DD210908A5 - Verfahren zur herstellung von ketenthioacetaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ketenthioacetaten Download PDF

Info

Publication number
DD210908A5
DD210908A5 DD83252414A DD25241483A DD210908A5 DD 210908 A5 DD210908 A5 DD 210908A5 DD 83252414 A DD83252414 A DD 83252414A DD 25241483 A DD25241483 A DD 25241483A DD 210908 A5 DD210908 A5 DD 210908A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
group
phenyl
formula
radical
optionally substituted
Prior art date
Application number
DD83252414A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre J Weith
Philippe M Narbel
Original Assignee
Zyma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zyma Sa filed Critical Zyma Sa
Publication of DD210908A5 publication Critical patent/DD210908A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die Anwendung von Ketenthioacetalen der Formel I, worin R tief 1 Aryl oder Heteroaryl darstellt, R tief 2 Wasserstoff, einen wahlweise substituierten Kohlenwasserstoffrest, Heteroaryl, einen Azylrest, eine Gruppe der Formel -S(O) rief m - R tief a, worin m 0,1 oder 2 ist und R tief 2 ein wahlweise substituierter Kohlenwasserstoffrest ist; oder eine wahlweise funktionell modifizierte Sulfogruppe darstellt, A einen wahlweise substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und n O oder 1 darstellt, und pharmazeutisch annehmbare Salze v. solchen Verbindg., die eine salzbildende Gruppe enthalten, z. Behandlung v. Lebererkrankungen, Erkrankungen der Atemwege und Gefaesserkrankungen, pharmazeutische Praeparate, die Verbindungen der Formel I enthalten und neue Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen haben leberschuetzende und immunregulierende Eigenschaften.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketenthioacetalen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere leberschützenden und immunmodulierenden Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Leberkrankheiten, Erkrankungen der Atmungsorgane und Gefäßkrankheiten.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
IEs sind keine Angaben über bekannte Verbindungen mit leberschützenden und immunmodulierenden Eigenschaften vorhanden, die zur Behandlung von Leberkrankheiten, Erkrankungen der Atmungsorgane und Gefäßkrankheiten angewendet werden können.
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Ketenthioacetalen bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist^die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere leberschützenden und immunstimulierenden Eigenschaften.
62 628 11
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstel lung aufzufinden·
Erfindungsgemäß werden Ketenthioacetale der Formel
R1 S
c = c^ Λα (ι)
hergestellt, in welcher R- Aryl oder Heteroaryl darstellt, Rp Wasserstoff, einen wahlweise substituierten Kohlenwasserstoff rest, Heteroaryl, einen Acylrest, eine Gruppe der Formel -S(O) -R . worin m 0,1 oder 2 und Re ein wahlweise substituierter Kohlenwasserstoffrest ist; oder eine wahlweise funktionell modifizierte Sulfogruppe darstellt, A einen wahlweise substituierten bivalenten aliphatischen Wasserstoffrest und η 0 oder 1 darstellt, und pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, zur Behandlung von Leberkrankheiten, Erkrankungen der Atemwege und Gefäßerkrankungen·
Die vorstehend und nachstehend angewendeten Definitionen haben - innerhalb des Bereichs der vorliegenden Beschreibung - vorzugsweise folgende Bedeutung:
62 628 11
Ein Arylrest R1 ist ζ· B. ein mono zyklischer oder polyzyklischer» ,etwa ein bizyklischer Arylrest, der vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt, wie der Phenyl- oder der Naphthylrest· Diese Reste können z, B. mono- oder polysubstituiert sein, z. B· di- oder trisubstituiert, durch eine Hydroxygruppe, veretherte Hydroxygruppe, wie nieder-Alkoxygruppe, welche wahlweise substituiert ist durch eine Carboxylgruppe, veresterte Carboxylgruppe, disubstituierte Aminogruppen Halogen, SuIfo- oder Hydroxygruppe, z· B. nieder-Alkoxygruppe, Carboxyl-nieder-Alkoxygruppe, nieder-Alkoxycarbonyl-nleder-Alkoxygruppe, Di-nieder-Alkylamino-nieder-Alkoxygruppe, Halogen-nieder-Alkoxygruppe, Sulfo-nieder-Alkoxy- oder Hydroxy-nieder-Alkoxygruppe j veresterte Hydroxyf, gruppe, z. B. Halogen, nieder-Alkanoyloxy- oder Di-nieder-Alkylamino-nieder-Alkanoyloxygruppe; Alkylreste, die bis zu 20 Kohlenstoffatome haben, vorzugsweise bis zu 14 Kohlenstoffatome; eine nieder-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, veresterte Hydroxygruppe, veretherte Hydroxygruppe oder disubstituierte Aminogruppe, wie Halogen-nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl- oder Dinieder-Alkylamino-nieder-Alkylgruppe substituiert ist; nieder-Allcanoylgruppe} Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, wahlweise substituiert durch disubstituierte Aminogruppe, wie nieder-Alkoaycarbonyl- oder Di-nleder-Alkylamino-nieder-Alkoxycarbcnylgruppe; Phenylgruppe, wahl·- weise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen und/oder Nitrogruppe; Uitrogruppe und/ oder wahlweise substituierte Aminogruppe, wie eine Aminogruppe, nieder-Alkylamino-, Ili-nieder-Alkylamino-, nieder-Alkylenamino- und nieder-Alkyllenaminogruppe, die unterbrochen ist durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und/oder Acyl-
62 628 11 - 4 -
aminogruppen, wie nieder-Alkanoylamino- oder Carboxy-nieder-Alkanoylaminogruppen»
Ein Heteroarylrest R- ist z« B, ein bizyklischer oder vorzugsweise ein monozyklischer Rest, der vorzugsweise durch ein Ringkohlenatoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden ist» Als entsprechender monozyklischer Rest enthält R- vorzugsweise ein, zwei oder drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und ist z. B. ein aza-, oxa-, thia-j- diaza-, oxaza- oder thiazazyklischer Rest mit 5 Ringgliedern, oder ein monoaza- oder diaza-zyklischer Rest mit 6 Ringgliedern. Entsprechende bizyklische Reste R- bestehen z; B· aus einem fünfgliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom als Ringglieder besitzt, und einem ankondensierten Benzenring, oder einem sechsgliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der zwei, oder besonders ein Stickstoffatom als Ringglied und einen ankondensierten Benzenring besitzt« Die Reste können z« B· mono- oder polysubstituiert, z. B« di- oder trisubstituiert, durch Hydroxygruppen, vere the rte Hydroxygruppen, wie nieder-Alkoxygrup·» pen, veresterte Hydroxygruppen, wie Halogen, nieder-Alkyl-, Halogen-nieder-Alkyl- und/oder Nitrogruppen sein«
Ein wahlweise substituierter Kohlenwasserstoffrest Rg ist z. B« ein entsprechender aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-nieder-aliphatischer, · aromatischer, aroma·» tisch-nieder^aliphatischer oder heteroaromatisch-nieder™ aliphatischer Rest, der bis zu 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome, besitzt«
Ein aliphatischer Rest R2, welcher wahlweise substituiert sein kann, ist ein nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl- oder vorzugsweise ein nieder-Alkylrest· Substituenten des nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl- und vorzugsweise nieder-Alkylrestes Rp sind z. B. die Hydroxygruppe, veresterte Hydroxygruppen, wie Hydroxygruppen, verestert mit nieder-Alkancarbonsäuren, mit Benzoesäure, wahlweise substituiert durch die Hitrogruppe, Halogen, nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alkoxygruppen oder durch Halogenwasserstoffsäure, z. B. nieder-Alkanoyloxy-, entsprechend substituierte Benzoyloxygruppen oder Halogen, veretherte Hydroxygruppen, wie nieder-Alkoxy-, oder nieder-Alkenyloxygruppen, veretherte Merkaptogruppen, wie nieder-Alkyl thio-, oder Phenyl-, thio-, nieder-Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonylgruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, funktionell modifizierte Carboxygruppen, wie nieder-Alkoxycarbonylgruppen, Cyan- oder wahlweise N-mono- oder N,U-di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppen, oder wahlweise substituierte Aminogruppen, wie Amino-, nieder-Alkyl- oder Di-nieder-Alkylamino-, Amino-nieder-Alkylaminogruppen, worin die terminale Atainogruppe wahlweise substituiert ist durch eine nieder-Alkyl-, nieder-Alkylengruppe, oder nieder-Alkyl engruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, nieder-Alkylenaminogruppe, oder nieder-Alkyl enaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist.
Ein cycloaliphatischer Rest R« ist z· B· Cycloalkyl.
Ein cycloaliphatisch-nieder-aliphatischer Rest R2 ist vorzugsweise Cycloalkyl-nieder-Alkyl.
b2 bi>ö TI
Cycloaliphatische und cycloaliphatisch»nieder~aliphatische Reste Rg können ein- oder mehrfach in dem cycloaliphatischen oder nieder-aliphatisehen Rest substituiert sein, ze Bo durch nieder-Alkyl·-, Hydroxy-, veretherte Hydroxygruppen, Zo B© nieder-Alkoxygruppen, veresterte Hydroxygruppen $ z» B* Halogens, Carboxylgruppen, oder veresterte Carboxylgruppen, wie nieder-llkoxycarbonylgruppeno
Ein wahlweise substituierter aromatischer Rest R2 ist zo B· . ein Arylrest, wie er bei der Definition von R* erwähnt wurdeβ
Ein aromatisch-nieder-aliphatischer Rest R« ist einer der er«? wähnten nieder-alipha ti sehen Reste, vorzugsweise eine nieder=· Alkylgruppe, die durch 1 bis 3 aromatische Reste substituiert sein kannj vorzugsweise durch einen der Arylreste, die in der Definition von R- erwähnt wurden« Diese Reste können im aromatischen Teil in der vorstehend dargestellten Weis® mono- oder polysubstituiert sein· Bin solcher Rest ist z« B0 die Phenyl-nieder-Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine nieder-Alkylgruppes veretherte Hydroxygruppe, wie nieder*» Alkoxygruppe, veresterte Hydroxygruppe, wie Halogen, oder eine Nitrogruppe*
Ein heteroaromatisch-nieder-aliphatischer Rest R« ist ein nieder-aliphatischer Rest, vorsugsw@ise nieder-°Alkylrests der substituiert ist, vorzugsweise monosubstituiert, durch einen der wahlweise substituierten monozyklischen Heteroarylreste* die in der Definition von R^ erwähnt wurden, welch© ein9 zwei oder drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff·» oder Schwefelatom enthalten, za B* durch einen Purylrest, wi© 2- oder 3-»5\irylrest9 Thienylrest, wie 2~ oder 3-Thienylrest oder Pyridylrest, wie 2», 3- oder 4*-Pyridylrest, und ist Z0 B«
62 628 11 - 7 -
ein entsprechender Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-nieder-Alkylrest, vorzugsweise Methylrest· Die Heteroarylreste sind wahlweise substituiert, z· B. durch nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxyreste, Halogen oder Halogen-nieder-Alkylreste.
Ein Heteroarylrest R„ ist ein monozyklischer Arylrest, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom enthält, oder ein bizyklischer Heteroarylrest, der aus einem 5-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, welcher zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom als Ringglieder enthält, und einem kondensiertem Benzenring besteht, oder der aus einem 6-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der ein oder zwei Stickstoffatome als Ringglieder enthält, und einem kondensierten Benzenring besteht· Solche Heteroarylreste sind z« B. die Heteroarylreste, die in der Definition des Restes R- aufgelistet sind·
Ein Acylrest Rg ist z. B· der Acylrest einer wahlweise substituierten nieder-aliphatisehen, cycloaliphatische^ aromatischen, aromatisch-nieder-aliphatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, der vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt, und repräsentiert z* B. einen wahlweise substituierten nieder-Alkanoyl-, Cycloalkanoyl-, Aroyl-, Arylnieder-Alanoyl- oder Heteroaroylrest, oder heteroanaloge Derivate von diesen, wie die entsprechenden Thio- oder ünino-Acylreste· Geeignete Substituenten dieser Reste sind z# B· die Hydroxygruppe, veresterte Hydroxygruppe, wie Halogen, veretherte Hydroxygruppen, wie die nieder-Alkoxygruppe, nieder-Alkyl-, Halogen-nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, Carboxyl-, veresterte Carboxylgruppe, wie die nieder-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Nitro- und/oder Phenylgruppe, wahlweise substituiert,
b2 b2ö Π - 8 -
ζ. B. durch nieder-Alkylgruppen· Weitere Acylreste R« sind z. B· die Acylreste von wahlweise funktionell modifizierten Carbonsäuren, z· B. die Carboxylgruppe, funktionell modifizierte Carboxylgruppe, wie veresterte Carboxylgruppe, besonders die Alkoxykarbonylgruppe, z. B. mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die Cyano- oder araidierte Carboxylgruppe, besonders die Carbamoyl-, mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe, die durch eine nieder-Alkylen-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituiert ist j oder der Acylrest einer funktionell modifizierten Thiocarbonsäure, z· B· ein amidierter Thiocarboxylrest, wie Thiocarbamöylrest, wahlweise mono- oder dlsubstituiert, beispielsweise durch einen nieder-Alkylrest oder substituiert durch einen nieder-Alkylenrest·
In einer Gruppe der Formel -S(O)-R ist der wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffrest R z# B# einer von jenen, die in der oben erwähnten Definition für einen wahlweise substituierten Kohlenwasserstoffrest R„ erwähnt wurden, ist z· B. ein nieder-Alkyl- oder Aryl- oder Aryl-nieder-Alkylrest, wie ein Phenyl- oder ein Phenyl-nieder-Alkylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, veretherten Hydroxyrest, wie einen nieder-Alkoxyrest, einen veresterten Hydroxyrest, z· B. Halogen, und/oder eine Nitrogruppe. Gruppen der Formel "S(O)-R sind z. B. ein nieder-Alkyl thio-, Phenylthio-, Phenyl-nieder-Alkylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenyl-nieder-Alkylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenyl-nieder-Alkylsulfonylrest, worin die Phenylreste wahlweise substituiert, wie oben beschrieben, sind·
62 628 11
Eine wahlweise funktionell modifizierte Sulfogruppe R« ist z, B· eine Sulfogruppe, eine veresterte Sulfogruppe, besonders eine nieder-Alkoxysulfonyl- oder Phenyl-nieder-Alkoxysulfonylgruppe oder besonders eine amidierte Sulfogruppe, wie eine wahlweise nieder-alkylierte oder phenylierte Aminosulfonylgruppe·
Ein wahlweise substituierter bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest A ist z. B. ein entsprechender nieder-Alkylen-, nieder-Alkyliden- oder nieder-Alkenylenrest, welcher die Schwefelatome durch eins bis fünf, vorzugsweise durch zwei bis vier Kohlenstoffatome trennt, und welcher wahlweise ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Substituenten solcher Reste sind z. B· eine Oxo-, Hydroxy- oder veresterte Hydroxygruppe, wie Halogen, ein nieder-Alkanoyloxy-, Halogen-nieder-Alkanoyloxy- oder Benzoyloxyrest, wahlweise substituiert, z· B« durch eine Nitrogruppe, nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alkoxygruppe, oder eine veretherte Hydroxygruppe, wie eine nieder-Alkoxy-, Phenyl-nieder-Alkoxygruppe, wahlweise substituiert im Phenylrest, z. B· durch eine Nitrogruppe, Halogen, einen nieder-Alkyl- und/ oder nieder-Alkoxyrest, oder eine Phenoxygruppe, wahlweise substituiert, z. B. durch eine Nitrogruppe, einen nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxyrest und/oder Halogen· Andere Substituenten sind z. B. eine veretherte Mercaptogruppe, wie eine nieder-Alkylthio-, Phenylthio- oder Phenyl-nieder-Alkylthiogruppe, wahlweise funktionell modifizierte Carboxylgruppe, wie eine Carboxylgruppe, nieder-Alkoxy-Carbonylgruppe, Cyano-, Carbamoyl- oder mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe, Amino- oder substituierte Aminogruppe, wie einen nieder-Alkylamino-, Di-nieder-Alkylamino-, nieder-Alkyl enamino-, nieder-Alkenylamino-, Anilino-, Phenyl -nieder-*
62 628 11 - 10 -
Alkylamino-, nieder-Alkanoylamino- oder organischer SuI-fonylaminogruppe, wie eine nieder-Alkansulfonylamino- oder Benzensulfonylaminogruppe, wahlweise substituiert, ζ« Β« durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen· Ferner können diese Reste A substituiert sein, ζ. B. durch eine litrogruppe, einen Cycloalkyl- oder Arylrest, wie einen wahlweise substituierten Arylrest, wie er in der Definition des Arylrestes R- beschrieben ist, oder durch einen Heteroarylrest, wie einen wahlweise substituierten Heteroarylrest, wie er in der Definition für den Heteroarylrest R- beschrieben ist»
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der in Verbindung mit den Definitionen der Substituenten oder Verbindungen benutzte Begriff "nieder11, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil definiert ist, daß die entsprechenden Substituenten oder Verbindungen bis zu sieben, vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten·
Ein nieder-Alkoxyrest ist z. B· ein Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder tert.-Butoxyrest·
Ein Carboxyl-nieder-Alkoxyrest ist z. B. ein Carboxymethoxy- oder 2-Carboxyethoxyrest·
Ein nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-Alkoxyrest ist z· B. ein Methoxycarbonylmethoxy- oder Ethoxycarbonylmethoxyrest·
Ein Di-nieder-Alkylamino-nieder-Alkoxyrest ist z» B· ein 2-(N,N-Dimethylamino)-ethoxy- oder 2~(N,N-D.iethylamino)-ethoxy»· rest·
Ein Halogen-nieder-Alkoxyrest ist z. B« ein Trifluormethoxyrest.
62 628 11 - 11 -
Ein Sulfo-nieder-Alkoxyrest ist z. B· ein Sulfomethoxy- oder 2-Sulfoetb.oxyrest.
Ein Hydroxy-nieder-Alkoxyrest ist z· B· ein 2-Hydroxyethoxy-, 2-Hydroxypropoxy- oder 2,3-Dihydroxypropoxyrest·
Halogen ist z· B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod·
Ein nieder-Alanoyloxyrest ist z. B, ein Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Pivaloyloxy-, oder Valeroyloxyrest·
Ein Di-nieder-Alkylamino-nieder-Alkanoyloxyrest ist z« B· ein ΙΙ,Ν-Dimethylglycyloxy-, ΪΓ,Ν-Diethylglycyloxy-, N,U-Dimethylalanyloxy- oder NjN-Diinethyl-ß-alanyloxyrest·
Ein Alkylrest ist z« B. ein nieder-Alkylrest, vd.e Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert,-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylrest oder ein Alkylrest, der 8 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt, wie ein n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl- oder n-Tetradecylrest, weiterhin ein n-Hexadecyl- oder n-Octadecylrest.
Ein Halogen-nieder-Alkylrest ist z, B· ein Trifluormethylrest·
Ein nieder-Alkoxy-nieder-Alkylrest ist z* B, ein Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxymethyl- oder Ethoxyethylrest·
Ein Di-nieder-Alkylamino-nieder-Alkylrest ist z. B. ein Dimethylaminomethyl-, 2-Dimethylaminoethyl- oder 2-Diethylaminoethylrest.
Ein nieder-Alkanoylrest ist z, B, ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Pivaloyl- oder Valeroylrest.
62 628 11 - 12 -
Ein nieder-Alkoxycarbonylrest ist z« B. Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, sec.-Butoxycarbonyl-, tert»~Butoxycar~ bonyl-, n-Pentoxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- oder n~ Heptyloxycarbonylrest.
Ein Di-nieder-Alkylamino-nieder-Älkoxycarbonyl ist z* B· 2-(lI,N-Dimethylamino)- oder 2-(N,N-Diethylainino)-ethoxycarbonylrest»
Eine nieder-Alkylaminogruppe ist z· B· eine Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino- oder n-Butylaminogruppe, während eine Di-nieder-Alkylaminogruppe z« B· eine Dirnethylamino-, Diethylamino-, Di-n-Propylamino-, Diisopropylamino- oder Methyl-diisopropylaminogruppe ist.
Eine nieder-Alkylenaminogruppe hatvorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoff kettenglieder und ist z. B· eine Pyrrolidin-1-yl- oder Piperidinogruppe.
Eine nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise niederalkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom unterbrochen ist, hat z· B· 4 bis 6 Kettenglieder und ist z. B, eine Piperazino-, 4-nieder-Alkylpiperazino-, wie 4-Methyl- oder 4-Ethyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe·
Eine nieder-Alkanoylaminogruppe ist z· B· eine Pormylamino~B Acetylamino-, Propionylamino- oder Butyrylaminogruppe«
Eine Carboxyl-nieder-Alkanoylaminogruppe ist z» B» eine Malonyl- oder Succinylaminogruppe9
62 628 11
Ein monozyklischer 5-gliedriger Heteroarylrest R^ ist z· B. ein IH-Pyrrolylrest, wie ein IH-Pyrrol-2-yl- oder -3-ylrest, ein Furylrest, wie 2- oder 3-Ihirylrest, ein Thienylrest, wie 2- oder 3-Thienylrest, ein 1H-Pyrazolylrest, wie 1H-Pyrazol-3~yl- oder -4-ylrest, ein 1H-Imidazolylrest, wie 1H-Imidazol-2-ylreßt, ein Oxazolylrest, wie 2-0xazolylrest, ein Isoxazolylrest, wie 3- oder 5-Isoxazdtylrest, oder Thiazolylrest, wie 2- oder 4-Thiazolylrest· Ein monozyklischer 6-gliedriger Heteroarylrest R^ ist z. B. ein Pyridylreat, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, ein Pyridazinylrest, wie 3-Pyridazinylrest, ein Pyrazinylrest, wie 2-Pyrazinylrest, oder ein Pyrimidinylrest, wie 2-, 4- oder 5-Pyrimidinylrest· Ein bizykliacher Heteroarylrest R- ist z· B. ein 1H-Indolylrest, wie 1H-Indol-2-yl-, -3-yl- oder -4-ylrest, ein 1H-Indazolylrest, wie 1H-Indazol-3-ylrest, ein IH-Benzimidazolylrest, wie 1H-Benzimidazol-2-ylrest, ein Benzofuranylrest, wie 2-, 3- oder 5-Benzofuranylrest, ein Benzothienylrest, wie 2-, 3- oder 4-Benzothienylrest, ein Benzoxazolylrest» wie 2-Benzoxazolylrest, ein Benzothiazolylrest, wie 2-Benzothiazolylrest, oder ein entsprechender Chinolinylrest, wie 2-, 4-, 5- oder 6-Chinolinylrest, ein Isochinolinylrest, wie 1- oder 4-1sochinolinylrest, ein Chinazolinyirest, wie 2-, 4- oder 6-Chinazolinylrest, oder ein Chinoxalinylrest, wie 2- oder 6-Chinoxalinylrest. Diese Reste können unsubstituiert oder substituiert sein, wie vorstehend definiert·
Ein nieder-Alkenylrest ist beispieleweise ein Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methylallyl- oder 3-Butenylrest·
Ein nieder-Alkinylrest ist beispielsweise ein Propinyl- oder But-2-inylrest·
62 628 11
Ein nieder-Alkenyloxyrest ist beispielsweise ein Vinyloxy- oder Allyloxyrest·
Ein nieder-Alkylthiorest ißt beispielsweise ein Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio- oder tert.-Butylthiorest·
Ein nieder-Alkylsulfinylrest ist beispielsweise ein Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, n-Propylsulfinyl-, n-Butylsulfinyl- oder tert.-Butylsulfinylrest.
Ein nieder-Alkylsulfonylrest ist beispielsweise ein Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, n-Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, η-Butylsulfonyl-, Isobutylsulfonyl- oder tert.-Butylsulfonylrest·
Ein N-mono-nieder-alkylierter Carbamoylrest ist beispielsweise ein Η-Methyl-, W-Ethyl- oder N-Propyl-carbamoylrest, während ein Ν,Ν-di-nieder-alkylierter Carbamoylrest beispielS" weise ein Ν,Ν-Dimethyl- oder ΙΤ,ΙΙ-Diethyl-carbamoylrest ist«
Eine Amino-nieder-Alkylaminogruppe, worin die endständige Aminogruppe wahlweise durch einen nieder-Alkylrest, nieder-Alkylenrest oder nieder-Alkylenrest, der durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom unterbrochen ist, substituiert ist, ist beispielsweise ein Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylaminorest, wie 2~(U,N-Dimethylasd.no)·» oder a-CH^N-Diethylamino)-ethylaminorest, ein Alkylenaminorestj wie 2-(Pyrro«° lidin-1-yl)-» oder 2-Piperidino-ethylamino-», 2~Morpholino~ ethylamino- oder ein 2-(4-niederi"Alkyl-piperazino) »niederalkylaminorest, wie 2-(4°-Methylpiperazino)-ethylaminoreste
62 628 11
Substituierte nieder-Alkylreste Rg sind beispielsweise Hydroxy-nieder-alkylgruppen, beispielsweise eine Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- oder 2,3-Dihydroxypropylgruppe, eine Halogen-nieder-alkylgruppe, beispielsweise Trifluormethylgruppe, ein nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkylrest, beispielsweise 2-Acetoxymethylrest, wahlweise substituierte Benzoyloxy-nieder-alkylreste, beispielsweise Benzoyloxymethyl- oder 4-Methoxy-benzoyloxymethylrest, ein nieder-Alkoxy-niederalkylrest, beispielsweise Ethoxymethylrest, ein nieder-Alkenyloxy-nieder-alkylrest, beispielsweise 2-Allyloxyethylrest, ein nieder-Alkylthio-nieder-alkylrest, beispielsweise n-Butylthiomethylrest, ein Phenylthio-nieder-alkylrest, beispielsweise Phenylthiomethyl- oder 1-Phenylthioethylrest, ein Phenylsulfinyl-nieder-alkylrest, beispielsweise Phenylsulfinylmethyl- oder 2-Phenylsulfinylethylrest, ein nieder-Allcylsulfonyl-nieder-alkylrest, beispielsweise Methylsulfonylmethyl- oder 2-Methylsulfonylethylrest, ein Cyan-niederalkylrest, beispielsweise Cyanmethyl- oder Gyanethylrest, ein Carboxyl-nieder-alkylrest, beispielsweise Carboxymethyl-, 2-Carboxy- oder 1,2-Dicarboxyethylrest, ein nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkylrest, beispielsweise Bthoxycarbonylmethyl- oder 2-Isopropoxycarbonylethylrest, ein wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierter Carbamoyl-nieder-alkylrest, beispielsweise Carbamoylmethyl- oder ϊϊ,ΙΤ-Diethylcarbainoylmethylrest, ein nieder-Alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminonieder-Alkylrest, beispielsweise Ethylaminoethyl-, Dimethylaminomethyl-, 2-Dimethylaminoethyl- oder Methyl-isopropyl·^ aminomethylrest, ein nieder-Alkylenamino-nieder-alkylrest, beispielsweise Pyrrolidinomethyl- oder 2-Piperidinoethylrest, ein Morpholino-nieder-alkylrest, beispielsweise Morpholinomethylrest, ein Morpholino-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest, beispielsweise 2-Morpholinoethylaminomethylrest. Sub-
62 628 11 - 16 -
stituierte nieder~Alkenylgruppen R« sind beispielsweise ein nieder~Alkoxycarbonyl~nieder-alkenylrest, beispielsweise 2-Ethoxycarbonyl-vinylrest, oder ein nieder-Alkylsulfinyl~ nieder-alkenylrest, beispielsweise 2~Ethylsulfinylvinylrest*
Ein Cycloalkylrest enthält beispielsweise 3 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder, und ist vorzugsweise ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, oder auch Cyclopropyl- oder Cycloheptylrest·
Ein Cycloalkyl-nieder-alkylrest ist beispielsweise ein Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder 2-Cyclohexylethylrest«
Ein Phenyl-nieder-alkylrest ist beispielsweise ein Benzyl~, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- oder 2~Phenylethylrest.
Ein Cycloalkanoylrest ist beispielsweise ein Gyclopentanoyl-, Cyclohexanoyl- oder Cycloheptanoylrest.
Ein Aroylrest ist beispielsweise ein Benzoyl- oder üfaphthoylrest, jeder wahlweise mono-, di« oder trisubstituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe9 veresterte Hydroxygruppe, wie Halogen, veretherte Hydroxygruppe, wie nieder«- Alkoxygruppe, eine wahlweise mono» oder disubstituierte Aminogruppe, wie Amino-, nieder^Alkylamino·=·, Di-nieder«» alkylamino- oder nieder-Alkanoylaminogruppe, eine Carboxyl»· gruppe, funktionell modifizierte Carboxylgruppe, wie nieder«= Alkoxycarbonylgruppe oder wahlweise mono- oder di-nieder·=· alkylierte Carbamoylgruppe und/oder Nitrogruppe®
Ein Aryl~nieder«alkanoylrest ist beispielsweise ein Phenyl-=·
62 628 11 - 17 -
nieder-alkanoylrest, beispielsweise ein Phenylacetyl- oder Phenylpropionylrest.
Ein Heteroaroylrest ist beispielsweise der Acylrest einer monozyklischen 5-gliedrigen Heteroarencarbonsäure, der ein Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatom enthält, und ist wahlweise substituiert, beispielsweise durch einen nieder-Alkylrest oder eine veresterte Hydroxygruppe, beispielsweise Halogen, wie ein Puroylrest, beispielsweise 2- oder 3-Foroylrest, oder Thenoylrest, beispielsweise 2- oder 3-Thenoylrest, oder der Acylrest einer monocyclischen 6-gliedrigen Heteroarencarbonsäure, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, vorzugsweise ein Pyridoylrest, wie 2-, 3- oder 4-Pyridoylrest, oder ein entsprechender Pyridoylrest, beispielsweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, verätherte Hydroxygruppe, wie Nieder-Alkoxygruppe, einen Halogen-nieder-alkylrest und/ oder eine Cyangruppe·
Ein Thioacylrest R„ ist ein Rest der Formel R-j-C(»S)-, worin R, beispielsweise ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest darstellt·
Ein Iminoacylrest R2 ist beispielsweise eine Gruppe der Formel Ro-CC=IiR4)-, worin R~ die oben angegebene Bedeutung hat und R. beispielsweise einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest darstellt·
Eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 20 Kohlenstoffatome hat, ist als Rest R2 beispielsweise eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe wie oben definiert, eine n-Octyloxycarbonyl-, n-Nonyloxycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylgruppe, weiterhin eine n-Dodecyloxycarbonyl- oder Cetyloxycarbonylgruppe·
62 628 11 - 18 -
Nieder-Alkylenreste in amidierten Carboxyl- oder Thiocarbamoylgruppen besitzen beispielsweise 4 bis 6 Kettenglieder und sind beispielsweise ein 1,4~Butylen~j, 1,5»Pentylen~ oder 1,6-Hexylenre st.
Ein nieder-Alkylenrest im Rest A ist beispielsweise ein Ethylen-, 1,2- und 1,3-Propylen-, 1,2-, 1,3», 1,4- und 2,3-Butylen-, 1,4™, 2,3- oder 2,4-Pentylenrest und dergleichen«,
Ein nieder-Alkylthiorest ist beispielsweise ein Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio«·» n»Butylthio-s Isobutylthio- oder tert.-Butylthiorest«
Ein Phenyl-nieder-alkyltMorest ist beispielsweise ein Benzylthio- oder ein 2-Phenylethylthiorest«
Ein Phenyl-nieder-alkylsulfinylrest ist beispielsweise ein Benzylsulfinyl- oder 2-Phenylethylsulfinylrest,
Ein nieder-Alkylsulfonylrest ist beispielsweise ein Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, n-Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl- oder n-Butylsulfonylrest*
Ein Phenyl-nieder-alkylsulfonylrest ist beispielsweise ein Benzylsulfonyl- oder 2-Phenylethylsulfonylrest·
Ein nieder-Alkoxysulfonylrest ist beispielsweise ein Methoxysulfonyl- oder Ethoxysulfonylrests während ein Phenylnieder-alkoxysulfonylrest beispielsweise ein Benzyloxy™ sulfonylrest ist»
Ein nieder-alkylierter Aminosulfonylrest ist beispielsweise
62 628 11
ein ΪΓ-nieder-Alkyl-, wie N-Methyl- oder F-Ethyl-aminosulfonylrest, oder Ν,ΪΓ-Di-nieder-alkyl-, beispielsweise ein Ν,Ν-Diraethyl- oder K,IT~Diethyl-aminosulfonylrest, während ein phenylierter Aminosulfonylrest beispielsweise ein N-Phenylaminosulfonylrest ist»
Ein nieder-Alkylidenrest A, der auch ungesättigt sein kann, ist beispielsweise ein Methylen-, Ethyliden-, 1- oder 2-Propyliden-, 2-Butyliden-, Vinyliden- oder 1-Propen-1-ylidenrest·
Ein nieder-Alkenylrest A, in dem die Doppelbindung entweder innerhalb des Dithiaheterocyclus oder exozyklisch lokalisiert sein kann, ist beispielsweise ein Vinylen-, 1,2- und 1,3-Propenylen-, 1,2-, 1,3- und 1,4-But-1-enylen-, 1,3- und 2,3-But-2-enylen oder 2-Methylen-1,3-propylenrest»
Eine Halogen-nieder-alkanoyloxygruppe ist beispielsweise eine Chloracetoxy- oder Trifluoracetoxygruppe·
Eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe ist beispielsweise eine Benzyloxy-, 2-Phenylethoxy- oder Diphenylethoxygruppe·
Eine nieder-Alkenylaminogruppe ist beispielsweise eiiB Allylamino- oder 2-Methyl-allylaminogruppe·
Eine Phenyl-nieder-alkylaminogruppe ist beispielsweise eine Benzylamino- oder 2-Phenylethylaminogruppe.
