylcarbonyl, Benzoyl oder phenylniederes Alkylcarbonyi, oder unsubstituiertes oder substituiertes, durch ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, oder heterocyclyl-niederes Alkyl, ,

wobei es sich bei den an den Radikalen X₁ bzw. X₂ wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder Ν,Ν-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacylamiho, niederes Alkylenamino, Phenyl oder niederes Alkyl handelt;

wobei der Begriff „Heterocyclyl" s^tets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diazä-, triaza- oder tetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern mit null bis vier Doppelbindungen und wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht zusammen Halogen und Formyl sein können; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, wobei letztere unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, Amino, niederem Alkylamino, di-

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niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxy carbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl, N-niederem Alkyl-, N,N-di-niederem Alkyl oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt werden; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Desgleichen insbesondere bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, in denen eines der Radikale X₁ und X₂ Wasserstoff darstellt; und das andere ist durch ein niederes Alkanol acetalisiertes oder semiacetalisiertes Formyl, wahlweise durch Hydroxy substituiertes Imino, niederes Alkoxy oder Amino, welches seinerseits wahlweise durch niederes Alkyl, Phenyl oder Carbamoyl substituiert sein kann; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono-oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano;

oder respräsentiert ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl,.unsubstituiertes oder substituiertes Phenylimino, N-phenyliertes Carbamoyl, niederes Alkylcarbonyl, Benzoyl oder phenyl-riiederes Alkylcarbonyl, phenyl-niederes Alkyl oder durch ein Kohlenstoffatom gebundenes unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, oder heterocyclyl-niederes Alkyl;

wobei der Begriff „Heterocyclyl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- odertetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern mit null bis vier Doppelbindungen sowie wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend; wobei es sich bei den an den Radikalen X₁ bzw. X₂ wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano,· Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacylamino, niederes Alkylenamino, Phenyl oder niederes Alkyl handelt; , .

wobei Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl repräsentiert; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituiert, wobei letztere unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl, N-niederem Alkyl-, N,N-di-niederem Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt wurden; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

In großem Maße bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen eines der Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Wasserstoff, Halogen, Amino, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino, wobei der Alkyl-Teil wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino oder Phenylamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy — wahlweise substituiert durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl —, Phenyloxy, wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio oder Heterocyclylthio, wobei der Begriff „Heterocyclyl" definiert ist als ein oxa-, thia- oder aza-Monoring von 5 oder 6 Ringgliedern mit null bis drei Doppelbindungen, der wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthält und der wahlweise durch Formyl und/oder Phenyl substituiert ist; in denen das andere der zwei Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Formyl, wahlweise durch Hydroxy oder Phenyl substituiertes Imino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, wahlweise durch Halogen substituiertes niederes Alkylacarbonyl; oder wahlweise durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl, muß aber Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein, wenn X, Wasserstoff ist, und X₂ ist Formyl oder niederes Alkyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder substituiert durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen und/oder Nitro; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. , '

Generell bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, in denen Y für Sauerstoff oder Schwefel steht. Desgleichen bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen X₁ und X₂— unabhängig voneinander — dargestellt werden durch Wasserstoff, Halogen, Amino, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino, wobei der niederes-Alkyl-Teil wahlweise durch Amino substituiert ist, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl; Phenylamino oder phenyl-niederes Alkylamino, bei dem der Phenyl-Teil wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy,"¹ niederes Alkyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Halogen substituiert ist; freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Halogen; N-Phenyl-N-niederes-Alkylamino-Phenyl und niederes Alkyl — wahlweise in der oben beschriebenen Weise substituiert; niederes Alkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern; niederes Alkanoylamino oder Benzoylamino; wahlweise durch funktionell modifiziertes Carboxyl, Halogen, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino oder'Epoxy substituiertes niederes Alkoxy; Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy; niederes Alkanoyloxy, Formyloxy oder Benzoyloxy; wahlweise durch freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, Halogen, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino oder Epoxy substituiertes niederes Alkylthio; Phenylthio, Benzylthio oder eine Gruppe -S-Het, in welcher Het dargestellt ist durch ein monozyklisches oder bizyklisches oxa-, aza-, thia-, thiaza-, oxaza- oder diaza-zyklisches Radikal — gesättigt oder ungesättigt — beispielsweise von aromatischem Charakter, welches 2 bis 9 Ringkohlenstoffatome enthält und wahlweise substituiert ist durch Formyl, Phenyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Carboxy, verestertes oder amidiertes Carboxyl oder Cyano; Formyl, wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkyl, seinerseits wahlweise durch niederes Alkyl substituiertes Phenyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Nitro, seinerseits wahlweise durch niederes Alkyl substituiertes Amino, Phenyl oder Carbamoyl substituierte Imino; Carboxy; niederes Alkoxycarbonyl oder Cyano; wahlweise durch Halogen substituiertes niederes Alkanoyl, Benzoyl oder wahlweise im Benzen-Ring durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiertes phenyl-niederes Alkanoyl; oder ein niederes Alkyl-Radikal welches unsubstituiert oder durch Hydroxy, Oxö, Amino, Imino, di-niederes Alkylamino, Halogen, Hydroxyimino, Phenylimino, Nitro-phenylimino, Acetylimino, Cyano, Carboxy oder niederes Alkylsulfinyl substituiert ist; unter der Voraussetzung, daß mindestens eines der Radikale X₁ und X₂ vermittels eines Kohlenstoffatoms an das Ringsystem gebunden ist sowie unter der weiteren Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; Y ist Sauerstoff oder Schwefel, muß aber Schwefel sein, wenn X₁ für Wasserstoff steht, und X₂ ist Formyl oder niederes Alkyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. , .

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Spezifisch bevorzugt sind die Verbindungen der Forme! I, in denen eines der Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Wasserstoff, Halogen, Amino, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino, wobei der Alkyl-Teil wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino oder Phenylamino, niederes Alkoxy, wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkylthio, Benzylthio oder Heterocyclyithio, wobei der Begriff „ Heterocyclyl" definiert ist als ein oxa- oder thia-Monoring von 5 oder 6 Ringgliedern mit 1 oder 2 Doppelbindungen sowie wahlweise einen annelierten Benzo-Bing enthaltend sowie wahlweise durch Formyl und/oder Phenyl substituiert; in denen das andere der zwei Radikale X₁ und X₂ dargestellt ist durch Formyl, wahlweise durch Hydroxy oder Phenyl substituiertes Imino, Carboxy, Cyano, wahlweise durch Halogen substituiertes niederes Alkylcarbonyl; oder wahlweise durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl; Y repräsentiert Sauerstoff oder Schwefel, muß aber Schwefel sein, wenn X₁ für Wasserstoff steht, und X₂ ist Formyl oder niederes Alkyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder substituiert durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen und/oder Nitro; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Von großer Bedeutung sind jene Verbindungen der Formel I, in denen eines der Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Halogen, Amino, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino, wobei der Alkyl-Teil wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino oder Phenylamino, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio — wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert—, Benzylthio oder Heterocyclylthio, wpbei der Begriff „Heterocyclyl" definiert ist als ein oxa- oder thia-Monoring von 5 oder 6 Ringgliedern mit 1 oder 2 Doppelbindungen sowie wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend sowie wahlweise durch Formyl und/oder Phenyl substituiert; in denen das andere der zwei Radikale X₁ und X₂ dargestellt ist durch Formyl, wahlweise durch Hydroxy oder Phenyl substituiertes Imino, Carboxy, Cyano, wahlweise durch Halogen substituiertes niederes Alkanoyl; oder wahlweise durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl; Y repräsentiert Sauerstoff oder Schwefel; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen und/oder Nitro substituiert; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Eine bevorzugte Verkörperung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in denen das Radikal X₂ vermittels eines Kohlenstoffatoms an das Ringsystem gebunden ist, während dies beim Radikal Χι nicht der Fall ist.

Eine weitere bevorzugte Verkörperung der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in denen das Radikal X-i vermittels eines Kohlenstoffatoms an das Ringsystem gebunden ist, während dies beim Radikal X₂ nicht der Fall ist.

Die vor allen anderen bevorzugten Verbindungen sind:

3-Formyl-4-methoxy-flav-3-en, 4-Ethoxy-3-formyl-flav-3-en, 3-Formyl-4-piperidino-flav-3-en, 3-Formyl-4-(N-morpholino)-flav-3-en, 3-Formyl-4-(N-thiomorpholino)-flav-3-en, 4-Benzyl-mercapto-3-formyl-flav-3-en, 4-(2"H-3"-Formyl-2"-phenyl-1 "-benzopyran-4"-yl-thio)-3-formyl-flav-3-en,4-Chloro-3-{a-hydroxyethyl)-flav-3-en,4-Chloro-3-hydroxy-iminomethyl-flav-3-en, 4-Chloro-3-cyano-flav-3-en, S-Formyl^-IN-methyl-N-ethoxycarbonylmethylaminol-flav-S-en^-Chloro-S-carboxy-flav-S-en, 4-Chloro-S-hydroxy.rnethyl-flav-S-en, 3-Car.boxy-flav-3-en und 4-(S-Carboxymethylthio)-3'-formyl-flav-3-en.

Speziell allen voran bevorzugt sind die in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Erfindung bezieht sich darüber hinaus auf pharmazeutische Präparate, welche die neuartigen Verbindungen der Formel I oder jedwede der weiter oben beschriebenen davon abgeleiteten bevorzugten Verkörperungen enthalten sowie desgleichen auf deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate oder zur Verwendung als pharmakologisch aktiver

Verbindungen. . _ .

Die neuartigen Verbindungen der Formel I sind darüber hinaus auch wertvolle Intermdeiärverbindungen zur Herstellung anderer, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch an und für sich bekannte Verfahren gewonnen.

Mithin können die neuartigen Verbindungen der Formel I sowie Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe haben, produziert werden z. B. durch Ersetzen von Halogen und/oder Formyl in einer Verbindung der Formel Il

CHO

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oder in einer Verbindung der Formel II a

ν

B.

Hai ι CHO

in welchen Hai für Halogen steht und A, B und Y die unter der Formel I yunannten Bedeutungen tragen, durch einen Substituenten X₁ und/oder einen Substituenten X₂, und/oder, wenn yewunscht, Umwandeln einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I und/oder — falls gewünscht — Umwandeln einer gewonnenen freien Verbindung in ein Salz, oder eines Salzes in die freie Verbindung¹ oder in ein anderes Salz "dieser Verbindung, sowie — falls gefordert—das Auflösen eines gewonnenen Gemisches von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomere oder Razemate, und — sofern gefordert — das Auflösen eines gewonnenen Razemates in die optischen Antipoden.

Verbindungen der Formel I, in denen X₂ einem Kohlenwasserstoff-Radikal, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl, · Acyl oder funktionell modifiziertem Formyl entspricht und X₁ für Halogen steht, können in einer herkömmlichen Art und Weise, beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß Formyl in der 3-Position einer Verbindung der Formel Il durch einen der oben erwähnten Substituenten X₂ ersetzt wird.

Das Ersetzen von Formyl in der3-Position einer Verbindung der Formel Il durch Methyl kann erfolgen beispielsweise vermittels einer konventionellen Reduktionsmethode wie etwa durch ein Verfahren nach Wolff-Kishner (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4. Edition, Bd.VII/1, S. 491-492) unter Verwendung von z.B. Hydrazinhydrat und Alkalimetallhydroxid wie zum Beispiel Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel wie etwa Diethylenglykol oder Triethylenglykol, oder z.B. vermittels eines Verfahrens nach Clemmensen (vgl. Houben-Weyl, 4. Edition, Bd.VII/1, S.491), welches durch die Wirkung von amalgamiertem Zink und konzentrierter Halogenwasserstoffsäure — vorzugsweise Salzsäure — auf die Formyl-Verbindung gekennzeichnet ist (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4.Edition, Bd.VII/1, S.491 bis 494). i .^:

Verbindungen der Formel I, in denen X₂ für Hydroxymethyl steht, können desgleichen z. B. durch Reduzieren der Formyl-Gruppe. innerhalb einer Verbindung der Formel Il gewonnen werden. Die Reduktion kann in einer an und für sich bekannten Art und Weise vorgenommen werden, so zum Beispiel durch katalytisch aktivierten oder naszierenden Wasserstoff. Die Reduktion kann darüber hinaus z.B. unter Zuhilfenahme von Metallhydriden wie zum Beispiel von Aluminiumhydrid oder Borhydrid und Diboran, insbesondere jedoch mit Komplex-Metallhydriden wie etwa Lithium-Aluminium-Hydrid, Natrium-Bor-Hydrid oder Lithium-tritert-Butoxyalurninium-Hydnd bewerkstelligt werden. Die Reduktion der Verbindungen der Formel I kann auch z.B. nach Meerwein-Ppnndorf-Verley unter Verwendung eines sekundären Alkohols — zum Beispiel Isopropanol — in Anwesenheit von z.B. Aluminium-triisopropylat vorgenommen werden. Als Lösungsmittel können z.B. aromatische Kohlenwasserstoff wie etwa Benzen oderToluen verwendet werden [vgl. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4.Edition, Bd.7/1,1086 (1954), C.H.Synder, M.Micklus, J. Org. Chem., 35, 264(1970)].

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ für unsubstituiertes Oxiranyl, Acetyl oder Formylmethyl steht und in denen X, Halogen ist, dies z.B. durch Reagieren eines entsprechenden Ausgangsmaterials der Formel Il mit Diazomethan sowie Umwandeln der resultierenden Diazonium-Betain-Verbindung — in einer an .und für sich bekannten Weise — in Verbindungen der Formel I, in denen X₂ den oben angegebenen Bedeutungen entspricht (vgl. B. Eisten, Ang. Chem. 54,99,124 (1941); Ang. Chem. 55,118 (1942)].

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ eine [2,2-di<-(niedere-Alkoxycarbonyl)-vinyl]-Gruppe ist — wobei eine niedere Alkoxycarbonyl-Gruppe im Substituenten in jedem Falle auch durch Cyano, Carboxy oder Amido ersetzt werden kann —, und X₁ für Halogen steht, dies z. B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit einem Malonsäurederivat — zum Beispiel Malonsäure-Diethylester, Cyanoessigsäure sowie deren Esterund Amide, Malonsäure, Malonnitril, Malonamid oder Malonmonoamid-Ester — z. B. in Anwesenheit eines leicht basischen Katalysators wie etwa Ammoniak, sekundären und tertiären Aminen wie zum Beispiel Di- oder Triethylamin, Piperidin und Pyridin [vgl. G.Jones, Org. Reactions 15,204 (1967); E.Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 29 (1896) 121; 31 (1898) 2598; 37 (1904) 4461; Doebner, Ber. dtsch. chem. Ges. 33 (1900) 2140; 35 (1902) 1137].