Eine nieder-Alkansulfonylaminogruppe ist beispielsweise eine Methansulfonylamino- oder Ethansulfonylaminogruppe.
Salze von Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise
62 628 11 - 20 -
pharmazeutisch duldbare, nichttoxische Salze» wie die von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, beispielsweise mit einer Carboxyl» oder Sulfonsäuregruppe«, Solche Salze sind vorzugsweise Metall- oder Ammoniumaalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium» oder Calciumsalze, ebenso Ammoniumsalze, die mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden» Für die Salzbildung kommen vorzugsweise in Betracht aliphatische, cycloaliphatische, cycloali» phatisch-aliphatische oder araliphatisch^ primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamines ebenso wie heterocyclische Basen, wie nieder-Alkylamine, beispielsweise Di- oder Triethylamin, Hydroxy-nieder-alkylamine, beispielsweise 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, basische aliphatische Ester oder Carbonsäuren, beispielsweise 4-Amino-benzoesäure, 2-Diethylaminoethylester, nieder-Alkylenamine, beispielsweise 1-Ethyl-piperidin, Cyclohexylamine, beispielsweise Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, beispielsweise N,N*-Dibenzylethylendiamin·
Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe besitzen, können Säureanlagerungssalze bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren^ beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäures Methansulfonsäure und p-Toluensulfonsäure. In Gegenwart mehrerer saurer oder basischer Gruppen können Mono- oder Polysalze gebildet wer-»· den· Verbindungen der Formel I, die eine saure Gruppe, beispielsweise eine Carboxylgruppe, und eine basische Gruppe, beispielsweise eine Aminogruppen besitgens können in form
62 628 11 - 21 -
ihrer inneren Salze, d· h· in zwitterionischer Form vorkommen, oder ein Teil des Moleküls kann in Form eines inneren Salzes und ein anderer Teil in Form eines normalen Salzes vorkommen·
Für die Isolierung und Reinigung ist es auch möglich, andere Salze als pharmazeutisch duldbare Salze anzuwenden·
Verbindungen der Formel (I), in denen die Reste R^ und R« unterschiedlich sind, und worin A einen asymmetrischen oder asymmetrisch substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, können in Form von ois-trans-Isomeren vorliegen, Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, können ferner in Form eines einzelnen Steroisomeren, beispielsweise Enantiomeren, oder als Gemisch von mindestens zwei Stereoisomeren, beispielsweise in Form eines Diastereoisomeren-Gemisches oder Enantiomeren-Gemisches, wie Racemat, vorkommen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die ganz überraschend in demselben Molekül vereinigt sind.
Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine interessante Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Lebernekrose und Leberfibrpse. Sie besitzen ferner immunregulierende Eigenschaften. Diese Verbindungen modifizieren die Viskoelastizität der Schleimsekretion, stimulieren den mucociliären Transport und machen die glatte Muskulatur in den Bronchien schlaff· Diese Verbindungen besitzen ferner entzündungshemmende und gefäßschützende Wirkungen·
62 628 11
Die antilebernekrotischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden rait Hilfe des Galaktosamin-Hepatitis-Tests in der Ratte nachgewiesen, der ein wohlbekanntes Modell für eine zuverlässige Reproduktion der morphologischen und biochemischen Veränderungen bei der viralen Hepatitis des Menschen darstellt» Ratten, die intraperitoneal oder oral mit diesen Substanzen in Dosen, die von 10 bis 200 mg/kg variieren, behandelt werden, werden gegen Leberaekrose geschützt, die mit Galaktosamin induziert wird» Die Wirkung auf die Leber wird eingeschätzt durch Messung der Plasmaspiegel der Transaminasen und durch histologische Untersuchung der Leber,
Die antileberfibrotischen Eigenschaften dieser Substanzen werden in dem Test für chronische Vergiftungen der Ratte mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewiesen« Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff an Ratten in einer Dosis von 0,5 ml/kg (zweimal wöchentlich während 9 Wochen) verursacht toxische Hepatitis in Verbindung mit einer intensiven Leberfibröse· Die vorbeugende Behandlung (während der 9 Wochen der Intoxikation) oder die Heilbehandlung (von der 6· bis zur 9· Woche der Intoxikation) mit diesen Verbindungen in Dosen, die von 50 bis 200 mg/kg variieren, vermindern so» wohl die Veränderungen der Leberfunktionen als auch die Leberfibrose, die mit dieser chronischen Intoxikation verbunden ist. Die Leberfunktionen werden am Ende des Experiments durch die folgenden Tests eingeschätzt; BSP (BronchosulfophthaleinJ-Test, Plasmaspiegel des Bilirubins und Plasmaspiegel der Transaminasen* Die Ernsthaftigkeit der Leberfibrose wird durch Messung des Hydroxyprolin« Gehalts der Leber eingeschätzt, welcher die Menge des Colla^ gens widerspiegelt, sowie durch die histologische Untersuchung der Leber. Alle diese Parameter werden durch die Behandlung günstig mit diesen Substanzen beeinflußt«.
62 628 11
Die Abnahme der Leberfibrose während der Heilbehandlung mit diesen Substanzen weist darauf hin, daß sie in der Lage sind, den Collagenstoffwechsel zu modifizieren« Die direkte Wirkung auf den Collagenstoffwechsel kann durch die Untersuchung des Einflusses auf diese Substanzen auf in Vivo-KuItüren von Fibroplasten tierischen und menschlichen Ursprunges nachgewiesen werden· Der Zusatz von diesen Substanzen in Konzentrationen, die von 1 bis 10/Ug/ml Kulturmedium
14 variieren, bewirkt eine Abnahme der Inkorporation von C-Prolin in dem Collagen, das durch die Pibroplasten synthetisiert wird. Diese Aktivität findet sich, ohne daß die Biosynthese der Nichtcollagen-Proteine modifiziert wird, was einer spezifischen Hemmung der Collagen-Biosynthese unter dem Einfluß dieser Substanzen entspricht·
Die immunregulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen werden durch eine Testserie nachgewiesen, die normalerweise in der Immunologie angewendet wird*
a) Humoraler Immunitätstest: Erzeugung von Antikörpern gegen Rinder-Albumin in der Maus. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, 15 Minuten nach dem Antigen (Rinder-Albumin), verabreicht werden, stimulieren die Antikörper-Produktion gegen dieses Antigen,wie 15 bis 28 Tage später durch passive Hämagglutinations-Technik gemessen wurde.
b) Zellulärer Immunitätstest: Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Rinder-Albumin im Meerschweinchen· Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die subkutan in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg zu der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion verabreicht werden, die durch subkutane Injektion des Antigens 21 Tage später ausgeifet wird·
62 628 11
- 24 -
c) Cytotoxizitätstest von Mäuse-Makrophagen gegen tumoröse Zellen: Die Makrophagen, die von Mäusen gesammelt werden, die mit Dosen von 10 bis 100 mg/kg von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden, haben eine stimulierte Cytotoxizität gegen tumoröse Targetzellen·
Diese Tests begründen, daß die drei Hauptvorgänge, die in die immunologische Abwehr einbezogen sind (humorale Immunität, zellulare Immunität und Makrophagen) durch die Wirkung dieser Substanzen modifiziert werden und beweisen ihre immunregulierenden Eigenschaften·
Die Verbindungen der Formel I können demgemäß für die Behandlung von akuten und chronischen Erkrankungen angewendet werden, die durch Viren, Gifte oder Alkohol induziert werden. Die Beeinträchtigung der Leberfunktionen, die notwendigerweise aus einer Lebernecrose und Fibröse resultieren, wird durch diese Verbindungen vermindert·
Infolge der durch sie bewirkten Hemmung der Collagen-Biosynthese sind diese Verbindungen von besonderem Interesse für die Behandlung von chronischen Lebererkrankungen und vor allem der Leberzirrhose·
Die Stimulierung der immunologischen Abwehr, die durch diese Verbindungen induziert wird, ist vorteilhaft bei der Behandlung der akuten und chronischen Virushepatitis und ebenso bei der Behandlung von allen Fällen, wo eine Veränderung der immunologischen Abwehrreaktionen vorliegt, wie im Falle von wiederholten bakteriellen oder viralen Infektionen oder Krebserkrankungen. Im letzteren Falle wird di@ Bedeutung der Substanzen durch Aktivierung des cytotozisehen Effekts der Makrophagen für tumoröse Zellen spezifisch nachgewiesene
62 628 11
Diese Verbindungen modifizieren die Viskoelastizität der Schleimsekretion, stimulieren den mucociliären Transport in den Bronchien und machen die glatte Muskulatur in den Bronchien schlaff. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen für die Behandlung von Erkrankungen des Atemtrakts, zum Beispiel der chronischen Bronchitis, nützlich.
Die Modifizierung der Viskoelastizität von Schleimproben durch diese Verbindungen wird mit einem Mikrorheometer gemessen.
Der Schleim wird von frischen Schweinemagen-Ausschabungen gewonnen und wird vor der Benutzung biochemisch gereinigt. Die Testverbindungen werden in spezifischen Lösungsmitteln, destilliertem Wasser, Phosphatpuffer, Methanol-Wasser-Gemischen oder in DMSO (Dirnethylsulfoxid) gelöst. Aliquote Teile von 50 mg des Schleims mit 5 bis 10/Ul der Testlösung werden zugesetzt. Die Proben werden gemischt, zentrifugiert und werden 30 Minuten inkubiert, damit die Wechselwirkung stattfinden kann. Die Proben werden dann in die Zelle eines oszillierenden Kugelmagnet-Mikrorheometers eingetragen, und eine Eisenkugel von 200/um zentrisch in die Mitte der Probe gelegt, die 5 Minuten bis zum Eintreten der Relaxation gelassen werden. Das Theologische Verhalten wird bei 25 0C über einen Frequenzbereich von 0,1 bis 20 Hz bestimmt.
Die Stimulierung des mucocilären Transports wird mit dem pharmakologischen Modell des Proschgaumens nachgewiesen· In diesem System wird die Geschwindigkeit des Transports von Partikeln durch das mit Zilien versehene Epitel des Froschgaumens gemessen. Durch Zugabe von Lösungen der zu untersuchenden Verbindungen (0,1 bis 1 mg/ml) auf den
62 628 11 - 26 -
Froschgaumen wird eine Erhöhung der Geschwindigkeit des Transports gemessen·
Die Erschlaffungswirkung dieser Verbindungen auf die glatte Muskulatur der Bronchien wird durch den Schutz nachgewiesen, der durch diese Verbindungen gegen die Spasmen der Bronchien gewährt wird, die durch Histamin-Aerosol in Meerschweinchen induziert werden. Die Vorbehandlung von Meerschweinchen auf intraperitonealem Wege mit den neuen Verbindungen (10 100 mg/kg) erlaubt den Tieren, langer als 5 Minuten gegen das Histamin-Aerosol zu widerstehen? Kontrolltiere widerstehen nicht langer als 1 Minute und 30 Sekunden.
Diese Verbindungen sind ebenso nützlich für die Behandlung von venösen und arteriellen Kreislauferkrankungen.
Die antientzündlichen, gefäßverändernden und Schutzeigenschaften dieser Verbindungen können durch folgende Untersuchungen nachgewiesen werden:
1. Bei parenteraler oder oraler Verabreichung in Dosen, die zwischen 100 und 500 mg/kg variieren, können sie Ödeme verringern, die durch Galaktosamin, durch Hitze und durch Stasis verursacht werden. Von besonderer Bedeutung ist, daß diese vorteilhaften Eigenschaften bei Anwesenheit irgendeiner zentralen hämodynamischen Aktivität gesehen werden. Diese Verbindungen modifizieren die Gefäßreaktivität günstig unter Bedingungen der Mikro«- und Makrozirkulation. Sie sind ebenso fähigs die periphere Blutzirkulation (Beine) zu verbessern« Schließlich wirken diese Substanzen den toxischen Wirkungen von Histamin in Kulturen von endothelialen Zellen entgegen©
62 628 11
2. Hypercholesterolämie ist ein erschwerender Paktor von Gefäßerkrankungen. Daher wurde der Einfluß der neuen Verbindungen auf den Cholesterolspiegel des Serums von Mäusen, die mit einer hohen Gholesterol-Gallensäure-Diät während 7 Tagen gefüttert wurden, untersucht. Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen bei oralen Dosen, die zwischen 100 und etwa 500 mg/kg variieren, den Cholesterolspiegel des Serums signifikant reduzieren· Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, daß diese Verminderung auf einer Abnahme des Cholesterols resultiert, das an low-densitylipoproteine (LDT, Lipoproteine geringer Dichte) und verylow-density-lipoproteine (VLDL, Lipoproteine sehr geringer Dichte) geknüpft ist·
Die Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf die Anwendung von Verbindungen der Formel I, worin R1 einen monozyklischen oder polyzyklischen Arylrest darstellt, der bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt, und der wahlweise substituiert ist durch eine Hydroxy-, nieder-Alkoxy-, Carboxy-nieder-alkoxy-, nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkoxy-, Di-nieder-alkylaminonieder-alkoxy-, Halogen-alkoxy-, Sulfo-nieder-alkoxy-, Hydroxy-nieder-alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanöyloxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkanoyloxygruppe, einen Alkylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, durch Hydroxygruppen substituierten nieder-Alkylrest, einen nieder-Alkylrest, substituiert durch Halogen, eine nieder-Alkoxy- oder Di-nieder-alkylaminogruppe, einen nieder-Alkanoylrest, eine Carboxylgruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, wahlweise substituiert durch Di-nieder-alkylaminogruppe, einen Phenylrest, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen und/oder eine Nitrogruppe, eine Nitro-, Amino-, nieder-Alkylamino-, Di-niederalkylamino-,
62 628 11
nieder-Alkylenaminogruppe, eine nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, eine Alkanoylamino- und/oder Carboxy-nieder-alkanoylaminogruppe; oder R- bedeutet einen monozyklischen 5™ oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthält, oder einen bizyklischen Heteroarylrest, der aus einem 5-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter besteht, der zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder besitzt, sowie einem ankondensierten Benzenring, oder aus einem 6-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der ein oder zwei Stickstoffatome als Ringglieder besitzt, und einem ankondensierten Benzenring, die Heteroarylreste sind durch ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden und sind wahlweise substituiert durch eine Hydroxy», nieder-Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest, Halogen-nieder-alkylrest und/oder eine Nitrogruppe; :
R2 hat die Bedeutung von R1 und bedeutet ein Wasserstoffatom; einen nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl- oder nieder-Alkinylrest, jeder wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, eine nieder-Alkanoyloxygruppe, eine Benzoyloxy«- gruppe, wahlweise substituiert durch eine Nitrogruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest und/oder eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxy™, nieder=» Alkenyl oxy-, nieder» Alkylthio-, Phenylthio-, nieder^Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, nied€?r»Alkylsulfonyl», Nitro-9 Carboxyl-, Cyan-, nieder~Alkoxycarbonylgruppe, eine wahlweise mono~ oder dinieder-alkylierte Garbamoyl-, Amino-, nieder-Alkylamiiio«»,
62 628 11
Amino-nieder-Alkylaminogruppe, worin die terminale Aminogruppe wahlweise substituiert ist durch einen nieder-Alkyl-, nieder-Alkylen- oder nieder-Alkylenrest, der wahlweise durch ein nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, eine Dinieder-alkylamino-, nieder-Alkylenamino- oder nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom unterbrochen ist; einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylnieder-alkylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, eine Carboxyl- oder nieder-Alkoxycarbonylgruppe; einen Phenyl-nieder-alkylrest, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen oder Nitrogruppe; einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridylnieder-alkylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen oder einen Halogen-nieder-alkylrest; einen nieder-Alkanoylrest, wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, Halogen, nieder-Alkoxy-, Carbonyl-, nieder-Alkoxycarbonyl-, Cyangruppe und/oder einen Phenylrest, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest; einen Cycloalkanoylrest; einen Benzoyl- oder Napthoylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, Halogen, nieder-Alkoxy-, Amino-, nieder-Alkylamino-, Dinieder-alkylamino-, nieder-Alkanoylamino-, Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, wahlweise mono- oder di-niederalkylierte Carbamoyl- und/oder Nitrogruppe; einen Phenylnieder-alkanoylrest; einen Puroyl- oder Thenoylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest,oder Halogen; einen Pyridoylrest, wahlweise substituiert durch eine Hydroxy-, nieder-Alkoxygruppe, Halogen-nieder-Alkylrest
62 628 11 - 30 -
und/oder eine Cyangruppe; einen Thioacylrest der Pormel R_-C(=S)- oder einen Iminoacylrest der Pormel Ry-C(S=WR.)-, worin R- ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest und R. einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest darstellt; eine Carboxylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe; die bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt; eine Cyangruppe; eine wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe, die durch einen nieder-Alkylen-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkanoyl- oder Benzoylreet substituiert ist; eine Thiocarbamoylgruppe, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkylenrest; eine nieder-Alkylthio-, Phenylthio-, Phenyl-nieder-alkylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenyl-nieder-alkylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenyl-nieder-alkylsulfonylgruppe, worin die Phenylreste wahlweise substituiert sind durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen und/oder eine Kitrogruppe; eine SuIf©gruppe; eine nieder-Alkoxysulfonylgruppe; eine Phenyl-nieder-alkoxysulfonyl- oder wahlweise nieder-alkylierte oder phenylierte Aminosulfonylgruppe; A bedeutet einen nieder-Alkylen-, nieder-Alkyliden- oder nieder-Alkenylenrest, von denen jeder die Schwefelatome durch 1 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, und von denen 3eder wahlweise substituiert ist durch eine Oxogruppe, Hydroxygruppe, Halogen, nieder-»Alkanoyloxy-, Halogen-nieder-alkanoyloxy-, Benzoyloxygruppe^ wahlweise substituiert durch eine Nitrogruppe, einen nleä.er-»Alkylrest und/oder eine nieder-Alkoxygruppe, eine nieder^Alkoxy™, Phenyl-nieder-alkoxygruppe, im Phenylrest wahlweise substituiert durch eine Hitrogruppe, Halogen9 einen nieder-Alkylrest und/oder eine nieder-Alkoxygruppes eine Phenoxygruppe, wahlweise substituiert durch eine Nitrogruppen einen nieder-
62 628 11 - 31 -
nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe und/oder Halogen, eine nieder-Alkylthiogruppe, Phenylthio-, Phenyl-nieder-alkylthio-, Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoyl-, Amino-, nieder-Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkylenamino-, nieder-Alkenylamino-, Anilino-, Phenylnieder-alkylamino-, nieder-Alkanoylamino-, nieder-Alkansulfonylamino-, Benzensulfonylamino-, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen, einen Cycloalkylrest, eine Nitrogruppe oder einen Phenylrest, der wahlweise substituiert ist durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest, eine Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonyl- oder Di-nieder-alkylaminogruppe; η bedeutet 0 oder 1, und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, für die Behandlung von Lebererkrankungen·
Die Erfindung bezieht sich hauptsächlich auf die Anwendung von Verbindungen der Formel I, worin R-. einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, jeder wahlweise substituiert durch eine Hydroxy-, nieder-Alkoxy-, Carboxy-nieder-alkoxy-·, Dinieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Sulfo-nieder-alkoxy-, Hydroxy-nieder-alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanoyloxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkanoyloxygruppe, einen Alkylrest, der bis zu 14 Kohlenstoffatome besitzt, einen Halogen-nieder-alkyl-,. Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest, eine nieder-Alkanoyl-, Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonyl-, Amino-, nieder-Alkylamino-, Di-nieder-älkylamino-, nieder-Alkylenamino-, nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, eine nieder-Alkanoylamino- und/oder Carboxy-nieder-alkanoyl-
62 628 11 - 32 -
aminogruppen oder R- bedeutet eine Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxyzolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-·, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- oder Chinolinylrest, die vorerwähnten Heteroarylreste sind über ein Ringkohlenstoffatorn an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden und wahlweise substituiert duroh eine Hydroxy-, Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkyl- und/ oder Halogen-nieder-alkylrest; R2 hat die Bedeutung von R- und steht für ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest; Hydroxy-nieder-alkylrest; Halogen-nieder-alkylrest; nieder-Alkoxy-nieder-alkylrest; nieder-Alkylthio-nieder-alkylrest; Phenylthio-nieder-alkylrest; Phenylsulfinyl-nieder-alkylrest; nieder-Alkylsulfonyl-nieder-alkylrest; Carboxy-niederalkylrest; nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkylrest; wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierten Carbamoyl-nieder-alkylrest; Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest; nieder-Alkylenaminonieder-alkylrest, worin der nieder-Alkylenrest wahlweise durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen sind; Amino-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest, worin die terminale Aminogruppe wahlweise durch einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkylenrest substituiert ist und der wahlweise durch, ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist; nieder-Alkylenrest ; Cycloalkylrest; Phenyl-nieder-alkylrest, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe oder Halogen; einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-nieder-alkylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen; nieder-Alkanoylrest, wahlweise substituiert durch HaiOgerii eine Carboxyl-, Cyangruppe und/oder einen Phenylrest; Benzoylrest, wahl-
' · . - 33 - ; .. V :, ;- . .V:
weise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxy-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkanoylamino-, Carboxyl- und/oder wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe; Phenylnieder^alkanoylrest; einen Thioacylrest der Formel'.RyC(^S), worin R, einen nieder-Alkylrest oder Phenylrest bedeutet? eine Carboxylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt; Cyangruppej wahlweise mono« oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe oder eine Carba·* moylgruppe, die durch einen nieder-Alkylen- oder nieder-Alkenylrest substituiert ist; Thiοcarbamoylgruppe, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrestj eine nieder-Alkylthio«, Phenylthio-, Phenyl-nieder-alkylthio-, Phenylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe, worin die Phenylreste wahlweise substituiert sind durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen; eine Sulfogruppe oder wahlweise nieder-alkylierte oder phenylierte Aminosulfonyl* gruppe; A bedeutet einen nieder-Alkylen-, nieder«-Alkenyl-' oder nieder-Alkylidenrest, von denen jeder die Schwefel«» atome durch von 1 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, und von denen jeder wahlweise substituiert ist durch eine Oxo-, Hydroxy-, nieder-Alkanoyloxy-, Halogen-nieder-alkanoyloxy-, Benzoyloxygruppe, wahlweise substituiert durch einen nieder Alkylrest j eine Carboxyl-, Cyan- oder wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe; und η ist 0 oder1, und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, für die Behandlung von .Lebererkrankungen·. ' . O:;:;^;r,^;:''.>,;;Vi..;.·.:·.·:;,. '",.y.;:
Die Erfindung bezieht sich hauptsächlich auf die Anwendung von Verbindungen der Formel I, worin R^ einen Phenylrest darstellt, wahlweise substituiert durch eine Hydroxy-, nieder- Alkoxy-, beispielsweise Methoxy-, Carboxy-nieder-
62 628 11
alkoxy-, beispielsweise Carboxymethoxy-, Sulfo-niederalkoxy-, beispielsweise 2-Sulfoethoxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, beispielsweise 2-Dimethylaminoethoxygruppe, Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor, einen nieder-Alkanoylrest, beispielsweise Valeroylrest, nieder-Alkyl-, beispielsweise Methyl-, Halogen-nieder-alkyl-, beispielsweise Trifluormethylrest, eine Carboxyl-, Amino-, Di-nieder-alkylamino-, beispielsweise Dimethylamino-, 4-nieder-Alkyl-piperazino-V beispielsweise 4«-Methyl-piperazine-, nieder-Alkanoylamino-, beispielsweise Acetylamino- und/oder Carboxy-nieder-alkanoylaniinQ-, beispielsweise Succinylaminogruppe; einen Pyridylrest, beispielsweise 2- oder 3-Pyridylrest} oder Thienylrest, beispielsweise 2-Thienylrest; R2 bedeutet ein 1/?assersi;öffai;om; einen Phenjlre st, wahlweise substi-tüiert durch eine Hydroxy-, nie de r-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, Halogen, beispielsv/eise Fluor oder Chlor, Hälogen-nieder-alkylrest, beispielsweise Trifluormethylrest, und/oder eine Di-nieder-alkylaminogruppe, beispielsweise eine Dirnethylaminogruppe; einen nieder-Alkyl-, beispielsweise Methylrest; einen Halogennieder-alkyl-, beispielsweise Trifluormethylrest; einen Carboxy-nieder-alkylrest, beispielsweise Carboxymethylrest; einen nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkyl-, beispielsweise Ethoxycarbonylmethylrest; einen Di-nieder-Alkylamino-, beispielsweise Dimethylaminomethyl-, 2-Dimethylaminoethyl- oder Methyl-isopropylaminoinethylrest; einen nieder-Alkylrest, substituiert durch eine nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, beispielsweise Pyrroiidinomethyl- oder Morpholinomethylrest| einen Phenyl-nieder-alkylrest, beispielsweise Benzylrestj einen nieder-Alkanoyl-, beispielsweise Acetylrestj einen Benzoyl-
62 628 11
rest, der durch eine Hydroxygruppe oder eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, substituiert ist; Carboxylgruppe; Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 9 Kohlenstoffetome besitzt, beispielsweise Methoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder n-Octyloxycarbonylgruppe; Cyan- oder Di-niederalkylaminosulfonyl-, beispielsweise Dimethylaminosulfonylgruppe; A bedeutet einen nieder-Alkylen- oder nieder-Alkenylenrest, von denen jeder die Schwefelatome durch von 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, beispielsweise ein Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylenrest, von denen jeder wahlweise durch eine Oxo- oder Hydroxygruppe substituiert ist, oder Vinylenrest; und η ist 0 oder 1, und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine SaIz^bildende Gruppe enthalten, für die Behandlung von Lebererkrankungen·
Die Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf die Anwendung von Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Pheüylrest darstellt, substituiert durch Halogen, beispielsweise Fluor, eine Di-nieder-Alkylamino-, beispielsweise Dimethylaminogruppe, nieder-Alkoxygruppe, beispielsweise Methoxygruppe, oder einen Halogen-nieder-alkyl-, beispielsweise Trifluormethylrest; oder einen Pyridyl-, beispielsweise 2-Pyridylrest; Rg bedeutet ein Wasserstoffatom; einen Phenylrest, wahlweise substituiert durch Halogen, beispielsweise Fluor; einen nieder-Alkyl-, beispielsweise Methylrest; einen Benzoylrest, der durch eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe substituiert ist; eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 9 Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise Isopropoxycarbonyl- oder n-Octyloxycarbonylgruppe; A steht für einen nieder-Alkylen- oder nieder-Alkenylenrest, von denen jeder die Schwefelatome durch von 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, beispielsweise Ethylen-, 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen-
62 628 11 - 36 -
oder Vinylenrest; und η ist 0, und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, für die Behandlung von Lebererkrankungen«
Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Präparate, die Ketenthioacetale der Formel I enthalten, worin R1 einen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, Rg ein Wasserstoffatom, einen wahlweise substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen Heteroarylrest, einen Acylrest, eine Gruppe der
Formel -S(O)-R , worin m Ö, 1 oder 2 und R0 ein wahlweise m α "— a
substituierter Kohlenwasserstoffrest ist oder eine wahlweise funktionell modifizierte Sulfogruppe bedeutet, darstellt, A einen wahlweise substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und η 0 oder 1 darstellt, und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, mit dem Vorbehalt, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen-, 2-Phenyl- oder 2-nieder-Alkyl-1,3"-propylenrest, wenn R- und R« dieselben sind und jeder einen Phenylrest darstellt, wahlweise in 4-Stellung substituiert durch eine Hydroxy-, nieder-Alkoxy-, wahlweise substituiert durch eine nieder-Alkoxy- oder Di-substituierte Aminogruppe und η 0 ist, mit dem weiteren Vorbehalt, daß A anders als ein 3-Pyridylvinylenrest ist, wenn R1 einen 3-Pyridylrest darstellt, Rx ein Wasserstoffatom darstellt und η 0 ist, und mit dem dritten Vorbehalt, daß A anders als ein Phenylviiiylenrest ist, wenn R1 einen Phenylrest darstellt, Rp einen Benzoylrest darstellt und η 0 ist»
Die Erfindung bezieht sich besonders auf pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten^ worin R1 einen monozyklischen oder polyzyklischen Arylrest darstellt, der bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt, und der wahlweise
, 62 628 11
substituiert ist durch eine Hydroxy-, nieder-Alkoxy-, Carboxy-nieder-alkoxy-, nieder-Alkoxycarbonyl-niederalkoxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Halogen-nieder-alkoxy-, Sulfo-nieder-alkoxy-, Hydroxy-nieder-alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanoyloxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkanoyloxygruppe, einen Alkylreat, der bis zu 20 Kohlenstoffetome besitzt, einen nieder-Alkylrest, der durch eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxy- oder Di-nieder-Alkylaminogruppe substituiert ist, einen nieder-Alkanoylrest, eine Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Di-nieder-alkylaminogruppe, einen Phenylrest, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe Halogen und/oder eine Nitrogruppe, eine Amino-, nieder-Alkylamino-*, Di-nieder-Alkylamino-, nieder-Alkylenamxnogruppe, eine nieder-Alkylenaminogruppe, die durchwein wahlweise nieder-alkylier*- tes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, eine nieder-Alkanoylamino- und/oder Carboxy-nieder-alkanoylaminogruppe, oder R- bedeutet einen monozyklischen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthält, oder ein bizyklischer Heteroarylrest, der aus einem 5-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglieder besitzt,und einem ankondensierten Benzenring besteht, oder der aus einem 6-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der ein oder zwei Stickstoffatome als Ringglieder besitzt, und einem ankondensierten Benzenring besteht, die Heteroarylreste sind durch ein Ringkohlenatoffatom an-vdas Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden und sind wahlweise substituiert durch eine
62 628 11
Hydroxy-, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest, Halogen-nieder-alkylrest und/oder eine Mtrogruppe; R2 hat die Bedeutung von R1 und steht für ein Wasserstoffatomj einen nieder-Alkyl-, nieder»Alkenyl~ oder nieder» Alkinylrest, Jeder wahlweise substituiert durch eine Hydroxylgruppe, nieder»Alkanoyloxygruppe, Benzoyloxygruppe, wahlweise substituiert durch eine Nitrogruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest und/oder eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxygruppe, nieder-Alkenyloxygruppe, nieder-Alkyl thiogruppe , Phenylthiogruppe, nieder-Alkylsulfinylgruppe, Phenylsulfinylgruppe, nieder-Alkylsulfonylgruppe, Nitro-, Carboxyl-, Cyangruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoyl-, Amino-, nieder-Alkylamino-, Amino-nieder-alkylaminogruppe, worin die terminale Aminogruppe wahlweise substituiert ist durch einen nieder-Alkyl-, nieder-Alkylen- oder nieder-Alkylenrest, der durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist j eine Di-nieder-alkylaminogruppe, nieder-Alkylenaminogruppe oder eine nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist j einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-nieder-alkylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, eine Carboxyl- oder nieder-Alkoxycarbonylgruppe ; einen Phenyl-nieder-alkyirest, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen oder eine' .JTitrogruppe; einen Furyl-, fhienyl- oder Pyridyl-nieder-alkyirest, Jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine niederMlkoxygruppe, Halogen oder einen Halogen-nieder-alkylrest;'\;.;e$^n':ii^e;dey«Alkeno-·. ylrest, wahlweise substituiert durch ein© Hydroxygruppe? Halogen,· . eine nieder^Alkoxygruppe,: -;Carboxyigruppe9; Meder»A3,koxy<»^ carbonylgrupp® s Gyangruppe und/oder einen Pheaylr©st 9 wahl»>
62 628 11
. - 39 -
weise substituiert durch einen nieder-Alkylrest; Cycloalkanoylrest; Benzoyl- oder Naphthoylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxygruppe, Aminogruppe, nieder-Alkylaminogruppe, Di-nieder-Alkylaminogruppe, nieder-Alkanoylgruppe, Carboxylgruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Garbamoyl- und/ oder Nitrogruppe; einen Phenyl-nieder-alkanoylrest; einen Puroyl- oder Thenoylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen; einen Pyridoylrest, wahlweise substituiert durch eine Hydroxy-, nieder-Alkoxygruppe, einen Halogen-nieder-alkylrest und/oder eine Cyangruppe; einen Thioacylrest der Formel IU-C(«)- oder einen Iminoacylreet der Formel R^CCssNR^)-, worin R^ ein Wasserstoffatom, ein nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-nie&eralkylrest ist, und worin R^ ein nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest ist; eine Carboxylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt; Cyangruppe, wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe, die durch einen nieder-Alkylenrest, nieder-Alkenylrest, nieder-Alkanoyl*· oder Benzoylrest substituiert ist; eine Thiocarbamoylgruppe, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkyl enrest; eine nieder-Alkyl thio-, Phenyl thio-, Phenyl·* nieder-alkylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenyl-nieder-alkylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenyl-nieder-alkylsulfonylgruppe, worin die Phenylreste wahlweise substituiert sind durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen und/oder eine Nitrogruppe; Sulfogruppe; nieder-Alkylsulfonylgruppe; Phenyl-niederalkylsulfonylgruppe oder eine wahlweise nieder-alkylierte
62 628 11 - 40 -
oder phenylierte Aminosulfonylgruppej A bedeutet einen nieder-Alkylen-, nieder-Alkyliden- oder nieder-Alkenylrest, von denen jeder die Schwefelatome durch von 1 bis 5 Kohlenstoff atome trennt, und von denen jeder wahlweise substituiert ist durch eine Oxo-gruppe, Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanoyloxy-, Halogen-nieder-alkanoyloxy-, Benzoyloxygruppe, wahlweise substituiert durch eine Nitrogruppe, einen nieder-Alkylrest und/oder eine nieder-Alkoxygruppe, eine nieder-Alkoxygruppe, Phenyl-nieder-alkoxygruppe, wahlweise im Phenylrest substituiert durch eine Hitrogruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest und/oder eine nieder-Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, wahlweise substituiert durch eine Hitrogruppe, einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe und/oder Halogen, eine nieder-Alkylthio-, Phenylthio-, Phenyl-nieder-alkylthio-, Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonyl-, Cyangruppe, wahlweise mono- oder di-niederalkylierte Carbamoylgruppe, eine Amino-, nieder-Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkylenamino-, Anilino-, Phenyl-nieder-alkylamino-, nieder-Alkanoylamino-, nieder-Alkansulfonylamino- und Benzensulfonylaminogruppe, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen, einen Gycloalkylrest, eine Nitrogruppe oder einen Phenylrest, der wahlweise substituiert ist durch eine Hy» droxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest, eine Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonyl·» oder Dinieder-alkylaminogruppe; und η bedeutet 0 oder 1S und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen 7erbindungen9 die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, mit dem Vorbehalt, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen«», 2-Phenyl« oder 2-aieder-' Alkyl»1,3-propylenrest, wenn H^ und Eg dieselben sind und jeder einen Phenylrest darstellt, wahlweise in 4«Stellung substituiert durch eine Hydroxy»?' nieder^Älkoxj^s wahlweise
62 628 11
substituiert durch eine nieder-Alkoxy« oder di~substituierte Aminogruppe, und η 0 ist, und mit dem weiteren Vorbehalt, daß A anders als ein Phenylvinylenrest ist, wenn R^ einen Phenylrest darstellt, R2 ein®n Benaoylrest darstellt und η 0 ist.