Es ist möglich, anstelle der oben aufgeführten Malonsäurederivate als Ausgangsmaterialien für die Reaktion auch andere Verbindungen mit einer aktivierten Methylen-Gruppe zu verwenden, so zum Beispiel Acetoessigsäure-Ester und /3-Diketone wie auch Analoga, in denen eines oder beide Carbonyle durch Sulfo-Gruppen ersetzt sind, wie auch Nitroalkane. Verbindungen der Formel Il können auch in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ einer unsubstituierten oder substituierten Carboxyethenyl-Gruppe entspricht und X₁ für Halogen steht, dies z. B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit z. B. Essigsäureanhydrid oder mit dem Anhydrid einer substituierten Essigsäure vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen kondensierenden Stoffes wie insbesondere Natriumacetat [vgl. J.R.Johnson, Organic Reactions 1,210 (1942); H.O.House, Modem Synthetic Reactions, 2.Edition, (W.A.Benjamin, California, 1972), S.660-663; P.H.Leake, Chem. Reviews 56(1956)27].

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ ein 1-Hydroxy-1-cyanomethyl-Radikal oder ein unsubstituiertes oder substituiertes 1-Amino-i-cyanomethyl-Radikal ist und in denen X₁ für

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Beispiel mit einem Alkalicyanjd wie insbesondere Kali'umcyanid — z.B. in Anwesenheit von Essigsäure, oder z.B. mit wasserfreiem Wasserstoffcyanid vorzugsweise in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators wie zum Beispiel einer Kaliumhydroxid-Lösung [vgl. H.H.Hustedt und E.Pfeil, Liebigs Ann. Chem. 640 (1961) 15; A.J.UIte, ReceuilTrav.chim. Pays-Bas, 28 (1909) 1,248,267; Ber. dtsch. ehem. Ges. 39 (1906) 1856), oder z.B. mit Blausäure oder einem diese freisetzenden Reagens in Anwesenheit von z.B. Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin (vgl. A.Strecker, Liebigs Ann.,Chem. 75 (1980) 27; 91 (1954) 349; oder Migrdichian, The Chemistry of Organic Cyanogen Compounds (New York 1947) S. 198), oder z. B. mitTrimethylsilylcyanid und anschließender saurer Trimethylsilylcyanid und anschließender saurer Hydrolyse. Desweiteren können Verbindungen der Formel Il in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ für 1-Hydroxyethyl oder Ethenyl steht, welche beide in der 2-Position durch ein Acyl-Radikal gemäß obiger Definition unter Formel I substituiert sind, und in der X₁ Halogen ist, dies z. B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il in einer Aldol-Typ-Additions- oder Kondensatiohsreaktion mit einem Keton oder einem Aldehyd mit mindestens einem Wasserstoff am a-Kohlenstoffatom — vorzugsweise in Anwesenheit einer Base oder einer Säure — laut Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4, Edition, Bd.VII/2b,S.1449-:1529(1976). '

Einer weiteren Verfahrensvariante zufolge können Verbindungen der Formel Il in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ für 1-Hydroxy-2-methylsulfinyl-ethyl und/oder 2-Methylsulfinyl-ethenyl steht und X₁ Halogen entspricht, dies z. B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit Dimethylsulfoxid vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base wie z. B. einem Alkalihydroxid wie etwa Natriumhydroxid, oder z. B. mit dem Reaktionsprodukt von Dimethylsulfoxid und der starken Base (vgl. Dimethylsulfoxid, Dieter Martin et al., Akademie Verlag (1971) S. 344-366).

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ einem unsubstituierten oder substituierten 2-niederen Alkoxycarbonyletheny! entspricht und X₁ Halogen ist, dies z. B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit einem uns^ubstituierten oder substituierten essigsäure-niederem Alkylester, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines alkalischen Kondensierungsmittels wie zum Beispiel in Anwesenheit von metallischem Natrium oder Natriumhydroxid [vgl. Houben-Weyl-Müller 8, (1952) 514,411 (1955) 25; Org. Reactions, Bd.16,1; H.O.House, Modem Synthetic Reactions, 2.Edition (W.A.Benjamin, California, 1972), S.632-639; und J.A.Fine, Ph.Pulaski, J.Org. Chem. 38,1747 (1973)]. Desweitereh können Verbindungen der Formel Il in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ einem unsubstituierten oder substituierten a-Hydroxy-Kohlenwasserstoffradikal entspricht und X₁ für Halogen steht, dies z.B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit einer Organometallverbindung, insbesondere einer Organomagnesium-, Organocadmium-, Organozink- oder Organolithium-Verbindung:— gewonnen beispielsweise aus einem entsprechend halogenierten Kohlenwasserstoff-Radikal — sowie Zerlegen des gewonnenen Intermediärproduktes in die entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher X₂ einem unsubstituierten oder substituierten a-Hydroxy-Kohlenwasserstoff-Radikäl entspricht und in welcher X₁ Halogen ist (vgl; Houben Weyl,'4. Edition, Bd.VI/1 a/2, S.929-1021).

Verbindungen der Formel Il können desgleichen in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ einem ungesättigten Radikal am Anknüpfungspunkt — zum Beispiel einer unsubstituierten oder substituierten Ethenyl-Verbindung — entspricht, und in denen X₁ für Halogen steht, dies z.B. durch Reagieren einer entsprechenden Verbindung der Formel Il mit z.B. einer unsubstituierten oder im Methylen-Teil substituierten Triphenylphosphinmethylen-Verbindung oder mit einem dieses Tripnenylphosphinmethylen freisetzenden Stoffes — zum Beispiel Triphenylphosphinmethyl-bromid — in Anwesenheit von z.B. Phenyllithium (vgl. G.Wittig und U.Schöllkopf, Ber. 87,1318 (1954); G.Wittig und W.Haag, ebenda 88,1654 (1955). Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ einer unsubstituierten oder substituierten 2-niederen Alkoxycarbonyl-1-hydroxyethyl-Gruppe oder 2-niederem Alkoxycarbonylvinyl entspricht und X₁ für Halogen steht, dies z.B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit einem unsubstituierten oder substituierten Halogenessigsäure-Ester—speziell Bromessigsäure-niederem-Alkylester— z.B. in Anwesenheit von metallischem Zinn in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ether, Benzen, Toluen oder Tetrahydrofuran, sowie durch Hydrolysieren der so gewonnenen organischen Zink-Verbindung zwecks Erbringung eines /3-Hydroxykarbonsäureesters mit anschließendem wahlweisen Dehydratisieren dieser Verbindung zur ungesättigten Verbindung, in welcher X₂ einem unsubstituierten oder substituierten 2-niederen Alkoxycarbonylvinyl-Radikal entspricht und X₁ für Halogen steht. Die Reaktion kann beispielsweise durch kleine Zugaben an elementarem Iod katalysiert werden. Zur Herstellung einer Organo-Lithium-Verbindung kann anstelle von metallischem Zink zum Beispiel auch metallisches Lithium verwendet werden [vgl. R.L.Shriner, Organic Reactions 1,1 (1942); D.G. M.Diaper, A. Kuksis, Chem. Rev. 59,89 (1959); H-O.House, Modern Synthetic Reactions, 2. Edition (W. A. Benjamin, California, 1972), S.671-682; M.Gaudemar, Organometal.Chem.Sect.A8,183(1972); M.W.Rathke, Organic Reactions 22,423 (1975); A.Balsamo et al., Tetrahedron Letters 1974,1005; J.F.Ruppert, J.D.White, J.Org.Chem. 39,269 (1974); J.E.Baldwin, J.A.Walker, Chem.Commun. 1973,117; A.P.Krapcho et al., J.Org.Chem. 39,1322,1650 (1974); Tetrahedron Letters 1974, . 2721]. _y

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ einem i-Hydroxy-2-nitroniederen-Alkyl-Radikal oder einem 2-Nitro-1-niederen-Alkenyl-Radikal entspricht und X₁ für Halogen steht, dies z. B. durch Reagieren einer entsprechenden Verbindung der Formel Il mit einem nitroniederen Alkan in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base Wie etwa Pyridin oder Piperidin, eines basischen lonenaustauscherharzes wie etwa Amberlite^R IRA400, öder Natriumhydroxid, sowie wahlweise durqh Hydrieren der so gewonnenen Verbindung der Formel I, wodurch Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen X₂ einer 2-nitro-niederen Alkyl-Gruppe entspricht, oder—bei Fortsetzen des Hydrierens — in denen X₂ einer 2-aminq-niederen Alkyi-Gruppe entspricht und X₁ für Halogen steht [vgl. C.J.Schmidle, R.C. Mansfield, Ind. Engng.Chem. 44,1388 (1952); C. A. Sprang, E. F. Degering, J. Amer. Chem. Soc. 64,1063 (1942); H. B. Hass, F.Riley, The Nitroparaffins, Chem. Reviews 32,373-420 (1943)].

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ unsubstituiertem oder mono- oder di-substituiertem Carbamoyl oder niederem Alkoxycarbonyl entspricht und X₁ für Halogen steht, dies z. B. durch ^j Reagieren einer Verbindung der Formel II, Z. B. in Anwesenheit eines Alkalimetallcyanids und eines selektiv oxydierenden Stoffes — insbesondere Mangandioxid —, mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin oder einem niederen Alkanol (vgl. US-PS Nr.3948931).

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ für Cyano und X₁ für Halogen steht, dies z. B. durch Reagieren entsprechender Verbindungen der Formel Il mit Stickstoffwasserstoffsäure in Anwesenheit oder Abwesenheit zusätzlicher anorganischer Säuren wie etwa Mineralsäuren wie zum Beispiel Salzsäure oder —r insbesondere — Schwefelsäure [H. Wolff, Organic Reactions 3,307 (1946)].

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Verbindungen der Formel Il können zu Verbindungen der Formel I oxydiert werden, in denen X₂ für Carboxy steht und X₁ Halogen ist, indem an und für sich bekannte Methoden angewendet werden, so zum Beispiel mit Selendioxid und Wasserstoffperoxid (90%ige Lösung in Wasser) z. B. in Anwesenheit von tert-Butanol gemäß Cherri.Communications 1969, S. 345-346, oder z. B. mit Natriurnchlorit und Natriumdihydrogenphosphat in einem Gemisch aus z. B. tert-Butanol und 2-Methylbut-2-en, oder z.B. mitSiibernitrat in z.B. einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkanol vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid.

Verbindungen der Formel Il können des weiteren zu Verbindungen der Formel I oxydiert werden, in denen X₂ für Methoxycarbonyl und X₁ für Halogen steht, dies z. B. durch Reaktion mit Natriumcyanid, Mangandioxid und Methanol in Essigsäure , gemäß J.Amer.Chem.Soc.102, 6519(1980). ,

Verbindungen der Formel I, in denen X₂ für Cyano und X₁ für Halogen steht, können aus Verbindungen der Formel Il gewonnen werden, dies z.B. durch Behandlung mit O,N-bis-(Trifluoroacetyl)-hydroxy!amin und Pyridin in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie beispielsweise Benzen gemäß J.Amer.Chem.Soc. 81, S.6340-6341 (1959).

Verbindungen der Formel Il können in einer an und für sich bekannten Art und Weise in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₁ Halogen ist und X₂ dargestellt wird durch eine freie oder funktionell modifizierte Formyl-Gruppe wie zum Beispiel Acetal, Oxim, Semicarbazön, Thiosemicarbazon, Hydrazon, Oximether oder unsubstituiertes oder substituiertes Imin, zum Beispiel das Radikal einer Schiff-Base [vgl. Chemiker Zeitung*„Addition an die Carbonylgruppe" 80,379 (1956); Weygand, Hilgetag^Org.Chem. Experimentierkunst, Leipzig 1970,4. Edition, 391-396 und 517-528]. Behandlung einer Verbindung der Formel Il mit einem Kohlensäurederivat, das mindestens eine unsubstituierte Amido-Gruppe enthält, führt zu Verbindungen der Formel I, in denen X₂ für Imino steht, das durch freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl substituiert ist — zum Beispiel Ethoxycarbonylimino oder N,N-Dialkyl-substituiertes Carbamoylimino — und in denen X₁ für Halogen steht. Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₂ für Acyl und X₁ für Halogen steht, dies z. B. indem diese zunächst mit Trimethylsilylcyanid behandelt werden, worauf die resultierende 1 -Trimethylsilyloxy-1 cyanomethyl-Verbindung zunächst mit einer starken Base wie z.B. Lithiumdiisopropylamid und dann mit einem Alkyl-,oder Arylhalogenid zur Reaktion gebracht wird, worauf abschließend mit einer Säure — z.B. Salzsäure — zur gewünschten Acyl-Verbindung der Formel I laut Chem.Ber. 112, 2045(1979) hydrolysiert wird. Anstelle des 1 -Trimethylsilyloxy-1 -cyanomethyl-Intermediärproduktes kann auch ein entsprechendes Dithioketal verwendet werden, welches gewonnen werden kann, indem z.B. eine Verbindung der Formel Il z.B. mit 1,2-Dimercaptoethan in den Reaktionen zur Umsetzung gebracht wird, wie sie laut J.Org.Chem. 40, 231 (1975) beschrieben sind.

Verbindungen der Formel I, in denen X₁ dargestellt ist durch Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, ein quaternäres Ammoniumsalz, freies oder verethertes Hydroxy, freies oder verethertes Mercapto, Thiocyanato, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal und in denen X₂ für Formyl steht, können in einer konventionellen Art und Weise hergestellt werden, beispielsweise durch das Ersetzen von Halogen in der 4-Position einer Verbindung der Formel Il durch einen der oben erwähnten Substituenten X₁. Das Ersetzen von Halogen in der4-Position einer Verbindung der Formel Il durch Wasserstoff kann zum Beispiel durch die Reduktion einer Verbindung der Formel Il mit dem System Natrium-tertbutanol-tetrahydrofuran gemäß J.Amer.Chem.Soc. 90, S.3594 (1968) oder z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak in einer Birch-Reduktion [vgl. Houben-Weyl, Methoden der Org.Chemie, Bd. V/1 b, 4.Edition, S.621-625] vorgenommen werden.

Verbindungen der Formel Il können in einer an und für sich bekannten Weise in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₁ einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe, einem quaternären Amminiumsalz, freiem oder verethertem Hydroxy, freiem oder verethertem Mercapto, Thiocyanato oder Cyano entspricht und in denen X₂ für Formyl steht, dies zum Beispiel laut Chem.Rev. 66, S. 182-183,186 (1966) durch Reaktion mit den entsprechenden Nukleophilen, als da sind Ammoniak, primäres oder sekundäres Amin, tertiäres Amin, ein alkalisches Hydroxid wie etwa Kaliumhydroxid; eine Kohlenwasserstoff- oder heterozyklische Verbindung mit einer metallisierten Hydroxy- oder Mercapto-Gruppe wie etwa Natriumethoxid oder -phenoxid, Natriummethylmercaptid; ein Alkalimetallthiocyanat wie beispielsweise Natriumthiocyanat; oder ein Cyanid — vorzugsweise ein Alkalimetallcyanid — wie etwa Natriumcyanid.

- Des weiteren können Verbindungen der Formel Il in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₁ einem Acyl-Radikal entspricht und X₂ für Formyl steht, dies z. B. durch Umwandeln des Halogen-Radikals in der 4-Position einer Verbindung der Formel I in ein Organometall-Radikal — speziell in ein Organomagnesium-, Organocadmium-, Organozink- oder Organolithium-Radikal — sowie Reagieren dieser Verbindung mit einem reaktiven funktioneilen Derivat — speziell mit einem Halogenid, Anhydrid, Ester oder Nitril — einer aliphatischen, zykloaliphatischen, zykloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aromatisch-aliphatischen Karbonsäure, sowie dem Zerlegen des gewonnenen Intermediärproduktes zur entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher X₁ einer Acyl-Gruppe entspricht und X₂ für Formyl steht (vgl. Hoüben-Weyl, 4.Edition, Bd.7/2a, S.558-597; und Org.React. 8, 28).-

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₁ einem freien oder funktionell modifizierten Carboxyl — speziell einem Ester oder einem monosubstituierten Amid — entspricht und in denen X₂ für Formyl steht, dies z. B. durch Umwandeln des Halogen-Radikals von Formel I in ein Organometall-Radikal —: speziell in ein Organomagnesium-, Organocadmium-, Organozink- oder Organolithium-Radikal — sowie Reagieren desselben z. B. mit einem reaktiven Kohlensäurederivat — insbesondere Kohlendioxid —, einem Kohlensäure-Esterhalogenid oder einem Isocyanat, oder mit Kohlenmonoxid [vgl. J.Org.Chem. 24, 504(1959); J.Am.Chem.Soc. 61,1371 (1939); und Bull.Chem.Soc.Jap. 40, 2203(1967)].

Verbindungen der Formel Il können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X₁ einem unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal — speziell einem unsubstituierten Alkyl-, aryl-niederen Alkyl- oder Aryl-Radikal — entspricht und in denen X₂ für Formyl steht, dies z.B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit einer organometallischen Verbindung des einzuführenden Kohlenwasserstoff-Radikals. Zum Beispiel können OrganoalkalimetalloderOrganoerdalkalimetall-Verbindungen — so z.B. Organolithium-und Organonatriumverbindungen oder Organomagnesium-Verbindungen — vermittels des Verfahrens zur Reaktion gebracht werden, das in Houben-Weyl (4. Edition), Bd.7/2a, S.486-502 beschrieben ist [vgl. J.Am.Chem.Soc. 90, 2423 (1968); Tetrahedron Letters 26, 4041 (1970); J.Am.Chem.Soc. 51,1483 (1929); J.Am.Chem.Soc. 60,2598 (1938)]. Den genannten Quellen zufolge ist es in jedem Falle auch für zwei Halogen-Verbindungen möglich — entsprechend den zur Reaktion zu bringenden Radikalen —, z.B. in Anwesenheit

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zum Beispiel Butyllithium zur Reaktion gebracht zu werden, wobei die Reaktion vermittels einer organometalüschen Verbindung als Intermediärstufe verläuft. Bei den verwendeten organometailischen Verbindungen kann es sich allerdings auch beispielsweise um Organoaluminium-, Organokupfer-Lithium- oder Organomangan-Lithium-Verbindungen hahdeln vgl.

J.Org.Chem.35, 532(1970); J.Arn.Chem.Soc. 90,5615(1968); und Tetrahedron Letters (1970), 315.

Die Ausgangsmaterialien der Formel Il können in einer an und für sich bekannten Weise hergestellt werden.

Mithin können Verbindungen der Formel Il gewonnen werden z.B'. durch Reaktion einer Verbindung der Formel III

/X

a i

in welcher A, Bund Y die unter der Formel !genannten Bedeutungen trugen, mit z.B. Phosphoroxyhalogenid, PO(HaI)₃ — wie zum Beispiel Phosphoroxychlorid — und einem Formamid der allgemeinen Formel IV : -.

\ R'R^f'N-C

in welcher R' und R" für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl steht, oder in welcher R' und R" gemeinsam niederem Alkylen entsprechen (Arnold-Vilsmeier-Reäktion), dies laut Böhme und Viehe, Adv. in Org.Chem.Bd.9,1, S.274-298. Ineiner Verbindung der Formel IV ist niederes Alkyl beispielsweise Methyl, und niederes Alkylen ist — bei R' und R" zusammengenommen — beispielsweise Pentylen. Die Vilsmeier-Reaktion kann beispielsweise nach Hpuben-Weyl, 4. Edition, Bd.7/1, S.29-36 und gemäß Chem. Ber. 60,121 (1927) durchgeführt werden. Als formylierendes Agens am geeignetsten ist Dimethylformamid. Im Sinne weiterer Modifikationen gelten als geeignete formylierende Agenzien z. B. Formamid, Formylpiperidin und Formylmonomethylalanin. Das hier verwendete Phosphoroxychlorid kann in einigen Fällen erfolgreich durch z.B. Phosgen oder Thionylchlorid ersetzt werden, wie dies bei Böhme und Viehe, Adv. in Org.Chem., Bd.9,1, S.229-232 beschrieben ist. . , '

Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder können — sofern es sich um neuartige Verbindungen handelt — analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Auf diese Weise gewonnene Verbindungen der Formel I können in einer per se bekannten Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

Verbindungen der Formel I, in denen X₂ einem Kohlenwasserstoff-Radikal, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl, Acyl oder funktionell modifiziertem Formyl entspricht, und in denen X₁ dargestellt wird durch Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, ein quaternäres Ammoniumsalz, freies oder verethertes Hydroxy, freies oder verethertes Mercapto, Thiocyanato, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal, und in denen A, Bund Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, können aus \ anderen Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen X₂ für Formyl steht, X-, sämtliche der weiter oben für Χ_Ί angegebenen Bedeutungen trägt und A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dies z. B. durch Anwendung dergleichen Methoden, wie sie weiter oben für das Ersetzen von Formyl in der3-Position einer Verbindung der Formel Il beschrieben wurden, wobei Verbindungen der Formel I erbracht werden, in denen X₂ einem Kohlenwasserstoff-Radikal, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl, Acyl oder funktionell modifiziertem Formyl entsprechen, in denen X₁ Halogen ist und in denen A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen.

Ähnlicherweise können Verbindungen der Formel I, in denen Χι dargestellt ist durch Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, ein quaternäres Ammoniumsalz, freies oder verethertes Hydroxy, freies oder verethertes Mercapto, Thiocyanato, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal, in denen X₂ für freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, Acyl oder funktionell modifiziertes Formylsteht und in denen A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen'tragen, aus anderen Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen X₁ Halogen ist, X₂ sämtliche weiter oben für X₂ genannten Bedeutungen aufweist und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen trägt, dies z.B.'durch Anwendung dergleichen Methoden, wie sie weiter oben für das Ersetzen von Halogen in der 4-Position einer Verbindung der Formel Il beschrieben wurden, wobei Verbindungen der Formel I erbracht werden, in denen X₁ dargestellt wird durch Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, ein quaternäres Ammoniumsalz, freies oder verethertes Hydroxy, freies oder verethertes Mercapto, Thiocyanato, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal, in denen X₂ Formyl ist und in denen A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen.

Verbindungen der Formel I, in denen X₁ einem Kohlenwasserstoff-Radikal, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl, Acyl, oder funktionell modifiziertem Formyl entspricht und X₂ für Halogen steht, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden, so beispielsweise durch Ersetzen von Formyl in der 4-Positiön einer Verbindung der Formel Ha durch einen

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der weiter oben erwähnten Substituenten X₁ in im wesentlichen der gleichen Weise, wie sie weiter oben für die Umwandlungen von Verbindungen der Formel Il zu Verbindungen der Formel I beschrieben wurde, in denen X₂ sämtliche oben für X₁ genannten Bedeutungen trägt und in denen X₁ Halogen ist.

Ähnlicherweise können Verbindungen der Formel I, in denen X₂ dargestellt ist durch Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, ein quaternäres Ammoniumsalz, freies oder verethertes Hydroxy, freies oder verethertes Mercapto, Thiocyanato, Acyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal, und in denen X₁ Formy! ist, in einer konventionellen Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Ersetzen von Halogen in der 3-Position einer Verbindung der Formel Ha durch einen der oben erwähnten Substituenten X₂ in im wesentlichen der gleichen Weise, wie sie weiter oben für die Umwandlungen von Verbindungen der Formel Il zu Verbindungen der Formel I beschrieben wurde, in denen X-i sämtliche oben für X₂ genannten Bedeutungen trägt und in denen X₂ Formyl ist.

Die Ausgangsstoffe der Formel Ha können in einer an und für sich bekannten Weise hergestellt werden. Mithin können Verbindungen der Formel Ha gewonnen werden z.B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel IHa

* υ I' B

/Wv/

Il ^A i I

in denen A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen Uuyun. n.ii /B. einem Phosphoroxyhalogenid PO(HaI)₃ und einem Formamid der Formel IV in im wesentlichen der gleichen Weise, wit; sie weiter oben detailliert für die Herstellung von Verbindungen der Formel Il beschrieben wurde, wobei von Verbindungen der Formel III ausgegangen wird.

Die Ausgangsstoffe der Formel IHa sind bekannt oder können — sofern es sich um neuartige Substanzen handelt — unter Anwendung von an und für sich bekannten Methoden hergestellt werden, so beispielsweise gemäß Beschreibung in Can. J.Chem. 60, 243 (1982), Austr. J.Chem. 29, 2485 (1976) oder ebenda 26, 2675 (1973). Eine Möglichkeit des Herstellens von Verbindungen der Formel IHa ist die Oxydation von entsprechenden 3-Hydroxy-(thio)flavanen, z.b. in einer Pfitzner-Moffat-Oxydation unter Verwendung von z.B. Dimethyldulfoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und einer Protonenquelle wie z.B.

Pyridinium-trifluoroacetat.

Verbindungen der Formeln Hl und HIa, in denen Y für Sulfinyl steht und A und B die bei der Formel I genannten Bedeutungen tragen, können z. B. durch Oxydation entsprechender Verbindungen der Formeln IH und IH a hergestellt werden, in denen Y für Schwefel steht und in denen A sowie B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, wobei dies in der üblichen Weise erfolgen kann. Die Oxydation zu Sulfinyl kann beispielsweise durch anorganische Persäuren wie etwa Persäuren von Mineralsäuren — beispielsweise Periodenwasserstoffsäure oder Peroxyschwefelsäure —; durch organische Persäuren wie etwa Perkarbon- oder Persulfonsäuren wie z.B. Peroxyameisensäure, Peroxyessigsäure oderTrifluoroperoxyessigsäure, m-Chloroperbenzoesäure oder p-Toluenperoxysulfonsäure; durch Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren wie beispielsweise Gemische aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure vorgenommen werden.

Die Oxydation wird häufig in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren wie beispielsweise als Katalysatoren geeigneter Säuren wie etwa in Anwesenheit wahlweise substituierter Karbonsäuren wie z.B. Essigsäure undTrifluoroessigsäure oder in Anwesenheit von Oxiden von Übergangsmetallen wie etwa Oxiden der Elemente der Nebengruppe VII wie zum Beispiel Vanadium-, Molybdän-oder Wolframoxid durchgeführt.

Verbindungen der Formeln III und lila, in denen Yfür Sulfonyl steht und in denen A und B die unter der Formel I definierten Bedeutungen tragen, können z.B. durch Oxydation entsprechender Verbindungen der Formeln III und IHa, in welchen Y für Schwefel oder Sulfinyl steht und in welchen A und B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, beispielsweise mit Distickstofftetroxid als Katalysator in Anwesenheit von Sauerstoff vorzugsweise bei niedriger Temperatur gewonnen werden, wobei das gleiche Oxydationsmittel wiesoeben für die Oxydation zu Sulfinyl beschrieben verwendet wird — wenngleich gewöhnlich unter Einsatz eines Oxydationsmittelüberschusses.

Demgegenüber können Verbindungen der Formeln Hl und IHa, in denen Y für Sulfinyl oder Sulfonyl steht, zu entsprechenden Verbindungen der Formeln III und IHa reduziert werden, in denen Y für Schwefel steht. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei als Katalysatoren Edelmetalle oder deren Oxide wie etwa Palladium, Platin oder Rhodium bzw. deren Oxide verwendet werden, welche wahlweise auf einem geeigneten Trägerstoff wie etwa

Holzkohle oder Bariumsulfat verteilt sind. ·

Als Reduktionsmittel können des weiteren verwendet werden — reduzierende Metallkationen wie etwa Zinn(ll)-, Blei(ll)-, Kupfer(l)-, Mangan (H)-, Titanium(ll)-, Vanadium(ll)-, Molybdän(lll)- oder Wolfram(lll)-Verbindungen; Wasserstoffhalogenid wie etwa Wasserstoffchlorid, -bromid oder -iodid; Hydride wie etwa Komplexmetallhydride wie beispielsweise Lithium-Aluminium, Natriumboro- oder Tributylzinn-Hydrid; Phosphorverbindungen wie etwa Phosphorhalogenide wie beispielsweise Phosphortrichlorid oder -tribromid, Phosphorpentachlorid oder -oxychlorid; Phosphine wie etwa Triphenylphosphin; oder Phosphorpentasulfidpyridin; oder Schwefelverbindungen wie etwa Mercaptane, Thiosäuren, Thiophosphorsäuren oder Dithiokarbonsäuren, Dithionit oder Schwefelkomplexe wie etwa der lod-Pyridin-Schwefeldioxid-Komplex.