Die Erfindung bezieht sich hauptsächlich auf pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten, worin R- einen Phenyl- oder Baphthylrest darstellt, ;jeder wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Carboxy»nieder»alkoxy-, Di-nieder-alkylaminonieder-alkoxy», Sulfo-nieder»alko2cy-, Hydroxy-niederalkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanoyloxygruppe, Dinieder-alkylamino~nieder-alkanoyloxygruppe, einen Alkylrest, der bis zu 14 Kohlenstoffatome besitzt, Halogen-niederalkylrest, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest, nieder-Alkanoylrest, eine Carboxylgruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine Amino-, nieder-Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkylenamino- und nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, eine Alkanoylamino- und/oder Carboxy-nieder-Alkanoylaminogruppe; oder bedeutet einen Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxyzolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzoxyzolyl- oder Ohinolinylrest, vorerwähnte Heteroarylreste sind durch ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden und wahlweise substituiert durch eine Hydrosygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, ni@der=»Alkylrest oder einen Halogen-nieder« alkylrest; Rg hat die Bedeutung von E^ oder bedeutet ein Wasserstoffatornj einen nieder-Alkylrest; Hydroxy-nieder-
62 628 11
".· - 42 - '
Älkylrestj Halogen-nieder-Alkylrest; nieder-Alkoxy-niederalkylrest; nieder-Alkylthio-nieder-alkylrest; Phenylthionieder-alkylrest; Phenylsulfinyl-nieder-alkylrest; nieder» Alkyl sulfonyl -nieder-alkylre st; Carboxy-nleder-alkylrest; nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkylrest; einen wahlweise mono- öder di-nieder~alkylierten Carbamoyl-nleder-alkylrest; Di-nieder-alkylamino~nieder»alkylrest; nieder-Alkylenaminonieder-alkylrest, worin der nieder-Alkylenrest wahlweise durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist; einen Amino-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest, worin die terminale Aminogruppe wahlweise durch einen nieder-Alkylrest oder nieder-Alkylenrest substituiert ist, der wahlweise durch ein wahlweise niederalkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom öder Schwefelatom unterbrochen ist; einen nieder-Alkenylrestj Cycloalkylrest; einen Phenyl-nieder-alkylrest, wahlweise durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoacygruppe oder Halogen; einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridylnieder-alkylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen; einen nieder-Alkanoylrest, wahlweise substituiert durch Halogen, eine Carboxylgruppe, Gyangruppe und/oder einen Phenylrest; einen Benzoylrest, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxy«, Di-niederalkylamino-, nieder-Alkanoylamino-, Carboxyl- und/oder wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carboxylgruppe; Phenyl-nieder-alkanoylrest; einen Thioacylrest der Formel R^-C(*S), worin R- einen nieder-Alkyl* oder Phenylrest darstellt; eine Carboxylgruppe; eine Alköxycarbonylgruppe, die bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt; eine Cyangruppej eine wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe, die durch einen nieder-
62 628 11
... - 43 - . . :
Alkylen- oder nieder-Alkenylrest substituiert ist; eine Thiocarbamoylgruppe, wahlweise durch einen nieder-Alkylrest substituiert; eine nieder-AlkylthiO"·, Phenylthlo-, Phenylnieder-alkylthio-, Phenylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe, worin die Phenylreste wahlweise durch einen nieder-Alkylrest oder Halogenrest substituiert sind j eine Sulfogruppe oder wahlweise nieder-alkylierte oder phenylierte Aminosulfonylgruppe; A bedeutet einen nieder-Alkylen-, nieder-Alkenylen- oder nieder-Alkylidenrest, von denen Jeder die Schwefelatome durch von 1 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, und von denen jeder wahlweise substituiert ist durch eine Qxögruppe, Hydroxygruppe, nieder-Alkanoyloxygruppe, Halogen-nieder-alkanoyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Carboxyl-, Cyan- oder wahlweise mono- oder dinieder-alkylierte Carbamoylgruppe; und η ist 0 oder 1, und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die Salz-bildende Gruppen enthalten, mit dem Vorbehalt, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen- oder 2-nieder-Alkyl-1,3-propylenrest, wenn R1 und R2 dieselben sind und jeder einen Phenylrest darstellt, der wahlweise in 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe oder nieder-Alkoxygruppe substituiert ist, die wahlweise durch eine disubstituierte Aminogruppe substituiert ist, und wenn η 0 ist·
Die Erfindung bezieht sich ganz besonders auf pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten, worin R^ einen Phenylrest bedeutet, wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, Carboxy»nieder-alkoxy-, beispielsweise Carboxymethoxygruppe, Sulfo-nieder-alkoxy», beispielsweise 2-Sulfoethoxygruppe, Di~nieder^alkylamino«»nieder*alkoxy->,
62 628 11
beispielsweise 2-Dimethylaminoethoxygruppe, Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor, nieder-Alkanoyl-, beispielsweise Valeroylgruppe, nieder-Alkylrest, beispielsweise Methylrest, einen Halogen-nieder-alkyl», beispielsweise Trifluormethylrest, eine Carboxyl-, Amino·», Di»nieder-»alkylamino-, beispielsweise Dimethylaminogruppe, 4»nieder-Alkylpiperazino-, beispielsweise 4-Methyl-piperazinogruppe, nieder-Alkanoylamino«», beispielsweise Acetylaminogruppe und/oder Carboxyl-nieder-Alkanoylamino, beispielsweise Succinylaminogruppej einen Pyridylrest, beispielsweise 2» oder 3~Pyridylrest; oder einen Thienylrest, beispielsweise einen 2-Thienylrestj R2 steht für ein Wasserstoffatom; einen Phenylrest, wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, beispielsweise Methoxygruppe, Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor, eine Haiogennieder-Alkyl-, beispielsweise Trifluormethylgruppe, und/oder Di-nieder-alkylamino-, beispielsweise Dimethylaminogruppe; einen nieder-Alkyl-, beispielsweise Methylrest; einen HaIogen-nieder-alkyl-, beispielsweise Trifluormethylrest; einen Carboxy-nieder-alkyl-, beispielsweise Carboxymethylgruppe; nieder-A-lkoxycarbonyl-nieder-alkyl-, beispielsweise Ethoxycarbonylmethylrest; einen Di-nieder-alkylamino-niederalkyl-, beispielsweise Dimethylaminomethylrest; 2-Dimethyl» aminoethyl- oder Methyl-isopropylaminomethylrest; einen nieder-Alkylrest, der durch eine nieder-Alkylenamixiogruppe substituiert ist und der durch ein wahlweise nieder^alky·» liertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, beispielsweise Pyrrolidinomethyl-» oder Morpholinomethylrest; einen Phenyl-nieder^slkyl-s, beispielsweise Benzylrestj einen nieder^Alkanoyl-s, weise Acetylrest; einen Benzoylrest, der durch, eine gruppe oder nieder-Alkoxygrupp®, beispielsweise Jfettnoxy=
62 628 11
gruppe, substituiert ist; eine Alfcoxycarbonylgruppe, die bis zu 9 Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise Methoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder n-Octyloxycarbonylgruppe; eine Cyan- oder Di-nieder~alkylaminosulfonyl~, beispielsweise Dimethylaminosulfonylgruppej A bedeutet einen nieder-Alkylen- oder nieder-Alkenylenrest, von denen Jeder die Schwefelatome durch von 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, beispielsweise Ethylen-, 1,2-Propylen- oder 1,4-Butylenrest, von denen jeder wahlweise durch eine Oxo- oder Hydroxygruppe substituiert ist, oder ein Vinylenrest; und η ist O oder 1, und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, mit dem Vorbehalt, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen- oder 2-nieder-Alkyl-1,3-propylenrest, wenn R- und R« dieselben sind und jeder einen Phenylrest bedeutet, der wahlweise in 4-Stellung durch eine Hydroxy- oder nieder-Alkoxygruppe substituiert ist, und wenn η 0 ist·
Die Erfindung bezieht sich besonders auf pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten, worin R- einen Phenylrest bedeutet, der durch Halogen, beispielsweise Fluor, eine Di-nieder-alkylamino-, beispielsweise Dirne thylaminogruppe, eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, oder einen Halogen-nieder-alkylrest-, beispielsweise Trifluormethylrest, substituiert ist; oder einen Pyridyl-, beispielsweise 2-Pyridylrest; R„ bedeutet ein Wasserstoffatom; einen Phenylrest, wahlweise substituiert durch Halogen, beispielsweise Fluor; einen nieder-Alkylrest, beispielsweise Methylrest; einen Benzoylrest, der durch eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, substituiert ist; eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 9 Kohlenstoffe atome besitzt, beispielsweise Isopropoxycarbonyl- oder
62 628 11
n-Octyloxycarbonylgruppej A bedeutet einen nieder-Alkylen- oder nieder-Alkenylenrest, von denen Jeder die Schwefelatome durch von 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, beispielsweise Ethylen-, 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen- oder Vinylenrest; und η ist 0, und pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten·
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf neuartige Verbindungen der Formel 1, worin IL einen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, Ro bedeutet einen substituierten Phenylrest, einen wahlweise substituierten polyzyklischen Arylrest, einen monozyklischen Heteroarylrest, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom enthält, einen bizyklischen Heteroarylrest, einen wahlweise substituierten aliphatischen» cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-niederaiiphatischen, aromatisch-nieder-aliphatischen oder heteroaromatisch-nieder-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Gruppe der Formel -S(O) -R, worin m O, 1 oder 2 ist, und worin R„ ein wahlweise substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, den Acyirest einer wahlweise substituierten niederaliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatischnieder-aliphatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, Thiocarbonsäure oder Iminocarbonsäure, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxygruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, die wahlweise durch einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkylenrest substituiert ist, oder eine wahlweise funktionell modifizierte SuIfogruppe, A bedeutet einen wahlweise substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und η ist O oder 1j oder worin R1 einen Phenylrest bedeutet, der durch eine wahlweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe disubstituiert ist, R„ steht für ein Wasser»
62 628 11
stoffatom und A und η haben die oben gegebene Bedeutung, mit dem Vorbehalt, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen-, 2-Phenyl- oder 2-nieder~Alkyl-1,3-propylenrest oder eine Oxalylgruppe, wenn R1 und R2 dieselben sind und jeder einen Phenylrest bedeutet, der in der 4~Stellung durch eine Hydroxyoder nieder-Alkoxygruppe substituiert ist, die wahlweise durch eine disubstituierte Amino- oder nieder-Alkoxygruppe substituiert ist, und η 0 ist, daß A anders ist als ein Carboxymethylen- oder nieder-Alkoxycarbonylmethylenrest, wenn R1 einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, R2 eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen-, Dibenzoylvinylen- oder 2-Phenyl-2-tert-butylethylidenrest, wenn R1 einen Phenylrest bedeutet, R2 einen Methyl-, tert-Butyl- oder Phenylthiomethylreet bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein 1-(2-ToIyI)-2-(4-methoxyphenyl)-vinylenrest, wenn R1 einen 2-Tolylrest bedeutet, R2 einen 4-Methoxyphenylrest bedeutet und η O ist, daß A anders ist als ein mono- oder disubstituierter Vinylen-, 2,2-disubstituierter Ethyliden- oder 1,1-disubstituierter 2-Oxoethylenrest, wenn R1 einen Phenylrest bedeutet, der in der 4-Stellung wahlweise durch Fluor oder Brom substituiert ist, und R2 eine Benzoylgruppe, die wahlweise in 4-Stellung durch Fluor oder Brom substituiert ist, oder eine Formyl- oder Acetylgruppe bedeutet und η O ist, daß A anders ist als ein wahlweise methyl-veresterter i-Phenyl-i-carboxyethyliden- oder anders als ein i-P.henyl-2-methoxycarbonylvinylenrest, wenn R1 einen Phenylrest bedeutet, R2 eine Carboxyl- oder Methoxycarbonylgruppe bedeutet und η O ist, daß A anders ist als ein raono- oder disubstituierter Vinylen- oder Tetramethylethylenrest, wenn R1 einen Phenylrest bedeutet, der in 4-Stellung wahl*» weise durch Chlor oder einen Methylrest substituiert ist,
62 628 11
R2 eine Thioformyl-, Thioacetyl«, Phenylthiocarbonylgruppe, einen Methylinimomethylrest, eine N-Phenylcarbamoyl~ oder wahlweise substituierte Thiocarbamoylgruppe bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein Ethylenrest, wenn R1 einen Phenyl- oder 2-Pyridylrest bedeutet, R« eine Benzoylgruppe bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein 1,3~Propylenrest, wenn R- einen 2-Pyridylrest bedeutet, R« einen Isobutyryl- oder 3~Methylbutyrylrest bedeutet und η 0 ist, und daß A anders als ein Ethylenrest ist, wenn R1 einen Phenylrest bedeutet, Rg eine Phenylsulfonyl-, Methylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe bedeutet und η 0 ist, Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten und verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung bezieht sich besonders auf Verbindungen der Formel I, worin R1 einen monozyklischen oder polyzyklischen Arylrest, der bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt, bedeutet, und der wahlweise substituiert ist durch eine Hydroxy-, nieder-Alkoxy-, Carboxy-nieder-alkoxy-, nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkoxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Halogen-nieder'-alkoxy-, SuIfo-nieder-alkoxy-, Hydroxy-nie» der-alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanoyloxy-, Dinieder-alkylamino-nieder-alkanoyloxygruppe, einen Alkylrest, der bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt, einen nieder-Alkylrest, der durch eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxy- oder Di-nieder-Alkylaminogruppe substituiert ist, eine nieder-Alkanoylgruppe, Carboxylgruppe, nieder» Alkoxycarbonylgruppe, die wahlweise durch eine Di-nieder» alkylaminogruppe substituiert ist, einen Phenylrest, der wahlweise durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen und/oder eine ETitrogruppe substituiert ist» eine Bltrogruppe, Aminogruppe, nieder-Alkylaisino-s, Di•»nie=» der-alkylamino-, nieder-Alkylenaminogruppe, eine nieder-
62 628 11
Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, eine nieder-Alkanoylamino- und/oder Carboxy-nieder-alkanoylaminogruppej oder R1 bedeutet einen monozyklischen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der aus einem 5-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom als Ringglieder besitzt, und einem ankondensierten Benzenring besteht, oder aus einem 6-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der ein oder zwei Stickstoffatome als Ringglieder enthält, und einem ankondensierten Benzenring, die Heteroarylreste sind durch ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden und sind wahlweise durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest, Halogen-nieder-alkylrest und/oder eine Nitrogruppe substituiert; R« bedeutet einen Naphthylrest; einen Phenyl- oder Naphthylrest, jeder substituiert durch eine Hydroxy-, nieder-Alkoxy-, Cärboxy-nieder-alkoxy-, nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkoxy-, Di-nieder-alkylaminonieder-alkoxy-, Halogen-nieder-alkoxy-, Sulfo-nieder-alkoxy-, Hydroxy-nieder-alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkynoyloxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkynoyloxygruppe, einen Alkylrest, der bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt, einen nieder-Alkylrest, der durch eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxy- oder Di-nieder-alkylaminogruppe substituiert ist, einen nieder-Alkanoylrest, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, die wahlweise durch eine Di-nieder-alkylaminogruppe substituiert ist, einen Phenylrest, der wahlweise durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen und/oder eine Nitrogruppe substituiert ist, eine Aminogruppe, nieder-Alkylaminogruppe, Di-nieder-alkylamino·"
62 628 11 - 50 -
gruppe, nieder-Alkylenaminogruppe, eine nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertee Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, und/oder eine nieder-Alkanoylaminogruppe; einen monozyklisehen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom enthält, oder einen bizyklischen Heteroarylrest, der aus einem 5-gliedrigen Heteroarylrest mit aromatischem Charakter, der zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom als Ringglieder besitzt, und einem ankondensierten Benzenring, oder der aus einem 6-gliedrigen Heterocyclus mit aromatischem Charakter, der ein oder zwei Stickstoffatome als Ringglieder enthält, und einem ankondensiertem Benzenring besteht, die Heteroarylreste sind durch ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden und sind wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest, Halogen-nieder-Alkylrest und/oder eine Nitrogruppej einen nieder-Alkylrest, nieder-Alkinylrest, jeder wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkanoyloxygruppe, Benzoyloxygruppe, wahlweise substituiert durch eine Hitrogruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest und/oder eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxygruppe, nieder-Alkenyloxygruppe, nieder-Alkylthio-, Phenylthio-, nieder-Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonylgruppe, eine Hitro-, Carboxyl-, Cyangruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine wahlweise substituierte mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe, Aminogruppe, nieder-Alkylaminogruppe, eine Amino-nieder-alkylaminogruppe, worin die terminale Aminogruppe wahlweise durch einen nieder-Alkylrest, nieder-Alkylenrest oder einen nieder-Alkylenrest substituiert ist,
62 628 11
der durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, eine Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkylenamino- oder nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise niederalkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist; einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl -nieder-alkylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxy-, Carboxyl- oder nieder-Alkoxycarbonylgruppe; einen Phenyl-nieder-alkylrest, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, Halogen, nieder-Alkoxy- oder Nitrogruppe; einen Puryl-, Thienyl- oder Pyridyl-nieder-alkylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen oder einen Halogen-niederalkylrest; eine nieder-Alkylthio-, Phenylthio-, Phenyl-nieder-alkylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenyl-nieder-alkylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenylnieder-alkylsulfonylgruppe, worin die Phenylreste wahlweise durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe, Halogen und/oder eine Nitrpgruppe substituiert sind; einen nieder-Alkanoylrest, wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, Cyangruppe und/oder einen Phenylrest, der wahlweise durch einen nieder-Alkylrest substituiert ist; einen Cycloalkanoylrest; einen Benzoyl- oder Naphthoylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxy-, Amino-, nieder-Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkanoylamino-, Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonyl-, wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoyl- und/oder eine Nitrogruppe; einen Phenyl-nieder-alkanoylrest; einen Puroyl- oder Thenoylrest, jeder wahlweise substituiert durch
62 628 11 - 52 -
einen nieder-Alkylrest oder Halogeni einen Pyridoylrest, wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, nieder·» Alkoxygruppe, einen Halogen-nieder-alkylrest und/oder eine Cyangruppej einen Thioacylrest der Pormel R^-O(=S)- oder einen Iminoacylrest der Pormel R^-C(»NR^)-, worin R- ein Wasserstoffatom, ein nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenylnieder-alkylrest ist, und worin R, ein nieder-Alkyl-, Phenyl» oder Phenyl-nieder-alkylrest istj eine Carboxylgruppe} eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt; eine wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe, die durch einen nieder-Alkylen-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkanoyl- oder einen Benzoylrest substituiert ist; eine Thiοcarbamoylgruppe, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkylenrest; eine Sulfogruppej eine nieder-Alkoxy» sulfonylgruppej eine Phenyl-nieder-alkoxysulfonyl- oder eine wahlweise nieder-alkylierte oder phenylierte Aminosulfonylgruppe; A bedeutet einen nieder-Alkylen-, nieder-Alkyliden- oder nieder-Alkenylenreet, von denen Jeder die Schwefelatome durch von 1 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, und von denen jeder wahlweise substituiert ist durch eine Oxogruppe, Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanoyloxygruppe, Halogen-nieder-alkanoylgruppe, Benzoyloxygruppe, wahlweise substituiert durch eine Kitrogruppe, einen nieder™ Alkylrest und/oder nieder-Alkoxygruppe, eine nieaer-Alkoxy» gruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, die im Phenylrest wahlweise durch eine Hitrogruppe, Halogen- einen nieder-:- Alkylrest und/oder eine nieder-Alkoxygruppe substituiert ist, eine Phenoxygruppe, wahlweise substituiert durch eine Nitrogruppe, einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe und/oder Halogen, eine nieder-Allcylt.bJLögruppe». Phenyl«
62 628 11
thiogruppe, Phenyl-nieder-alkylthiogruppe, Carboxylgruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, Cyangruppe, eine wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe, eine Amino-, nieder-Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkylenamino-, nieder-Alkenylamino-, Anilino-, Phenyl-nieder-alkylamino-, nieder-Alkanoylamino-, nieder-Alkansulfonylaminogruppe, eine Benzensulfonylaminogruppe, wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen, ein Cycloalkylrest, eine Nitrogruppe oder einen Phenylrest, der wahlweise durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkylrest, eine Carboxylgruppe, nieder-Alkoxycarbonyl- oder Di-nieder-alkylaminogruppe substituiert ist; und η bedeutet 0 oder 1; oder worin R-. einen Phenylrest, der durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Carboxynieder-Alkoxygruppe, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxygruppe, Sulfo-nieder-alkoxygruppe und/oder Halogen substituiert ist, bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und A und η die oben gegebene Bedeutung haben, mit dem Vorbehalt, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen-, 2-Phenyl- oder 2-nieder-Alkyl-1,3-propylenrest oder Oxalylrest, wenn R. und H« dieselben sind und jeder einen Phenylrest bedeutet, der in 4-Stellung durch eine Hydroxy- oder nieder-Alkoxygruppe, wahlweise substituiert durch eine disubstituierte Amino- oder nieder-Alkoxygruppe, substituiert ist, und η 0 ist, daß A anders ist als ein Carboxymethylen- oder nieder-Alkoxycarbonylmethylenrest, wenn R- einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, Rg eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder wahlweise substituierte Carbamoylgruppe bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen oder 2-Phenyl-tertbutylethylidenrest, wenn R^ einen Phenylrest bedeutet, R2 einen Methyl-, tert-Butyl- oder Phenylthiomethylrest bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein 1-(2-ToIyI)-2^-
62 628 11
(4-methoxy-phenyl)-vinylenrest, wenn R- einen 2-Tolylrest bedeutet, R2 eine Methoxygruppe bedeutet und n 0 ist, daß A anders ist als ein mono- oder di-substituierter Vinylenrest, wie oben dargestellt, ein 2,2-disubstituierter Ethylidenrest oder 1,1-disubstituierter 2-Oxoethylenrest, wie oben dargestellt, wenn R.. einen Phenylrest, der in 4-Stellung wahlweise durch Fluor oder Brom substituiert ist, darstellt und R2 einen Benzoylrest, der in 4-Stellung wahlweise durch Fluor oder Brom substituiert ist, oder einen Formyl- oder Acetylrest darstellt und η 0 ist, daß A anders ist als ein wahlweise methylveresterter 1-Phenyl-i-carboxyethylidenrest oder anders als ein 1-Phenyl-2-methoxycarbonylvinylenrest, wenn R- einen Phenylrest bedeutet, R2 eine Carboxyl- oder Methoxycarbonylgruppe bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein mono- oder disubstituierter Vinylenrest, wie oben dargestellt, oder ein Tetramethylethylenrest, wenn R- einen Phenylrest bedeutet, der in 4-Stellung wahlweise durch Chlor oder einen Methylrest substituiert ist, R2 eine Thioformyl-, Thioacetylrest, eine Phenylthiocarbonylgruppe, einen Phenyliminomethylrest, Methyliminomethylrest oder eine Thiocarbamoylgruppe, die wahlweise substituiert ist, wie oben dargestellt, bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein Ethylenrest, wenn R1 einen Phenyl- oder 2-Pyridylrest bedeutet, R2 einen Benzoylrest bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein 1,3-Propylenrest, wenn R^ einen 2-Pyridylrest bedeutet, R2 einen Isobutyryl- oder 3-Methylbutyrylrest darstellt und η 0 ist, und daß A anders ist als ein Ethylenrest, wenn R- einen Phenylrest bedeutet, R2 eine Phenylsulfonyl-, Methylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe bedeutet und η 0 ist, Salsse von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung«
62 628 11
Die Erfindung bezieht sich hauptsächlich auf Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, Jeder wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxy-, Carboxy-nieder-alkoxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Sulfo-nieder-alkoxy-, Hydroxy-niederalkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanoyloxy-, Di-niederalkylamino-nieder-alkanoyloxygruppe, einen Alkylrest, der bis zu 14 Kohlenstoffatome besitzt, einen Halogen-nieder-Alkylrest, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest, nieder-Alkanoylrest, eine Carboxylgruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine Amino-, nieder-Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkylenaminpgruppe, eine nieder-Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrachen ist, eine nieder-Alkanoylamino* und/oder Carboxy-niederalkanoylaminogruppe; oder R1 bedeutet einen Furyl-* Thienyl-> Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl·-, Isoxazolyl-, Ihiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzo- l· furanyl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- oder Chinolinylrest, vorerwähnte Heteroärylreste sind durch ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden und wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxygruppe, Halogen, einen nieder-Alkyl und/oder Halogen-nieder-alkylrest; Rg bedeutet einen PhenyXrest, der durch eine Hydroxygruppe, nieder-Alkoxy-, Qarboacy-niederalkoxy-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Sulfo-niederalkoxy-, Hydroxy-nieder-alkoxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkanoyloxygruppe, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkanoyloxygruppe, einen Alkylrest, der bis zu 14 Kohlenstoffatome besitzt, einen Halogen-nieder-alkylrest, Di-nieder-alkylaminonieder-alkylrest, nieder-Alkanoylrest, eine Carboxylgruppe, nieder-Alkoxycarbonylgruppe, Aminogruppe, nieder-Alkylamino-,
62 628 11 - 56-
Di-nieder-alkylamino», nieder«»Alkylenarain©gruppes eine nie™ der~Alkylenaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-aXkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoff atom oder Schwefel·=» atom unterbrochen ist» und/oder eine Alkanoylaminogruppe substituiert ist ι oder Rg bedeutet einen Furyl-, Pyrazolyl-S Imidazolyi-, Oxazolyl-8 Isoxassolyl-, Pyridyl-j, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Benzimidaaolyl·», Benzofuranyl~s Benzothionyl«,, Benzoxyzolyl~9 Benaothiazolyl- oder Ohinolinylresty vorerwähnte Heteroarylreste sind durch ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden und wahlweise durch eine Hydroxygruppe, nieder«"Alkos:ygrupp0s Halogen, einen nieder-Alkyl«· und/oder einen Halogen-nieder-Alkylrest substituiert j einen nieder-Alkylrest; einen Hydroxy-nieder-» alkylrest; einen Halogen°nieder~alkylreBt| einen nieder»» Alkoxy-nieder-alkylrestj einen nieder-Alkylthio-nieder-Alkyl«» rest; einen Phenyl-thio-nieder-alkylrestι einen Phenyleul« finyl-nieder-alkylrest; einen nieder-Alkyl sulfonyl "»nieder» alkylrest j einen Carboxy-nieder-alkylrestj einen nieder-» Alkoxycarbonyl"»nieder~alkylrestj einen wahlweise mono- oder di»nieder-alkylierten Carbamoyi-nieder»alkyir®st| einen Di=- nieder-Alkylamino-nieder-alkylrest; einen nieder^Alkylenamino-nieder^alkylrest, worin der nieder-Alkylenrest wahl=» weise durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist % einen Amino-nieder~alkylamino«-nieder-elkylrest, worin die terminale Aminogruppe wahlweise durch einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkylenrest substituiert ist oder einen nieder« Alkylenreet, der wahlweise durch ein wahlweise nied@r*»alky-° liertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist? einen nieder-Alkylrest* einen Cyclo-
62 628 11
alkylrest; einen Phenyl-nieder-alkylrest, der wahlweise durch einen nieder-Alkylrest, eine nieder-Alkoxygruppe oder Halogen substituiert ist; einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, jeder wahlweise substituiert durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen; eine nieder-Alkylthio-, Phenylthio-, Phenyl-nieder-alkyl thio-, Phenylsulfinyl-, nieder-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe, worin die Phenylreste wahlweise durch einen nieder-Alkylrest oder Halogen substituiert sind; einen nieder-Alkanoylrest, der wahlweise durch Halogen, eine Carboxylgruppe, Cyangruppe und/oder einen Phenylrest substituiert ist; einen Benzoylrest, der wahlweise durch einen nieder-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, Halogen, eine nieder-Alkoxygruppe, Di-nieder-alkylaminogruppe, nieder-Alkanoylaminogruppe, Carboxylgruppe und/oder eine wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe substituiert ist; einen Phenyl-nieder-alkanoylrest; einen Thioacylrest der Formel R--C(«S), worin IU einen nieder-Alkyl- oder Phenylrest bedeutet; eine Carboxylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 20 Kohlenstoffatome besitzt; eine wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe, die durch einen nieder-Alkylen- oder nieder-Alkenylrest substituiert ist; eine Sulfo- oder wahlweise nieder-alkylierte oder phenylierte Aminosulfonylgruppe; A bedeutet einen nieder-Alkylen-, nieder-Alkenylen- oder nieder-Alkylidenrest, von denen jeder die Schwefelatome durch von 1 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, und von denen jeder wahlweise durch eine Oxogruppe, Hydroxygruppe, nieder-Alkanoyloxygruppe, Halogen-nieder-alkanoyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe, die wahlweise durch einen nieder-Alkylrest substituiert ist, eine Carboxylgruppe, Cyan- oder wahlweise mono- oder di-nieder-alkylierte Carbamoylgruppe substituiert ist; und η ist 0 oder 1, oder worin
62 628 11
« 58 -
R1 einen Phenylrest, der durch. Hydroxygruppen disubstituiert ist, eine nieder-Alkoxygruppe oder Halogen bedeutet, Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und A und η die oben gegebene Bedeutung haben, mit dem Vorbehalt, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen-, 2-nieder-Alkyl-1,3-Propylen- oder Oxalylrest, wenn R.. und Rp dieselben sind und ;jeder einen Phenylrest bedeutet, der in 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe oder eine nieder-Alkoxygruppe, wahlweise substituiert durch eine disubstituierte Aminogruppe, substituiert ist, und η 0 ist, daß A anders ist als eine Carboxymethylengruppe, wenn R| einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, R2 eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder wahlweise substituierte Carbamoylgruppe bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein 1,3-Propylenrest, wenn R- einen Phenylrest bedeutet, R2 einen Methyl-, tert-Butyl- oder Phenylthiomethylrest bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein Vinylenrest, der wie oben dargestellt mono- oder disubstituiert ist, ein Ethylidenrest, der wie oben dargestellt 2,2-disubstituiert ist, oder ein 2-Oxoethylenrest, der wie oben dargestellt 1,1-disubstituiert ist, wenn R1 einen Phenylrest bedeutet, der in 4-Stellung durch Fluor oder Brom wahlweise substituiert ist, R2 einen Benzoylrest, der in 4-Stellung durch Fluor oder Brom wahlweise substituiert ist, bedeutet und η 0 ist, daß A anders ist als ein Vinylenrest, der wie oben dargestellt mono- oder disubstituiert ist, oder ein Tetramethylethylenrest, wenn .EL einen Phenylrest, der in 4-Stellung wahlweise durch Chlor oder einen Methylrest substituiert ist, bedeutet, R„ einen Thioacetylrest, eine Phenylthiocarbonyl- oder eine Thiocarbamoylgruppe, die wahlweise wie oben dargestellt substituiert ist, bedeutet und n. 0 1st, daß A anders ist als ein !Ethylenrest, wenn R1 einen Phenyl- oder 2-Pyridylrest bedeutet, R2 einen Benzoylrest bedeutet und η 0 ist s daß A anders
62 628 11
ist als ein 1,3-Propylenrest, wenn R1 einen 2-Pyridylrest bedeutet, R2 einen Isobutyryl- oder 3-Methylbutyrylrest bedeutet und η O ist, daß A anders ist als ein Ethylenrest, wenn R- einen Phenylrest bedeutet, R„ eine Phenylsulfonyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet und η O ist, Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung·
Die Erfindung bezieht sich vor allem auf Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Phenylrest bedeutet, der wahlweise substituiert ist durch eine Hydroxygruppe, eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe» eine Carboxy-niederalkoxy-, beispielsweise Carboxymethoxygruppe, eine Sulfonieder-alkoxy-, beispielsweise 2-Sulfoethoxygruppe, eine Dinieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, beispielsweise 2-Dimethylaminoethöxygruppe, Halogen, beispielsweise Fluor, oder Chlor, ein nieder-Alkanoyl-, beispielsweise Valeroylrest, ein nleder-Alkyl-, beispielsweise Methylrest, ein Halogen-niederalkyl-, beispielsweise Trifluormethylrest, eine Carboxylgruppe, Aminogruppe, Di-nieder-alkylamino-, beispielsweise Dirnethylaminogruppe, ein 4-nieder-Alkylpiperazino-, beispielsweise 4-Methyl-piperazinorest, eine Alkanoylamino-, beispielsweise Acetylaminogruppe, und/oder eine Carboxynieder-alkylamino-, beispielsweise Succinylaminogruppe; einen Pyridyl-, beispielsweise 2- oder 3-Pyridylrest; oder Thienyl-, beispielsweise 2-Thienylrest; R„ bedeutet ejlnen Phenylrest, der substituiert ist durch eine Hydroxygruppe, eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, eine Carboxy-nieder-alkoxy-, beispielsweise Carboxymethoxygruppe, Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor, einen Halogennieder-Alkyl-, beispielsweise Trifluormethylrest, eine Carboxylgruppe und/oder pi-nieder-Alkylamino-, beispielsweise