In im wesentlichen der gleichen Weise wie oben für Verbindungen der Formeln III und IHa beschrieben, ist es auch möglich,

Verbindunaen der Formeln I. Il und Ha. in denen Yfür Schwefel. Snlfinvl nrier Siilfnnvl eteht nnH in rtonon Δ R Wal Y. iinrl Y_

-20- 266 736 3

Gruppen, die gegenüber den oben beschriebenen Oxydations- und Reduktionsmethoden empfindlich sind, durch konventionelle schützende Gruppen gemäß Beschreibung weiter unten geschützt werden.. Generell werden in Ausgangsmaterialien der Formeln II, Ha, IM, lila, V, Va, Vl, VIa und VII wie auch in zu anderen Verbindungen der Formel I umzuwandelnden Verbindungen der Formel I vorhandene funktionell Gruppen wie etwa Formyl-, Carboxy-, Amino-, Hydroxy- und Mercapto-Gruppen wie auch Sulfo-Grüppen wahlweise durch konventionelle schützende Gruppen geschützt, wie sie in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Formyl-, Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Sulfo-Gruppen sind jene, die unter milden Bedingungen in freie Formyl-, Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Sulfo-Gruppen umgewandelt werden können, ohne daß dabei das molekulare Gitterwerk zerstört wird oder anderweitige unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.

Der Zweck des Einführens schützender Gruppen besteht im Schützen der funktionelien Gruppen vor unerwünschten Reaktionen mit Reaktionsbestandteilen und somit dem Verhindern, daß diese funktionelten Gruppen beseitigt oder in ein Derivat umgewandelt werden. Andererseits können Reaktionskomponenten in einer unerwünschten Weise durch Reaktion mit einer ungeschützten funktioneilen Gruppe verbraucht oder gebunden werden und sind so für die eigentliche Reaktion nicht langer verfügbar. Die Wahl der schützenden Gruppen für eine spezielle Reaktion richtet sich nach der Natur der zu schützenden funktionelien Gruppe (Carboxy-Gruppe, Amino-Gruppe usw.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, dessen Substituent die funktionell Gruppe ist, sowie nach den Reaktionsbedingungen.

Schützende Gruppen, die diese Bedingungen erfüllen wie auch deren Einführung und Beseitigung sind bekannt und beschrieben beispielsweise in J.F.W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T.W.Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, New York 1981, wie auch in „the Peptides", Bd. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York 1965, wie auch in Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag. Stuttgart, 1974. Verbindungen der Formel I, in denen X₁ einem Kohlenwasserstoff-Radikal, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl, Acyl oder funktionell modifiziertem Formyl entspricht und in denen X₂ Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, einem quatemären Ammoniumsalz, freiem oder verethertem Hydroxy, freiem oder verethertem Mercapto, Thiocyanato, Acyl, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl oder einem unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal entspricht und in denen A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen, können z.B. aus anderen Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen X₁ für Formyl steht, in denen X₂ sämtliche der weiter oben für X₂ genannten Bedeutungen trägt und in denen A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen, dies z. B. durch Anwenden der gleichen Methoden, wie sie weiter oben für das Ersetzen von Formyl in der 4-Position einer Verbindung der Formel Il a beschrieben-werden, wobei Verbindungen der Formel I erbracht werden, in denen X, einem Kohlenwasserstoff-Radikal, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl, Acyl oder funktionell modifiziertem Formyl entspricht, in denen X₂ für Halogen steht und in denen A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen. .' , Ähnlicherweise können Verbindungen der Formel I, in denen X₂ Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, einem quatemären Ammoniumsalz, freiem oder verethertem Hydroxy, freiem oder verethertem Mercapto, Thiocyanato, Acyl, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl, oder einem unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal entspricht, in denen X₁ für freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, Acyl oder funktionell modifiziertes Formyl steht und in denen A₁ B und.Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, aus anderen Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen X₂ Halogen ist, X-, sämtliche oben für X₁ genannten Bedeutungen trägt und A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen, dies z.B. durch Anwenden dergleichen Methoden, wie sie weiter oben für das Ersetzen von Halogen in der3-Position einer Verbindung der Formel Ha beschrieben werden, wobei Verbindunger\der Formel I erbracht werden, in denen X₂ Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, einem quatemären Ammoniumsalz, freiem oder verethertelm Hydroxy, freiem oder verethertem Mercapto, Thiocyanato, Acyl, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl oder einem unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal entspricht, in denen X₁ für Formyl steht und in denen Q, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen.

Verbindungen der Formel I, in denen eines der Symbole Χι und X₂ für Chlor steht und das andere substituiertem Carbamoyl entspricht, können z.B. aus einer Verbindung der Formel III bzw. lila laut Angew. Chemie Int. Ed. Engl. 1971, S. 575-576 durch Reaktion z.B. mit einem Dihalomethylen-di-niederen-Alkylammoniumhalogenid wie etwa Dichloromethylendimethylammoniumchlorid, CI₂C= N®(CH₃)₂Cl^e, gewonnen werden.

Verbindungen der Formel I, in denen eines der Symbole X₁ und X₂ di-niederem Alkylamino oder niederem Alkoxy entspricht und das andere für Formyl steht, können hergestellt werden z.B. durch Reagieren einer Verbindung der Formel V bzw. Va

\/\/ ^(V)' Ν/Ν./^ολΪ" ^(Va)

AlkO

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in welcher Alk niederem Alkyl — zum Beispiel Methyl oder Ethyl — entspricht und in weicher A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen, mit einem Halomethylendi-niederen-Alkylirniniumhalogenid wie z. B. Chloromethylendiniederem Alkyliminiumchlorid, CICH=N®(CH₃)₂CI®, dies gemäß Adv. in Org.Chem. {herausgegeben von E.G.Taylor), Bd.9, Teil 1, S. 266-271 (1976).

Die Ausgangsstoffe der Formeln V und Va können durch an und für sich bekannte Methoden hergestellt werden, so beispielsweise durch Behandeln von Verbindungen der Formeln III bzw. IHa mit niederen Alkanolen — vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure wie zum Beispiel Phosphorsäure — gemäß konventionellen Methoden der Ketal-Bildung. Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ niederem Alkoxy, di-niederem Alkylamino oder N-niederem-Alkyl-N-phenylamino entspricht und das andere für Formyl steht, können gewonnen werden z. B. aus einer Verbindung der Formel Vl oder der Formel Vl a

A' '· Ii A

(VI) «

(Via) YR-

Y₁R₁

in welcher R₁ niederem Alkyl entspricht, Y₁ Sauerstoff ist und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, durch Reaktion z. B. mit Halomethylen-di-niederem Alkyliminiumhalogenid oder Halomethylen-N-niederem-Alkyl-N-phenyliminiumhalogenid wie etwa Chloromethylendimethyliminium-chlorid oder Chloro-N-methyl-N-phenyliminium-chlorid gemäß Adv. in Org.Chem. (herausgegeben von E.C.Taylor), Bd.9,Teil 1, S.269-271 (1976).

Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ Trihaloacetyl entspricht und das andere z. B. für niederes 'Alkoxy, niederes Alkylthio, Aryloxy oder Arylsthio steht, können z.B. aus einer Verbindung der Formel Vl bzw. VIa gewonnen werden, in welcher R₁ niederem Alkyl oder Aryl entspricht, Yi für Sauerstoff oder Schwefel steht und A, B und Y die unter der 'Formel I angegebenen Bedeutungen tragen, dies durch Reaktion mit z.B. Trihaloacetylhalogenid oder Trihaloessigsäureanhydrid wie etwa Trifluoro- oderTrichloroacetylchlorid oderTrifluoro- oderTrichloroessigsäureanhydrid ;gemäß M.Hojo et al., Chemistry Letters 1976, S.499-502.

Die Ausgangsmaterialien der Formel Vl und VIa können beispielsweise durch azeotrope Destillation in Anwesenheit einer Säure — z.B. p-Toluensulfonsäure — von Verbindungen der Formeln V bzw. Va oder der Thio-Analoga dieser Verbindungen gewonnen werden, welche unter diesen Bedingungen ein Molekül von niederem Alkanol bzw. niederem Alkanthiol ,verlieren.'

Verbindungen der Formel I, in denen X₁ einem Kohlenwasserstoff-Radikal entspricht und X₂ für Formyl steht, können z. B. aus Verbindungen der Formel VII gewonnen werden

Φ It/

Il β I

Si T ®

Il ^Α I

· ι

0 D

in welcher D für Halogen — insbesondere Chlor — steht, und in welcher A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dies z. B. durch Reaktion mit einer Organometall-Verbindung des einzuführenden Kohlenwasserstoff-Radikals— speziell einem Magnesiumhalogenid der Formel X₁MgHaI, sowie durch Behandlung des resultierenden Alkohols z. B. mit einer Mineralsäure, wie etwa verdünnter Schwefelsäure gemäß J. Chem. Soc. 1946,937.

Ausgangsstoffe der Formel VII können hergestellt werden, indem z.B. zunächst eine Verbindung der Formel VII, in welcher D für Dimethylamino steh't, zu einer anderen Verbindung der Formel VII, in welcher D Hydroxy ist, hydrolysiert wird, worauf diese Verbindung dann mit Methansulfonyl-chlorid zur Reaktion gebracht wird, um eine weitere Verbindung der Formel VII zu ergeben, in welcher D Methylsulfonyloxy entspricht, und indem diese letztgenannte Verbindung schließlich gemäß

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Ein Ausgangsmaterial der Formel VII, in der D für Dimethylamine) steht, kann z. B. aus einer Verbindung der Formel III durch Reaktion z.B. mit Dimethylformamid-diethylacetal gewonnen werden.

So gewonnene Verbindungen der Formel I können in einer an und für sich bekannten Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

,Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole Χι und X₂ für mono-oder disubstituiertes Amino steht und in denen das andere freiem oder funktionell modifiziertem formyl, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl oder Acyl entspricht, können z.B. aus entsprechenden Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen das eine der Symbole X, und X₂ unsubstituiertem oder substituiertem Amino entspricht und das andere für freies oder funktionell modifiziertes Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Acyl steht, dies laut Buli.Chem.Soc.Jap. 52,1735 (1979) durch Reaktion z.B. mit primären oder sekundären Aminen zum Beispiel in Benzen und zwar vorzugsweise in einer verschlossenen Röhre. Eine weitere Verfahrensvariante für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen eines der Symbole X₁ und X₂ einer mono- oder disubstituierten Amino-Gruppe entspricht, besteht aus der Alkylierung entsprechender Verbindungen der Formel I) in denen eines der Symbole X₁ und X₂ unsubstituiertes oder monosubstituiertes Amino ist, laut Buli.Chem.Soc.Jap. 52, S. 1735-1737 (1979) unter Zuhilfenahme von Alkylierungsmitteln wie zum Beispiel Alkyltosylaten wie etwa Methyltosylat vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natri'umhydrid.

Verbindungen der Formel I, in denen eines der Symbole X₁ und X₂ unsubstituiertem Amino entspricht, können laut J. Org. Chem. 40, S. 526-527 (1975) in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen eines der Symbole X₁ und X₂ für Acylamino steht, dies z.B. durch Reaktion mit aktivierten Karbonsäurederivaten wie etwa Säurehalogeniden —zum Beispiel Säurechloride,n— zum Beispiel in Anwesenheit von Pyridin.

Desweiteren können Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ unsubstituiertem oder substituiertem Amino entspricht und das andere für freies oder funktionell modifiziertes Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Acyl steht, durch Hydrolyse —vorzugsweise unter Ernitzen—zum Beispiel in Anwesenheit von Kaliumkarbonat in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ für Hydroxy steht und das andere freiem oder funktionell modifiziertem Formyl, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl oder Acyl entspricht. ' '

Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ für disubstituiertes Amino steht und das andere freiem oder funktionell modifiziertem Formyl, freiem oder modifiziertem Carboxyl oder Acyl entspricht, können laut J. Org. Chem. 43, S.4248-4250 (1978) in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ einem unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal oder heterozyklischem Radikal entspricht und das andere für freies oder funktionell modifiziertes Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Acyl steht, dies z.B.durch Reaktion mit einem Organometall, speziell einem Organolithium-Derviat eines Kohlenwasserstoffes oder einer heterozyklischen Verbindung — vorzugsweise einem niederen-Alkyllithium-Reagenten wie etwa n-Butyllithium — z.B. in Anwesenheit eines Ethers — zum Beispiel Tetrahydrofuran — als Lösungsmittel vorzugsweise unter einer inerten '

Gasatmosphäre wie etwa einer Stickstoffatmosphäre.

Eine weitere Verfahrensvariante besteht laut Chem. Rev. 66, S. 171-172 (1966) in der Verwendung eines Organomagnesium-Derivates wie etwa Methylmagnesium-ipdid anstelle des oben erwähnten Qrganolithium-Derivates.

Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ eine unsubstituierte oder substituierte Amino-Gruppe darstellt und das andere für freies oder funktionell modifiziertes Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Acyl steht, können z.B. durch Reaktion mit Natriumhydrogensulfid oder mit einem Alkyl- oder Arylmercaptan in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ einer freien oder veretherten Mercapto-Gruppe entspricht und in denen das andere freies oder funktionell modifiziertes Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Acyl darstellt.

Laut Chem.Rev. 66,172 (1966) können Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ einem quaternären Ammoniumsalz entspricht und das andere freies oder funktionell modifiziertes Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Acyl darstellt, z. B. durch Reaktion mit Natriumnitrit in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ für Nitro steht und das andere freiem oder funktionell modifiziertem Formyl, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl oder Acyl entspricht. * .

Desweiteren können laut Chem. Rev. 66, S. 173 (1966) Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ für Cyano steht und das andere freiem oder funktionell modifiziertem Formyl, freiem oder funktionell modifiziertem Carboxyl oder Acyl entspricht, durch Reaktion z. B. mit einem Alkalimetallcyanid wie beispielsweise Natriumcyanid aus z. B. entsprechenden Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ einem quaternären Ammoniumsajz entspricht und das andere für freies oder funktionell modifiziertes Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl oder Acyl steht. .

Verbindungen der Formel I, in denen eines der Symbole X₁ und X₂ einer [2,2-Di-(niederen-Alkoxycarbonyl)-vinyl]-Gruppe entspricht, können durch Dekarboxylierung in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen eines der Symbole X₁ und X₂ für Carboxyethenyl steht. Die Dekarboxylierung kann z.B. durch Pyrolyse oder durch Hydrolyse beispielsweise in einem alkalischen oder sauren Medium vorgenommen werden. . '

LautZh.Obshch. Khim.34, 354 (1964) können Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ einem a-Hydroxy-Kohlenwasserstoff-Radikal entspricht und das andere für Halogen steht, z. B. mit Chrom(VI)oxid zu entsprechenden Verbindungen der Formel I oxydiert werden, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ für Acyl steht und das andere Halogen entspricht. '

Laut Synthesis 1981,484 ist es als eine Verfahrensvariante auch möglich, Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ einem a-niederen-Alkoxy-Kohlenwasserstoffradikal entspricht und das andere für Halogen steht, z. B. mit N-Bromosukzinimid vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrachloromethan zu entsprechenden Verbindungen der Formel I zu oxydieren, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ Formyl einschließendem Acyl entspricht und das andere für Haldgen steht.

Laut J. Amer. Chem. Soc. 102, 6519 (1980) können Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ freiem oder verestertem Carboxyl entspricht und das andere für Halogen steht, z.B. durch Reaktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid zu entsprechenden Verbindungen der Formel I reduziert werden, in denen das eine der Symbole X-, und~X₂ Hydroxymethyl entspricht und das andere für Halogen steht. ' '

-: · . -23- 266 736 3

Laut J. Amer. Chem. Soc. 102, 6519 (1980) können Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ einem halogen-substituierten Kohlenwasserstoff-RAdikal entspricht und das andere für Halogen steht, z. B. durch Reaktion mit Lithium-Äluminium-Hydrid zu entsprechenden Verbindungen der Formel I reduziert werden, in denen das eine der Symbole X₁ und X₂ einem Kohlenwasserstoffradikal entspricht und das andere für Halogen steht.

Verbindungen der Formel I, in denen eines der Symbole Xi und X₂ einer freien oder metallisierten Mercapto-Gruppe entspricht, können z. B. durch ,Reaktion mit einer ein Halogen-Radikal tragenden Kohlenwasserstoffverbindung oder heterozyklischen Verbindung wie z. B. einer ein Chlor-Radikal tragenden Verbindung der Formel Il wie beispielsweise 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen eines der Symbole X₁ und X₂ einer veretherten Mercapto-Gruppe entspricht.

Desweiteren ist es innerhalb des Geltungsbereiches der Definition der Verbindungen der Formel I möglich, in der üblichen Weise gewonnene Verbindungen durch Modifizieren, Einführen oder Abspalten geeigneter Substituenten in andere Verbindungen der Formel I umzuwandeln.

Freie Carboxy-Gruppen können in der üblichen Weise verestert werden, beispielsweise durch Reagieren mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhafterweise in Anwesenheit einer Säure wie etwa einer Mineralsäure wie z.B. Schwefelsäure öder Salzsäure, oder in Anwesenheit einer wasserbindenden Substanz wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Reagieren mit einer entsprechenden Diazo-Verbindung wie beispielsweise Diazomethan. Die Veresterung kann auch durch Reagieren eines Salzes — vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes — der Säure mit einem reaktiv veresterten Alkohol — zum Beispiel einem entsprechenden Halogenid wie etwa einem Chlorid — vorgenommen werden.

Freie Carboxy-Gruppen können in üblicher Weise amidiert werden, so beispielsweise durch Reagieren mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin, vorteilhafterweise in Anwesenheit einer wasserbindenden Substanz wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umwandeln derCarboxy-Gruppe in eine Halocarbonyl-Gruppe— zum Beispiel eine Chlorocarbonyl-Gruppe— sowie anschließendes Reagieren mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin. Bei Verbindungen, die eine veresterte Carboxyl-Gruppe enthalten, kann die letztere in der üblichen Weise in eine freie Carboxy-Gruppe umgewandelt werden, dies beispielsweise durch Hydrolyse, vorzugsweise in Anwesenheit starker Basen wie etwa eines Alkalimetall-Hydroxids — zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid — oder starker Säuren wie zum Beispiel einer starken Mineralsäure wie etwa einer Halogenwasserstoffsäure wie zum Beispiel Salzsäure, oder Schwefelsäure. In Verbindungen mit einer veresterten Carboxyl-Gruppe als Substituent kann die letztere in der üblichen Weise in die entsprechende Carbamoyl-Gruppe umgewandelt werden, dies zum Beispiel durch Ammonolyse oder Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin.

Verbindungen mit einer Carbamoyl-Gruppe als Substituent können zwecks Bildung der entsprechenden Cyano-Verbindungen in der üblichen Weise dehydratisiert werden, dies zum Beispiel durch die Wirkung von dehydratisierenden Agenzien wie etwa Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Trifluoroessigsäure-Anhydrid, dies vorzugsweise bei erhqhten Temperaturen. ,Bei Verbindungen mit einer veresterten Carboxyl-Gruppe als Substituent kann die veresterte Carboxyl-Gruppe in der üblichen "Weise in eine Cyano-Gruppe umgewandelt werden, dies beispielsweise durch die Wirkung einer organischen Aluminium-Amid-Verbindung wie etwa einer di-niederen Alkylaluminium-Amid-Verbindung wie zum Beispiel Diethylaluminium-Amid. Einen Cyano-Substituenten enthaltende Verbindungen können in der üblichen Weise zu entsprechenden Carbamoyl-Verbindungen oder direkt zu den Carboxy-Verbindungen hydrolysiert werden, dies beispielsweise in Anwesenheit von konzentrierten wäßrigen Mineralsäuren oder Alkalimetallhydroxiden.

,Verbindungen mit einer Cyano-Gruppe als Substituenten können in der üblichen Weise zwecks Bildung entsprechender Verbindungen mit veresterten Carboxyl-Gruppen alkoholysiert werden, dies beispielsweise durch das Zusetzen von Alkoholen -in Anwesenheit einer wasserfreien Säure wie etwa Chlorwasserstoff sowie durch daran anschließende Hydrolyse des ^resultierenden Imido-Esters.

Eine primäre oder sekundäre Amino-Gruppe als Substituent enthaltende Verbindungen der Formel I können in der üblichen ^Weise in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, die eine tertiäre Amino-Gruppe enthalten, so etwa durch Einführen eines Substituenten wie beispielsweise einer wahlweise substituierten niederen Alkyl-Gruppe wie etwa Methyl oder Benzyl, dies beispielsweise durch Verwendung eines entsprechend reaktiv veresterten Alkohols wie etwa eines entsprechenden Halogenide wie zum Beispiel Chlorid oder Bromid, oder eines Diazoalkans wie zum Beispiel Diazomethan. .Eine niedere Alkylthio-Gruppe wie beispielsweise eine Methylthio-Gruppe tragende Verbindungen können durch Behandeln ,mit geeigneten entschwefelnden Agenzien wie beispielsweise Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum ,Beispiel Dioxan in die schwefelfreien Verbindungen umgewandelt werden.

!Verbindungen, die mindestens eine aromatische Hydroxy-Gruppe als Substituenten tragen, können in der üblichen Weise ,verethert werden. Die Reaktion zur Bildung der entsprechenden Ether erfolgt beispielsweise in Anwesenheit von Basen wie ;etwa Alkalimetallhydroxiden oder-karbonaten wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumkarbonat vermittels di-niederer-•Alkylsulfate oder niederer Alkylhalogenide oder in Anwesenheit eines dehydratisierenden Stoffes wie zürn Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid vermittels niederer Alkenole.

fBei Verbindungen, in denen eine aliphatisch oder zykloaliphatisch gebundene Hydroxy- oder Mercapto-Gruppe — zum Beispiel als Substituent der Ringe A und/oder B — vorliegt, kann diese Gruppe in der üblichen Weise verethert werden. Geeignete verethernde Agenzien sind z. B. Diazo-Verbindungen wie etwa unsubstituierte oder substituierte diazo-niedere Alkane wie zum Beispiel Diazomethan. Weitere geeignete verethernde Agenzien sind Ester entsprechender Alkohole — speziell jene mit starken ,anorganischen oder organischen Säuren wie etwa Mineralsäuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie z. B. Salzsäure sowie auch Schwefelsäure, oder starken Sulfonsäuren wie etwa niederen Alkansulfonsäuren, die unsubstituiert oder z.B. durch niederes Alkyl wie etwa Methyl substituiert sind, so z. B. Methansulfonsäure, Trifluoromethansulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure. Derartige Ester sind zum Beispiel niedere Alkylhalogenide wie zum Beispiel Methyliodid, oder Sulfate wie etwa Dimethylsulfat.

Verbindungen der Forrrjel I, die als Substituenten oder als einen Wert von X₁ oder X₂ mindestens eine veresterte Hydroxy- und/oder Mercapto-Gruppe enthalten, können gewonnen werden, indem eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eine Hydroxy- und/oder Mercapto-Gruppe als Substituent oder als ein Wert von X₁ und X₂ vorhanden ist, m.it einem das gewünschte Acyl-Radikal einführenden acylierenden Agens behandelt wird. Derartige Agenzien sind zum Beispiel wahlweise

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wie z.B. Acetylchlorid, Methylsulfonylchlorid, Benzoylchlorid oder p-Toluensulfonylchlorid, oder Halogenwasserstoffsäuren — speziell in der Form von reaktiven Estern wie zum Beispiel Thionylchlorid und Phosphortribromid.

Umgekehrt können Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eine veresterte Hydroxy-und/oder Mercapto-Gruppe als Substituent vorliegt, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, die mindestens eine Hydroxy- und/oder Mercapto-Gruppe enthalten. Die Umwandlung zu Hydroxy- und/oder Mercapto wird zum Beispiel durch Alkoholyse mit einem niederen Alkancl—zum Beispiel Methanol oder Ethanol — oder vorzugsweise durch Hydrolyse wie etwa durch basenkatalysierte Hydrolyse zum Beispiel in Anwesenheit von Natriumhydroxid durchgeführt. ^ Niedere Alkoxy- und Phenoxy-Gruppen wie auch niedere Alkylthio- und.Phenylthio-Gruppen können durch Mineralsäuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren wie etwa lodwasserstoffsäure oder durch Lewis-Säuren wie zum Beispiel Aluminiumtrichlorid zu freien Hydroxy-und freien Mercapto-Gruppen umgewandelt werden.

Wie in den Herstellungsverfahren muß, wenn die zusätzlichen Schritte vorgenommen werden, darauf geachtet werden, daß es nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen kommt, wie sie bei der Umwandlung von zusätzlichen Gruppierungen auftreten können. , .

Die oben beschriebenen Reaktionen können gleichzeitig oder nacheinander—je nach Wunsch — sowie auch in jeder beliebigen Abfolge durchgeführt werden. Erforderlichenfalls werden sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch aktiven Agenzien bei verringerter oder erhöhter Temperatur in einem geschlossenen Behälter unter Druck und/oder in einer inerten Gasatmosphäre durchgeführt.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I werden in der üblichen Weise gewonnen, so zum Beispiel durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscher. Die resultierenden Salze können in einer an und für sich bekannten A^t und Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, so zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Agens wie zum Beispiel einem Metallhydroxid, Ammoniak oder einem Hydroxyl-Ionenaustauscher. Andererseits können Verbindungen mit einer sauren Gruppe — z.B. einer Carböxy-Gruppe oder einer phenolischen Hydroxy-Gruppe — in einer an und für sich bekannten Weise in ein Alkalimetallsalz umgewandelt werden, indem sie beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt werden. Die freien Verbindungen können durch Behandeln mit einer Säure gewonnen werden. ·

Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze wie etwa jene von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, beispielsweise mit einer freien Carboxyl-oder Sulfo-Gruppe. Derartige Salze sind insbesondere Metall- oder Ammoniumsalze wie etwa Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze wie zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, aber auch Ammoniumsalze, die mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden. Für die Salzbildung speziell in Betracht kommen aliphatische, zykloaliphatische, zykloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine wie auch heterozyklische Basen wie etwa niedere Alkylamine wie zum Beispiel Di- oder Triethylamin, hydroxy-niedere Alkylamine wie zum Beispiel 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, basische aliphatische Ester oder Karbonsäuren wie zum Beispiel 4-Aminobenzoesäure, 2-Diethylaminoethyl-Ester, niedere Alkylenamine wie zum Beispiel 1-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine wie zum Beispiel Dicyclohexylamin, oder Benzylamine wie zum Beispiel Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin.

Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe können Säureadditionssalze bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure,' Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Karbonsäuren oder Sulfonsäuren wie zum Beispiel Essigsäure, Sukzinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluensulfonsäure. In Anwesenheit mehrerer saurer oder basischer Gruppen können Mono- oder Polysalze gebildet werden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe wie zum Beispiel einer freien Carboxygruppe und einer basischen Gruppe wie zum Beispiel einer Aminogruppe können desgleichen in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form vorliegen, oder ein Teil des Moleküls kann in Form eines inneren Salzes und ein anderer Teil in Form eines normalen Salzes vorliegen. Bevorzugt werden die weiter oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Salze. Zur Isolation oder Reinigung ist es auch möglich, andere Salze als die therapeutisch annehmbaren Salze zu verwenden. Auf Grund der engen Beziehungen zwischen den neuartigen Verbindungen in freier Form un'd in der Form ihrer Salze sind unterfreien Verbindungen und Salzen im bisherigen und folgenden Text im gegebenen Falle wahlweise auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. Die Verbindungen der Formel I einschließlich ihrer Salze können desgleichen in Form ihrer Hydrate gewonnen werden, oder sie können das zu ihrer Kristallisation verwendete Lösungsmittel enthalten.

Die Verbindungen der Formel I haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum am Kohlenstoffatom 2. Mithin können sie als R- oder S-Enantiomere wie auch als ein Razemat vorgefunden werden. Die vorliegende Erfindung soll alle diese Formen beinhalten wie auch jene weiteren Stereoisomere und Gemische von mindestens zwei Stefeoisomeren — zum Beispiel ein diastereomeres Gemisch oder ein enantiomeres Gemisch wie etwa ein Razemat —,welche möglich sind, wenn ein oder mehrere andere asymmetrische Zentren innerhalb des Moleküls vorhanden sind.