62 628 11 - 60 -
Dimethylaminogruppe; einen nieder-Alkyl-, beispielsweise Methylrest; einen Phenyl-nieder-alkyl-, beispielsweise Benzylrest; einen Halogen-nieder-alkylrest, beispielsweise Trifluormethylrest; einen Carboxy-nieder-alkyl«^ beispielsweise Carboxymethylrest; einen nieder-Alkoxycarbonyl-niederalkyl-, beispielsweise Ethoxycarbonylmethylrest; einen Dinieder-alkylamino-nieder-alkyl-, beispielsweise Dimethylaminomethyl-, 2-Diraeth.ylaminomethyl- oder läethyl-isopropyl« aminomethylrest; einen nieder-Alkylrest, der durch eine nieder-Alkyl enaminogruppe, die durch ein wahlweise nieder-alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, substituiert ist, beispielsweise ein Tyrrolidinomethyl- oder Morpholinomethylrestj einen Benzoylrest, der durch eine Hydroxygruppe oder nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, substituiert ist; eine Carboxylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 9 Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise Methoxycarbonyl», Isopropoxycarbonyl- oder n-Octyloxycarbonylgruppe; oder Di-niederalkylaminosulfonyl-, beispielsweise DimethylaminoBulfonylgruppe; A bedeutet einen nieder-Alkylen- oder nieder-Alkeny« lenrest, der die Schwefelatome durch von 2 bis 4 Kohlenstoff» atome trennt, beispielsweise einen Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylenrest, von denen jeder wahlweise durch eine Oxo- oder Hydroxygruppe substituiert ist, oder einen Vinylenrest; und η ist 0 oder 1, oder worin R- einen Phenylrest bedeutet, der durch eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, substituiert ist, R« ein Wasserstoffatom bedeutet und A und η die oben gegebene Bedeutung haben, mit dem Vorbehalt, daß A anders ist als ein 1,3-Propylen«·, 2-nieder·" Alkyl-1,3-propylen- oder Oxalylrest, wenn R^ und Rg diesel«» ben sind und jeder einen Phenylrest bedeutet, der in 4™· Stellung durch eine Hydroxy«· oder nieder-Alkoxygruppe sub«·
"628. ιι
etituiert ist,und η O ist, und daß A anders ist als ein 1,3-Propylenrest, wenn R1 einen Phenylrest bedeutet, R2 einen Methyl- oder tert-Butylrest bedeutet und η 0 ist, pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung·
Die Erfindung bezieht sich besonders auf Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Phenylrest, der durch Halogen, beispielsweise Fluor, oder einen Halogen-nieder-alkylrest, bei*»' spielsweise Trifluonaethylrest, substituiert ist; oder einen Pyridylrest, beispielsweise 2-Pyridylrest, bedeutet; R„ bedeutet einen Phenylrest, der durch Halogen, beispielsweise Fluor, substituiert ist; einen nieder-Alkyl-, beispielsweise Methylrest; einen Phenyl-nieder-alkyl-, beispielsweise Benzylrest; einen Benzoylrest, der durch eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, substituiert ist; oder eine Alkoxycarbonylgruppe, die bis zu 9 Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise eine Isopropoxycarbonyl- oder n-Octyloxycarbonylgruppe; A bedeutet einen nieder-Alkylen- oder Alkenylenrest, von denen jeder die Schwefelatome durch von 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, beispielsweise ein Ethylen-, 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen- oder Vinylenrest; und η ist 0; oder worin R- einen Phenylrest bedeutet, R„ einen Phenylrest, der durch eine Oi-nieder-alkylamino-, beispielsweise Dirnethylaminogruppe, substituiert ist, bedeutet, und A und η die oben gegebene Bedeutung haben; oder worin R1 einen Phenylrest, der durch eine nieder-Alkoxy-, beispielsweise Methoxygruppe, substituiert ist, Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und A und η die oben gegebene Bedeutung haben, pharmazeutisch duldbare Salze von solchen Verbindungen, die eine Salzbildende Gruppe enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung·
62 628 11 - 62 -
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Verfahren dargestellt«
Verbindungen der Ponael I und Salze von solchen Verbindungen, die eine Salz-bildende Gruppe besitzen, werden bei-» spielsweise hergestellt durch
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
R. S 5 ^A (II)
worin Rp- eine Abgangsgruppe bedeutet, IL ein Metallrest ist und A und η die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R1-CCeO)-R2 (III), worin R1 und Rp die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, oder
b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 0 ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
R1
worin Μ« ein Metallrest ist und R1 und Rp die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, mit einem Reagens, das für die Einführung des Restes A geeignet ist, oder
62 628 11 - 63 -
c) Behandlung einer Verbindung der Formel
H5-C-(T ^A (V)
2 I l\,/
*3 Ä3
worin einer der Reste X, und Xi eine Abgangsgruppe und der andere ein Wasserstoff atom ist, und R1, R0, A und η die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, oder
d) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 0 ist, Behandlung einer Verbindung der Formel
126 (VI)
mit einer Verbindung der Formel
C- A (VII)
worin einer der Reste Rg oder R~ eine Phosphoranylidengruppe und der andere ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, und worin R1, R2 und A die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, oder
e) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 0 ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel
62 628 11
G « C
worin X, ein® funktionell modifizierte Hydrossygruppa oder ein© ver@th.erte Slarkaptogrupp© ist,· T- den Rest Ε« bedeutet und Yg eine funktionell aiodifizierte Hydroxygrupps oder di« substituierte Aiisinogruppe ists oder worin I1 und Y9 zusammen eine Kohlenstoff «»Kohlenstoff •Bindung b®äeutems und X* ein® funktionell modifiziert© Hydroxygruppe ist, und E^ und Ig die unter formel I gegebene Bedeutung liabes^ Bait einer Di«
HS-A-SH
worin A die unter formel I gegebene Bedeutung hat«, ©der
f) für die Hersteilung einer Verbindung der Formel I, ?#orin η 0 ists Umsetzung ©ines litrils der Forael
1K
GH - OT
worin H^ und H^ die unter Formel I gegebene .Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel HS-A-SH (XX)-S worin A die unter Formel 1 gegebene Bedeutung-hats oder
g) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I5, worin η 0 ist, Behandlung eines Monothiocarbonate der Formel
(XI)
worin A die unter Formel I gegebene Bedeutung bat, mit einem Thioamid der Formel
CH - 0 - HH2 (ZII)
worin R1 und R2 die unter Formel I gegebene Bedeutung »eben, oder
h) Behandlung eines Carbeniurasalzes der Formel
R8 - C^ A X5 0 (XIII)
worin RQ eine veretherte Merkaptogruppe ist, X^® ein Anion ist und A die in Formel I gegebene Bedeutung hat, mit einer Methylenverbindung der Formel
R1 -CH2-R2 (IVc)
worin R1 und R2 die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, oder
i) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 0 ist, Zyklisierung einer Verbindung der Formel
62 628 11 - 66 -
ι1 s*
R5-C- G^ (XIV)
H S " Ζ
worin Z ein Rest ist, welcher durch Zyklisierung in den Rest A umgewandelt wird, und R1, Rg und A die in Formel I gegebene Bedeutung haben, oder
j) ftir die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 0 ist, Behandlung einer Verbindung der Formel
CH-CH^ ^A (XV)
*2 S
worin R1, R2 und A die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, mit einem dehydrierenden Reagens, oder
k) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 0 ist und Rp anders als ein Acylrest, Behandlung einer Verbindung der Formel
OH - COR9 (SVI)
worin Rq eine veretherte Hydroxygruppe ist und R- und R« die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, mit einer Aluminiumverbindung'der Formel
A Z"-S - Al(R10)2J2 (XVII)
62 628 11 - 67 -
worin R10 ein nieder-Alkylrest ist und A die unter Pormel I gegebene Bedeutung hat, oder
1) für die Herstellung einer Verbindung der Pormel I, worin R2 ein wahlweise substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, der mindestens ein Od -Wasserstoffatom besitzt und n, R. und A die unter Pormel I gegebene Bedeutung haben, Isomerisierung einer Verbindung der Pormel
" 0X J> (XVIII)
worin R· ein wahlweise substituierter Alkylidenrest ist, oder
m) für die Herstellung einer Verbindung der Pormel I, worin R2 ein Thioacylrest der Pormel RyCCeS)- oder ein Iminoacylrest der Pormel Ro-CC=NR*)- ist, worin R- ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet, R, einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest oder eine Thiocarbamoylgruppe, die wahlweise durch einen nieder-Alkylrest substituiert ist, bedeutet, A einen substituierten Ethylenrest oder eine substituierte Vinylengruppe bedeutet und R^ die unter Pormel I gegebene Bedeutung hat und η O ist, Behandlung einer Verbindung der Pormel
62 628 11 - 68 -
worin R1- synonym mit R^ ist, oder eine Aminogruppe, die wahlweise durch einen nieder-Alkylrest mono- oder disubstituiert oder durch einen nieder-Alkylenrest substituiert ist, bedeutet, oder eine Markaptogruppe ist, und Xg ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, die wahlweise durch einen nieder-Alkylrest substituiert ist, mit einem bivalenten alkylierenden Reagens, das zur Einführung der Gruppe A geeignet ist, oder
n) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, η 0 ist und A und R- die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, Behandlung einer Verbindung der Formel
worin 2U eine Phosphoniumgruppe ist, mit einem hydroIysierenden Reagens, oder
o) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, ein wahlweise substituierter Kohlenwasserstoff rest, Aryl- oder Heteroarylrest ist, A ein Vinylenrest der Formel -C(R1)SC(Rg)-ISt, η 0 ist und R«. die unter Formel I gegebene Bedeutung hat, Abspaltung von Stickstoff aus einem Thiadiazol der Formel
(ΧΣΙ)
62 628 11
- 69 worin die Reste R1 und Rp ausgetauscht werden können, oder
p) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A ein Oxoethylenrest der Formel -C(R..,Rg)-CO- ist, η 0 ist und R- und R2 die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, Umsetzung eines Diazoketons der Formel
. R1-CCaO)-C(=N2)-R2 (XXII)
worin die Reste R1 und R2 ausgetauscht sein können, mit Schwefelkohlenstoff, oder
q) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 0 ist, Behandlung einer Verbindung der Formel
worin R1, R2 und A die unter Formel I gegebene Bedeutung haben, mit einem desulfurierenden Reagens, worin funktioneile Gruppen in den Ausgangsverbindungen der Formeln II bis XXIII erforderlichenfalls geschützt sind, und Umwandlung der in einer resultierenden Verbindung der Formel I vorliegenden geschützten funktionellen Gruppen in die freien funktioneilen Gruppen, und, falls erwünscht, Umwandlung einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, und/oder, falls erwünscht, Umwandlung einer resultierenden freien Verbindung der Formel I, die eine Salz-bildende Gruppe besitzt, in ein Salz, und/oder, falls erwünscht, Trennung einer resultierenden Mischung von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren·
62 628 11 - 70 Verfahren a)
In einer Verbindung der Formel II ist eine Abgangsgruppe Rc beispielsweise eine organische Silyl- oder Stannylgruppe oder ein Boronesterrest· Eine organische Silylgruppe R,- ist vorzugsweise eine trisubstituierte organische Silylgruppe, worin das Siliziumatom als Substituenten vorzugsweise einen nieder~Alkylrest, beispielsweise Methylrest, Ethyl- oder tert-Butylrest, einen Aryl-, beispielsweise Phenylrest, oder eine Aryl-nieder-alkylrest, beispielsweise Benzylrest, enthält. Entsprechende Silylgruppen sind vorzugsweise eine Trinieder-alkylsilyl-, beispielsweise Trimethylsilylgruppe, oder eine Triarylsilyl-, beispielsweise Triphenylsilylgruppe· Eine organische Stannylgruppe R,- ist vorzugsweise eine Trinieder-alkylstannyl-, beispielsweise eine Triethylstannyl-, Tri-n-butylstannyl- oder vorzugsweise eine Trifflethylstannylgruppe. Ein Boronesterrest Rc ist ein zyklischer oder azyklischer Esterrest der Formel
0 - Z1
' - ""Bv :' ' ' : "
ο - ζ«
worin Z* und Z" dieselben oder unterschiedliche nieder-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppen sind oder zusammen eine nieder-Alkylengruppe, beispielsweise Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 2,2-Dimethyl-1,3*propylengruppe bedeuten. Ein geeigneter Metallrest M-ist besonders ein Alkalimetallrest, vorzugsweise Lithium.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln II und III wird in herkömmlicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in einem
62 628 11 - 71 -
inerten Lösungsmittel, wie Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder in einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan oder Benzen, oder Mischungen davon, bei Raumtemperatur oder bei verminderten oder erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei ungefähr -80 0G bis ungefähr 60 0C, erforderlichenfalls unter einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise Stickstoffatmosphäre·
Die bevorzugte Zusammenfassung dieses Verfahrens ist insbesondere die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin Rc eine Trimethylsilylgruppe und M^ Lithium bedeuten, mit einer Oxoverbindung der Formel III·
Die AusgangsVerbindungen der Formeln II und III sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden·
Die organometallisehen Verbindungen der Formel II werden vorteilhaft in situ hergestellt, beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel
T*
(Ila)
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Lösungsmittel, das in der nachfolgenden Reaktion verwendet wird, bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei ungefähr -20 0C bis ungefähr -80 0O, mit einem metallierenden Reagens, wie einer nieder-Alkyl- oder Phenyl-alkalimetallverbindung,
62 628 11 - 72 -
beispielsweise n-Butyllithium, und einem silylierenden oder stannulierendem Reagens der Formel Rc-Cl (lib)· Wird die Boronestermethode gewählt, wird die Verbindung der Formel Ha mit beispielsweise Trimethylborat behandelt, nachfolgend mit einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, und dann mit einem veresternden Reagens, um die Gruppen Z* und Z" einzuführen, und durch Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel
(lld)
mit einem zweiten Äquivalent des metallierenden Reagens, beispielsweise n-Butyllithium, unmittelbar danach. Die resultierende Verbindung der Formel II kann unmittelbar in dem obigen Verfahren a) eingesetzt werden·
Verfahren b)
In einer Ausgangsverbindung der Formel IV ist ein Metallrest Mg beispielsweise ein Rest der Formel ΜΪ oder Mz+/2, worin Μ« vorzugsweise ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium- oder Kaliumkation.,-' und Mg/2 vorzugsweise ein Erdalkalimetall-, beispielsweise ein Calziumkation ist.
Ein Reagens, welches den Rest A einführt, ist beispielsweise eine Verbindung der Formel X1-A-Xl (IVa), worin X1 und Xi dieselben oder unterschiedliche Reste bedeuten, die durch nukleophile Substitution ausgetauscht werden können* oder eine Verbindung der Formel Xg-A1-X| (IVb), worin Xg und X^
62 628 11
Reste sind, die für Thioladditionsreaktionen zugänglich sind, und die, nachdem die Thioladditionsreaktion ausgeführt worden ist, zusammen mit der Gruppe A* einen Rest A bilden, oder in denen einer der Reste Xg und X| ein solcher Rest ist und der andere ein Rest ist, der durch nukleophile Substitution ersetzt werden kann*
In einer Ausgangsverbindung der Formel IVa oder IVb sind Reste, die durch nukleophile Substitution ersetzt werden können, beispielsweise reaktive veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Halogen, besonders Chlor, Brom oder Iod, aromatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppen, vorzugsweise eine p-Toluensulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, oder eine Acyloxygruppe, beispielsweise eine unsubstituierte oder substituierte nieder-Alkanoyloxy- oder Benzoylgruppe, vorzugsweise eine Acetoxy- oder Trifluoracetoxygruppe· Weitere austauschbare Reste sind quartemäre Ammoniumgruppen, besonders Tri-nieder-alkylammoniumgruppen, beispielsweise Triethylammoniumgruppen, und Sulfoniumgruppen, besonders Dinieder-alkylsulfoniumgruppen, beispielsweise Dimethylsulfoniumgruppe. Die Reste Xg und/oder Χ£, die für Thioladditionsreaktionen zugänglich sind, enthalten beispielsweise Oxogruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindungen, besonders solche, die einem elektronenanziehenden Substituenten benachbart sind, beispielsweise einer Carbonylgruppe oder einer Cyangruppe·
Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel IVb schließen u# a· oC,ß-ungesättigte (olefinische oder acetylenische) Carbonylverbindungen, OC,ß- oder ^-Halogencarbonylverbindungen und Acetylendicarbonsäurederivate ein·
62 628 11 - 74 -
Die Substitution und/oder Addition wird in herkömmlicher Weise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem niedermolekularen Alkohol, wie Methanol oder tert-Pentanol, einem Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dirnethylsulfoxid oder Dimethylformamid, in Wasser oder Mischungen davon, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter oder verminderter Temperatur, beispielsweise bei ungefähr -50 0C bis ungefähr 100 0C, vorzugsweise bei ungefähr 20 0C bis ungefähr 50 0C, ausgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV, IVa und IVb sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden·
Die Dithiolkohlensäure-Verbindungen der Formel IV werden vorteilhaft in situ hergestellt, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel R1-CHg-R2 (IVc) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem der oben erwähnten mit zwei Äquivalenten eines basischen Kondensationsmittels, wie einem Hydrid, niedermolekularem Alkoholat, Phenolat, Amid oder Hydroxid eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethylat, Natrium-tert-Pentanolat, Lithium-2,6-Di-tert-butyl-4-methyl-phenolat, Natriumamid, Lithium-di-isopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid oder Kaliumhydroxid, und Schwefelkohlenstoff. Das resultierende Dithiolkohlensäurederivat der Formel IV kann unmittelbar mit der Verbindung der Formel X1-A-X^ (IVa) oder Xg-A1-XJ (IVb) wie oben beschrieben behandelt werden.
In einem weiteren in situ-Verfahren wird eine Mischung, die aus der Methylenverbindung der Formel (IVc), Schwefelkohlen-
62 628 11
stoff und der Verbindung der Formel IVa oder IVb, welche in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, oder in einem Überschuß von Schwefelkohlenstoff gelöst worden ist, mit einer starken wäßrigen Base, beispielsweise mit 50 %iger Uatriumhydroxidlösung, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, beispielsweise Tetrabutylamraoniumchlorid, behandelt. Alternativ kann die obige Mischung, die in einem inerten Lösungsmittel gelöst ist, mit einem Alkalicarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, in Gegenwart eines makrozyklischen Polyethers ("Kronenethers11) behandelt werden.
Verfahren c)
In einer Ausgangsverbindung der Formel V ist eine Abgangsgruppe Xo oder ZX ein Rest, welcher zusammen mit einem Wasserstoff a torn ZX bzw. Zj in der ß-Position für eine σς,β-Eliminierung zugänglich ist· Solche Gruppen X, oder ZX sind beispielsweise eine Hydroxygruppe, reaktive veresterte Hydroxygruppe, eine veretherte Hydroxygruppe, Cyangruppe, veretherte Merkapto- oder disubstituierte Aminogruppe, weiterhin eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine Sulfoniumgruppe zusammen mit einem gewöhnlichen Anion, beispielsweise einem anorganischen Anion, vorzugsweise Chlorid oder Bromid, die die positive Ladung am Stickstoffatom bzw· am Schwefelatom neutralisieren· Geeignete reaktive veresterte Hydroxygruppen, quaternäre Ammoniumgruppen und Sulfoniumgruppen sind vorzugsweise solche, wie oben in Verbindung mit der Definition der Reste X1, XJJ» X2 und X^ im Verfahren b) beschrieben wurden· Eine veretherte Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, die durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol verethert ist, wie eine nieder-Alkoxygruppe, beispielsweise Methoxy- oder Ethoxygruppe, oder eine Benzyl-
62 628 11
- 76 -
oxygruppe· Eine veretherte Merkaptogruppe ist beispielsweise eine Markaptogruppe, die durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie eine nieder-Alkylthiogruppe, beispielsweise Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder n-Butylthiogruppe, oder eine Benzylthiogruppe, substituiert ist· Eine disubstituierte Aminogruppe ist beispielsweise eine Di-nieder-alkylaminogruppe, wie eine Dimethylamine- oder Diethylaminogruppe, oder eine nieder-Alkylenaininogruppe, wie eine Pyrrolidin-1-yl- oder Piperidinogruppe· Insbesondere bedeuten X- oder XX eine Hydroxygruppe oder Halogen, beispielsweise Chlor·
Ein Eliminierungsreagens ist ein Reagens, welches die Eliminierung des Restes X- oder Xi zusammen mit dem Wasserstoffatom in der ß-Position erleichtert, beispielsweise ein Reagens, welches die Eliminierung von Wasser erleichtert, eine Verbindung der Formel H-OU, worin X- beispielsweise eine Cyangruppe, eine reaktive veresterte Hydroxygruppe, eine veretherte Merkaptogruppe oder veretherte Hydroxygruppe, oder ein sekundäres Amin, oder ein tertiäres Amin oder ein Sulfid zusammen mit dem angrenzenden Wasserstoffatom bedeutet· Geeignete Reagenzien, welche die Eliminierung von Wasser bewirken, sind beispielsweise Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Alkalimetallhydrogensulfat, beispielsweise Kaliumhydrogensulfat, eine starke organische Säure, insbesondere p-Toluensulfonsäure. Geeignete Reagenzien, welche die Eliminierung einer entsprechenden Säure, eines Merkaptane, eines Alkohols, oder eines sekundären Amins, oder eines tertiären Amins oder eines Sulfids zusammen mit dem angrenzenden Wasserstoffatom bewirken, sind beispielsweise organische Basen wie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, oder ein
62 628 11
Tri-nieder-alkylamin, beispielsweise Triethylamin, oder ein Alkali-nieder-Alkoholat, beispielsweise Natriumalkoholat oder insbesondere Kalium-tert-butylat·
Die Eliminierung wird in herkömmlicher Weise ausgeführt· Wenn Wasser eliminiert werden muß, wird die Verbindung der Formel V vorzugsweise mit einer katalytischen Menge eines Eliminierungsreagens, beispielsweise p-Toluensulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogeniert en Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Benzen oder Toluen, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 20 0C bis 110 0C, besonders bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei azeotroper Entfernung des entstehenden Wassers, behandelt« Wenn eine Säure, ein Alkohol, ein Merkaptan oder ein sekundäres AmIn, oder ein tertiäres Amin oder ein Sulfid zusammen mit einem Wasserstoffatom in der ß-Positlon eliminiert werden muß, wird die Verbindung der Formel V mit einer molaren Menge einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Ethanol oder tert-Butanol, einem aliphatischen Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzen, einem halogenieren Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, oder in Mischungen dieser Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder falls erforderlich bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 0 0C bis 120 0C,vorteilhaft bei 20 0C bis 60 0C, behandelt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden«
62 628 11 - 78 -
Verbindungen der Formel V, worin X-, eine Hydroxygruppe bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
'n
(Ha)
mit einem metaalierenden Reagens, beispielsweise n-Butyllithium, und Behandlung des resultierenden Lithiumsalzes mit einer Carbonylverbindung der Formel R1-CCeO)-R2 (III) erhalten werden.
Verbindungen der Formel V, worin X~ eine reaktive veresterte Hydroxygruppe bedeutet, können beispielsweise durch Behandeln des entsprechenden Hydroxyderivate mit einem veresternden Reagens, beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphortribromid, Acetylchlorid oder MethansulfonsäureChlorid, in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise einer der oben erwähnten, hergestellt werden· Wenn zwei Äquivalente der Base verwendet werden, wird das resultierende Acylierung sprodukt in situ in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt·
Verbindungen der Formel V, Worin X- eine Cyangruppe, eine veretherte Hydroxygruppe, veretherte Merkaptogruppe, eine tertiäre Ammoniuragruppe oder eine Sulfoniumgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Chlor- oder Methansulfonyloxy-Derivate mit einem Cyanid, einem Alkohol, einem Merkaptan, einem tertiären Amin bzw· einem Sulfid hergestellt werden·
62 628 11
Verbindungen der Formel V, worin XX eine disubstituierte Ami nogruppe bedeutet, können beispielsweise durch.Umsetzung einer Ammoniumverbindung der Formel
HSO Θ (?}n
Rb S
worin beispielsweise R& und Rb zusammen einen nieder-Alkylenrest bedeuten, mit einer reaktiven Methylenverbindung der Formel R1-CH2-R2 (IVc) in Gegenwart einer Base dargestellt werden· Die resultierende Zwischenverbindung der Formel V (XI: R , R,-disubstituierte Aminogruppe) kann in situ in die Verbindung der Formel I durch Erhitzen in Gegenwart einer überschüssigen Menge der verwendeten Base umgewandelt werden·
Verfahren d)
Eine Phosphoranylidengruppe ist eine Gruppe der Formel S=P(Z^Z2, Z-j), worin Z,., Z2 und Z, dieselben oder unterschiedliche nieder-Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy-, Ethoxy- oder n-Butoxygruppen, nieder-Alkylreste, beispielsweise Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppen, oder Phenylreste bedeuten, oder eine Gruppe der Formel -+ worin Mo das Kation einer starken Base wie ein Alkalimetallkation, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, ist und Ζ. und Zc nieder-Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- oder n-Butoxygruppen und/oder Phenyl^· reste bedeuten. Die bevorzugte Phosphoranylidengruppe ist die Diethylphosphonogruppe zusammen mit einem Alkalimetallion, beispielsweise Natrium·
62 628 11 - 80 -
Die Reaktion wird in einer Weise, von der bekannt ist, daß sie für Wittig-Kondensationen geeignet ist, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Hexan oder Toluen, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Methylenchlorid, eines Ethers, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder eines niederen Alkohols, beispielsweise Methanol, oder Mischungen aus diesen, in einem Temperaturbereich von ungefähr -80 0C bis etwa 130 0C, in Abhängigkeit von der Reaktivität des Reagens und von der Wahl der reagierenden Phosphoniumverbindung, und, falls erforderlich, in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise Argon- oder Stickstoffatmosphäre, ausgeführt.
Mit Ausnahme der entsprechenden Tri-nieder-alkoxy-phosphoranylidenverbindungen werden die Phosphoranylidenverbindungen der Formeln VI oder VII vorzugsweise in situ dargestellt, ausgehend von den Phosphoranen der Formel (R1JR2)CH-Yo (Via) oder
Y, - C^ ^A (Vila)
H S
worin Y-, eine Gruppe der Formel -P® (Z-ZgZ^)Zg" oder eine Gruppe der Formel -I® (-0®)(Ζ,)(Ζς) ist, in welcher Zg ein kübliches Anion, wie ein Halogenid, beispielsweise ein Chlor- oder Bromanion ist. Bei Behandlung mit einem geeigneten basischen Reagens werden die Verbindungen der Formeln VIa und VIIa in die Phosphoranylidenverbindungen der Formeln VI bzw. VII umgewandelt. Ein geeignetes basisches Reagens ist beispielsweise ein Alkalicarbonat oder ein Alkalihydroxid,
62 628 11
wie Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, ein Alkali-nieder-Alkoholat, beispielsweise Kalium-tert-Butylat, ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, ein metallierter Kohlenwasserstoff oder ein metalliertes Amin, beispielsweise Butyllithium, Phenyllithium oder Natriumamid, oder ein tertiäres Amin wie ein Tri-nieder-Alkylamin oder eine zyklische Base des Amidintyps, beispielsweise Triethylamin oder 1,5-Diazabicyclo/5»4«Q7undec-5-en· Die Umwandlung wird in dem gleichen Reaktionsmedium durchgeführt wie die oben beschriebene nachfolgende Wittig-Kondensation·
In einer "bevorzugten Zusammenfassung des obigen Verfahrens ist das verwendete Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel VIa oder VIIa, worin Y- eine Gruppe der Formel -F^C-cPXOCgHc)« is*» welche in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem der oben erwähnten Ether oder Kohlenwasserstoffe, mit einer starken Base, beispielsweise Butyllithium oder Natriumhydrid, bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei annähernd -80 0C bis -20 0C, behandelt wird und nachfolgend, ohne Isolierung der intermediären Phosphoranylidenverbindung, mit einer Oxo- oder Thiooxoverbindung der Formel (R1, Rg)O=Y. (VIb) oder
A (VIIb)
worin Y. ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist·
Ein alternatives Verfahren, welches die Notwendigkeit der vorangehenden Erzeugung der Phosphoranylidenverbindung um, geht, und das unter sehr milden Bedingungen ausgeführt wer-
62 628 11
den kann, schließt die Behandlung des Ausgangsmaterials der Formel VIa oder VIIa, worin beispielsweise Y^ eine Gruppe der Formel -I©(-(P)COC2H5)2 ist, mit der geeigneten Oxo- oder Thiooxoverbindung bei Raumtemperatur, unter Verwendung eines Zweiphasensystems, das aus einem organischen, mit Wasser nicht mischbarem lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, und einer wäßrigen Baselösung, beispielsweise einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, die einen gebräuchlichen Phasentransferkatalysator, beispielsweise Triethylbenzylammoniumchlorid, enthält, besteht, ein.
In einem weiteren alternativen Eintopf-Verfahren wird eine Verbindung der Formel X1-A-X.) (IVa) oder Xg-A'-X£ (IVb), worin X-, XJ, X„, XA, A und A1 die oben gegebene (Verfahren b) Bedeutung haben, zu einer Mischung gegeben, die aus einem Aldehyd der Formel R--OHO (VIe), Schwefelkohlenstoff und einem Tri-nieder-alkylphosphin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, besteht, vorzugsweise bei verminderter Temperatur, beispielsweise bei -50 0C bis 0 0C, und liefert eine Verbindung der Formel I, in welcher R2 ein Wasserstoffatom ist.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln VI und VII sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden·
Verbindungen der Formeln VIa und VIIa können beispielsweise durch Behandeln der entsprechenden Halogenide (Y-, bedeutet Halogen) mit einem trisubstituierten Phosphin der Formel P(Z^,Z2,Z^) erhalten werden.
Verbindungen der Formel VI (oder VII), worin Rg (oder R~)
62 628 11 - 83 -
eine Tri-nieder-alkoxy-phosphoranylidengruppe ist, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIb oder VIIb mit einem Überschuß eines Tri-nieder-alkoxyphosphins dargestellt werden.
Verfahren e)
Eine modifizierte Hydroxygruppe X. und/oder Y„ ist eine veretherte oder veresterte Hydroxygruppen Veretherte Hydroxygruppen sind beispielsweise Phenoxygruppen, die unsubstituiert oder durch Halogen und/oder eine Hitrogruppe substituiert sind, beispielsweise Phenoxy- oder 4-Hitro-phenoxygruppen, oder besonders nieder-Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy-, Ethoxy- oder n-Butoxygruppen· Veresterte Hydroxygruppen sind insbesondere Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, oder aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppen, beispielsweise Methansulfonyloxy-, Benzensulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppen. Weiterhin sind veresterte Hydroxygruppen nieder-Alkanoyloxygruppen, beispielsweise die Acetoxygruppe, oder die Benzoyloxygruppe· Eine veretherte Merkaptogruppe ist beispielsweise eine nieder-Alkylthiogruppe, wie Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- oder n-Butylthiogruppe, eine Phenyl-nieder-alkylthiogruppe, wie eine Benzylthiogruppe, oder eine Phenylthi©gruppe· Eine disubstituierte Aminogruppe ist eine Aminogruppe, die durch nieder-Alkylreste disubstituiert ist, beispielsweise eine Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe, oder durch nieder-Alkylenreste, beispielsweise Pyrrolidin-1-yl- oder Piperidinogruppe, oder durch Oxa- oder Tria-nieder-Alkylenreste, beispielsweise eine Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe.
Die Umsetzung wird in herkömmlicher Weise ausgeführt, bei-
62 628 11 - 84 -
spielsweise durch Umsetzung der beiden Reaktionakomponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, einem Ether, beispielsweise Diethylether, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzen, einem halogenieren Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid oder Wasser oder Mischungen aus diesen, in Gegenwart eines katalysierenden Agens, beispielsweise einer katalytischen Menge Chlorwasserstoff oder insbesondere in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid, eines Alkalikarbonats, beispielsweise Kaliumkarbonat, eines Alkali-nieder-Alkoholats, beispielsweise Natriummethylat oder Kalium-tert-Butylat, oder eines tertiären Amins, beispielsweise !Triethylamin, falls notwendig unter Kühlen oder Erhitzen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -20 0C bis etwa +120 0C, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Sticks t offatmo Sphäre·
Die Ausgangsmaterialien der Formeln VIII und IX sind bekannt oder können,falls sie neuartig sind, nach an sich bekannten Verfahren synthetisiert werden·
Beispielsweise können Verbindungen der Formel VIII, worin sowohl X. als auch Yg funktionell modifizierte Hydroxygruppen sind, und Y^ ein Rest R« ist, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
R1 X, |1 ,4
R9-C-C-Y0 (Villa)
Cl H
mit einem alkalischen Agens hergestellt werden*
62 628 11 - 85 -
Verbindungen der Formel Villa, worin R„ ein Wasserstoffatom darstellt, können weiterMn mit einem alkalischen Agens unter Bildung von Verbindungen der Formel VIII behandelt werden, worin Y- und Y2 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und X. eine funktionell modifizierte Hydroxygruppe ist.
Verbindungen der Formel VIII, worin X. eine veretherte Merkaptogruppe, Yp eine disubstituierte Aminogruppe und Y* die Gruppe Rp ist, werden vorteilhaft in situ hergestellt, beispielsweise durch Behandeln eines S-Methyl-ammoniumsalzes der Formel
IP (VIIIb)
mit einer Base, beispielsweise mit Kaliumkarbonat·
Verfahren f)
Die Reaktion wird in herkömmlicher Weise unter Bedingungen ausgeführt, die eine Abspaltung von Ammoniak verursachen, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei etwa 80 0C bis etwa 200 0C, vorzugsweise bei etwa 130 0C bis etwa 180 0C, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise Pyridin oder eines tertiären Amins, beispielsweise Triethylamin, Tri-n-propylamin, oder Tri-n-butylamin, in einem iner*· ten Lösungsmittel, das einen entsprechend hohen Siedepunkt besitzt, beispielsweise einem Ether wie Diphenylether oder
62 628 11 - 86 -
Di-n-butylether, oder einem Kohlenwasserstoff wie Toluen, Zylen oder Decalin, oder besonders ohne Zusatz eines Lösungs mittels durch direktes Erhitzen des Nitrile der Formel X mit dem Dithiol der Formel IX in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, falls erforderlich unter einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff.
'Verfahren fö)
Die Kondensation wird in herkömmlicher Weise unter Bedingungen ausgeführt, die eine Abspaltung von Kohlendioxid oder Ammoniak bewirken, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 100 0C bis 250 0C, besonders bei 130 0C bis 170 0C, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem der oben (Verfahren f) erwähnten, oder vorzugsweise ohne Zusatz eines Lösungsmittels, falls erforderlich unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise Stickstoffatmosphäre·
Die Ausgangssubstanzen der Formeln XI und XII sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden·
Die Monothiokarbonate der Formel XI können beispielsweise durch Carbonylierung einer Verbindung der Formel HO-A-SH (XIa) mit Wiekeltetracarbonyl in Gegenwart von Sauerstoff oder durch Umsetzung der Verbindung XI mit Phosgen erhalten werden.
Verfahren h)
Eine veretherte Merkaptogruppe R8 ist beispielsweise eine wahlweise substituierte nieder-Alkylthiogruppe oder eine
62 628 11 - 87 -
Arylthiogruppe· Eine wahlweise substituierte nieder-Alkylthiogruppe Rg bedeutet beispielsweise einen nieder-Alkylrest oder nieder-Alkylrest, der durch einen Phenylrest substituiert ist, und ist besonders ein nieder-Alkylrest, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sec-Butylrest, oder ein Phenyl-nieder-Alkylrest, beispielsweise Benzylrest (um einen Sinn zu ergeben, müssen alle hier aufgezählten Reste um "thio" ergänzt werden). Eine Arylthiogruppe ist beispielsweise eine Phenylthiogruppe·
Ein Anion Xf-" ist ein Anion, wie ein monovalentes Anion, einer anorganischen oder organischen Säure, wie ein Halogenid, beispielsweise Chlorid, Bromid oder Iodid, Perchlorat, ein nieder-Alkylsulfat, beispielsweise Methylsulfat, ein substituiertes oder unsubstituiertes nieder-Alkansulfonat, beispielsweise Methansulfonat, ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzensulfonat, beispielsweise p-Toluensulfonat, oder Tetrafluorborat·
Die Kondensation wird in üblicher Weise durchgeführt, d· h. in Gegenwart einer geeigneten Base, welche die Ausgangsverbindung der Formel IVc in ihr Anion umwandelt, wie ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Hatriumhydrid, ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallnieder-alkoholat, beispielsweise Katriumethylat oder Kaliumtert-butylat, oder ein Amin, beispielsweise Pyridin, in einem inerten lösungsmittel, wie einem Ether (vermutlich befindet sich hier eine Auslassung), beispielsweise Ethanol oder tert-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder, wenn Pyridin als Base verwendet wird, beispielsweise Essigsäure·
62 628 11 - 88 *
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei verminderter oder erhöhter Temperatur, beispieleweise bei 0 0C bis 80 0C oder in der Umgebung des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels, falls erforderlich in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer StickstoffatmoSphäre, durchgeführt werden·
Die Ausgangssubstanzen der Formel XIII sind bekannt oder kön nen, falls sie neuartig sind, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Carbeniumverbindungen der Formel XIII können beispielsweise durch Behandlung eines Trithiocarbonats der Formel
S « G^ A (XIIIa)
mit einem verethernden Reagens, beispielsweise mit Methyliodid oder Dimethylsulfat, hergestellt werden· Das Anion des resultierenden Carbeniumsalzes, beispielsweise Iodid oder Methylsulfat, kann durch ein anderes Anion ersetzt werden, um ein stabileres und kristallines Salz zu erhalten, beispielsweise durch Perchlorate Die Carbeniumsalze der Formel XIII können auch ohne Isolierung und Reinigung verwendet werden·
Verfahren i)
Ein Radikal Z, welches durch Zyklisierung in den Rest A um-» gewandelt wird, ist beispielsweise ein Rest der Formel -A"-Xg, worin Xg ein Substituent ist, der durch nukleophile Substitution ersetzt werden kann, und An synonym mit A ist, oder worin Xg ein Rest ist, der für Ihioladditionsreaktionen
62 628 11 - 89 -
verfügbar ist, und der, nachdem die Thioladdition ausgeführt worden ist, zusammen mit dem Rest A" einen Rest A bildet. So ist A" in zweiter Linie beispielsweise ein nieder-Alkylenrest, der bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, welcher in der 1-Position durch eine Thiogruppe substituiert ist, in der ω -Position durch Xg, und der weiter substituiert sein kann, wie in der Definition von A im einzelnen ausgeführt ist·
In der Ausgangssubstanz der Formel XIV sind die Gruppen Xg, die durch nukleophile Substitution ersetzt werden können, oder die für Thioladditionsreaktionen zugänglich sind, besonders solche, die in der Definition der Rest X-, Xi, X„ und XA im Verfahren b) erwähnt werden·
Die Zyklisierung wird in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem nieder-Alkanol, beispielsweise Ethanol, einem Ether, beispielsweise Diethylether, Dimethylformamid, Wasser oder Mischungen daraus, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid, einem Metallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, einem Alkalimetall-nieder-alkoholat, beispielsweise Natriumethylat oder Kalium-tert-butylat, einem Metallamid, beispielsweise Lithiumamid, Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder einem tertiären Amin, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter oder verminderter Temperatur, beispielsweise innerhalb des Temperaturbereichs von angenähert -20 0C bis angenähert +100 0C, vorzugsweise bei 0 0C bis 50 0C, oder wahlweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 100 0C bis 150 0C, oder besonders bei der Siedetemperatur der Ausgangssubstanz unter vermindertem Druck, beispielsweise unter Wasserstrahlvakuum»
62 628 11 - 90 -
Die Ausgangssubstanzen der Formel XIV sind bekannt, oder ken nen,, falls diese neuartig sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Veresterung einer
Dithiocarbonsäupe der Formel
R2 " ° " 0N.
H S«
mit einem alkyllerenden Reagens der Formel Z-I™ (XI¥b)s worin Χ™ eine reaktive veresterte Hydroxygruppe ist, beispielsweise Brom9 in Gegenwart einer Base«
• Verfahren iiiT-jn) . · '
Die Dehydrierung wird in herkömmlicher Weise unter Anwendimg eines Dehydrierungamittels bei Eaumtemperatur oder bei er™ höhter oder verminderter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von angenähert -70 0O bis angenähert 200 0C8 in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Etherg beispielsweise Diethylether, Diphenylether oder Tetrahydrofurans einem. niederen Alkohol, beispielsweise Methanol oder tert-Butanol, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan oder Xylen^ oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chlorbenzen* erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base8 beispielsweise einem metallierten Kohlenwasserstoff, bei·» spielsweise Butyllithiums einem Alkalialkoholatj beispielsweise Hatriummethylat oder Kalium~tert»butylat, oder einem Alkalihydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxids erforderlichenfalls unter Druck in einem geschlossenen Gefäß 9 erforderlichenfalls unter einem Xnertgas9 beispielsweise Stickstoff» durchgeführt» Geeignete Dehydrierungsmittel sind beispiels-
weise Übergangsmetallkatalysatoren, beispielsweise Katalysatoren, die Metalle der VIII, Hebengruppe enthalten, vorzugsweise Platin-Triphenylphosphinchlorid, die Katalysatoren können wahlweise auf einem geeigneten Trägermaterial sein, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Siliziumdioxid. Weitere Dehydrierungsmittel sind beispielsweise Chinone, wie p*· Benzochinone, beispielsweise Tetrachlor-p-benzochinon oder 2,3-Dichlor-4,5-dicyan-p-benzochinon, oder Phenanthren-9»10-chinon, N~halogenierte Sulfonamide, wie n-halogenierte aromatische Sulfonamide, beispielsweise Chloramin-T, oder organische niederwertige Schwefel- oder Selenverbindungen, wie Disulfide, beispielsweise Diphenyldisulfid, 2,2f-Dipyridyldisulfid oder 2,2f-Dithio-bis(benzothiazol), oder selenige Säuren oder deren Derivate, beispielsweise Benzenselenigsäureanhydrid.
Bevorzugte Dehydrierungsmittel sind die oben erwähnten Disulfide, die bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei -70 0C bis -10 0G, in Tetrahydrofuran oder Hexan in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Butyllithium, und in einer Stickstoffatmosphäre verwendet werden« Ein anderes bevorzugtes Dehydrierungsmittel ist Chloramin-T· PUr den Pail, daß dieses Agens verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in zwei Schritten durchgeführt. Zuerst wird die Ausgangssubstanz der Formel XV mit Chloramin-T in einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, in einem Temperaturbereich von 0 0C bis 20 0C umgesetzt, dann wird die resultierende S-Toxylimino-Verbindung der Formel
^ (XVa)
2 H H ?
os
62 628 11 - 92 -
worin Tos die p-Q?oluensulfonyl ("Tosyl") gruppe bedeutet, mit einer Base, wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkohol, beispielsweise tert-Butanol, bei Raumtemperatur behandelt·
Die Ausgangssubstanzen der Formel XV können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandeln eines Alde hyds der Formel
- OHO (ZVb)
mit einem Dithiol der Formel HS-A-SH (IX), hergestellt werden·
Verfahren k)
In einer Ausgangssubstanz der Formel XVI ist eine veretherte Hydroxygruppe Rq besonders eine nieder-Älkoxygruppe oder eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, beispielsweise eine Bfethoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- oder Benzyloxygruppe·
In einer Ausgangssubstanz der Formel XVII ist ein nieder-Alkylrest R-q beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder tert-Butylrest.
Die Umsetzung wird in herkömmlicher Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Benzen oder Toluen, einem Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem halo-
62 628 11
genierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, vorteilhaft unter Ausschluß von Feuchtigkeit, unter einem Inertgas, beispielsweise Argon oder Stickstoff, und bei normaler oder mäßig verminderter Temperatur, beispielsweise bei -20 0C bis 25 0C, durchgeführt.
Die Ausgangssubstanzen sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Beispielsweise werden die Verbindungen der Formel XVII vorteilhaft in situ, beispielsweise durch Umsetzung eines Dithiols der Formel HS-A-SH (IX) mit zwei Äquivalenten Trimethylaluminium, hergestellt.
Verfahren 1)
Ein wahlweise substituierter Alkylidenrest RI ist ein Rest, der aus einem wahlweise substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 hergestellt wird, der mindestens ein Wasserstoffatom am oc-Kohlenstoffatom besitzt, dieses OC-Kohlenstoffatom bildet zusammen mit dem anliegenden Kohlenstoffatom C(R1)- eine Doppelbindung.
Die Isomerisierung wird in herkömmlicher Weise ausgeführt, beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel XVIII mit einem geeigneten Isomerisierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Ethanol oder tert-Butanol, einem Ether, beispielsweise Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder Acetonitril, bei normaler, verminderter oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem
62 628 11
Temperaturbereich von etwa -20 0C bis etwa 100 0C, erforderlichenfalls unter einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff. Geeignete Isomerisierungsmittel sind besonders anorganische und organische Basen, wie ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid, ein tertiäres Amin, beispielsweise Triethylamin, Pyridin, oder insbesondere ein Alkalimetall-nieder-alkoholat, beispielsweise Uatriumethylat oder Kalium-tert-butylat.
Die Ausgangssubstanzen der Formel XVIII sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel
R1 - C - HC ^ ^A (XVIIIa)
mit einer Ox&verbindung der Formel R£ « 0 (XVIIIb).
Die Verbindungen der Formel XVIII können ebenfalls in situ hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel
? CH - HC' ^A (XVIIIo)
worin Rg ein Kohlenwasserstoffrest R2 ist, worin das Kohlenstoffatom durch ©ine nukleofuge Gruppe, beispielsweise ein
62 628 11
Chloratom, substituiert ist, mit Kalium-tert-Butylat in tert-Butanol·
Verfahren m)
Piir den Fall, daß in einer Ausgangsverbindung "der Formel XIX Xg ein Schwefelatom bedeutet, ist R11 vorzugsweise ein Wasserstoff atom, ein nieder-Alkylrest, Phenylrest, Phenyl-nieder-alkylrest oder eine Aminogruppe, die wahlweise durch einen nieder-Alkylrest oder nieder-Alkylenrest substituiert ist.
Wenn in einer Ausgangssubstanz der Formel XIX Xg vornehmlich eine unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, bedeutet R11 eine Merkaptogruppe·
Wenn in einer Ausgangssubstanz der Formel XIX Xg eine Imino· gruppe, die durch nieder-Alkylreste substituiert ist, bedeutet, ist R11 vornehmlich Wasserstoff, ein nieder-Alkylrest, Phenylrest, Phenyl-nieder-alkylrest oder eine Merkaptogrup- :. pe· ' ' ' ' . .; . . . - . .; . .' ' ' '
Ein bivalentes Alkylierungsmittel, das zur Einführung der Gruppe A fähig ist, ist beispielsweise eine halogenierte Oxoverbihdung der Formel
' : . ;:' ." ". " .' . 0 .. .' ·, ' :
-C-R^2 (IXIa)
worin R12 und R^2 Wasserstoffatome sind oder dieselben oder unterschiedliche organische Reste, wie niede'r-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylreste,
62 628 11 - 96 -
Cycloalkylreste, beispielsweise Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylreste, beispielsweise Benzylreste, und Y1- Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, bedeutet; oder ein Ethylenderivat der Formel
ß12
(XIXb)
worin R1- und RJU beispielsweise dieselbe Bedeutung haben, wie die oben erwähnten Reste R-« ^d &\o* 0^er e^ne substituierte Acetylenverbindung der Formel R-.-CsC-RJj^ (XIXc), worin Rm. ein Substituent ist, der die Dreifachbindung aktiviert, wie eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, beispielsweise Phenyl-, p-Ghlor-phenyl- oder p-Methoxy-phenylgruppe, eine tertiäre Aminogruppe, beispielsweise Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe oder ein Pyrrolidin-1-ylrest, einen Phenyl-nieder-alkylrest, beispielsweise Benzylrest, eine Cyangruppe, Carboxylgruppe oder nieder-Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe';, und RJj. ein Wasserstoff atom oder ein nieder-Alkylrest, beispielsweise Methylrest ist, oder die Bedeutung von R1. hat.
Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt und hängt von der Natur des bivalenten Alkylierungsmitteis ab.
Wenn eine Oxoverbindung der Formel XIXa als bivalentes Alkylierungsmittel gewählt wird, wird die Reaktion in sswei Schritten ausgeführt» Zuerst wird die Thionverbindung der Formel XIX in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Keton,
62 628 11
beispielsweise Aceton, einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei normaler oder mäßig verminderter oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 0 0C bis 40 0C, mit dem Alkylierungsmittel der Formel XIXa behandelt« Die resultierende Zwischenverbindung der Formel IXId
o (XIXd) /V J' S-CH -C-R'
wird dann, wahlweise ohne Isolierung, durch Behandeln mit einer Base, wie Pyridin oder einem tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin, und einem Sulfurierungsmittel, beispieleweise Phosphorpentasulfid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Dirnethoxyethan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder in einem Überschuß der verwendeten flüssigen Base, beispielsweise Pyridin, bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 20 0C bis etwa 120 0C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zyklisiert.
Für den Fall, daß die Ethylenverbindung der Formel XIXb als bivalentes Alkylierungsmittel verwendet wird, wird eine Mischung, die aus diesem Alkylierungsmittel und der Verbindung der Formel XIX in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Koh-
62 628 11
lenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Benzen, Toluen oder Xylen, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenehlorid, Dichlorethan Oder Chlorbenzen, besteht, mit ultraviolettem licht, beispielsweise mit einer Quecksilberhochdrucklampe, bei einer Temperatur, die 50 0C nicht überschreitet, vorzugsweise bei 0 0C bis 20 0C, erforderlichenfalls unter einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff, bestrahlt·
Die Alkylierung mit der Acetylenverbindung der Formel XIXc wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzen, Toluen oder Xylen, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, einem Ether, beispielsweise Dimethoxyethan oder Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 20 0C bis etwa 130 0C, vorzugsweise in der Hähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels, ausgeführt.
Die Ausgangssubstanzen der Formeln XIX, XIXa, XIXb und XIXc sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, nach an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Beispielsweise werden Verbindungen der Formel XIX, worin Xg ein Schwefelatom ist, durch Umsetzung eines ß-Ketoösters der Formel R...j~C(==0)-CH(-R..)-C00C2H,- mit Phosphorpentasulfid hergestellt*
Verbindungen der Formel XIX, worin X8 eine Iminogruppe, die wahlweise durch einen nieder-»Alkylrest substituiert ist, bedeutet, werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
62 628 11 - 99 -
R11-C > (XIXe)
11 ^ /
mit Brom und anschließend mit Ammoniak oder einem nieder-Alkylamin dargestellt.
Verfahren n)
Eine Phosphoniumgruppe Z~ ist beispielsweise eine Phosphonogruppe, die zweifach verestert ist, oder besonders eine Phosphoniogruppe, die dreifach substituiert ist, zusammen mit einem Anion, das das positiv geladene Phosphoratom neutralisiert. Geeignete Phosphono- oder Phosphoniogruppen Ζγ sind solche, die üblicherweise für Kondensationsreaktionen nach Wittig verwendet werden, beispielsweise eine Phosphonogruppe, die zweifach durch einen nieder-Alkylrest, beispielsweise Methyl- oder Ethylrest, oder Phenyl-nieder-alkylrest, beispielsweise Benzylrest, verestert ist, oder eine Phosphoniogruppe, die dreifach durch einen nieder-Alkylrest, beispielsweise n-Butylrest, oder insbesondere duröh einen Arylrest, beispielsweise PJaenylrest, substituiert ist· Bevorzugt als Gruppe Ζ» ist die Triphenylphosphoniogruppe. Ein Anion, das die positive Ladung eines Phosphoratome einer Phosphoniogruppe neutralisiert, ist besonders das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie ein SuIfonat, beispielsweise Benzensulfonat oder Methansulfonat, oder insbesondere ein Halogenanion, beispielsweise ein Chlorid- oder Bromidanion.
62 628 11 - 100 -
Ein hydrolysierendes Agens ist ein basisches Mittel, besonders eine starke anorganische Base, wie ein Alkaliraetallcarbonatj beispielsweise Natriumcarbonat, oder insbesondere ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid·
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch, das Wasser und ein organisches, mit Wasser mischbares Lösungsmittel, beispielsweise einen niederen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder einen aliphatischen Diether, beispielsweise Dimethoxyethan, enthält, besonders bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, und falls notwendig, in einer Inertgasatmösphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatomosphäre, durchgeführt«
Die Ausgangsverbinduhgen der Formel XX sind bekannt oder können nach an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Phosphoniumverbindung der Formel R-OB® -Z« (XXa), worin, wenn Z~ eine Phosphonogruppe ist, die negative Ladung durch ein herkömmliches Kation, beispielsweise Natrium, neutralisiert ist, mit Schwe elkohlenstoff und Umsetzung des resultierenden Dithiocarboxylats der Formel Z^-CH(R1)-CSg® (XXb) in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Dihalogenid der Formel Yc-A-Yc (XXc), worin Y5 Chlor oder "Brom ist·
Verfahren 0) '
Wirksame Mittel, welche die Abspaltung des Stickstoffs aus einer Verbindung der Formel XXI begünstigen, sind beispielsweise Ultraviolett-Bestrahlung oder basische Mittel.
62 628 11 - 101 -
Eb wird vorausgesetzt, daß das Thiadiazol der Formel XXI, wenn es der Ultraviolett-Bestrahlung ausgesetzt wird, in das Stickstoff-freie Diradikal der Formel XXIa umgewandelt wird, welches sich in gewissem Umfang unter Bildung des Thioketens der Formel XXIb umlagert. Nachfolgend wurden sich die angenommenen Zwischenverbindungen der Formeln XXIa und XXIb unter Bildung der Verbindungen der Formel I vereinigen (Schema 1; A. Shafiee, I. Lalezari, J· Heterocycle Chem. 10, 11 (1973)).
Schema 1
1\ s 2
H || Bestrahlung
XXI XXIa XXIb
β H I Base
ρ η - η ς~ protisches R1N. H H1 - c - C - S Lösungsmittel <j
. . .;- — ' ' n
XXIc I
XXId XXIa + XXIb —·- I -·— XXIc + XXId
62 628 11 - 102 -
Es wird vorausgesetzt, daß die Umwandlung der Ausgangssubstanz der Formel XXI in die Verbindung der Formel I mit Hilfe eines basischen Mittels in analoger Weise via das Anion der Formel XXIc vonstatten geht (Schema I; A. Shafiee, I· Lalezari)« Es ist augenscheinlich, daß dieser Weg nur dann gangbar ist, wenn Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und ein Wasserstoff-abgebendes Lösungsmittel, das heißt ein protisches Lösungsmittel, verwendet wird.
Die Umwandlung wird in herkömmlicher Weise ausgeführt· Beispielsweise kann die Ausgangasubstanz der Formel XXI in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, oder vorzugsweise in einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzen oder Hexan, mit Hilfe einer geeigneten Ultraviolett-Lampe, beispielsweise einer Quartztauchlampe oder einer Quecksilbermitteldrucklampe, bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 20 0G bis etwa 80 0C, erforderlichenfalls unter einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff, bestrahlt werden·
Wenn ein basisches Mittel, wie ein Alkalihydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid, ein Alkali-nieder-alkoholat, beispielsweise Natriummethylat oder Kaliumethylat, oder ein metallierter Kohlenwasserstoff, beispielsweise ein nieder-Alkan oder Benzen, das durch ein Alkali- oder Erdalkalimetall metalliert ist, wie Butyllithium oder Phenyllithium, verwendet wird, wird die Umsetzung in einem protischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch, das wenigstens eine protische Komponente enthält, wie Wasser oder einen niederen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder Mischungen daraus, bei normaler, verminderter oder er-
62 628 11 - 103 -
höhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von -20 0C bis +100 0C, besonders bei 20 0C bis 60 0C, erforderlichenfalls unter einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff, ausgeführt· Es ist ebenso möglich, die Reaktion in zwei Schritten auszuführen. Beispielsweise kann die Ausgangssubstanz der Pormel XXI mit einem stark basischen Mittel, beispielsweise Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von -70 0C bis etwa -20 0C behandelt werden, und die resultierende Lösung, die das Metallsalz, beispielsweise das Li thiumsaiz, der Zwischenverbindung XXIc enthält, kann in das protisehe Lösungsmittel, wie eines von den oben erwähnten, bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 20 0C bis etwa 100 0C, besonders bei 20 0C bis 60 0C, erforderlichenfalls unter einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff, übergeführt werden.
Die Ausgangssubstanzen der Pormel XXI sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Semikarbazons der Pormel R1-C(CH2R2)SJJIIHCONH2 (XXIe) mit Thionylchlorid.
Verfahren p)
Die Umsetzung des Diazoketons der Pormel XXII mit Schwefelkohlenstoff wird in üblicher Weise unter Bedingungen ausgeführt, die eine Abspaltung von Kohlenmonoxid und Stickstoff bewirken, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran
62 628 11 - 104 -
oder Dioxan, oder vorzugsweise in einem Überschuß von Schwefelkohlenstoff, bei normaler oder leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von annähernd 20 0G bis annähernd 50 0O, vorzugsweise in der Nähe der Siedetemperatur des Schwefelkohlenstoffs, erforderlichenfalls unter einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff.
Die Ausgangssubstanzen der Formel XXII sind bekannt oder können, falls sie neuartig sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R1-CO-CO-R2 (XXIIa) mit Toeylhydrazin und Spaltung des resultierenden Hydrazone der Formel R1-CCeO)-CCeN-NH-TOs)-R2 CXXIIb), worin Tos die Tosylgruppe bedeutet, mit einem basischen Mittel·
Verfahren q)
Ein desulfurierendes Mittel ist beispielsweise eine starke Base, wie ein metallierter Kohlenwasserstoff, beispielsweise ein nieder-Alkan oder Benzen, das durch ein Alkali- oder Erdalkalimetall metalliert ist, beispielsweise Butyllithium oder Phenyllithium, oder ein metalliertes sekundäres Amin, wie ein metalliertes Di-nieder-alkylamin, beispielsweise Lithiumdiiso-Propylamin, oder eine dreiwertige Phosphorverbindung, wie ein Phosphat, wie ein Tri-nieder-Alkylphosphit, beispielsweise Triethylphosphit, oder ein trisubstituiertes Phosphin, wie ein Trinieder-alkyl- oder Triarylphosphin, beispielsweise Tri-n-butylphosphin, oder ein Metall, welches zur Desulfurierung unter milden Bedingungen fähig ist, beispielsweise Kupfer·
Die Desulfurierung wird in herkömmlicher Weise ausgeführt,
62 628 11 - 105 -
beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Benzen oder Xylen, einem aliphatischen oder aromatischen Ether, beispielsweise Diethylether, Di-n-butylether oder Diephenylether, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispieleweise Chloroform, bei normaler, verminderter oder erhöhter Temperatur, beispielsweise wenn eine starke Base als Desulfurierungsmittel verwendet wird, in einem Temperaturbereich von -60 0C bis 20 0C, oder wenn ein Metall oder eine dreiwertige Phosphorverbindung verwendet wird, in einem Temperaturbereich von 20 0C bis 150 0C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, erforderlichenfalls in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre·
Die Ausgangssubstanz der Formel XXXII ist bekannt oder kann, falls sie neuartig ist, in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Diassoverbindung der Formel R1-CC=Fg)-R2 (XXIIIa) mit einem Thiocarbonat der Formel
(XXIIIb)
In den Ausgangssubstanzen der Formeln II bis XXIII sind anwesende funktionelle Gruppen, besonders Carboxyl-, Amino- und Hydroxygruppen und ebenso Sulfogruppen, wahlweise durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Carboxyl-, Amino-, Hydroxy- und Sulfogruppen sind solche, die unter milden Bedingungen in freie Carboxyl-, Amino-, Hydroxy- oder
62 628 11 - 106 -
SuIfogruppen umgewandelt werden können, ohne daß das Molekülgerüst zerstört wird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden«
Der Zweck der Einführung der Schutzgruppen ist es, die funktioneilen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen mit den Reaktionskomponenten zu schützen und so deren Entfernung oder Umwandlung in ein Derivat zu verhindern· Andererseits können Reaktionskomponenten verbraucht oder in einer unerwünschten Weise durch Umsetzung mit einer ungeschützten funktionellen Gruppe gebunden werden und stehen dann nicht langer für die aktuelle Umsetzung zur Verfügung· Die Wahl der Schutzgruppen für eine individuelle Umsetzung hängt von der Natur der funktionellen Gruppe (Carboxylgruppe, Aminogruppe usw·), die geschützt werden soll, von der Struktur und Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent die funktionelle Gruppe ist, und von den Reaktionsbedingungen ab·
Schützgruppen, die diesen Bedingungen entsprechen, ihre Einführung und ihre Entfernung sind bekannt und beispielsweise beschrieben in
J. T. W· McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry11* Plenum Press, London, New York 1973»
T· W· Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Hew York 1981, und ebenso in
"The Peptides", Vol. I, Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York 1965, als auch in
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974·
62 628 11
So werden Carboxylgruppen beispielsweise in veresterter Form geschützt, wobei es für solche Estergruppierungen möglich sein muß, daß sie unter milden Bedingungen, besonders unter alkalischen Bedingungen, leicht entfernt werden können· Solche veresterten Carboxylgruppen enthalten als veresternde Gruppen besonders nieder-Alkylgruppen, die in 1-Stellung verzweigt sind, oder die in der 1- oder 2-Stellung geeignet substituiert sind. Bevorzugte Carboxylgruppen, die in veresterter Form vorkommen, sind unter anderem nieder-Alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppen; Arylmethoxycarbonylgruppen, die von 1 bis 3 Arylreste oder einen Heteroarylrest haben, diese Arylreste bedeuten Phenylreste, die wahlweise mono- oder disubstituiert sind, beispielsweise durch einen nieder-Alkylrest, wie einen tert-nieder-Alkylrest, beispielsweise tert-Butylrest, oderdurch Halogen, beispielsweise Chlor, und/oder eine Nitrogruppe, wie Benzyloxycarbonylgruppen, die wahlweise substituiert sind, beispielsweise in der oben erwähnten Art, beispielsweise 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, Diphenylmethoxycarbonylgruppen, die wahlweise substituiert sind, beispielsweise in der oben erwähnten Art, beispielsweise Diphenylmethoxycarbonyl- oder Triphenylmethoxycarbonylgruppen, oder Picolyoxycarbonylgruppen, die wahlweise substituiert sind, beispielsweise in der oben erwähnten Art, beispielsweise 4-Picolyloxycarbonylgruppe; 1-nieder-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxyethoxycarbonyl-, 1-Methoxyethoxycarbonyl- oder Ethoxymethoxycarbonylgruppen; Aroylmethoxycarbonylgruppen, worin die Aroylgruppe einen Benzoylrest bedeutet, der wahlweise substituiert ist, beispielsweise durch Halogen, wie Brom, beispielsweise eine Phenacyloxycarbonylgruppe; Halogen-nieder-alkoxycarbonylgruppen, wie 2-Halogen-nieder-alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise
62 628 11 - 108 -
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, 2-Bromethoxycarbonyl- oder 2-Iodethoxycarbonylgruppen; oder U -Halogen-nieder-alkoxycarbonylgruppen, worin die nieder-Alkoxyreste von 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise eine 4-Chlorbutoxycarbonylgruppej Phthalimidomethoxycarbonyl- oder 2-(trisubstituiertes Silyl)-ethoxycarbonylgruppen, worin die Substituenten, unabhängig voneinenader, einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten, der beispielsweise bis zu 15 Kohlenstoffatome hat, und der unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch einen nieder-Alkylrest, nieder-Alkoxyrest, Arylrest, Halogen und/oder eine Kitrogruppe, wie ein entsprechend wahlweise substituierter nieder-Alkylrest i Phenyl-nieder-alkylrest, Cycloalkylrest oder Phenylrest, beispielsweise 2-Tri-nieder-alkylsilylethoxycarbonylgruppe, wie 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl- oder 2-(Di-n-butyl-methyl-silyl)ethoxycarbonylgruppe, oder eine 2-Triarylsilylethoxycarbonylgruppe, wie 2-Triphenylsilyiethoxycarbonylgruppe.
Andere geschützte Carboxylgruppen, die in veresterter Form vorliegen, sind entsprechende Silyloxycarbonylgruppen und ebenso entsprechende Stannyloxycarbonylgruppen· In diesen enthält das Silizium- bzw» Zinnatom vorzugsweise nieder-Alkylreste, besonders Methyl- oder Ethylreste, und ebenso nieder-Alkoxyreste, beispielsweise Methoxyreste, als Substituenten. Geeignete Silyl- und Stannyl-Schutzgruppen sind besonders Tri-nieder-Alkylsilylgruppen, besonders Trimethylsilyl- oder Di-methyl-tert-butylsilylgrüppen, oder entsprechend substituierte Stannylgruppen, beispielsweise Tri-nbütylstannylgruppen.
Eine geschützte Aminogruppe kann beispielsweise in Form einer
62 628 11 - 109 -
leicht spaltbaren Acylamino-, Silylamino- oder Stannylarainogruppe vorliegen·
In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist beispielsweise Acyl der Acylrest einer organischen Carbonsäure, die beispielsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome haben kann, besonders einer Alkancarbonsäure, die wahlweise substituiert sein kann, beispieleweise durch Halogen, eine Cyangruppe oder einen Arylrest, oder eines Carbonsäurehalbesters· Solche Acylgruppen sind beispielsweise nieder-Alkanoylgruppen, wie Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppen, Halogen-nieder-alkanoylgruppen, wie 2-Halogenacetylgruppen, besonders 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Iod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetylgruppen, Phenoxycarbonylgruppen, nieder-Alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Methoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppen, Aryl-nieder-alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Benzyloxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppen, jede wahlweise durch eine Nitrpgruppe substituiert, oder nieder-Alkoxycarbonylgruppen, die wahlweise in 1-Stellung verzweigtund/oder in der 1- oder 2-Stellung durch eine organische Silylgruppe, SuIfonylgruppe, Phosphoniogruppe, Cyangruppe oder einen Arylrest substituiert sind, wie 2-Tri-nieder-alkylsilylethoxycarbonylgruppen, beispielsweise 2-Trimethylsilylethoxycarbonylgruppen, 2*Sulfonylethoxycarbonylgruppen, beispielsweise 2»Methylsulfonylethoxycarbonylgruppen, 2-Phosphonioethoxycarbonylgruppen, beispielsweise 2-Trimethylphosphonloethoxycarbonylgruppen, 2-Cyan-nieder-alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise 1,1-Dimethyl-2-cyanethoxycarbonylgruppen, oder Pluorenylmethoxycarbonylgruppen· Eine Silylamino- oder StannylaminogiTippe ist besonders eine organische Silylamino- oder Stannylaminogruppe, worin das Silizium- bzs. Zinnatom vorzugsweise
62 628 11 - 110 -
nieder-Alkylreste enthält, beispielsweise Methyl- oder Ethylreste, ferner nieder-Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxygruppen, als Substituent(en)· Entsprechende Silyl- oder Stannylgruppen sind besonders Tri-nieder-alkylsilylgruppen, besonders Trimethylsilylgruppen, ferner Dimethyl-tert-butylsilylgruppen, oder entsprechende substituierte Stannylgruppen, beispielsweise Tri-n-butylstannylgruppen.