Aus isomeren Gemischen bestehende Ausgangsmaterialien und Endprodukte können vermittels an und für sich bekannter Methoden in die individuellen Isomere separiert werden, so zum Beispiel durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatografie. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden separiert werden, beispielsweise durch Chromatografie und/oder Trennung ihrer diastereomeren Salze zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation der d- oder 1-Kampfersulfonate, -mandelate, -tartrate oder -dibenzoyltartrate.

Die Erfindung bezieht sich des weiteren auf Modifikationen des vorliegenden Verfahrens, denenzufolge ein an irgendeiner Stufe des Prozesses gewinnbares Intermediärprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird, worauf die übrigen Verfahrensschritte vorgenommen werden, oder denenzufolge das Verfahren an irgendeinem Punkt unterbrochen wird, oder denenzufolge ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird oder denenzufolge ein Ausgangsmaterial in Form von einem Salz oder einem reaktiven Derivat eingesetzt wird. Die Erfindung umfaßt auch daraus abgeleitete neuartige Intermediärprodukte.

Im erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich bei den verwendeten Ausgangsmaterialien vorzugsweise um jene, die in den Verbindungen resultieren, die zu Beginn als insbesondere wertvoll beschrieben wurden. >

Die im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder — falls es sich um neuartige Verbindungen handelt —können durch an und für sich bekannte Methoden hergestellt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf neuartige Ausgangsstoffe.

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Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein davon abgeleitetes Salz als Wirkstoff gemeinsam mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art des Trägerstoffes richtet sich weitgehend nach dem Einsatzgebiet. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe Verbindungen der Formel I enthalten, können enteral wie etwa oral oder rektal, parenteral wie z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös, oder durch Inhalation verabreicht werden. Für orale Behandlungen werden insbesondere feste Formen von Dosierungseinheiten wie etwa Tabletten, Dragees und Kapseln in Betracht gezogen, welche vorzugsweise zwischen 10 und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I oder eines Salzes enthalten, um eine Verabreichung an Warmblüter in Tagesdosen von 0,1 bis 100mg/kg — insbesondere von 1 bis 50mg/kg — zu ermöglichen. Die tägliche Dosis richtet sich nach dem Alter und der individuellen Kondition wie auch nach der Art und Weise der Verabreichung. Für die Herstellung von Tabletten und Drageekernen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen pulverförmiger! Trägerstoffen kombiniert, so etwa mit Laktose, Saccharose, Sorbitol, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten oder Gelatine, dies vorzugsweise unter Zusatz von Schmälzmitteln wie etwa Magnesium- oder Calciumstearat oder von Polyethylenglykolen einer geeigneten relativen Molekülmasse. Drageekerne werden anschließend ummantelt, dies beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen mit zusätzlichem Gehalt an Gummiarabikum, Talkum und/oder Titaniumdioxid, oder aber mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen aufgelöstem Lack. Diesen Ummantelungen können färbende Substanzen beigegeben werden, um beispielsweise unterschiedliche Wirkstoffdosierungen anzuzeigen. Kapseln aus Weichgelatine sowie andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch aus Gelatine und Glycerol und können zum Beispiel Mischungen aus einer Verbindung der Formel I und Polyethylenglykol enthalten.

Trockengefüllte Kapseln enthalten beispielsweise Granalien aus Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie etwa beispielsweise Laktose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol; Stärken wie'etwa Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten und Gelatine wie auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Für die rektale Verabreichung in Betracht kommende Formen von Dosierungseinheiten sind zum Beispiel Suppositorien aus einer Kombination von Wirkstoff und Suppositorien-Grundstoff auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (zum Beispiel Kakaobutter), Plyethylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen, oder Gelatine-Rektalkapseln, die eine Kombination von aktiver Substanz mit Polyethylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen für die parenterale Verabreichung — insbesondere für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung — enthalten eine Verbindung der Formel I oder ein davon abgeleitetes Salz in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5% als eine wäßrige Dispersion, hergestellt unter Zuhilfenahme von üblichen Lösungsbeschleunigern und/oder Emulgatoren sowie — wahlweise — Stabilisatoren, oder vorzugsweise hergestellt als wäßrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Für Inhalationszwecke kann die aktive Verbindung in Verbindung mit flüchtigen Exzipienten wie etwa einer Creme, Lotion, Paste oder Salbe, oder als ein feinverteiltes trockenes Puder oder in Lösung zur Inhalation vermittels eines Nasensprays, eines Sprühzerstäubers oder eines Insufflators bereitgestellt werden.

Inhalationspräparate für die Behandlung des respiratorischen Traktes über nasale, bukkale oder intrapulmonare Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologisch aktiven Bestandteil in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension dispergieren können. Präparate mit pulverdispergierenden Eigenschaften enthalten im allgemeinen außer dem Wirkstoff noch ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter Raumtemperatur sowie — wenn gewünscht — Trägerstoffe wie etwa flüssige oder feste, nichtionische oder anionische oberflächenaktive Agenzien und/oder feste Verdünnungsstoffe. Präparate, in denen der pharmakologisch aktive Bestandteil in Lösung vorliegt, enthalten zusätzlich ein geeignetes Treibmittel sowie erforderlichenfalls ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases ist es auch möglich, Druckluft zu verwenden, wobei diese je nach den Erfordernissen vermittels einer geeigneten Kompressions-und Abgabevorrichtung erzeugt werden kann.

Die Wirkstoffkonzentration für oral einzunehmende Flüssigkeiten wie etwa Sirupe oder Elixiere wird so ausgewählt, daß eine Einzeldosis leicht abgemessen werden kann, so etwa als Inhalt eines Teelöffels oder eines Meßlöffels von beispielsweise 5ml oder auch eines Mehrfachen dieses Volumens.

Die folgenden Ausführungsbeispiele a) bis c) sollen die Herstellung einiger typischer Verabreichungsformen veranschaulichen, sie stellen indes in keiner Weise die einzigen Verkörperungen jener Formen der Verabreichung dar.

a) 250g Wirkstoff werden mit 550g Laktose und 292g Kartoffelstärke vermischt, worauf das Gemisch mit einer alkoholischen Lösung von 8g Gelatine befeuchtet sowie vermittels Hindurchsetzen durch ein Sieb granuliert wird. Nach dem Trocknen werden 60g Talkum, 10g Magnesiumstearat sowie 20g kolloidales Silikamaterial zugesetzt, worauf das Gemisch zu ' . 10000 Tabletten von je 119mg Masse und je 25mg Wirkstoffgehalt gepreßt wird, wobei diese Tabletten — falls gewünscht — noch mit Teilungskerben zwecks feinerer Einteilung der Dosierung versehen werden können.

b) Aus 100g Wirkstoff, 379g Laktose und der alkoholischen Lösung von 6g Gelatine wird ein Granulat hergestellt, welches nach dem Trocknen mit 10g kolloidalem Silikamaterial, 40g Talkum, 60g Kartoffelstärke und 5g Magnesiumstearat vermischt und zu 10000 Drageekernen gepreßt wird. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5g kristalliner Saccharose, 20g Schellack, 75g Gummiarabikum, 250g Talkum, 20g kolloidalem Silikamaterial und 1,5g Färbemittel ummantelt und getrocknet. Die resultierenden Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.

c) 25g Wirkstoff und 1975g feinvermahlener Suppositorien-Grundstoff (zum Beispiel Kakaobutter) werden innig vermischt und dann geschmolzen. Aus der durch Verrühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien zu je 2g gegossen. Sie enthalten je 25mg Wirkstoff.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, sollen diese aber in keiner Weise in ihrem Geltungsbereich eingrenzen. Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Sofern nicht anderweitig definiert, erfolgt die Verdampfung von Lösungsmitteln unter reduziertem Druck, beispielsweise zwischen etwa 0,1 und 20mbar. Ausführungsbeispiel 1: 0,14g Natrium werden Gelegenheit gegeben, mit 15ml absolutem Methanol zu reagiererf. Nachdem vollständigen Verschwinden von Natrium werden 1,35g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en zugesetzt. Nach zweistündigem Verrühren bei Raumtemperatur werden 5ml Wasser zugesetzt, worauf die Lösung konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert wird.

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Äiisführungsbeispiel 2: 1,7g Natrium werden Gelegenheit gegeben, mit 150ml absolutem Ethanol zu reagieren. Nach dem vollständigen Verschwinden von Natrium werden 13,5g 4-Ch!oro-3-formyl-flav-3-en zugesetzt. Nach 30minütigem Verrühren bei 40 °C werden 300 ml Wasser zugesetzt, worauf der sich bildende Niederschlag gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Der Feststoff wird in Hexan kristallisiert. Gewonnen wird reines 4-Ethoxy-3-formyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 80...82⁰C. .

Ausführungsbeispiel 3^ Eine Lösung von 5g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en in 100ml Diethylether wird unter Rückflußbedingungep erhitzt. Dieser Lösung werden 7,3ml Piperidin zugesetzt. Nach 4tägigem Rückflußerhitzen wird der Niederschlag gefiltert und mit Ether gewaschen. Der Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgelöst, worauf diese organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Diisopropylether kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-Formyl-4-(N-piperidino)-flay-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 189...19O⁰C. .

Ausführungsbeispiel 4: Eine Lösung von 0,27g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en und 0,1 g Morpholin in 3ml Methylenchlorid wird über Nacht rückflußerhitzt. Nach Abkühlen und Neutralisation mit einer 1 N-Salzsäure-Lösung wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Eindampfen wird der rohe Feststoff in Toluen kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-Formyl-4-(N-morpholino)-flav-3-en in Gestalt gelbbrauner Kristalle; Schmelzpunkt 227...229⁰C.

Ausführungsbeispiel 5: Eine Lösung von 0,27g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en und 0,1 ml Thiomorpholin in 3 ml Methylenchlorid wird über Nacht rückflußerhitzt. Nach Abkühlen und Neutralisation mit einer 1 N-Salzsäure-Lösung wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Eindampfen wird der rohe Feststoff in Ethanol kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-Formyl-4-(N-thiomorpholino)-flav-3-en in Gestalt gelbbrauner Kristalle; Schmelzpunkt 178...180⁰C; Ausführungsbeispiel 6:1,25g Natrium werden Gelegenheit gegeben, mit 150ml absolutem Methanol zu reagieren. Nach dem vollständigen Verschwinden des Natriums werden 6ml Benzylmercaptan und 13,5g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en zugesetzt, worauf 15min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt wird. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels sowie nach Extraktion mit Methylenchlorid wird der Rückstand in einem Gemisch aus Hexan und Diisopropylether kristallisiert. Gewonnen wird reines 4-Benzylmercapto-3-formyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 99... 100⁰C.

Ausführungsbeispiel 7: Ein Gemisch aus 26g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en und 7,1 g Natriumhydrosulfidhydrat in 400ml Ethanol wird 3h lang rückflußerhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst wird. Der Niederschlag wird gefiltert, und die organische Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Hexan und Toluen rekristallisiert. Gewonnen wird reines 4-(2"H-3"-Formyl-2"-phenyl-1"-benzopyran-4"-yl-thio)-3-formyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 193...194°C. ;

Ausführungsbeispiel 8: 2,88g Magnesium werden Gelegenheit gegeben, mit 16,82g Methyliodid in 80ml rückflußkochendem trockenem Diethylether zu reagieren. Nach Verschwinden des Magnesiums wird eine Lösung von 21,4g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en in 100ml eines Gemisches aus Diethylether und Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Abkühlen auf 0⁰C wird eine Lösung von 12,68g Ammoniumchlorid in 160ml Wasser zugesetzt. Die zwei Phasen werden separiert, und die wäßrige Lösung wird mit 50ml Diethylether extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Phasen werden mit 50ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rohe Feststoff wird in Hexan kristallisiert. Gewonnen wird ein Razemat eines Diastereomers von 4-Chloro-3-(a-hydroxyethyl)-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 111...113⁰C. Ausführungsbeispiel 9: Wie in Ausführungsbeispiel 8, wobei jedoch die Mutterlauge nach Kristallisation in Hexan säulenchromatografisch auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Dichlormethan als Eluent gereinigt wurde. Nach Separierung wird eine razemische Form des anderen Diastereomers von Ausführungsbeispiel 8, d. h. 4-Chloro-3-(ahydroxyethyl)-flay-3-en in Gestalt eines gelben Öls gewonnen; ¹H-NMR (100 MHz, CDCI₃): δ (ppm) 2,12 (1H, s, H-O-). Ausführungsbeispiel 10: Eine Lösung von 27g 4-Chloro-3-formyl-flav-3.-en in 25ml Dimethylformamid wird rückflußerhitzt. Dieser Lösung werden 7,7g in 60ml Dimethylformamid aufgelöstes Hydroxylamin-hydrochlorid zugesetzt. Nach zweistündigem Rückflußerhitzen wird die Lösung vor dem Zusetzen von 400ml Wasser auf Raumtemperatur abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wird gefiltert; mit Wasser gewaschen und getrocknet, Der Feststoff wird in Diisopropylether kristallisiert. Gewonnen Wird reines 4-Chloro-3-hydroxyiminomethyl-flav-3-en in Gestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 199...200⁰C. Ausführungsbeispiel 11: Eine Lösung von 25,7g 4-Chloro-3-hydroxyiminomethyl-flav¹3-en und 28,3g T/iphenylphosphin in , 250ml 1,2-Dichlorethan und 8,7ml Tetrachlorkohlenstoff wird auf 60⁰C erhitzt. Dieser Lösung werden 12,54ml Triethylamin , zugesetzt. Während des Zusetzens sowie über weitere 25min hinweg wird "die Temperatur auf 62...65⁰C gehalten. Das Gemisch' wird auf 0⁰C heruntergekühlt, gefiltert und eingedampft. Das rohe Material wird mit Hexan extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte werden eingedampft und säulenchromatografisch auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Hexan als Eluent gereinigt. Die reine Fraktion wird eingedampft und in Diisopropylether kristallisiert. Gewonnen wird reines 4-Chloro-3-cyano-f lav-3-en in Gestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 99°C.