Hydroxyschutzgruppen, die unter milden Bedingungen entfernt werden können, sind beispielsweise Acylreste, wie nieder-Alkanoylreste, die wahlweise durch Halogen oder veretherte Hydroxygruppen substituiert sind, wie nieder-Alkanoylreste, beispielsweise Fonnyl-, Acetyl- oder Pivaloylreste, Halogennieder-alkanoylreste, beispielsweise Ghloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- oder Trifluoracetylreste, nieder-Alkoxy-nieder-alkanoylreste, beispielsweise Methoxyacetylreste, Aryl-nieder-alkoxy-nieder-alkanoylreste, beispielsweise Triphenylmethoxyacetylreste, oder Aryloxy-niederalkanoylreste, beispielsweise Phenoxyacetylreste, ein Benzoylrest, nieder-Alkoxycarbonylreste, beispielsweise Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppen, Aryl-nieder-Alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Benzyloxycarbonyloder Diphenylmethoxycarbonylgruppen, jede wahlweise durch eine Hitrogruppe substituiert, oder eine organische Si lylgruppe, wie eine von den Silylgruppen, die in Verbindung mit einer geschützten Carboxyl- oder Aminogruppe erwähnt wurden, besonders Tri-nieder-alkylsilylgruppen·
Eine geschützte Sulfogruppe ist besonders eine veresterte Sulfogruppe, wie eine Sulfogruppe, die durch einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen,
62 628 11
aromatischen oder araliphatischen Alkohol verestert ist, beispielsweise einen niederen Alkohol, oder durch eine Silyl- oder Stannylgruppe, wie eine Tri-nieder-alkylsilylgruppe· In einer SuIfogruppe kann die Hydroxygruppe beispielsweise in derselben Art geschützt sein wie die Hydroxygruppe in einer veresterten Carboxylgruppe.
In einer resultierenden Verbindung der Formel (I), worin eine oder mehrere funktionelle Gruppen geschützt sind* können diese beispielsweise geschützten Carboxyl-, Amino-, Hydroxy- und/oder Sulfogrüppen in an sich bekannter Weise mit Hilfe der Solvolyse, beispielsweise Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden· So kann ein Acylrest, der als Schutzgruppe für eine Amino- oder Hydroxygruppe verwendet wurde, in an sich bekannter Weise, besonders durch Alkoholyse, oder auch durch Hydrolyse, entfernt werden· Die Entfernung eines Acylrestes durch Alkoholyse kann beispielsweise in Gegenwart eines stark basischen Mittels ausgeführt werden· Bei diesem Verfahren wird besonders ein niederer Alkohol, beispielsweise Ethanol oder n-Butanol, und als starke Base ein Alkalimetallalkoholat, beispielsweise Natrium- oder Kalium-nieder-alköholat» beispielsweise Natrium-' oder Kaliumethylat- oder -tert-butylat, oder ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumhydroxid, verwendet· Die Schutzgruppen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können auch durch Hydrolyse entfernt werden· Die Hydrolyse kann besonders in Gegenwart einer starken Base, wie einer von den oben erwähnten oder einer Stickstoffbase, wie einem Tri-nieder-alkylamin, beispielsweise Ethyldiisopropylamin, Pyridin oder einer quatemären Ammoniumverbindung, beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid, ausgeführt werden· Nieder-alköxy-
62 628 11 - 112 -
carbonylgruppen, die als Schutzgruppen für Aminogruppen verwendet werden, wie Ethoxycarbonylgruppen, können auch unter milden Bedingungen durch Azidolyse, d· tu durch saure Hydrolyse, beispielsweise durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, entfernt werden· Außerdem kann eine 2-substituierte Silylethoxycarbonylgruppe, die als Schutzgruppe für Amino- und Carboxylgruppen verwendet wird, auch durch Behandeln mit einem Salz der Pluorwasserstoffsäure, das ein Pluoridanion liefert, wie einem Alkalimetallfluorid, beispielsweise Natriumfluorid, in Gegenwart eines makrozyklischen Polyethers, oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base wie Tetra-n-butylamooniumfluorid entfernt werden· Eine funktionelle Gruppe, die durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützt ist, wie eine Tri-nieder-alkylsilyl- oder -stannylgruppe, kann in üblicher Weise durch Solvolyse, beispielsweise durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, freigesetzt werden·
Die Verbindungen der Formel (I), die gemäß der Erfindung erhältlich sind, können in verschiedenartige Verbindungen der Formel (I) in an sich bekannter Weise umgewandelt werden·
Beispielsweise kann die Hydröxygruppe in Verbindungen der Formel (I), worin R- und/oder Rg einen Arylrest bedeuten, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, in üblicher Weise verethert sein. Die Umsetzung unter Bildung der entsprechenden nieder-Alkyl-arylether wird beispielsweise in Gegenwart von Basen, wie Alkaaimetallhydroxiden oder Carbonaten, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, mit Hilfe eines Di-nieder-alkylsulfats oder nieder-Alkylhalogenids oder in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels,
62 628 11
beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, mit Hilfe eines niederen Alkohols ausgeführt·
In Verbindungen der Formel I, worin eine aliphatisch oder cycloaliphatisch gebundene Hydroxygruppe vorliegt, beispielsweise als Substituent der Reste R-, Rp oder A, kann diese Hydroxygruppe in üblicher Weise verethert werden· Geeignete Veretherungsmittel sind z. B. Diazoverbindungen, wie unsubstituierte oder substituierte Diazo-nieder-alkane, beispielsweise Diazomethan, Diazoethan, Diazo-n-butan oder Diazoessigsäureester. Diese Reagenzien werden in Gegenwart geeigneter inerter Lösungsmittel, wie eines aliphatischen, cycloaliphatisehen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs angewendet. Weitere geeignete Veretherungsmittel sind Ester von entsprechenden Alkoholen, besonders solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z# B. Halogenwasserstoff säuren, wie ChlorwasserstoffSäure, Bromwasserstoff säure oder Iodwasserstoffsäure, und ebenso Schwefelsäure oder Halogenschwefelsäuren, beispielsweise Pluorschwefel säure, oder starke organische Sulfonsäuren, wie nieder-Alkansulfonsäuren, welche unsubstituiert odei substituiert sind, z. B. durch einen nieder-Alkylrest, wie Methylrest, durch Halogen, wie Brom, und/oder eine Nitrogruppe, beispielsweise Methansulf onsäure, Trifluormethansulfonsäure öderp-Toluensulfonsäure. Solche Ester sind unter anderem wahlweise substituierte niedef-Alkyl-, nieder-Alkenyl- oder Aryl-nieder-alkylhalogenide, beispielsweise Methyliodid, Allylbromid, Benzylbromid oder Bromessigsäureethylester, Sulfate, wie Dimethylsulfat, ebenso Fluorsulfonate, beispielsweise Methylfluorsulfonat, oder unsubstituierte oder halogensubstituierte Methansulfonate, beispielsweise Trifluormethansulfonat· Sie werden gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Lösungsmit-
62 628 11 - 114 -
tels, wie eines unsubstituierten oder halogenierten, wie chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs angewendet. Außerdem wird die Anwendung geeigneter Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat (gewöhnlich !zusammen mit einem Sulfat), oder organischer Basen, wie sterisch gehinderte Tri-nieder-alkylamine, beispielsweise Ν,Ν-Diisopropyl-N-ethylamin (vorzugsweise zusammen mit Pluorsulfonsäure-nieder-alkylestern oder unsubstituierten oder halogensubstituierten Methansulfonsäure-nieder-alkylestern), bevorzugt. Die oben beschriebene Veretherungsreaktion kann durch Phasentransferkatalyse bedeutend beschleunigt werden (siehe Dehmlow, Angewandte Chemie, Band 86, Seite 187 (1974))· Als Phasentransferkatalysatoren können quaternäre Phosphoniumsalze und besonders quaternäre Ammoniumsalze, wie unsubstituierte oder substituierte Tetraalkylammoniumhalogenide, beispielsweise Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -iodid, oder auch Benzyltriethylammoniumchlorid, in katalytischen oder bis zu aquimolaren Mengen verwendet werden. Als organische Phase kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das mit Wasser nicht mischbar ist, beispielsweise einer der unsubstituierten oder halogenierten, wie chlorierten, nieder-aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe. Wo Verbindungen verwendet werden, die gegen Basen empfindlich sind, können Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, beispielsweise Kalium- oder Natriumcarbonat oder Kalium- oder Natriumbicarbonat, Alkalimetallphosphate, beispielsweise Kaliumphosphat, und Alkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, die als Kondensationsmittel geeignet sind, zur Reaktionsmischung titrimetrisch zugegeben werden, beispielsweise mit Hilfe eines
62 628 11
automatischen Titriergeräts, so daß der pH-Wert während der Veretherung im Bereich von etwa 7 bis 8,5 bleibt. Weitere Veretherungsmittel sind geeignete Acetalverbindungen, z. B· Di-nieder-alkoxy-nieder-alkane, wie 2,2-Dimethöxypropan, die in Gegenwart starker organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluensulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Di-nieder-alkylsulfoxids oder nieder-Alkylensulfoxids, oder eines geeigneten Orthoesters, z. B. eines Tri-niederalkylesters der Orthoameisensäure, z. B. Orthoameisensäuretriethylester, die in Gegenwart einer starken Mineralsäure, ζ« Β· Schwefelsäure, oder eiixer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluensulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers, verwendet werden»
In Verbindungen der Formel (I) kann eine Amino- oder nieder-Alkyl aminogruppe, die in den Resten R-* R„ oder A enthalten ist, in eine Di-nieder-alkyläminogruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktiven nieder-Alkylester in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, umgewandelt werden. Reaktive nieder-Alkylester sind beispielsweise nieder-Alkylhalogenide, wie nieder-Alkylchloride, ^bromide oder iodide, nieder-Alkylsulfonate, beispielsweise nieder-AlkylHÜederalkansulfonate, wie nieder-Alkylraethansulfonate oder -ethansulfonate, nieder-Alkylbenzensülfonate, wie Benzensulfönate, 4-Toluensulfonate oder 4-Brombenzensulfonate, oder nieder-Alkylfluorsulfonate oder Di-nieder-alkylsulfate# Basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Hydroxide oder Carbonate eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder CaIziumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre organische Stickstoffbasen, wie Trinieder-alkylamine, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder heteroaromatische Stickstoffbaöen,
62 628 11 - 116 -
beispielsweise Pyridin. In analoger Weise können Aminogruppen in den Resten R-, R oder A in nieder-Alkylenaminogruppen durch Umsetzung mit nieder-Alkylendihalogeniden oder -disulfonaten, beispielsweise 1,3-Dibrompropan oder 1,4-Dibrombutan, umgewandelt werden»
Verbindungen der Formel (I)» worin R- einen Arylrest bedeutet und Rp ein Wasserstoffatorn bedeutet, können durch Umsetzung mit Isocyanaten, wie nieder-Alkylisocyanaten oder wahlweise substituierten Phenylisocyanaten, oder Ketenen, wie Di-nieder-alkylketenen oder Phenylketenen, in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, worin Rp eine amidierte Carboxylgruppe oder einen Di-nieder-alkyl- oder Diphenylacetylrest bedeutet·
Verbindungen der Formel (I), worin η 0 ist, können mit Hilfe von Oxydationsmitteln in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, worin η 1 ist. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise anorganische Persäuren, beispielsweise Period- oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlor-perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, 4-Toluenpersulfonsäure, oder oxydierende anorganische Salze, beispielsweise Natriumperiodat, wobei es möglich ist, die vorerwähnten Säuren auch in situ herzustellen, beispielsweise aus den entsprechenden Carbonsäuren und Wasserstoffperoxid· Umgekehrt können Verbindungen der Formel (I), worin η 1 ist, durch Behandeln mit Reduktionsmitteln in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, worin η 0 ist. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- und Mangankationen, welche in Form der entsprechenden Verbindun-
62 628 11
gen oder Komplexe anorganischer oder organischer Natur verwendet werden, beispielsweise in Form von Zinn(II)-Chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-(II)-chiorid, «-sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-(I)-Chlorid, -benzoat oder -oxid, oder Mangen-(II)-Chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxid, oder in Form von Komplexen, beispielsweise mit Ethylendiamintetraessigsäure oder Nitroltriessigsäure; reduzierende Dithionit, Iodid- oder EisenClD-cyanidanionen, die in Form der entsprechenden anorganischen oder organischen Salze, wie Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaiiumdithionit, Natrium- oder Kaliumiodid oder Natrium- oder Kalium-eisen-(Il)-cyanid, verwendet werden; reduzierende dreiwertige anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, sowie Ester, Amide und Halogenide von Phosphonige, Phosphen- oder phosphorigen Säuren, und Phosphorschwefelverbindungen, die diesen Phosphor-Sauerstoffverbindungen entsprechen, worin die organischen Reste besonders aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste sind, beispielsweise wahlweise substituierte nieder-Alkyl-, Phenyl- oder Phenylnieder-alkylreste, wie beispielsweise Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphordgsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzenphosphonigsäur e d ime t hyl ester, But anpho sphonigsäureme t hyl es te r * Pho spho r ·> £3äuretripbenylester (vermutlich Fehler im Manuskript, da der Phosphor in dieser Verbindung 5-wertig ist)/ PhosphorigsäUretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phösphortribromid usw.j reduzierende Halogensilanverbindungen, die mindestens ein Wasserstoffatom enthalten, das an das Siliziumatom gebunden ist, die neben Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, beispielsweise wahlweise substituierte nieder-Alkyl- öder Phenylreste, enthalten können, wie Chlorsilan, Bromsilan,
62 628 11 - 118 -
Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenyl chlor*- silaii oder Dimethylchlorsilan; und reduzierende quaternäre Chlormethylenirainiumsalze, besonders die Chloride oder Bromide, in welchen die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste substituiert ist, wie wahlweise substituierte nieder-Alkylen- oder nieder-Alkyl·*- reste, wie N-Chlomethylen-N.N-diethylirainiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumehlorid»
Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens einer der Reste R.J, Rp und A durch eine veresterte Hydroxygruppe substituiert ist, können durch Behandeln einer Verbindung (I), worin wenigstens einer der Reste R-, R« und A durch eine Hydroxy* gruppe substituiert ist, mit einem Acylierungsmittel erhalten werden, um den gewünschten Acylrest einzuführen. Solche Acylierungsmittel sind beispielsweise wahlweise substituierte nieder-Alkancarbonsäuren, wahlweise substituierte Benzoe-Säuren oder reaktive Derivate davon, wie Anhydride oder Säurehalogenide, beispielsweise Säurechloride oder -bromide» oder Halogenwasserstoffsäuren, besonders in Form reaktiver Ester, beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortribromid« Die Umsetzungen können wahlweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln ausgeführt werden, bei Umsetzung mit wahlweise substituierten nieder-Alkancarbönsäure beispielsweise in Gegenwart einer Carbodiimidverbindung, wie Bicyclohexylcarbodiiini4 oder Diimidazolylcarbonyl, oder wenn saure Derivate, beispielsweise Säurehalogenide, verwendet werden, bei-» spielsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, beispiels*· weise eines Tri-nieder-alkylamins, wie Triethylamin, oder einer heterozyklischen Base, beispielsweise Pyridin» Umgekehrt können Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens einer der Reste R^, Rg und A durch eine veresterte Hydroxy-
2: sas ti ;^
gruppe substituiert ist, in Verbindungen der IOrmel (I), worin wenigstens einer der Reste R-, Rg und A durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, umgewandelt werden· Die Umwandlung zur Hydroxygruppe wird beispielsweise durch Alkoholy3e mit einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder vorzugsweise durch Hydrolyse, wie basen* katalysierte Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxid, ausgeführt·
Ferner können Verbindungen der Formel (I), worin der Rest A einen nieder-Alkylenrest bedeutet, der durch eine nukleofuge Abgangsgruppe substituiert ist, in Verbindungen der Formel (I), worin der Rest A ein nieder-Alkenylenrest ist, umgewandelt werden· Nukleofuge Abgangsgruppen sind beispielsweise veresterte Hydroxygruppen, wie Hydroxygruppen, die durch Halogenwasserstoff säuren, nieder-Alkancarboiisäuren, Halogen-' alkancarbonsäuren oder wahlweise substituierte Bensoesäulen verestert sind, wie Halogen, beispielsweise Chlor oder Brost, nieder-Alkanoyloxygruppen, beispielsweise die Acetoxygruppe, Halogen-nieder-alkanoyloxygruppen, beispielsweise Φϊ££luoi1» acetoxygruppe, oder wahlweise substituierte Benzoylreste* beispielsweise Benzoyl- oder 2,4-Dinitro-benzoylreste, verethert e Hydroxygruppen, wie nieder-Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy- oder EthocygrUppen* wahlweise substituierte Phenyl^nieder-alkoxygruppen, beispielsweise Benzyloxygruppe, oder wahlweise substituierte Phenoxygruppen, beispielsweise Phenoxygruppe, oder veretherte Merkaptogruppen, wie nieder-Alkylthiogruppen, beispielsweise Methylthiogruppe, Phenylthiooder Phenyl-nieder^alkylthiogruppen, beispielsweise Benzylthiogruppe» Die Umwandlung, bei welcher die nukleofuge Abgangsgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom in ß-Position entfernt wird, wird vorteilhafterweise in Gegenwart
62 628 11 - 120 -
einer Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natrium- oder Kaiiumhydroxid, eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, eines Alkalimetall-niederalkoholats, beispielsweise Kalium-tert-butylats oder Kaliumtert-pentylats, eines Amins, besonders eines sterisch gehinderten Amins, beispielsweise Dicyclohexylamin, eines tertiären aliphatischen Amins, wie Tri-nieder-alkylamins, beispielsweise Diisopropylethylamin oder Triethylamin, eines bizyklischen tertiären Amins, beispielsweise 1,5-Diazabicyclo^5»4«0_/undec-5-en, oder eines aromatischen Amins, beispielsweise Pyridin, durchgeführt·
Verbindungen der Formel (I), worin R« eine Carboxylgruppe bedeutet, oder worin wenigstens einer der Reste R-, R„ und A eine Carboxylgruppe als Substituent enthält, können v.on den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin Rg eine funktionell modifizierte Carboxyl- oder Thiοcarboxylgruppe bedeutet, oder R-, Rp und/oder A funktionell modifizierte Carboxylgruppen als Substituenten enthalten, durch Freisetzung der Carboxylgruppe(n) erhalten werden· Die Carboxylgruppe(n) kann in an sich bekannter Weise, besonders durch Hydrolyse, freigesetzt werden. Funktionen modifizierte Carboxylgruppen, die für die Hydrolyse geeignet sind, sind beispielsweise veresterte Carboxylgruppen, wie Alkoxycarbonylgruppen, amidierte Carboxylgruppen, wie wahlweise substituierte GarbamoylgrUppen, und ebenso die Cyangruppe. Funktionell modifizierte Thiocarboxylgruppen sind beispielsweise v/ahlweise substituierte Thiocarbamoylgruppen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in wäßrigem oder wäßrig-organischem basischem Medium, wie in einer wäßrigen oder wäßrig-niederalkoholischen Alkalihydroxidlösung oder auch in einer Alka-
62 628 11 - 121 licarbonatlösung ausgeführt.
Verbindungen der Formel (I), worin R2 eine funktionell modifizierte Carboxylgruppe bedeutet, oder worin wenigstens einer der Reste R-, R2 und A eine solche als Substituent enthält, können von entsprechenden Verbindungen erhalten werden, worin R.., R„ und/oder A eine freie oder unterschiedlich funktionell modifizierte Carboxylgruppe bedeuten oder enthalten, durch Umwandlung der letzteren Gruppen in an sich bekannter Weise. Eine funktionell modifizierte Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresterte Carboxylgruppe, besonders nieder-Alkoxycarbonylgruppe, oder amidierte Carboxylgruppe, besonders wahlweise substituierte Carbamoyl*- gruppe.Die Umwandlung der Carboxylgruppe oder reaktiver funktioneller Derivate davon, beispielsweise von Anhydriden, besonders gemischter Anhydride, wie solcher mit Halogenwasserstoff säuren oder mit Monoestern von Kohlensäure, ferner von aktivierten Estern, beispielsweise Cyanmethylestern oder 4-Nitro-benzylestern, als auch nieder-Alkylestem, in funktionell modifizierte Carboxylgruppen wird beispielsweise mit Hydroxyverbindungen, wie niederen Alkoholen, oder mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen durchgeführt· Es ist jedoch auch möglich, Salze, besonders Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, oder freie Carbonsäuren mit reaktiven Estern von Hydroxyverbindungen, beispielsweise niederen Alkoholen, wie Halogenwasserstoffsäureestern oder Estern mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise nieder-AlkansülfOnsäure- oder Arensulfensäureester, beispielsweise Methansulfonsäure- oder 4-Tolüensulfensäureester, umzusetzen, oder freie Carbonsäuren mit Diazo-nieder-alkanen unier Bildung von nieder-Alkylestem oder mit Isocyanaten unter Bildung von N-monosubstituierten Amiden umzusetzen. Ferner ist es
62 628 11 - 122 -
auch möglich, nitrile in an sich bekannter Weise in N-unsubstituierte Amide oder in Ester, besonders in nieder-Alkylester, umzuwandeln· Die Umsetzung der freien Carbonsäuren mit Hydroxyverbindungen wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines wasserbindenden Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodiimide, das durch Kohlenwasserstoffreste substituiert ist, wie NjN-Dicyclohexylcarbodiimid, ausgeführt· Halogenide und andere gemischte Anhydride werden beispielsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise organischer, besonders tertiärer, Stickstoffbasen, wie beispielsweise Triethylamin* Ethyldiisopropylamin oder Pyridin, oder auch anorganischer Basen, beispielsweise Alkalimetall- oder Erdälkalimetallhydroxide oder -carbonate, Wie Natrium-, Kalium- oder* Calziumhydröxide oder -carbonate, umgesetzt. Die Umsetzung der freien Carbonsäuren mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen wird beispielsweise in Gegenwart der oben erwähnten wasserbindenden Mittel ausgeführt· Es ist jedoch auch möglich, die Ammoniumsalze, die aus den freien Carbonsäuren und Ammoniak oder Aminen gebildet werden, durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel und Entfernen des während der Umsetzung freigesetzten Wassers durch Destillation, wahlweise durch azeotrope Destillation, in Amide umzuwandeln·
Salze von Verbindungen der Formel (I), die salzbildende Gruppen besitzen, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden· Beispielsweise können Salze von Verbindungen der Formel (J.) mit sauren Gruppen zum Beispiel durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsälzen geeigneter organischer Carbonsäuren oder mit anorganischen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin, wofür vorzugsweise stöchiometrische Mengen
62 628 11
oder nur ein geringer Überschuß des salzbildenden Mittels angewendet wird, gebildet werden. Saure Additionssaize von Verbindungen der Formel (I) werden in üblicher Weise erhalten, beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauscherreagens* Innere Salze von Verbindungen der Formel (I), die beispielsweise eine freie Carboxylgruppe enthalten, können beispielsweise durch neutralisation von Salzen, wie sauren Additionssalzen, bis zum isoelektrischen Punkt, beispielsweise mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, Metall- und Ammoniumsalze beispielsweise durch Behandeln mit geeigneten Säuren und saure Additionssalze beispielsweise durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Isomerengemische können in die einzelnen Isomeren in an sich bekannter Weise getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie usw.
Die oben erwähnten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden in Gegenwart oder Abwesenheit von lösungsmitteln ausgeführt, vorzugsweise in Lösungsmitteln, die gegen diese Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/οder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur» beispielsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder bei erhöhtem Druck.
b2 b28 11 - 124 -
Die Verbindungen der Formel (I) einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder können das Lösungsmittel, das für ihre UmkristalliSation verwendet wurde, einschließen.
Infolge der engen Verwandtschaft zwischen den neuartigen Verbindungen in freier und in Form ihrer Salze sind im vorangehenden und im nachfolgenden unter den freien Verbindungen und ihren Salzen wahlweise auch die entsprechenden Salze oder freien Verbindungen zu verstehen, wo es in Hinblick auf Bedeutung und Sinn angemessen ist·
Die Erfindung bezieht sich auch auf solche Formen des Verfahrens, in denen eine Verbindung, die als Zwischenverbindung auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlich ist, als Ausgangssubstanz verwendet wird und wo die bleibenden Verfahrensschritte ausgeführt werden, öder wo eine Ausgängssubstanz unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird oder in Form eines Derivats, wahlweise eines Salzes, verwendet wird.
In den Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangssubstanzen verwendet, die Verbindungen ergeben, die am Anfang beschrieben wurden und besonders wertvoll sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf neuartige Ausgangssubstanzen und Verfahren für deren Herstellung.
Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung enthalten wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon als aktiven Bestandteil zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art des Trägerstoffes
62 628 11
hängt zum großen Teil vom Anwendungsgebiet ab. Die pharmazeutischen Kompositionen gemäß der Erfindung, welche als aktiven Bestandteil Verbindungen der Formel I enthalten, können oral oder parenteral verabreicht werden» Die Dosis des aktiven Bestandteils hängt von der Art des warmblütigen Tieres, dem Alter und d?r individuellen Kondition sowie Von der Form der Verabreichung ab* Im Pail der oralen Verabreichung liegt die für warmblütige Tiere empfohlene tägliche Dosis in einem Bereich, von 0,1 bis 250 mg, vorzugsweise Von 0,5 bis 50 mg, pro Kilogramm Körpergewicht, im Falle der parenteralen Verabreichung liegt die für ein warmblütiges Tier empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 0,01 bis 100 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 25 mg, pro Kilogramm Körpergewicht. Erforderlichenfalls kann die tägliche Dosis in 3 oder 4 gleiche Dosen geteilt werden.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten beispielsweise von annähernd 1 % bis annähernd 95 %t vorzugsweise von annähernd 1 % bis annähernd 50 %, des aktiven Bestandteils· Pharmazeutische Zubereitungen der Erfindung sind beispielsweise solche in einheitlichen Dosierungsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Ampullen,
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe konventioneller Mischprozesse, Granulierungsverfahren, Konfektionierungsmethoden, Solubilisierungs- oder Lyophilxsierungsverfahren, hergestellt.
So können pharmazeutische Zubereitungen für die orale Anwendung durch. Vereinigen des aktiven Bestandteils mit festen Trägermitteln, wahlweise Granulierung der resultierenden
62 628 11
Mischung und Verarbeitung der Mischung oder des Granulats, wenn gewünscht oder erforderlich nach Zusatz geeigneter Zusätze, zu Tabletten oder dem inneren Teil von DragSes erhalten werden. Geeignete Trägeretoffe sind besonders Füllstoffe, wie Zucker, beispielsweise Milchzucker, Rohrzucker, Mannitol oder Sorbit, Zellulosepräparate und/oder Calziumphosphate, beispielsweise Tricalziumphosphat oder Calziumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkepasten, Gelatine, Tragant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, falls erwünscht, Zerfallsmittel, wie die oben erwähnten Stärken^ ferner Carboxymethylstärken, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure und Salze davon, wie NatriUmalginat. Zusätze sind besonders Fließregulatoren und Gleitmittel, bei*- spielsweise Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, wie Magnesitim- oder Calziümstearat, und/oder PoIyV ethylenglykol. DragSekerne werden mit geeigneten Überzügen versehen, die wahlweise gegen Magensaft resistent sind, unter anderen werden konzentrierte Zuckerlösungen, die wahlweise Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol öder Titandioxid enthalten, Lacquer-Lösungen in geeigneten organischen !lösungsmitteln oder Lösungsmittelgeini*- schen, oder für die Herstellung von Überzügen, die ^egen Magensaft resistent sind, Lösungen von geeigneten Zellulosepräparaten, wie Acetylceliulosephthalat oder Hydroxypröpyl* methylzellulosephthalat verwendet· Farbstoffzusätze öder Pigmentfarbstoffe, beispielsweise zur Identifizierung des aktiven Beötandteils öder zur Charakterisierung unterschiedlicher Dosen eines aktiven Bestandteils, können zu Tabletten oder Dragee-Überzügen zugesetzt werden.
Weitere pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung sind aus Gelatine hergestellte druckfähige Kapseln
62 628 11
- '-- 127 -
und auch weich versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und Weichmachern, wie Glyzerin oder Sorbitol, hergestellt sind· Die druckfähigen Kapseln können den wirksamen Bestandteil in Form von Granulat, beispielsweise unter Beimischung von Füllstoffen bzw. Streckmitteln, wie Milchzucker, Bindemitteln, wie Stärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat, und wahlweise Stabiliaferungsmitteln, enthalten. In weichen Kapseln wird der wirksame Bestandteil vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Pettölen, Paraffinölen oder flüssigen Polyethylenglykolen, zu welchen auch wahlweise Stabilisierungsmittel hinzugefügt werden können, gelöst oder suspendiert.
Für die parenterale Verabreichung sind besonders geeignete wäßrige lösungen eines wirksamen Bestandteils in wasserlöslicher Form, beispielsweise ein wasserlösliches Salz, ebenso Suspensionen des wirksamen Bestandteils, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, bei Anwendung geeigneter lipophiler Lösungsmittel oder Bindemittel, wie Fettöle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, bei^ spieleweise Ethyloleat oder Triglyzeride, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Substanzen enthalten, die die Viskosität erhöhen, beispielsweise Carboxymethylaellülose, Sorbitol und/oder Dextran, und wahlweise auch Stabilisierungsmittel, vorhanden.
Ausführungabeispi el
Die folgenden Beispiele dienen* zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, sollen jedoch nicht als eine Ein*- schränkung der Erfindung ausgelegt werden. Temperaturen werden in Celsius-Graden angegeben.
62 628 11
- 128 Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (16,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (170 ml) wird bei -65 0G eine 1,9M lösung von η-Butyllithium in Hexan (45 ml) zugegeben· Die Reaktionsmischung wird im Verlaufe von 3 1/2 Stunden fortschreitend auf 0 0C erwärmt und auf -65 0C abgekühlt. Eine Lösung von 4-Dimethylamino-benzophenon (19,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wird dann langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischuhg wird über Wacht fortschreitend auf Raumtemperatur erwärmt und in eine Mischung von Wasser (1000 ml) und Dichlormethan (200 ml) gegossen· Nach Trennung der Schichten wird die wäßrige Lösung mit Dichlormethan (3 x 200 ml) extrahiert· Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewiehts·- konstanz getrocknet und ergibt (4*Dimethylaminophenyl)-(1,3-dithian-2-yliden)-phenylmethan, Schmelzpunkt 172 bis
174 0C." /'' > "^- : ·.:;. \ ; . ':". ,.;" '" '": ' ;';. ;
Beispiel 2 ; , ; ; .'-'^ . .;. . ' , ·\-?:.': ' " . .' ' ' ' ' / ' \
Wie Beispiel 1, aber unter Verwendung von 4»4*Difluorbenzophenon (18,4 g) anstelle von 4*Dimethylamino-benzophenon. Wach Umkristallisieren aus 1-Propanol und Trocknen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz wird (1,3-Dithian-2-yliden)-bis-(4-fluor-phenyl)-methan, Schmelzpunkt 169 bis -17-1-. 0C erhalten* .
62 628 11 - 129 -
Beispiel 3
Wie Beispiel 1, aber unter Verwendung von QC, oc,c?c-Trifluoracetophenon (14,7 g) anstelle von 4-Dimethyl amino *- benzophenon. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus n-Heptan und Trocknen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz wird 1-(1,3-* Dithian-2-yliden)-2,2j2-trifluor-1-phenyi-ethan, Schmelzpunkt 87 bis 88 0C, erhalten·
Beispiel 4
Eine 1,3M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (28 ml) wird bei -78 0G zu einer Lösung von 2-Diethoxyphosphoryl-1,3~ dithiolan (8,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) zugegeben. Die Mischung wird während einer Stunde bei «-78 0C gerührt, und 4-Pluor-acetophenon (4,3 g) Wird zugesetzt· Die Mischung wird bei derselben Temperatur eine weitere Stunde gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt· Fach Entfernung der Lösungsmittel wird der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Die Lösung wird mit einer10 #igen Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser (3 χ 100 ml) und mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getröck^ net und im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Toluen (1:1) als Elutionsmittel gereinigt· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und ergibt 1-(1,3-Dithiolanr2-yliden)-1-(4-fluor-phenyl)-ethan vom Schmelzpunkt 27 tis 31 0G.
Beispiel 5 ,
Eine Lösung von 2-Diethoxyphosphoryl-1,3-dithian (23,4 g)
62 628 11 - 130 -
und 3,4-DimethoXy-benzaldehyd (16,0 g) in Dichlormethan (70 ml) wird zu einer Mischung von Dichlonnethan (85 ml), einer 50 #igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (170 ml) und Triethylbenzylammoniumchlorid (1,4 g) gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die zwei Phasen getrennt. Die wäßrige Lösung wird mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen werden mit einer 10 $igen wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (3 x 100 ml) und Wasser (2 X 100 ml) gewaschen* Die Dichlormethanphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtsköhstanz getrocknet und liefert (1,3-Dithiolan-2-yliden)-(3,4-idimethoxyphenyl)-methan vom Schmelzpunkt 74 bis 75 0C.
Beispiel 6
Natriumhydroxid (6,5 g, 55 %xge Dispersion in Mineralöl) wird mit Hexan gewaschen (3 X 15 ml)· Dann wird eine Lösung von 2-(3~Trif luormethyl -phenyl)-1-(4-·πιβ thoxy^phenyl )-ethanOji (20,0 g) in trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben* Die Mischung wird Während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eine iiiischung von 1 i2-Dibromethan (19,2 g) und Ether (40 ml) wird längsam zugegeben· Die Mischung wird während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Wasser (100 ml) zugesetzt, und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit £ther extrahiert (3 m 1$0 ml), die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (5 χ 200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen dea Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Isopro-
62 628 11
panol umkriatallisiert. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und liefert 2-(1,3-Dithiolan-2-yliden)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon vom Schmelzpunkt 138 bis 139 C·
Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:
Anisol ((Methoxybenzol)) (32,4 g) und AluminiumtriChlorid (36,0 g) werden zu 1,2-Dichlorethan (240 ml) gegeben« Die Mischung wird auf -5 0C abgekühlt, und (3-Trifluormethylphenyl) -acetyl Chlorid (66,8 g) wird langsam zugegeben. Die Mischung wird während 1 1/2 Stunden gerührt und in eine Mischung von zerstoßenem Eis (400 g) und Wasser (150 ml) gegossen. Wach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Verbindung mit Ether extrahiert (3 χ 200 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer 2 $igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (200 ml) und mit Wasser (3 x 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und liefert 2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon vom Schmelzpunkt 94 bis 95 0C
Beispiel 7
Trockenes Dirnethylsuifoxid (180 ml) wird zu Natriumhydrid (9,0 g, 55 %ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Nach 30 Minuten werden Isopropyl-4-fluor-phenylacetat (17,7 g) und Schwefelkohlenstoff (8,2 g) zugegeben. Die Mischung wird während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Dann wird 1,2-Dibrornethan (18,6 g) zugegeben (langsam!)· Die Reaktion
b2 b28 11
ist exotherm, und die Temperatur wird unter 30 0C gehalten· Die Mischung wird während einer Stunde gerührt, und dann wird Ether (200 ml) hinzugefügt· Nach Abkühlen auf 0 0C wird langsam Wasser (200 ml) zugegeben· Die beiden Phasen werden getrennt· Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert (2 χ 100 ml), und die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen· Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und liefert (Isopropyl-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4-fluor*phenyl)-acetat vom Schmelzpunkt 10.6 bis 107 °C#
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden·
Eine Mischung von 4-Fluori-phenylessigsäure (123»O g), 2-Propanol (96*0 g), ρ-Toluensulfonsäure (9»6 g) und Benzen (1,3 l) wird während 7 Stunden unter Rückfluß in einem Dean-Stark-Separator erhitzt. Die Lösung wird mit einer 10 ^igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat .(2.x 500 ml) und mit Wasser (2 χ 500 ml) gewaschen, Nach Trocknen über Magnesiumsulfat werden das Lösungsmittel und das überschüssige 2-Propanol im Vakuum abgedampft· Der Rückstand wurde destilliert (51 bis 53 °C/3.1O~2 Torr) und lieferte Isopro pyl-4-fluOr-phenylacetat·
Zu einer Lösung von Isopropyl-4~fluor-phenyiacetat (98,1 g) in Dimethylsulfoxid (1,2 1) wurde Schwefelkohlenstoff (38,0 g) und anschließend langsam eine Lösung von Kaliumhydroxid (84,9 g) in Wasser (150 ml) zugegeben. Die Mischung
VI
- 133 -
wird während 2 Stunden bei 40 0C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wird sehr langsam cis-1,2-Dichlorethylen (50 g) zugegeben und die Mischung während 2 Stunden bei 45 0G gerührt. Wasser (1,5 1) und Hexan (1 1) werden zugesetzt, die beiden Phasen werden getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Hexan (3x11) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 χ 1 1) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und liefert Isopropyl-(1, 3-Dithiol-2-yÜden)-(4-fluorphenyl)-acetat vom Schmelzpunkt 86 0C.
Beispiel 9
Dieselbe Verbindung kann in folgender Y/eise hergestellt werden:
Natriumhydrid (2,2 g, 55 $ige Dispersion in Mineralöl) wird zu einer Lösung von Isopropyl-4-fluor-phenylacetat (3,9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Mischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methylthio-1,3-dithioliumperchlorat (5,5 g) wird dann zugegeben und die Mischung sieben Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird langsam Wasser (300 ml) zugegeben. Die Lösung wird mit Ether (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wässer (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Toluen-(1:9) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet und liefert Isopropyl-
62 628 11
(1,3-dithiol-2-yliden)-(4-fluor-phenyl)-acetat vom Schmelzpunkt 86 0C (wie Beispiel 8).
Beispiel 10
Wie Beispiel 7, aber unter Verwendung von n-0ctyl-3~trlfluormethyl*phenylacetat (28,5 g) anstelle von lsopropyl-4-fluor-phenyiacetat· Man erhält n-0ctyl-(1,3-dithiolan-2-yliden)-(-3-trifluormethyl-phenyl)-acetat, Schmelzpunkt 42 bis 43 0C*
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werdenϊ
Eine Mischung von 3-Trifluormethyl-phenylessigsäure (150,0g), n-Octanol (130,0 g), p-Toluensulfonsäure (9,5 g) und Benzen (800 ml) wird in einem Dean-Stark*«Sepärator 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt.. Die Lösung wird mit einer 10 jSigen Wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat (3 X 500 ml) und mit Wasser (3: 500 ml) gewaschen· Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft· Der Rückstand wird destilliert (95 bis 97 0G /2 · 10"- Torr) und liefert n-Octyi-3-trifluornie thyl'-phenylace tat.
' Beispiel, '1'ίϊ'·;-ν./-ν'-ίνν:.·:;ν·'.: ' ';. '/ ' ' .'.· . ;. . :' -.·... . . -. .·: ..
Wie Beispiel 7» aber unter Verwendung von 1j3-Dichlorpropan (14,8 g) anstelle von i,2»Dibromethan, Und n-Octyl^-trifluormethyl-phenylacetat (28,5 g) anstelle von Isopropyl-4-Pluor-phenylacetat, Man erhält n-Octyl-( 1,3-dithian'-2-yliden)· (3^trifluromethyl-phenyl)-acetat vom Schmelzpunkt 49 °G.
62 628 11
- 135 -
Beispiel 12
Dieselbe Verbindung kann in folgender Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von n-Octyl-3-trifluormethyl-phenylacetat (112,2 g) in Diine thylsulf oxid (850 ml) wird Schwefelkohlenstoff (30,4 g) und dann langsam eine Lösung von Kaliumhydroxid (60,0 g) in Wasser (100 ml) zugegeben· Die Mischung wird 2 Stunden bei 40 0G gerührt. Dann wird 1,3-Dichlorpropan (40,1 g) zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 50 0C gerührt. V/asser (800 ml) und Hexan (800 ml) werden zugegeben, die beiden Phasen getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Hexan (2 χ 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (400 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und liefert n-0ctyl-(1,3-dithian-2-yliden)-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetat vom Schmelzpunkt 49 0C (wie Beispiel 11).
Beispiel 13
Wie Beispiel 7, aber unter Verwendung von 1,3-Dichloraceton (17,1 g) anstelle von 1,2-Dibromethan, und n-Octyl-3-trifluormethyl-phenylacetat (28,5 g) anstelle von Isopropyl-4-fluor-phenylacetat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-ISssigsäureethylester>-(80:20) als Elutionsmittel gereinigt, n-Octyl-(5-oxo-1,3-dithian-2-yliden)-(3-trifluormethyl-phenyl)· acetat wird als Flüssigkeit erhalten, Siedepunkt 241 bis 243 °C/1,5.1O~2 Torr»
62 628 11 - 136 -
Beispiel 14
Wie Beispiel 7, aber unter Verwendung von 1,4-Dibroinbutan (29i2 g) anstelle von 1,2-Dibromethan, und n-Octyl-3-trifluormethyl-phenylacetat (28,5 g) anstelle von Isopropyl-4-flüor-phenylacetat· Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Toluen (3:7) als Elutionsmittel gereinigt. n-Octyl-O-trifluormethyl-phenyl)-( 1, 3-dithiepan~2~yliden)-acetat wird als Flüssigkeit erhalten, Siedepunkt 242 bis 243 Οσ/2,5#10*"2 Torr»
Beispiel 15
Wie Beispiel 1, aber unter Verwendung von 3-Acetylpyridin (10,2 g) anstelle von 4-Dimethylamino-benzophenon. Das ReaktionsgemiSGh wird in Wasser (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 χ 200 ml) extrahiert· Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Essigsäureethylester-( .1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird im Vakuum bis zu* Gewichtskonstanz getrocknet und ergibt 1-(2,3t*Dithiah*2-yliden)-1'-(3-pyridyl)-ethan vom Schmelzpunkt 34 bis 36 0C*
Beispiel 16
Wie Beispiel 15, aber unter Verwendung von 2-Phenyl-1-(2-pyridyl)>-ethanon (16,6 g) anstelle von 3-Acetyl-pyridin» Wach Umkristallisieren aus 2-Propanol und Trocknen im Vakuum
62 628 11
bi3 zur Gewichtskonstanz wird 1-(1,3-Dithian-2»yliden)-2-phenyl-1-(2-pyridyl)-ethan vom Schmelzpunkt 96,5 bis 97,5 °C erhalten·
Beispiel 17
Wie Beispiel 15, aber unter Verwendung von 2-Dimethylamino-1-phenyl-ethanol (13,7 g) anstelle von 3-Acetyl-pyridin· Das Rohmaterial wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Dichlorraethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(1,3-Dithian-2-yliden)-2-dimethylamino-1-phenylethan als ein Öl bei Raumtemperatur·
Das Produkt wird in Ethanol (150 ml) gelöst und Fumarsäure (7,9 g) wird zugefügt. Die Mischung wird gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft· Zu dem Rückstand wird Wasser (200 ml) gegeben, die leicht trübe Lösung wird filtriert und das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Man erhält 1-(1,3-Dithian-ä-yliden)-2-dimethylamino-1-phenyl-ethan« fumarat vom Schmelzpunkt 136 bis 139 0C.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (29,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (600 ml) wird bei -65 0C eine 1,4M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (108 ml) gegeben· Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden allmählich auf 0 0C erwärmt und auf »65 0C abgekühlt» Eine weitere 1,4M Lösung von η-Butyllithium in Hexan (108 ml) und eine Lösung von 4-Hydroxybenzophenon (30,0 g) in trockenem Tetrahydro*» furan (180 ml) werden zugegeben,, die Temperatur wird unter
62 628 11 - 138 -
-60 0C gehalten· DaQ Reaktionsgemisch wird über Nacht fortschreitend auf Raumtemperatur erwärmt· Die Suspension wird langsam in Wasser (2 1) gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure (32 folg) auf pH 2 angesäuert· Die Verbindung wird unmittelbar mit Essigsäureethylester (4 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (3 x 250 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft· Der Rückstand wird mit Hexan (3 χ 50 ml) gewaschen und dann aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt (1,3-Dithian-2-yliden)-(4-hydroxy-phenyl)-phenylmethan vom Schmelzpunkt 135 bis 137 0C
Beispiel 19
Wie Beispiel 18, aber unter Verwendung von 4-Benzoylbenzoesäure (34,2 g) anstelle von 4-Hydroxy-benzophenori· Das Rohprodukt wird durch Üiükristallisieren aus einer Mischung von 2-Propanol und Aceton gereinigt· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt (4-Carboxy-phenyi)-(1,^-dithian^-yliden^-phehylaethan vom Schmelzpunkt 261 fcis 262 °C·
Das Produkt wird in einer Menge von 10 g in Ethanol (1 1) gelöst und Natrium g) wird zugegeben· Die Lösung wird 15 Minuten bei 50 0C bis zur Solubilisierung gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft· Der Rückstand wird aus Wasserumkristaalisiert· Die Verbindung wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt das Natriumsalz des (4-Carboxy-phenyl)-(1,3-dithian-2-yliden)-
62 628 11
phenylmethans, das oberhalb 300 0C schmilzt· Beispiel 20
Trockenes Diinethylsulfoxid (130 ml) wird zu Natriumhydrid (9»6 g, 55 %ige Dispersion in Mineralöl) gegeben· Nach 30 Minuten wird eine Lösung von N,N-Dimethyl-benzylsulfonsäuren amid (20 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (70 ml) und Schwefelkohlenstoff (7,6 g) zugegeben· Die Mischung wird 30 Minuten gerührt und 1,3-Dichlorpropan (12,3 g) wird langsam zugegeben· Die Mischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur ge«* rührt· Nach Abkühlen auf 0 0C wird langsam Wasser (300 ml) zugegeben und mit Essigsäureethylester (5 x 400 ml) extra·» hiert· Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (2 χ 300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 800 ml konzentriert· Nach einem Tag wird der Niederschlag filtriert und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet und gibt (1,3-Dithian-2-yliden)-(N,N-dimethylsulf onamido)-phenylme than vom Schmelzpunkt 159 bis 160 °C·
Beispiel 21
Wie Beispiel 18, aber unter Verwendung von 3-Hydroxyacetophenon (20,6 g) anstelle von 4-Hydroxy-benzophenon· Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(1,3-Dithian»2-yliden)-1-(3-hydroxy-phenyl)-ethan vom Schmelzpunkt 63 bis 64 °C·
Beispiel 22
Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (1,3 g) in Wasser (30 ml)
62 628 11 - 140 -
werden (1,3-Dithian-2-yliden)-(4-hydroxy-phenyl)-phenylmethan (3»0 g) und Chloressigsäure (1,4 g) gegeben· Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird langsam mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis pH 3 angesäuert» Die wäßrige Phase wird mit Wasser ((Fehler im Manuskript)) (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 X 10 ml) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Ameisensäure-(99i1) als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthalten* werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft» Der Rückstand wird im Vakkum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt (4-Carboxy-methoxyphenyl )·-( 1,3-dithian-2-yliden)-phenylmethan vom Schmelzpunkt 176 bis 177 0C.
Beispiel 23
Wie Beispiel 2, aber unter Verwendung von 1-(1,3-Dithian-2-ylxden)-1-(3-hydroxy-phe3^l)-ethan (2,4 g) anstelle von (1,3-DitMan-2-yliden)-(4-hydroxy-phenyl)-phenylmethan. Die vereinigten Essigsäureethylester-Lösungen werden mit gesättigter LösungvonNatriumhydrogencarbonat (4 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Dichiormethan (3 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Dichlorethylen umkristallisiert· Das Produkt wird im Va-
62 628 11 - 141 -
kuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet undgibt 1-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-1-(^ vom
Schmelzpunkt 13.3 bis 134 0C.:-;.'^'. ':^-ϊ''- ?''-.;-.;--"V ' . : ' '.
Das Produkt (1,0 g) wird in Ethanol (40 ml) gelöst, und eine 0,1W Lösung von Natriumhydroxid (33»8 ml) wird zugegeben· Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und das Natriumsalz des 1-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-ethans wird erhalten, Schmelzpunkt oberhalb 300 0C.
Beispiel 24
Wie Beispiel 1, aber unter Verwendung von 2-Acetylthiophen anstelle von 4-Dimethylamino-benzophenon (eingesetzte Menge 10,6 g). Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Dichlormethan-(8:2) als Elutionsmittel gereinigt. 1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(2-thienyl)-ethan wird als Flüssigkeit erhalten, Siedepunkt 200 bis 205 °C/0,2 Torr.
Beispiel 25
(1,3-Dithian-2-yliden)-bis-(4-fluor-phenyl)-methan (950 mg) und Natriuimnetaperiodat ((Mengenangabe fehlt)) werden in Dioxan (60 ml) und Wasser (6 ml) gelöst. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert· Die Lösungsmittel des JPiltrats werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Dichlormethan-(1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt (1,3-
62 628 11 - 142 -
Dithian-1~oxid-2-yliden)-bis-(4-fluor-phönyl)-methan, Schmelzpunkt 176 bis 177 0C
Beispiel 26
Wie Beispiel 1, aber unter Verwendung von 4-(4~Methyl-pipe~ razino)-acetophenon (18,3 g) anstelle von 4-Dimethylaminobenzophenon. Das Rohprodukt wird aus Hexan und Essigsäureethylester umkristallisiert· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und liefert 1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-^~ 4-(4-methyl-piperazino)-phenylJ7-ethan vom Schmelzpunkt 91 bis 92 0C,
Das Pumarat wird wie in Beispiel 17 hergestellt, Schmelzpunkt 185 bis 186 0C.
Beispiel 27
Zu einer Lösung von n-Octyl-(1,3-dithian-2-yliden)-3-iitri*- fluormethyl-phenyD-acetat (15 g) in Ethanol (375 ml) wird eine 30 %ige Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser (375 ml) zugegeben· Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Wasser (500 ml) und Ether (500ml) werden zugesetzt. Die wäßrige Lösung wird mit 5W Schwefelsäure auf pH 4 angesäuert« Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Ether (3 x 350 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Petrolether (Siedebereich 40 bis 65 0C) verrieben und im Vakuum bis zur Gewi chtskonstahz getrocknet und liefert (1,3-Dithian-2-yliden)-
62 628 11
(3-Trifluormethyl-phenyl)-essigsäure vom Schmelzpunkt 165 bis 166 0C.
Das Natriumsalz wird wie in Beispiel 23 hergestellt, Schmelzpunkt oberhalb 300 0C,
Beispiel 28
Natrium (0,37 g) wird in trockenes Methanol (5 ml) eingetragen. Wenn das Natrium reagiert hat, wird 1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(3-hydroxy-phenyl)-ethan (3»83 g)» das in trockenem Toluen (20 ml) gelöst ist, zugegeben· Die Mischung wird 1 1/2 Stunden gerührt, und das Methanol wird abdestilliert» Dann wird 1-Chlor-2-dimethylaminoethan (3,44 g)* das in trökkenem Toluen (10 ml) gelöst ist, zugegeben· Die Mischung wird 1 1/2 Stunden bei 100 0C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt· Wasser (150 ml) wird zugesetzt, die beiden Phasen werden getrennt, und die wäßrige lösung wird mit Essigsäureethylester (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand im Vakuum bis zur Gewichtskon* stanz getrocknet und gibt 1-(1,3-Dithian-2-yliden)'*1-<r3<*(2-dimethyl-aminoethoxy)-phenyl_7-ethan als eine Flüssigkeit·
Das Pumarat wird wie in Beispiel 17 hergestellt, Schmelzpunkt 134,5 bis 135,5 0C
Beispiel 29
Wie in Beispiel 18, aber unter Verwendung von 3-Carboxy-4-methoxy-acetophenon (29»2 g) anstelle von 4-Hydroxy-benzo-
62 628 11
phenon. Das Rohprodukt wird in Diethylehter (500 ml) gelöst und mit 2N wäßriger Lösung von Natriumhydrögenearbönat (2 χ 300 ml) extrahiert« Das lösungsmittel der organischen Phase wird im Vakuum abgedampft· Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet und gibt 1-(1,3-Dithian-2~yliden)-1-(4-methoxy-3-valeryl-phenyl)-ethan als eine Flüssigkeit, Siedepunkt 250 bis 255 °G/0,5 Torr. Die vereinigten wäßrigen Phasen der Extraktion werden mit Chlorwasserstoffsäure (32 #ig) auf pH 2 angesäuert und mit Diethylether (3 χ 500 ml) extrahiert· Die vereinigten organischen Pasen werden mit Wasser ( 2 χ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt· Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Chloroform-\Ameisensäure-(5s5s 1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird im Vakuum bis Zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(3-Carboxy-4-methoxyphenyl)-1-(1,3-Dithian-2-yliden)-ethan vom Schmelzpunkt 130 bis 132 0C.
l-(3-Carboxy-4-methoxy-phenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-ethan (10,0 g) wird in Ethanol (200 ml) gelöst und eine Lösung von Natriumhydroxid (1,3 g) in Wasser (10 ml) wird zugegeben. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und Ethanol (50 ml) wird zugesetzte Die Suspension wird gerührt und der Niederschlag filtriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Das Natriumsalz des 1-(3-Carboxy-4-methoxy-phenyl)' 1-(1,3-dithiah-2-yliden)-ethans wird erhalten, Schmelzpunkt oberhalb 300 0C.
Beispiel 30
Wie in Beispiel 15, aber unter Verwendung von 1-(2,5-di-
62 628 11
methoxy-phenyl)-2-dimethylamino-ethanon (19fO g) anstelle von 3-Acetyl-pyridin· Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von n*«Hexan-Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt· Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(2,5-dimethoxy-phenyl)-2-dimethylamino-ethan als eine leicht gelbe Flüssigkeit.
Daa Produkt wird in Ethanol (500 ml) gelöst und Oxalsäure (6,2 g) wird zugegeben. Die Mischung wird gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Aceton (400 ml) eingetragen. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt. Der niederschlag wird filtriert und im Vakuum bis zur Gewi chtskonstanz getrocknet und gibt 1-(1,3~'Dithian-2-yliden)-1-(2,5-dime thoxyphenyl)-2-dime thylamino-e than-oxalat , Schmelzpunkt 153,5 bis 156,5 0C
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:
2-Brom-1-(2,5-dimethö3cy-phenyl)-ethanon (10,0 g) wird zu einer Lösung von Dimethylamin (6,1 g) in Toluen (450 ml) augetropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit einer 1H wäßrigen Lösung von OhIorwasserstoff· säure (3 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit einer 25 &igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (200 ml) alkalisch gemacht und mit Dichlormethan (4 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 x 200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet bis zur Gewi chtskonstanz und gibt 1-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-dimethylamino-ethanon, das flüssig ist. Siedepunkt 250 bis 255 0C.
62 628 11 - 146 -
Beispiel 31
Wie Beispiel 15, aber unter Verwendung von 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanon (15,7 g) anstelle des 3-Acetylpyridins, Die Rohsubstanz wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von n~Hexan-Essigsäureethylester-(9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(1,3~ Dithian-2-yliden)-3-dimethylamino-1-phenyl-propan, Schmelzpunkt 136 bis 138 0C,
Das Pumarat wird wie in Beispiel 17 hergestellt, Schmelzpunkt 144 bis 147 0C
Beispiel 32
Wie in Beispiel 15» aber unter Verwendung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-dimethylamino-ethanon (15»4 g) anstelle des 3-Acetyl-pyridins. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethylester-(95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(4-fluor-phenyl)-2-dimethylamino-ethan als ein öl«
Das Fumarat wird wie in Beispiel 17 hergestellt und wird aus n-Propanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 171 bis 172 0C.
Beispiel 33
Wie Beispiel 15» aber unter Verwendung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-morpholino-ethanon (19,0 g) anstelle des 3-Acetyl-
62 628 11 - 147 -
pyridine· Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Hexan und Essigsäureethylester gereinigt· Das Produkt v/ird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(1,3-Dithian~2-yliden)-1-(4-fluor-phenyl)-2-morpholino-ethan, Schmelzpunkt 104,5 bis 106 0C.
Man läßt gasförmigen Chlorwaseerstoff 30 Minuten durch eine Lösung von 1-(1,3-Dithian*2-yliden)r1<-(4-fluor-phenyl)-2-morpholino-ethan (5,0 g) in Diethylether (600 ml) hindurchperlen· Wach Abkühlen auf -20 0C während 2 Stündenwird der Niederschlag filtriert und im Vakuum getrocknet und gibt 1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(4-flüor-phenyl)-2-morpholinoethan-hydrochlorid. Schmelzpunkt 193 bis 194 0C.
Das Ausgangsmaterial kann Wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von Morpholin (16,0 g) in Toluen (100 ml) wird langsam zu einer Lösung von 2-Brom-1-(4-fluor-phenyl)-ethanon (20,0 g) in Toluen (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit einer 1N wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit einer 50 folgen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (55 ml) alkalisch gemacht und mit Essigsäureethylester (3 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser ( 3 x 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(4-i1luor-phenyl)-2-morpholino-ethan, welches eine Flüssigkeit darstellt.
62 628 11 - 148 -
Beispiel 34
Wie in Beispiel 15, aber tinter Verwendung von 3-Aminoacetophenon (11,5 g) anstelle des 3-Acetyl-pyridine· Das Rohprodukt enthält als Hauptverunreinigung das Ausgangsmaterial 3-Amino-acetophenon, welches durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff entfernt wird· Die Mutterlauge der Kristallisation wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethylester-Ce^) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(3-Andno~phenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-ethan. Schmelzpunkt 99 bis 100 °C·
Das Hydrochlorid wird wie in Beispiel 33 hergestellt, Schmelzpunkt 182 bis 185 0C,
Beispiel m35
Bernsteinsäureanhydrid (0,63 g) wird zu einer Lösung von 1-(3-Amino-phenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-ethan (1,00 g) in trockenem Toluen gegeben· Das Gemisch wird unter Rühren 20 Minuten auf 60 0C erhitzt· Der Niederschlag wird filtriert, mit Toluen gewaschen und im Vakuum bei 40 0C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 1^(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(3-hemisuccinamido-phenyl)-ethan. Schmelzpunkt 146 bis 148 0C,
Das Natriumsalz wird wie in Beispiel 23 hergestellt, Schmelzpunkt oberhalb 300 0C·
62 628 11 - 149 Beispiel 36
Wie Beispiel 15» aber unter Verwendung von 1-(4-Fluor-phenyl)-2-(1-pyrro2ädinyl)~e thanon (17,6 g) anstelle des 3-Acetylpyridins. Das Rohprodukt wird durch Säülenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethylester-(9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird in Hexan zerrieben, filtriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(1,3-*Dithian-2-yliden)-1-(4-fluor-phenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)*-ethan, Schmelzpunkt 69 bis 70 0C.
Das Hydrochlorid wird wie in Beispiel 33 hergestellt, Schmelzpunkt 164 bis 165 0C/ :
Die Ausgangssubstanz wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2-Brom-1-(4-fluor-phenyl)-ethanon (32,5 g) und Pyrrolidin (21,4 g) in trockenem Diethylether (600 ml) wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt· Der Niederschlag wird abfiltriert und gasförmige Chlorwasserstoffsäure wird während 30 Minuten durch die Lösung geperlt· 300 ml des Ethers werden durch Destillation entfernt und der Niederschlag wird filtriert. Er VfXTa aus einer Mischung von Ethanol Und Diethylether umkristallisiert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(4-Pluor-phenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-ethanon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 204 bis 205 0C.
Auf üblichem Wege wird 1^(4-Pluor-phenyl)-2-(1~pyrrolidinyl)-ethanon als feste Substanz erhalten, Schmelzpunkt 49 bis 50 0C.
62-628 11 - 150 -
Beispiel 37
Wie Beispiel 15» aber unter Verwendung von i-^-i 2-(isopropylmethylamino)~ethanon (17,8 g) anstelle des 3-Acetyl-pyridine. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethylester-(9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Nach dem Trocknen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz wird 1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(4-fluor-phenyl)-2-(i sopropylmethylamino)-ethan als ein Öl erhalten.
Das Hydrochlorid wird wie in Beispiel 33 hergestellt, Schmelzpunkt 159 bis 161 0C.
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 2-Brom-1-(4-fluor-phenyl)-ethanön (32,5 g) und Isopropylmethylamin (21,9 g) in trockenem Diethylether (600 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Miederschlag wird abfiltriert und gasförmige Chlorwasserstoffsäure wird während 30 Minuten durch die Lösung hindurchgeperlt. 300 ml des Ethers werden durch Destillation entfernt, und der Niederschlag wird filtriert. Er wird aus einer Mischung von Ethanol und Diethylether umkristallisiert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und gibt 1-(4-Plour-phenyl)-2-(isopropylmethylamino)-ethanon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 188 bis 190 0C.
Auf üblichem Wege wird 1-(4-Fluor-phenyl)-2-(isopropylmethylamino) -et hanon als Öl erhalten.
Beispiel 38
Pharmazeutische Zubereitungen:
62 628 11
a) Tabletten:
Bestandteile für 100 000 Tabletten:
(1) Wirksubstanz, z. B. 2-(i,3-Dithiolan-2-yliden)-2-(3~trifluormethyl-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethan 50,00 kg
(2) Carboxymethylstärke 2,00 kg
(3) SiIiziumdioxid (Aerosi^®-200) 0,50 kg
(4) Magnesiumstearat 0,25 kg
(5) mikrokristalline Zellulose (AviceJ®-102) 5>00 kg
57,75 kg
Die Wirksubstanz wird durch ein Sieb von 1 mm kalibriert, das auf einer Schwingkalibriermaschine montiert ist·
In einem Trommelmischer wird die Wirksubstanz während 20 Minuten mit Carboxymethylstärke (2), Siliziumdioxid (3) und der mikrokristallinen Zellulose gemischt; dann Wird Magnesiumstearat (4) zugefügt und der Mischvorgang für 5 Minuten fortge setzt♦ Das Gemi sch wird für die Herstellung von runden bikonvexen Tabletten mit einem Gewicht von 577».8 mg/Tablette und einem Durchmesser von 10,5 mm verwendet. Die Härte dieser Tabletten beträgt zwischen 130 bis 180 U (Heberlein), und die Zerfallsgeschwindigkeit in künstlichem Magensaft (pH 1,2 ; PharmacopSe HeIv. VI) liegt unter 15 Minuten· Eine Rotationstablettiermaschine wird für die Herstellung dieser Tabletten verwendet.
62 628 11 - 152 -
b) Tabletten:
Bestandteile für 100 000 Tabletten:
(1) Wirksubetanz, z. B. 2-(1,3-Dithiolan-2-yliden)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-1-(4-methoxy«phenyl)-ethan 50,00 kg
(2) Carboxymethyistärke 1,00 kg
(3) destilliertes Wasser (21,0) kg
(4) Siliziumdioxid (Aerosi 1®-200) 0,25 kg
(5) Magnesiumstearat 0,25 kg
Die Wirksubstanz wird zentrifugiert und in Form eines Puders getrocknet, mit Carboxymethyistärke (2) während 20 Minuten in einem Planetenmischer gemischt, mit destilliertem Wasser durchfeuchtet und während 20 Minuten durchgeknetet· Die erhaltene pastenartige Masse wird durch ein Gitter von 3»0 mm granuliert, das auf einem Schwinggranulator montiert ist, und in einem Wirbelschichtbett bei 70 0C getrocknet. Die erhaltenen Körnchen werden durch ein Gitter von 1,5 mm kalibriert und in einem Freifall-Mischer mit Siliziumdioxid (4) und Magnesiumstearat (5) gemischt· Die so erhal.tene Mischung wird mit Hilfe einer rotierenden Tablettiermaschine in runde Tabletten von 515 mg/Tablette mit einer Härte von 120bis 150 W (Heberlein) gepreßt* Die Zerfallsgeschwindigkeit in künstlichem Magensaft (Pharm. Helv· VI) liegt unter 15 Minuten· . / . V':'' ..; ·. .". .
c) Kapseln: Bestandteile für 10 000 Kapseln:
(1) Wirksubstanz, z. B· 2-(1,3~Dithiolan-2-yliden)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-1-(4-methoxy~phenyl)-ethan 5000 g
(2) Stearinsäure 30 g
(3) Magnesiumstearat 10 g
62 628 11
Die Fadennudeln der Wirksubstanz werden durch ein Gitter von 1 mm kalibriert und während 20 Minuten mit der Stearinsäure (2) und dem Magnesiumstearat (3) gemischt. Die Mischung wird für die Herstellung von Kapseln der Größe G mit 500 mg aktivem Bestandteil mit Hilfe eines geeigneten Einkapselungsapparates verwendet. Die Zerfallsgeschwindigkeit dieser Kapseln in künstlichem Magensaft (Pharm. HeIv. VI) liegt unter 15 Minuten. ·
d) Injizierbare Zubereitung:
Die Wirksubstanz, z· B. 1-(1,3-Dithian*-2-yliden)-2-dimethylamino-1-phenylethan-fumarat (100 g) wird in sterilem pyrogenfreiem Wasser (1.0 1) gelöst. Pyrogenfreies Natriumchlorid (50 g) wird zugesetzt. Dann wird die Lösung unter aseptischen Bedingungen durch einen sterilen Membranfilter (Millipore OA 03-GS, 0,22/Um) filtriert und noch unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden Versiegelt und auf partikuläre Verunreinigungen, Sterilität, pyrogene Substanzen, Osmolalität, pH bzw. Gehalt an Wirksubstanz kontrolliert. Durch diese Technik werden 1000 10 ml-Ampullen, von denen jede 100 mg Wirksubstanz enthält, erhalten.
Pharmakologische Untersuchungen
Die Leber-schützenden Eigenschaften der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden mit Hilfe der folgenden experimentellen Methoden abgeschätzt.
I. Galaktosamin-Hepatitis-Modell in der Ratte
Es ist bekannt, daß Galaktosamin in der Ratte Leberschäden induziert, ähnlich jenen, die im Menschen durch den Hepati-
62 628 11 - 154 -
tis-Virus hervorgerufen werden (D. Deppler et al., Experimental molecular pathology £, 2?9 (1968)). Deshalb wird das Ga-Iakto3amin-Hepatitis-Modell weitverbreitet für die Abschätzung von Leber-schützenden Verbindungen angewendet.