Ausführungsbeispiel 12: Eine Lösung von 1,0g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en und 0,68g Sarcosinethylester-hydrochlorid in 10ml Pyridin wird auf 10...15⁰C gekühlt. Sodann werden 0,97g Triethylamin zugesetzt, worauf die Lösung 60h lang auf 55°C erwärmt wird. Nach Abkühlen auf 2⁰C werden 0,74ml 50%ige Kaliumhydroxid-Lösung zugesetzt. Nach 10min werden 37ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatografisch auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt. Der Feststoff wird in Dichlormethan kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-Formyl-4-(N-methyl-N-ethoxycarbonylrnethylamino)-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 158...159⁰C.

Ausführungsbeispiel 13: Einer verrührten Lösung von 5,8g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en in 500ml tert-Butanol und 100ml 2-Methylbut-2-en bei Raumtemperatur wird tropfenweise'eine Lösung von 17,9g Natriumchlorit und 17,9g Natriumdihydrogenphosphat in 200ml Wasser zugesetzt. Das Verrühren wird über 5h hinweg fortgesetzt. Die Lösung wird in vacuo konzentriert, worauf der Rückstand mit Wasser versetzt wird, um eine Suspension zu ergeben. Das Gemisch wird mit Hexan extrahiert, und die klaren organischen Extrakte werden verworfen. Daraufhin wird die wäßrige Suspension auf pH 3 gesäuert, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die zusammengefaßten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird in einer Mischung aus Chloroform und Hexan rekristallisiert. Gewonnen wird reines 4-Chloro-3-carboxy-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 21O⁰C. ' -

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Ausführungsbeispiel 14: Einer verrührten Lösung von 16g^-Chloro-S-formyl-flav-S-en in 500 ml trockenem Methanol bei Raumtemperatur werden in kleinen Portionen 0,5g Natriumborohydrid zugesetzt. Nach Vollendung des Zusetzens werden 50Öml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird gefiltert und mit Chloroform extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Extrakte worden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Gewonnen wird chromatografisch reines 4-Chloro-3-hyäroxymethyl-flav-3-en in Gestalt eines gelblichen Öls; Dünnschichtchromatografie (SiO₂, CHCI₃): 1 Stelle, R_F 0,18. Ausführungsbeispiel 15: Einer gemäß Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther. 10,72 (1975) gewonnenen verrührten Lösung von 20g 3-Formyl-flav-3-en und 120g Silbernitrat in 1,5ml 96%igem Ethanol und 400ml Wasser bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 40g Natriumhydroxid in 60ml Wasser zugesetzt. Das Verrühren wird 3h lang fortgesetzt. Nach Filtration wird das gelbe Filtrat auf pH 3 gesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Dieses Material wird unter Verrühren und Erhitzen in einem Gemisch aus Chloroform und Wasser aufgelöst. Die organische Phase wird separiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird die Lösung einen Tag lang bei 4°C stehengelassen. Das dabei ausfallende Piflver wird gefiltert. Gewonnen wird reines 3-Carboxy-flav-3-en in Gestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 230°C. Ausführungsbeispiel 16: Eine Lösung aus 2,7g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en, 0,85ml Thioglykolsäure und 2,5g Natriumbikarbonat in 30 ml absolutem Ethanol wird 15h lang rückflußerhitzt. Nach dem Eindampfen wird Wasser zugesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf pH 1 gesäuert. Der Extraktion mit Methylenchlorid folgt ein Waschen der organischen Lösung mit Wasser, das Trocknen über Magnesiumsulfat sowie das Eindampfen. Der Rückstand wird vermittels Säulenchromatografie auf Kieselgel gereinigt, wobei eine Mischung aus Methylenchlorid und Ethanol als Eluent verwendet wird. Die besten Fraktionen werden in einem Gemisch aus Hexan und Toluen kristallisiert. Gewonnen wird reines 4-(S-Carboxymethylthio)-3-formyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 127...129°C. Ausführungsbeispiel 17: Eine Lösung von 81 g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en und 80ml Dimethylamin in 810ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt. Nach Abkühlen auf 0⁰C wird der Niederschlag gefiltert. Dieser Niederschlag wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, sodann in Methylenchlorid aufgelöst, des weiteren mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rohe Feststoff wird in Toluen rekristallisiert. Gewonnen wird reines 4-N,N-Dimethylamino-3-formyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 182... 187°C.

Ausführungsbeispiel 18: Eine Lösung von 0,48g 4-Methoxy-flav-3-en, 1 ml Trifluoroessigsäureanhydrid und 0,2ml Pyridin in 9ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt. Nach Waschen mit Wasser, Trocknung über Magnesiumsulfat und Eindampfung wird der rohe Feststoff aus Hexan rekristallisiert. Gewonnen wird reines 4-Methoxy-3-trifluoroacetyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 88...90⁰C.

Ausführungsbeispiel 19: Wie in Ausführungsbeispiel 14, allerdings ausgehend von 3,16g 4-Chloro-3-formyl-8-methoxy-thiöflav-3-en in 30ml trockenem Methanol und 0,35g Natriumborohydrid. Nach dem Aufarbeiten wird das rohe Öl in einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat kristallisiert. Gewonnen wird reines 4-Chloro-3-hydroxymethyl-8-methoxy-thioflav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 143...145°C — Dünnschichtchromatografie (SiO₂, n-Hexan CH₂CI₂1:1) R, = 0,05. Ausführungsbeispiel 20: Wie in Ausführungsbeispiel 13, jedoch ausgehend von 3,16g 4-Chloro-3-formyl-8-rnethoxy-thioflav-3-en, 250ml tert-Butanol und 60 ml 2-Methyl-2-buten. Nach dem Aufarbeiten wird das rohe Öl in einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat kristallisiert. Gewonnen wird reines S-Carboxy^-chloro-S-methoxy-thioflav-S-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 207...210⁰C — Dünnschichtchromatografie (SiO₂, CH₂CI₂/Aceton/HCOOH 18/1/1): R₁ = 0,45. Ausführungsbeispiel 21: Wie in Ausfuhrungsbeispiel 11, jedoch ausgehend von 1 g 4-Chloro-3-hydroxyiminomethyl-8-rnethoxy-thioflav-3-en. Das rohe Material wird mit CH₂CI₂ extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte werden eingedampft und vermittels Säulenchromatografie auf Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus η-Hexan und Aceton als Eluent verwendet wird. Gewonnen wird reines 4-Chloro-3-cyano-8-methoxy-thiöflav-3-en in Gestalt eines gelben Feststoffes. Dünnschichtchromatografie (SiO₂, n-Hexan/Aceton 4:1): R, = 0,25. — NMR (90MHz, CDCI₃): δ (ppm) = 3,81 [s, 3H, OCH₃], 4,9 [s, 1H, H-C(2)], 7,3 [s, 5H, H-C(2', 3', 4', 5', 6')], 6,75...7,76 [m, 3H, H-C(5,6,7)]. — Schmelzpunkt 134... 140⁰C (Ligroin). Ausführungsbeispiel 22: Wie in Ausführungsbeispiel 10, jedoch ausgehend von 1 g 4-Chloro-3-formy!-8-methoxy-thioflav-3-en in 1,5 ml DMF. Zugesetzt werden 220 mg in 2 ml DMF aufgelöstes Hydroxylamin-hydrochlorid. Nach anderthalbstündigem Rückflußerhitzen wird die Lösung vor dem Zusetzen von 20ml Wasser auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Extraktion mit CH₂CI₂ wird ein Gummi gewonnen, welcher vermittels Säulenchromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan/ Aceton 9:1 als Eluent gereinigt wird. Gewonnen wird reines 4-Chloro-3-hydroxyimino-methyl-8-methoxy-thioflav-3-en in Gestalt eines gelben Feststoffes. Dünnschichtchromatografie (SiO₂, n-Hexan/Aceton 4:1): R_f = 0,15. — NMR (90MHz, CDCI₃): δ (ppm) = 3,76 (s, 3H, OCH₃), 5,5 [s, 1H, H-C(2)], 6,76...7,69 [m, 3H, H-C(5,6,7)], 7,17 [s, 5H, H-C(2', 3', 4', 5', 6')], 8,53 [s, 1H, CH=N], 1,1,4 [s, 1Ή, OH]. — Schmelzpunkt 190...203⁰C (n-Hexan/Toluen).

Ajusführungsbeispiel 23: Wie in Ausführungsbeispiel 14, jedoch ausgehend von 16g S-Chloro^-formyl-flav-S-en. Gewonnen wird reines 3-Chlorö-4-hydroxymethyl-flav-3-en in Gestalt eines weißen Feststoffes. Dünnschichtchromatografie (SiO₂, Cyclohexan/Diisopropylether 1:1): R, = 0,4. — NMR (90MHz, CDCI₃). δ (ppm) = 2,02 (1H, s, OH), 4,73 (2H, s, CH₂OH), 5,79 [1H, s_t H-C(2)], 6, 7...8 (9H, m, Aryl-H).

Ausführungsbeispiel 24: Wie in Ausführungsbeispiel 13, jedoch ausgehend von 5,8g S-Chloro^-formyl-flav-S-en. Gewonnen wird reines 4-Carboxy-3-chloro-flav-3-en in Gestalteines weißen Feststoffes. Dünnschichtchromatografie (SiO₂, CH₂CI/Aceton/ HCOOH 18:1:1): R, = 0,55. —NMR (90MHz, DMSO -d₆): δ (ppm) = 6,11 [1H, s, H-C(2)], 6,75...7,56 [4H, m, H-C (5,6,7,8)1,7,41 (£H,s, C₆H₆).

Ausführungsbeispiel 25: Die in Ausführungsbeispiel 1 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-fprmyl-flav-3-en, erbringt reines 4-Formyl-3-methoxy-flav-3-en. .

Ausführungsbeispiel 26: Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-fprmyl-flav-3-en, erbringt reines 3-Ethoxy-4-formyl-flav-3-en.

Ausführungsbeispiel 27: Die in Ausführungsbeispiel 3 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-fprmyl-flav-3-en, erbringt reines 4-Formyl-3-(N-piperidino)-flav-3-en. , .

Ausführungsbeispiel 28: Die in Ausführungsbeispiel 4 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-formyl-flav-3-en, erbrirjgt reines 4-Formyl-3-(N-morpholino)-flav-3-en.

Ausführungsbeispiel 29: Die in Ausführungsbeispiel 5 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-fprmyl-flav-3-en, erbringt reines 4-Formyl-3-(N-thiomorpholino)-flav-3-en.

-28- 266 736

Ausführungsbeispiei 30: Die iaAusführungsbeispiel 6 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-formyl-flav-3-en, erbringt reines S-Benzylmercapto^-formyl-flav-S-en.

Ausführungsbeispiel 31: Die in Ausführungsbeispiel 8 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend Von 3-Chloro-4-

formyl-flav-3-en, erbringt reines 3-Chloro-4-(a-hydroxyethyl)-flav-3-en. *

Ausführungsbeispiel 32: Die in Ausführungsbeispiel 10 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-

formyl-flav-3-en, erbringt reines S-Chloro^-hydroxyiminomethyl-flav-S-en. ι

Ausführungsbeispiel 33: Die in Ausführungsbeispiel 11 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-hydroxyiminomethyl-flav-3-en, erbringt reines S-Chloro-^-cyano-flav-S-en.

Ausführungsbeispiel 34: Die in Ausführungsbeispiel 16 beschriebene Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-formyl-flav-3-en, erbringt reines 3-(S-Carboxymethylthio)-4-formyl-flav-3^en.

Ausführungsbeispiei 35: Die in Ausführungsbeispiel 17 beschriebene Vorgehensweise/jedoch ausgehend von 3-Chloro-4-formyl-flav-3-en, erbringt reines 3-N,N-Dimethylamino-4-formyl-flav-3-en.

Claims (9)

1. Erfindungsansprüche:

   worin X₁ und X₂ — unabhängig voneinander — dargestellt werden durch Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes Amino oder ein quaternäres Ammoniumsalz; verethertes oder verestertes Hydroxy; freies, verethertes, verastertes oder oxydiertes Mercapto; Nitro; funktionell modifiziertes Formyl; freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl; Acyl; ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes heterozyklisches Radikal; unter der Voraussetzung, daß mindestens eines der Radikale X₁ und X₂ vermittels eines Kohlenstoff atoms an das Ringsystem gebunden ist sowie unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; daß darin y für Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht und daß darin die Ringe A und B jeweils unsubstituiert oder substituiert sind; unter den weiteren Voraussetzungen.

   — daß y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ Wasserstoff ist und X₂ für Methyl, 2-Acetoxy-2-phenylethyl, (C₃...C₆)Alkyl, Formyl, 2-Phenylethenyl oder wahlweise durch Methoxy mono-oder di-substituiertes Phenyl steht;

   — daß y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ Acetyl ist, X₂ Acetoxy ist, A für 5,7-Dimethoxy-1,2-phenylen und B für 2', 3'-Diacetoxyphenyl steht;

   — daß y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ zumindest tri-substituiertes Phenyl ist, X₂ Acetoxy ist, A 5,7-Dimethoxy-1,2-phenylen und B Dimethoxyphenyl ist;

   — daß y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ für 4-Methylphenyl steht, X₂ Phenyl ist, A 6-Methyl-1,2-phenylen . ist und 8 Phenyl ist;

   — daßy für Schwefel oder Sulfinyl steht, wenn X₂ Wasserstoff und X₁ wahlweise substituiertes Phenyl ist;

   oder Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, oder pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten, gekennzeichnet dadurch, daß sich das Verfahren zusammensetzt aus a) dem Ersetzen von Halogen und/oder Formyl in einer Verbindung der Formel Il

   'CHO

   oder in einer Verbindung der Formel Il a

   Hai

   Hai

   -2- 266 736

   in welcher Hal für Halogen steht und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, durch einen Substituenten X₁ und/oder einen Substituenten X₂, oder

   b) — zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X₁ für Chlor steht und X₂ substituiertem Carbamoyl entspricht — dem Reagieren einer Verbindung der Formel III

   /Y

   9 St

   * I I

   t ,

   •

   in welcher A, B und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Di-halomethyfen-di-niederen-Alkyl-Ammoniumhalogenid, oder ,

   c) —zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X₁ substituiertem Carbamoyl entspricht und X₂ für Chlor steht — dem Reagieren einer Verbindung der Formel lila

   /V

   B I

   A I

   in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, mit einem Di-halomethylen-di-niederen-Alkyl-Ammoniumhalogenid, oder • _

   d) —zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X₁ di-niederem Alkylamino oder niederem Alkoxy entspricht und X₂ für Formyl steht — dem Reagieren einer Verbindung der Formel V

   ν i ^b I

   /vv\/

   il α ι ι

   AIkO OAIk

   in welcher Alk niederem Alkyl entspricht und A, B und Y die unter Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem Halomethylen-di-nisderen-Alkyl-iminiumhalogenid, oder

   -3- 266 736

   e) —zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X₁ für Formyl steht und X₂ di-niederem Alkylamino oder niederem Alkoxy entspricht — dem Reagieren einer Verbindung der Formel Va

   • *

   H⁸I

   /VV\/

   ¹I I I

   ¹I A

   ^0Alk

   in welcher Alk niederem Alkyl entspricht und A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen, mit einem Halomethylen-di-niederen-Alkyl-lminiumhalogenid, oder

   f) —zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X, für niederes Alkoxy, di-niederes Alkylamino oder N-niederes-Alkyl-N-Phenylamino steht und X₂ Formyl entspricht —, dem Reagieren einer Verbindung der Formel Vl

   /V

   69

   ^Y1^R1

   in welcher R₁ niederem Alkyl entsp.richt, X₁ für Sauerstoff steht und A, B und Y die unter der Formel I genannte Bedeutung haben, mit Halomethylen-di-niederem Alkyliminiumhalogenid oder Halomethylen-N-niederem-Alkyl-N-Phenyliminiumhalogenid, oder ^s .

   g) —zur Herstellung von Verbindungen der Formell, in denen X₁ Formyl entspricht und X₂ für niederes Alkoxy, di-niederes Alkylamino oder N-niederes-Alkyl-N-Phenylamino steht—, dem Reagieren einer Verbindung der Formel VIa

   ' 4»

   Il s I

   Q
   JA K>4

   in welcher R₁ niederem Alkyl entspricht, Y₁ für Sauerstoff steht und A, B und Y die unter der Formel I genannte Bedeutung tragen, mit Halomethylen-di-niederem Alkyliminiumhalogenid oder Halomethylen-N-niederem-Alkyl-N-Phenyliminiumhalogenid, oder ^:

   h) —zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X₁ niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, Aryloxy oder Arylthio entspricht und X₂ für Trihaloacetyl steht —, dem Reagieren einer Verbindung der Formel Vl, in welcher R₁ niederem Alkyl oder Aryl entspricht, Y₁ für Sauerstoff steht und A, B und Y die unter der Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Trihaloacetylhalogenid oder Trihaloessigsäureanhydrid, oder

   i) —zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X₂ niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, Aryloxy oder Arylthio entspricht und X₁ für Trihaloacetyl steht —, dem Reagieren einer Verbindung der Formel Vl a, in welcher R₁ niederem Alkyl oder Aryl entspricht, Y₁ für Sauerstoff oder Schwefel steht und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem Trihaloacetyl-halogenid oder Trihaloessigsäureanhydrid, oder

   -4- 266 736 3

   k) —zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X₁ einem Kohlenwasserstoff-Radikal entspricht und X₂ für Formyl steht—, dem Reagieren einer Verbindung der Formel VM

   Il α. ι

   i · ;

   0 D

   in welcher D für Halogen steht und in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, mit einer Organometall-Verbindung des einzuführenden Kohlenwasserstoff-Radikals sowie dem Behandeln des resultierenden Alkohols mit einer Mineralsäure und/oder — wenn gewünscht—, dem Umwandeln einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, und/oder — falls gewünscht — dem Umwandeln einer gewonnenen freien Verbindung in ein Salz oder eines Salzes in dessen freie Verbindung oder ein davon abgeleitetes anderes Salz sowie — falls gefordert — dem Auflösen eines gewonnenen Gemisches von Isomeren oder Razemate, und — falls gefordert — dem Auflösen eines gewonnenen Razemats in die optischen Antipoden und/oder ein pharmazeutisches Präparat herstellt, das eine Verbindung enthält, die nach dem oben angegebenen Verfahren erhalten wurde oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon sowie einen pharmazeutischen Trägerstoff.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen X₁ und X₂ — unabhängig voneinander — dargestellt sind durch Wasserstoff, Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amino, Acylamino, Diacylamino oder ein quatemäres Ammoniumsalz; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Qycloalkoxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heterocyclyloxy oder heterocyclyl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxy-carbonyloxy, niederes Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, Formyloxy, niederes Alkylcarbonyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylthio oder heterocyclyl-niederes Alkylthio; niederes-Alkoxy-Carbonylthio oder niederes Alkanoylthio; unsubstituiertes oder substituiertes Phenylsulfinyl, phenyl-niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, phenyl-niederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkylsulfonyl; Nitro; Formyl, acetalisiertes oder semiacetalisiertes Formyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Imino; freies oder verestertes Carboxyl, amidiertes Carboxyl oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylcarbonyl, Cycloalkanoyl, Benzoyl oder phenyl^niederes Alkylcarbonyl; oder ein gesättigtes oder -ungesättigtes, unsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches, zykloaliphatisches, zykloaliphatisch-aliphatisches, aromatisches, aromatisch-aliphatisches, heterozyklisches oder heterozyklisch-aliphatisches Radikal; unter der Voraussetzung, daßimindestens eines der Radikale X-, und X₂ vermittels eines Kohlenstoffatoms an das Ringsystem gebunden ist und unter der weiteren Voraussetzung/daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituierte Ringe; unter den Voraussetzungen,

   — daß Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ Wasserstoff ist und X₂ dargestellt wird durch Formyl, niederes Alkyl, 2-Acetoxy-2-phenylethyl, 2-Phenylethenyl oder wahlweise durch Methoxy mono- oder disubstituiertes Phenyl;

   — daß y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₂ Acetoxy ist und X₁ Acetyl oder mindestens trisubstituiertem Phenyl entspricht; ^x

   — daß X für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, wenn X₁ 4-M'ethylphehyl und X₂ Phenyl ist; und

   — daß y für Schwefel oder Sulfinyl steht, wenn X₂ Wasserstoff und X₁ wahlweise substituiertes Phenyl ist; oder Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Halogen, Amino, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Cycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederes Alkylamino, Phenylamino, N-phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-phenyl-niederes-Alkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, Hete'rocyclylamino, heterocyclyl-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, phenylniederes Alkylcarbonylamino oder Phenylhydrazino; ein tri-niederes Alkylammoniumsalz; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heterocyclyloxy, heterocyclylniederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, Formyloxy, (C₂...C₇)Alkylcarbonyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio oder phenyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylthio oder heterocyclyl-niederes Alkylthio; und in denen das andere der zwei Radikale X₁ und X₂ dargestellt Wird durch Formyl, durch ein niederes Alkanol acetalisiertes oder semiacetalisiertes Formyl, wahlweise durch Hydroxy substituiertes Amino, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Amino; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise N-niedrig alkyliertes, N,N-di-niedrig alkyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl, oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylcarbonyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkylcarbonyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder phenylniederes Alkyl oder durch ein Kohlenstoffatom gebundenes unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, oder heterocyclylniederes Alkyl;

   -5- 266 736 3

   wobei der Begriff „Heterocyclyl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-odertetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern mit null bis vier Doppelbindungen und wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituiert; oder Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Radikale X₁ und X₂ Wasserstoff ist und das andere dargestellt wird durch Formyl — durch ein niederes Alkanol acetalisiert oder semiacetalisiert —; wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Amino substituiertes Imino; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise N-niedrig-alkyliertes, Ν,Ν-diniedrig alkyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl, oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alky!carbonyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkylcarbonyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl, cycloalkenyl-niederes Alkenyl, phenyl-niederes Alkyl oder durch ein Kohlenstoffatom gebundenes unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, oder heterocyclyl-niederes Alkyl; wobei der Begriff „Heterocyclyl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern mit null bis vier Doppelbindungen sowie wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert; oder Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen eines der Radikale X₁ und X₂ dargestellt ist durch Halogen, Amino, ein tri-niederes Alkylammonium-Salz, Formyloxy, niederes Alkoxycarbonyloxy oder Mercapto; oder dargestellt wird durch wahlweise substituierte Phenylamino, Phenylhydrazino, Benzoylamino, Phehyloxy, Benzoyloxy, Phenylthio, N-phenyl-N-niederes-Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-phenyl-niederes Alkyl-N-niederes

   ^! Alkylamino, phenylniederes Alkylcarbonylamino, phenyl-niederes Alkoxy oder phenyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylamino, heterocyclyl-niederes Alkylamino, Heterocycloxy, heterocyclyl-niederes Alkoxy, Heterocyclylthio, oder heterocyclyl-niederes Alkylthio, wobei die an den Radikalen X₁ bzw. X₂ wahlweise vorhandenen Substituenten dargestellt werden durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacyiamino, niederes Alkyl, Phenyl, Halogen, Formyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, oder Sulfamoyl, N-niederes Alkyl-, N,N-niederes Alkyl-oder N-Phenylsulfamoyl; ' >. "

   oder in denen eines der Radikale X₁ und X₂ dargestellt ist durch unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Cycloalkylamino, N-cycloalkyl-N-niederes'Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thianiederes Alkylenamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, (C₂...C₇)-Alkylcarbonyloxy oder niederes Alkylthio, . / ,

   wobei die an den Radikalen X₁ bzw. X₂ wahlweise vorhandenen Substituenten dargestellt werden durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Amino- niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacyiamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, wahlweise durch Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiertes Phenyl;

   und in denen das andere der zwei Radikale X₁ und X₂ repräsentiert wird durch Formyl, durch ein niederes Alkanol acetalisiertes oder semiacetalisiertes Formyl, Imino — wahlweise substituiert durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Amino, ,das seinerseits wahlweise durch niederes Alkyl, Phenyl oder Carbamoyl substituiert sein kann—; Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano; oder repräsentiert ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal- unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder phenyl-niederes Alkyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylimino, N-phenyliertes Carbamoyl, niederes Alkylcarbonyl, Benzoyl oder phenyl-

   • niederes Alkylcarbonyl, oder durch ein Kohlenstoffatom gebundenes unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, oder heterocyclyl-niederes Alkyl,

   wobei die an den Radikalen X₁ bzw. X₂ wahlweise vorhandenen Substituenten dargestellt werden durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacyiamino, niederes Alkylenamino, Phenyl oder niederes Alkyl; ' * wobei der Begriff „Heterocyclyl,, stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern mit null bis vier Doppelbindungen sowie wahlweise einen annelierten Benz-Ring enthaltend; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, oder Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituiert, welche ausgewählt werden unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, Diacyiamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkyl-, N,N-di-niederem Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden. <
6. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Radikale X₁ und X₂ für Wasserstoff steht und das andere dargestellt wird durch Formyl — durch ein niederes Alkanol acetalisiert oder semiacetalisiert—,Imino — wahlweise substituiert durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Amino, das seinerseits wahlweise durch niederes Alkyl; Phenyl oder Carbamoyl substituiert sein kann —; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano; oder dargestellt wird durch ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenylniederes Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylimino, N-phenyliertes Carbamoyl, niederes Alkylcarbonyl,

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   unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, oder hetercicyclyl-niederes Alky!; wobei der Begriff „Heterocyclyl" stets definiert ist als eirraza-, thia-, oxa-, thiaza- oxaza-, diaza-, triaza- odertetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern mit null bis vier Doppelbindungen sowie wahSweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend; ·

   wobei die an den Radikalen X₁ bzw, X₂ vorhandenen Substituenten dargestellt werden durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Aikanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,M-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacylamino, niederes Alkyienamino, Phenyl oder niederes Alkyl; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituiert, welche ausgewählt werden unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Aikanoyloxy, niederem Alkylthio, Amino, niederem Alkylamino, diniederem Alkylamino, Acylamino, Acylamino, Diacylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoy!, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl, N-niederem Alkyl-, N;N-diniederem Alkyl-oder N-Phenylsulfamoyl; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werdenw
7. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, bei denen eines der Radikale X₁ und X₂ dargestellt ist durch Wasserstoff, Halogen, Amino, niederes Alkylamino — dessen Alkyl-Teil wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist —, niederes Alkyienamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkyienamino oder Phenylamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy — wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert —-, Phenyloxy, wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio oder Heterocyclylthio, wobei der Begriff „Heterocyclyl" definiert ist als.ein oxa-, thia- oder aza-Morning von 5 oder 6 Ringgliedern mit null bis drei Doppelbindungen und wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend sowie wahlweise durch Formyl und/oder Phenyl substituiert; bei denen das andere der zwei Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Formyl, wahlweise durch Hydroxy oder Phenyl substituiertes Imino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder Ν,Ν-di-niederes Alkylaarbamoyl, Cyano, niederes Alkylcarbonyl — wahlweise durch Halogen substituiert—; oder wahlweise durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl, muß aber Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein, wenn X, Wasserstoff ist und X₂ für Formyl oder niederes Alkyl steht; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder substituiert durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Aikanoyloxy, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen und/oder Nitro; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
8. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Radikale X₁ und X₂ dargestellt wird durch Wasserstoff, Halogen, Amino, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino — im Alkyl-Teil wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert —, niederes Alkyienamino, aza-, oxa- oderthia-niederes Alkyienamino oder Phenylamino, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio — wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert —, Benzylthio oder Heterocyclylthio, wobei der Begriff „Heterocyclyl" definiert ist als ein oxa- oder thia-Monoring von 5 oder 6 Ringgliedern mit 1 oder 2 Doppelbindungen und wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthaltend sowie wahlweise durch Formyl und/oder Phenyl substituiert; in denen das andere der zwei Radikale X₁ und X₂ Formyl, wahlweise durch Hydroxy oder Phenyl substituiertem Imino, Carboxy, Cyano, wahlweise durch Halogen substituierten niederes Alkylcarbonyl; oder wahlweise durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl; Y repräsentiert Sauerstoff oder Schwefel, muß aber Schwefel sein, wenn X₁ Wasserstoff ist und X₂ für Formyl oder niederes Alkyl steht; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder substituiert durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen und/oder Nitro; unter der Voraussetzung, daß X₁ und X₂ nicht gemeinsam Halogen und Formyl sein können; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
9. 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4-Ethoxy-3-formyl-flav-3-en hergestellt wird.