Männliche Ratten (RA 25, CIBA-GEIGY-Zucht, Basel) mit einem Körpergewicht von 300 g werden verwendet. Acht Ratten waren pro experimentelle Gruppe enthalten. Der Leberschaden wurde durch subkutane Injektion einer Dosis von 500 mg/kg Galaktosaminhydrochlorid hervorgerufen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden auf intraperitonealem Wege als eine Suspension in Polyethylenglykol 300, 50 % in Wasser, verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten nur das Lösungsmittel. Die Verbindungen wurden zu verschiedenen Dosisraten 24 Stunden zuvor und zu derselben Zeit verabreicht, zu der Galaktosamin injiziert wurde. Die Tiere wurden nach der Galaktosamin-Injektion unter Hunger gehalten und 24 Stunden später getötet. Blut wurde zur Bestimmung der Glutamat-oxalacetat-transaminase (GOT) als biochemischer Index für den Leberschaden .entnommen.
Galaktosamin induziert einen sehr hohen Anstieg der Blut-Transaminase (GOT), welcher mit der Lebernekrose korreliert iat. In Tieren, die durch die Testverbindung und Galaktosamin behandelt wurden, ist der Blut-Transaminasespiegel signifikant vermindert. Die prozentuale Änderung der Blut-Transaminase in Tieren, die mit Galaktosamin und der Verbindung behandelt wurden, verglichen mit Tieren, die nur mit Galaktosamin behandelt wurden, wird berechnet. Jede Verbindung wird durch die Dosis (in/uMol/kg) charakterisiert, die eine 50 5»ige Abnahme der Blut-Transaminase von Galaktosamin-vergifteten Ratten bewirkt.
II. Pentobarbital-Schlafzeit von Mäusen, die mit Tetrachlorkohlenstoff vergiftet sind . , ,.,...,.,
Die Dauer der Pentobarbital-Schlafzeit spiegelt die metabolische Aktivität der Leber wider. Daher kann dieser Test zur Abschätzung des Umfanges von Leberschäden und ebenso der Wirksamkeit einer Leber-schützenden Verbindung angewendet werden (J. A· Castro et al., Toxicology and applied Pharmacology, υ, 305 (1977)).
Männliche Mäuse (MA 01, CIBA-GEIGY-Zucht, Basel) mit einem Körpergewicht von etwa 25 g wurden für diesen Test verwendet* Die Verbindungen wurden auf dem i.p. Wege als Lösung in 10 %igem Propylenglykol verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten nur das Lösungsmittel. Zehn Mäuse waren pro Gruppe enthalten. Nach 30 Minuten wurde der Leberschaden durch i*p. Verabreichung von CCl. (0,17 ml/kg) als eine Lösung in flüssigem Paraffin erzeugt. 24 Stunden später wurde Pentobarbital-Natriumsalz (20 mg/kg) i.p. verabreicht und die Dauer der Schlafzeit registriert.
Die Mittelwerte der Dauer der Schlafzeit in jeder Gruppe (CCl.-behandelte Tiere und Tiere, die mit COl^ und der Test* verbindung behandelt wurden) werden berechnet. In Leber-geschützten Mäusen ist die Dauer der Schlafzeit vermindert, verglichen mit der-Dauer der Schlaf zeit in CCl,-behandelten Mäusen. Die Ergebnisse werden durch die prozentuale Änderung der Dauer der Schlafzeit von Mäusen, die mit CCl, und der Testverbindung behandelt wurden, verglichen mit der Dauer der Schlafzeit von Mäusen, die nur mit CCl. behandelt wurden, für eine gegebene Dosisrate ausgedrückt·
Die Untersuchungsergebnisse einer Anzahl von Verbindungen gemäß der Erfindung, die in dem Galaktosamin-Modell und dem CCl^-Modell eingesetzt wurden, werden in Tabelle 1 berichtet.
Tabelle 1
Verbindung
Galaktosamin- CCl»-Modell Modell 4
(4-Dimethylamino-phenyl)-(1,3-dithian-2-yliden)-phenyline than 10
(1,3-Dithian-2-yliden)-bis-(4-(fluorphenyl)-methan 5
1-(1,3-Dithian-2-yliden)-2,2,2-trifluor-1-phenyl-ethan 23
1-(1,3-Dithiolan-2-yliden)-1-(4-fluor-
phenyl)-ethan 31
(1,3-Dithiolan-2-yliden)-(3,4-dimethoxy-
phenyl)-methan 98
2-(1,3-Dithiolan-2-yliden)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-T-(4-methoxy-phenyl)-ethanon 26
ψο Änderung der Schlafzeit (100 mg/kg) I σ\ ro
- 40 (100 mg/kg) —λ VJl CTi co
- 19 I
(100 mg/kg)
-60 (100 mg/kg)
- 6 ( 25 mg/kg)
- 57
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
Galaktosamin-Modell
(yuMol/kg)
Isopropyl-(1,3-dith±olah-2-yliden)-(4-fluor-phenyl)-acetat
Isopropyl-(1,3-dithiol-2-yliden)-(4-fluor-phenyl)-acetat
n-Octyl-d^-dithiolan-^-ylidenl-O-trifluormethyl-phenyl)-acetat
n-Octyl-(1,3-dithian-2-yliden)-(3-trifluormethyl-phenyl}-acetat
n-Octyl-(3-trifluormethyl-phenyl)-C5-oxo-1,3-dithian-2-yliden}-acetat
n-Octyl-(1,3-dithiepan-2-yliden)-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetat
156
95
72
17
76
CG14-Modell I ro
% Änderung der Schlafzeit VJl 628 1
-75 (100 mg/kg) I
-39 (100 mg/kg)
-46 (100 mg/kg)
-45 (100 mg/kg)
-26 (100 ing/kg)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
Galakt ο samin-Modell
DE50 (yuMol/kg)
1- (1,3-Dithian-2-yliden)-1-(3-pyridyl)-ethan
1-(1,3-Bithian-2-yliden)-2-phenyl-1-(2-pyridyl)-ethan
1-(1,3-Dithian-2-yliden)-2-dimethylanuno-i-phenyl-ethan-fumarat
(1,3-Dithian-2-yliden)-N,N-dimethylsulfonamido-phenylmethan
(4-Carboxy-phenyl)-(1,3-dithian-2-yliden) phenyl-methan, Natriumsalz
1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(3-hydroxyphenyl)-ethan
500
137
33
187 286
GG14-Modell
% Änderung der Schlafzeit
-34 (100 mg/kg)
VJl
oo
115
Tabelle 1 (Portsetzung)
Verbindung
Galaktosamin-Modell
DE50
( ,uMol/kg)
1-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-ethan-natriumsalz
(1,3-Dithian-1-oxid-2-yliden)-bis-(4-fluor-phenyl)-methan
1 - (1,3-Di thian-2-yliden ) -1 -C 4- ( 4-me t hyl piperazine)-phenyl_7-ethan-fumarat
(1,3-Dithian-2-yliden)-(3-trifluormethylphenyl)-essigsäure-natriumsalz
1-( 1,3-DitMan-2-yliden)-1-/" 3-( 2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl_7-ethan-fumarat
1-(3-Carboxy-4-methoxy-phenyl)-t-(1,3-dithian-2-yliden)-ethan-natriumsalz
1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-dimethylamino-ethan-oxälat
0Cl4-Modell
% Änderung der Schlafzeit
406 mm (75 mg/kg) - 159 mg/kg)
77 -100
95 - (100
mm -17
Tabelle 1 (Portsetzung) Verbindung
Galaktosamln- CCl.-Modell Modell DE^ % ^derung der
Schlafzeit
1-(1»3-Dithian-2-yliden)-3-dimethylamino-1-phenyl-propan-fumarat 122 -
1-( 1 j 3-DitMan-2-yliden)-1-(4-flour-phenyl>2-dimethyl-amino-ethan-fumarat 36 -
1-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(4-fluor-phenyl)-2-morpholino-ethan-hydrochlor±d 205 -
1-(3-Amino-phenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-
ethan-hydrochlorid 197 -73 (10 mg/kg)
(1,3-Dithian-2-yliden)-plienylacetonitril + 65
Bekannte Verbindung: K. A· Jensen und L. Henriksen, Acta Chem. Scand. 22,
1107 - 1128 (1968)
PO CTi

Claims (8)

  1. 62 628 11
    Erfindunffsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Ketenthioacetalen der For mel
    C c= CtT A (Ic)
    worin R- Aryl oder Heteroaryl, R« substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes polyzyklisches Aryl, monozyklisches Heteroaryl mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoffatom, bizyklisches Heteroaryl, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, zykloaliphatische, zykloaliphatisch-niederaliphatische, aromatisch-niederaliphatische oder heteroaromatischniederaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine Gruppe der Formel -S(O) -R , worin m 0, 1 oder 2 ist und R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, der Acylrest einer gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen, aromatisch-niederaliphatischen oder heterö-aromatisChen Karbonsäure, Thiokarbonsäure oder Iminokarbonsäure, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy, Thiocarbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit niederem Alkyl oder niederem Alkylen, oder gegebenenfalls funktionell modifi<ziertes Sulfo ist, A ein gegebenenfalls substituierter bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und η 0 oder 1 bedeutet; oder worin R Phenyl ist, das durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy disubstituiert ist, Rg Wasserstoff und A und η die oben genannte Bedeutung haben, mit den Maßgaben, daß A nicht 1,3-
    62 628 11 - 162 -
    Propylen, 2-Phenyl- oder 2-3ÜTiederalkyl-1,3-propylen oder Oxalyl ist, wenn R- -und R2 gleich sind und jeweils Phenyl darstellen, das in 4-Stellung durch Hydroxy oder Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiert durch disubstituiertes Amino oder Niederalkoxy, substituiert ist, und η gleich 0 ist, daß A nicht Carboxy-raethylen oder Niederalkoxy carbonylmethylen ist, wenn R.. Aryl oder Heteroaryl ist, Rp gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl und η gleich 0 ist, daß A nicht 1,3-Propylen, Dibenzoyl vinyl en oder 2-P.henyl-2-tert-butylethyliden ist, wenn R- Phenyl, Rp Methyl, tert»-Butyl oder Phenyl-thiomethyl und η gleich 0 ist, daß A nicht 1-(2-Tolyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-vinylen ist, wenn R.. 2-Tolyl, Rg 4-Methoxyphenyl und η gleich 0 ist, daß A nicht mono- oder disubstituiertes Vinylen, 2,2-disubstituiertes Ethyliden oder 1,2-disubstituiertes 2*-0xoethylen ist, wenn R^ Phenyl ist, gegebenenfalls in 4-Stellung durch Fluor oder Brom substituiert, Rp Benzoyl ist, gegebenenfalls in 4-Stellung durch Fluor oder Brom substituiert, oder Formyl oder Acetyl ist und η gleich 0 ist, daß A nicht gegebenenfalls methylverestertes i-Phenyl-i-carboxyethyliden ist, oder nicht 1-Phenyl-2-methoxycarbonylvinylen ist, wenn R-Phenyl, Rp Carboxy oder Methoxycarbonyl und η gleich 0 ist, daß A nicht mono- oder disubstituiertes Vinylen oder Tetramethylethylen ist, wenn R- Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert in 4-Stellung durch Chlor oder Methyl, Rg Thioformyl, Thioacetyl, Phenylthiocarbonyl, Phenyliminomethyl, Methyliminomethyl, F-Phenylcarbamoyl und η gleich 0 ist, daß A nicht Ethylen ist, wenn R- Phenyl oder 2-Pyridyl, R2 Benzoyl und η gleich 0 ist, daß A nicht 1,3* Propylen ist, wenn R- 2-Pyridyl, Rg Isobutyryl oder 3-Methylbutyryl und η gleich 0 ist, und daß A nicht Ethylen
    62 628 11
    ist, wenn R1 Phenyl, R2 Phenylsulfonyl, Methylsulfonyl oder Benzylsulfonyl und η gleich 0 ist, und Salze dieser Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, gekennzeichnet durch
    a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Xa (ii)
    worin R5 eine abspaltbare Gruppe darstellt, Hj ein Metallrest und A und η die zu Formel Ic gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R1-CC=O)-R2 (III)» worin R- und R2 die zu Formel Ic gegebene Bedeutung haben, oder
    b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin η gleich 0 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel
    c =
    worin H2 ein Metallrest und R- und R„ die zu Formel Ic gegebene Bedeutung haben, mit einem Mittel, das in der Lage ist,- den Rest A einzuführen, oder
    c) Behandeln einer Verbindung der Formel
    62 628 11 - 164 -
    R-C- C^" ^A (V)
    2 I |\q/ . TT'0
    X3 X 3
    worin einer der Reste X3 und Xi eine abspaltbare Gruppe ist und der andere Wasserstoff, und R-, Rp, A und η die zu Formel Ic gegebene Bedeutung aufweisen, mit einem eliminierenden Mittel, oder
    d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, in der η 0 ist, Behandeln einer Verbindung der Formel R-RpC=Rg (VI) mit einer Verbindung der Formel
    R? = C^ NA (VII)
    worin einer der Reste Rg und R~ eine Phosphoranyliden- :"Gruppe, ist und der andere Sauerstoff oder Schwefel ist, und worin R-, R^ und A die für Formel Ic gegebene Bedeu*· tung haben, oder
    e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin η 0 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel
    (VIII)
    62 628 11 - 165 -
    worin X. eine funktionell modifizierte Hydroxygruppe oder eine veretherte Mercapto-Gruppe ist, X- den Rest R« dar* stellt und Y? eine funktionell modifizierte Hydroxygruppe oder eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin Y1 und Y2 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung sind und X- eine funktionell modifizierte Hydroxygruppe, und R1 und Rp die für Formel Ic gegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Dithiol-Verbindung der Formel HS-A-SH (IX), worin A für die Formel Ic gegebene Bedeutung hat, oder
    f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin η 0 ist, Umsetzen eines Nitrile der Formel
    OH-CF (X)
    worin R1 und R« die für Formel Ic gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel HS-A-SH (IX), worin Λ die für Formel Ic gegebene Bedeutung aufweist, oder
    g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin η 0 ist, Umsetzen eines Monothiokarbonats der Formel
    0 C^ A (XI)
    62 628 11 - 166 -
    worin A die für Formel Ic gegebene Bedeutung hat, mit einem Thioamid der Formel
    R S
    R1\ Il
    CH-C- NH2 (XII)
    worin R- und R2 die für Formel Ic gegebene Bedeutung haben, oder
    h) Behandeln eines Karbenium-Salzes der Formel
    R8 - cC Ji x5 ö (XIII)
    Worin Ro eine veretherte Merkapto-Gruppe, Xc" ein Anion und A die für Formel Ic gegebene Bedeutung hat, mit einer Methylenverbindung der Formel R^-CHg-Rg (IVc), worin R-j und R2 die für Formel Ic gegebene Bedeutung^besitzen, oder ' ' · ··;'; ;. ' ' .;. .'" .- .· ',
    i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin η O ist, Zyklisieren einer Verbindung der Formel
    R1 S
    ^ (XIV)
    62 628 11
    worin Z ein Rest ist, der durch Zyklieieren in den Rest A umgewandelt wird, und R1, Rp und A die für Formel Ic gegebene Bedeutung haben, oder
    j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin η 0 ist, Behandeln einer Verbindung der Formel
    CH - CH A (XV)
    worin R.., R„ und A die zu Formel Ic gegebene Bedeutung
    aufweisen, mit einem dehydrierenden Mittel, oder
    k) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin η 0 ist und R2 nicht Acyl ist, Behandeln einer Verbindung
    der Formel
    OH - 0ORg (XVI)
    worin Rq eine veretherte Hydroxygruppe ist und R- und Rp die zu Formel Ic gegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Aluminiumverbindung der Formel A/~-S-Al(R10)g_/2 (XVII), worin R1Q Niederalkyl ist und A die zu Formel Ic gegebene Bedeutung aufweist, oder
    1) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin R2 ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens einem Ot -Wasserstoffatom ist und n, R1 und A die zu Formel Ic gegebene Bedeutung besitzen,
    Isomerisieren einer Verbindung der Formel
    62 628 11 - 168 -
    C - C^ "A. (XVIII) R1^ S
    worin RI ein gegebenenfalls substituierter Hydrokarbylidenrest ist, öder
    m) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin R2 ein Thioacylrest der Formel Ro-C( =sS)- oder ein Iminoacyl der Formel RyC(=NR.)- ist, in denen R- Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl-Uiederalkyl und R. Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl-Niederalkyl ist, oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Thiokarbamoylgruppe ist, A eine substituierte Ethylen- oder substituierte Vinylengruppe darstellt, η gleich 0 ist und R- die für Formel Ic gegebene Bedeutung besitzt, Behandeln einer Verbindung der Formel
    worin R-^ mit R^synonym ist oder Amino ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch Niederalkyl oder substituiert durch Niederalkylen, oder Merkapto ist, und Xg ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert, darstellt, mit einem bivalenten Alkylierungsmittel, das in der Lage ist, die Gruppe A einzuführen, oder
    62 628 11
    η) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, in der R2 Wasserstoff, η gleich 0 ist und A und R1 die für Formel Ic gegebene Bedeutung aufweisen, Behandeln einer Verbindung der Formel
    C = Cx > (XX)
    Z7 S
    worin Z~ eine Phosphoniumgruppe ist, mit einem hydrolysierenden Mittel, oder
    o) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin Rp Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenwasserradikal, Aryl oder Heteroaryl, A ein Vinylenrest der Formel -C(R-JsC(Rp)-, η gleich 0 und R- eine Gruppe ist, deren Bedeutung zu Formel Ic erläutert wurde, Abspalten des Stickstoffs aus einem Thiadiazol der Formel
    N (XXl)
    worin die Reste R- und R^ ausgetauscht werden können, oder
    p) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin A ein Oxoethylenrest der Formel -C(R-,Rg)-CO-, η gleich O ist und R1 und Rg die zu Formel Ic gegebene Bedeutung aufweisen, Umsetzen eines Diazoketons der Formel R1^CCeO)-C(SN2)-H2 (XXII), worin die Reste R1 und R2
    62 628 11 - 170 ausgetauscht werden können, mit Karbondisulfid, oder
    q) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin η gleich 0 ist, Behandeln einer Verbindung der Formel
    Α (2XlII)
    worin R-, R« und A die für Formel Ic gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Schwefel-abspaltenden Mittel, wobei funktioneile Gruppen in den Ausgangsverbindungen der Formeln Il bis XXIII erforderlichenfalls geschützt werden, und Umwandeln der in einer sich daraus ergebenden Verbindung der Formel Ic vorhandenen geschützten funktionellen Gruppen in die freien funktionellen Gruppen, und gewünschtenfalls Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel Ic in eine andere Verbindung der Formel Ic, und/oder gewünschtenfalls Umwandeln eines erhaltenen Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, und/oder gewünscht enf alls Umwandeln einer erhaltenen freien Verbindung der Formel Ic mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz und/oder gewünschtenfalls Trennen eines erhaltenen Isomerengemisches von Verbindungen der Formel Ic in die einzelnen Isomeren·
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ketenthioacetale der Formel Ic herstellt, worin R.. monozyklisches oder polyzyklisches Aryl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Niederalkoxy, Karboxy-Niederalkoxy, Niederalkoxy-
    .- 171 -
    karbonyl-Niederalkoxy, Di-Niederalkylamino~Niederalkoxy, Halo-Niederalkoxy, Sulfo-Niederalkoxy, Hydroxy-Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Di-Niederalkylamino-Niederalkanoyloxy, Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl substituiert durch Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy oder Di-Niederalkylamino, Niederalkanoyl, Karboxy, liiederalkoxykarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkylamino, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, Niederalkylenamino, Niederalkylenamino, unterbrochen durch ein gegebenenfalls niedrig alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Niederalkanoylamino und/oder Karboxy-Niederalkanoylamino; oder
    R1 stellt einen monozyklischen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, oder einen bizyklischen Heteroarylrest, bestehend aus einem 5-gliedrigen Heteroring aromatischen Charakters mit zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder und einem kondensierten Benzolring, oder aus einem 6-gliedrigen Heteroring aromatischen Charakters mit einem oder zwei Stickstoffatomen als Ringglieder und einem kondensierten Benzolring, wobei die Heteroarylreste durch ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden sind und gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Halo-Niederalkyl und/oder Nitro substituiert sind;
    R2 Naphthyl darstellt; Phenyl oder Naphthyl, jeweils substituiert durch Hydroxy, Niederalkoxy, Karboxy ^-Nieder-
    62 628 11 - 172 -
    alkoxy, Niederalkoxykarbonyl-Niederalkoxy, Di-Niederalkylamino-Niederalkoxy, Halo-Niederalkoxy, Sulfo-Niederälkoxy, Hydroxy-Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Di-Niederalkylamino-Niederalkanoyloxy, Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl, substituiert durch Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy oder Di-Niederalkylamino, Niederalkanoyl, Karboxy, Niederalkoxykarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Di-Niederalkylamino, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro, Amino, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, Niederalkylenamino, Niederalkylenarnino, unterbrochen durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und/oder Alkanoylamino;
    ein monozyklischer 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest ist mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoffatom, oder ein bizyklischer Heteroarylrest ist, bestehend aus einem 5-gliedrigen Heteroring aromatischen Charakters mit zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder und einem kondensierten Benzolring, oder bestehend aus einem 6«-gliedrigen Hetero-, ring aromatischen Charakters mit einem oder zwei Stickstoffatomen als Ringglieder und einem kondensierten Benzolring, wobei die He teroarylreste durch ein Ringkohlenstoff atom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden sind und gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Halo-Niederalkyl und/oder Nitro substituiert sind;
    Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl ist, je-
    bü b2ö Π
    weils gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, gegebenenfalls substituiert durch Nitro, Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy, Halogen, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Phenylthio, Niederalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro, Karboxy, Cyan, Niederalkoxykarbonyl, gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Karbamoyl, Amino, Niederalkylamino, Amino-Niederalkylamino, worin die End-Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkylen oder Niederalkylen, unterbrochen durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Di-Niederalkylamino, Niederalkylenamino, oder Niederalkylamino, unterbrochen durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
    Zykloalkyl oder Zykloalkyl-Niederalkyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Karboxy oder Niederalkoxykarbonyl;
    Phenyl-Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Nitro; Ftiryl-, Thienyl- oder Pyridyl-Niederalkyl* jeweils gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Halo-Niederalkyl; Niederalkylthio, Phenylthio, PhenyliJiederalkylthio, Phenyl sulfinyl, Phenyl-Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Phenyl-Niederalkylsulfonyl, worin die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro; Niederalkanoyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Karboxy,
    62 628 11
    Mederalkoxykarbonyl, Cyan und/oder Phenyl, gegebenenfalls durch IJiederalkyl substituiert; Zykloalkanoyl; Benzoyl oder Naphthoyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Mederalkoxy, Amino, Mederalkylamino, Di-Mederalkyl amino, Mederalkanoylamino, Karboxy, Mederalkoxykarbonyl, gegebenenfalls mono- oder dialkyliertes Karbamoyl und/oder Nitro;
    Phenyl-Mederalkanoyl; Furoyl oder Thienoyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Mederalkyl oder Halogen;
    Pyridoyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Hiederalkoxy, Halo-Kiederalkyl und/oder Cyan; ein Thioacylrest der Formel R,-C(=S)- oder ein Iminoacylrest der Formel R3-C (=NR.)-, worin R3 Wasserstoff, Mederalkyl, Phenyl oder Phenyl-Niederalkyl und R. Mederalkyl, Phenyl oder Phenyl-Niederalkyl ist; Karboxy; Alkoxykarbonyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls mono- oder dialkyliertes Karbamoyl oder Karbamoyl, substituiert durch Niederalkylen, Niederalkenyl, Niederalkanoyl oder Benzoyl; Thiokarbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch liiederalkyl oder Niederalkylen; Sulfo, Niederalkoxysulfonyl; Phenyl-Kiederalkoxysulfonyl oder gegebenenfalls niederalkyliertes oder phenyliertes Aminosulfonyl;
    A ist Mederalkylen, Kiederalkyliden oder Wiederalkenylen, die jeweils das Schwefelatom durch 1 bis 5 Kohlenstoffatome trennen und jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert ist durch Oxo, Hydroxy, Halogen, Uiederalkanoyloxy, Halo-Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, gegebenenfalls substituiert durch Iiitro, Mederalkyl und/oder Mederal-
    62 628 11
    koxy, Niederalkoxy, Phenyl-Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiert im Phenyl teil durch Nitro, Halogen, Nieder*- alkyl und/oder Niederalkoxy, Phenoxy, gegebenenfalls substituiert durch Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, Niederalkylthio, Phenylthio, Phenyl-Niederalkylthio, Karboxy, Niederalkoxykarbonyl, Cyan, gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Karbamoyl, Amino, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, Niederalkylenamino, Niederalkenylamino, Anilino, Phenyl-Niederalkylamino, Niederalkanoylaminp, Ni e de ral kan sul f onylaTnino, Denzolsulfonylamino, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl oder Halogen, Zykloalkyl, Nitro oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Karboxy, Niederalkoxykarbonyl oder Di-Niederalkylamino substituiert ist;
    und η 0 oder 1 ist;
    oder worin R1 Phenyl, disubstituiert durch Hydroxy, Niederalkoxy, Karboxy-Niederalkoxy, Di-Niederalkylamino·* Niederalkoxy, Sulfo-Niederalkoxy und/oder Halogen, darstellt,
    R2 Wasserstoff ist und A und η die oben genannte Bedeutung haben, mit den Maßgaben, daß A nicht 1,3-Propylen, 2-Phenyl- oder 2-Niederalkyl«-1,3-propylen oder Oxalyl ist, wenn R- und Rp gleich sind und jeweils Phenyl, substituiert in 4-Stellung durch Hydroxy oder Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiert durch disubstituiertes Amino oder Niederalkoxy, darstellen, und η gleich 0 ist, daß A nicht Karboxymethylen oder Niederalkoxy-Karbonylmethylen ist, wenn R| Aryl oder Heteroaryl, R2 Karboxy, Alkoxy-
    62 628 11 - 176 -
    !carbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Karbamoyl darstellen und η gleich 0 ist, daß A nicht 1,3-Propylen oder 2-Phenyl-2-tert#-butylethyliden ist, wenn R1 Phenyl, Rp Methyl, tert.-Butyl oder Phenylthiomethyl und η gleich 0 ist, daß A nicht 1-(2-ToIyI)-2-(4-methoxyphenyl)-vinylen ist, wenn R^ 2-Tolyl, R2 4-Methoxyphenyl und η gleich 0 ist, daß A nicht wie oben beschrieben mono- oder disubstituiertes Vinylen, 2,2-disubstituiertes Ethyliden oder wie oben beschriebenes 1,1-disubstituiertes 2-Oxoethylen ist, wenn R.. Phenyl, gegebenenfalls in 4-Stellung durch Fluor oder Brom substituiert, R„ Benzoyl, gegebenenfallsin 4-Stellung durch Fluor oder Brom substituiert, oder Pormyi oder Acetyl und η gleich O ist, daß A nicht gegebenenfalls methylverestertes 1-Phenyl-ikarboxyethyliden oder nicht 1-Phenyl-2-methoxy-karbonylvinylen ist, wenn R- Phenyl, Rp Karboxy oder Methoxykarbonyl und η gleich 0 ist, daß A nicht wie oben beschriebenes mono- oder disubstituiertes Vinylen oder Tetramethylethylen ist, wenn R-. Phenyl, gegebenenfalls in 4-Stellung durch Chlor oder Methyl substituiert, R2 Thioformyl, Thioacetyl, Phenylthiokarbonyl, Phenyliminomethyl, Methyliminomethyl oder Thiokarbamoyl, gegebenenfalls substituiert wie oben beschrieben, und η gleich 0 ist,1 daß A nicht Ethylen ist, wenn R^ Phenyl oder 2-Pyridyl, R2 Benzoyl und η gleich 0 ist, daß A nicht 1,3-Propylen ist, wenn R- 2-Pyridyl, R2 Isobutyl oder 3-Methylbutyryl und η gleich Ö ist, und daß A nicht Ethylen ist, wenn R1 Phenyl, Rp Phenylsulfonyl, Methylsulfonyl oder Benzylsulfonyl und η gleich 0 ist, sowie Salze der Verbindungen, die eine aalzbildende Gruppe aufweisen.
    62 628 11
    Verfahren nach. Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ketenth-ioacetale der Formel Ic herstellt, worin R* Phenyl oder Naphthyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Niederalkoxy, Karboxy-Niederalkoxy, Di-Niederalkylamino-Niederalkoxy, Sulfo-Niederalkoxy, Hydroxy-Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Di-Niederalkylamino-Niederalkanoyloxy, Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Halo-Niederalkyl, Dx-Niederalkylamino-Niederalkyl, Niederalkanoyl, Karboxy, Niederalkoxykarbonyl, Amino, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, Niederalkylenamino, Niederalkylenamino, unterbrochen durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom, Niederalkanoyl-amino und/oder Karboxy-Niederalkanöylamino; oder R- ist Puryl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Indolyl» BenzimidazOlyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl oder Chinolinyl, wobei die Heteroarylreste durch ein Ringkohlenatoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden sind, und die gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxyj Halogen, Niederalkyl und/oder Halo-Niederalkyl substituiert sind; ' ' . · ' ' . . ' . :' · .
    Rp ist Phenyl, substituiert durch Hydroxy, Niederalkoxy, Karboxy-Niederalkoxy, Di-Niederalkylamino-Niederalkoxy, Sulfo-Niederalkoxy, Hydroxy-Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Di-Niederalkylamino-Niederalkanoyloxy, Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Halo-Niederalkyl, J)i-Niederalkylamino-Niederalkyl, Niederalkanoyl, Karboxy, Niederalkoxykarbonyl, Amino, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, Niederalkylenamino, Niederalkylenamino, unterbrochen durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stick-
    62 628 11 - 178 -
    stoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und/oder Niederalkanoylamino; oder Rp ist Furyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Indo-IyI, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, oder Chinolinyl, wobei die Heteroarylreste durch ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebunden sind und gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Halo-Niederalkyl substituiert ist; Niederalkyl; Hydroxy-Niederalkyl; Halo-Niederalkyl; Mederalkoxy-Uiederalkyl; Niederalkylthio-Niederalkyl; Phenylthio-Niederalkyl; Phenylsulfinyl-Niederalkyl; Niederalkylsulfonyl-Mederalkyl, Karboxy-Hiederalkyl; Wiederalkoxykarbonyl-Kiederalkylj gegebenenfalls mono- oder diniederalkyliertes Karbamoyl-Niederalkyl; Di-Miederalkylamino-Niederalkyl; Niederalkylenamino-Niederalkyl, worin der Mederalkylenrest gegebenenfalls durch ein gegebenenfalls niederalkyiiertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen wird} Amino-Niederalkylamino-Niederalkyl, worin die Endaminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Uiederalkyl oder Niederalkylen, das gegebenenfalls durch ein gegebenenfalls niederalkyiiertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom unterbrochen ist; Niederalkenyl; Zykloalkyl; Phenyl-Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Miederalkoxy oder Halogen; Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-Niederalkyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Uiederalkyl oder Halogen; Niederalkylthio, Phenylthio, Phenyl-Niederalkylthio, Phenylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl, worin die Phenylreste gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Halogen sub-
    62 628 11
    stituiert sind; Niederalkanoyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Karboxy, Cyan und/oder Phenyl; Benzoyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Di-Niederalkylamino, Niederalkanoyland.no, Karboxy und/oder gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Karbamoyl; Phenyl-Niederalkanoyl; ein Thioacylrest der Formel R_-C(=S), worin R- Niederalkyl oder Phenyl ist; Karboxy; Alkoxykärbönyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Karbamoyl oder Karbamoyl, substituiert durch Niederalkylen oder Niederalkenyl; Thiokarbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl; SuIfο oder gegebenenfalls niederalkyliertes oder phenyl liertes Aminosulfonyl;
    A ist ein Niederalkylen-, Niederalkenylen- oder Niederalkyiidenrest, von denen jeder die Schwefelatome duröh 1 bis 5 Kohlenstoffatome voneinander trennt und von denen jeder gegebenenfalls substituiert ist durch Oxo, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Halo-Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Karboxy, Cyan oder gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Karbamoyl; ' ;; .: ...., . - .'" - ..' . ·: ·. ·..; . \ :"'... ' . \
    oder v/orin Ri. durch Hydroxy disubstituiertes Phenyl, Niederalkoxy oder Halogen ist; Rp Wasserstoff und A und η die oben genannte Bedeutung haben, mit den Maßgaben, daß ::, '":.-.\}'-/\., . -' .. : ;::.· .· ' . ' '. :
    A nicht 1,3-Propylen, 2-Niederalkyl-1,3-propylen oder Oxalyl ist, wenn R- und R„ gleich sind und jeweils einen Phenylrest, substituiert in 4-Stellung durch Hydroxy
    62 628 11 - 180 -
    oder Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiert durch disubstituiertes Amino, darstellen, und n gleich 0 ist, daß A nicht Karboxymethylen ist, wenn R- Aryl oder Heteroaryl, R? Karboxy, Alkoxykarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Karbamoyl und η gleich 0 ist, daß A nicht 1,3-Propylen ist, wenn R^ Phenyl, R2 Methyl, tert.-Butyl oder PhenylthiomethyI und. η gleich 0 ist, daß A nicht wie oben beschriebenes mono- oder disubstituiertes Vinylen, wie oben beschriebenes 2,2-di-substituiertes Ethyliden oder wie oben beschriebenes 1,1-di-substituiertes 2-Öxoethylen ist, wenn R- Phenyl, gegebenenfalls in 4-Stellung durch Fluor oder Brom substituiert, R„ Benzoyl, gegebenenfalls in 4-Stellung durch Fluor oder Brom substi-. tuiert, oder Formyl oder Acetyl und η gleich 0 ist, daß A nicht wie oben beschriebenes mono- oder disubstituiertes Vinylen oder Tetramethylethylen ist, wenn R- Phenyl, gegebenenfalls in 4-Stellung durch Chlor oder Methyl substituiert, Rp Thioacetyl, Phenylthiokarbonyl oder wie oben beschrieben, substituiertes Thiokarbamoyl und η gleich 0 ist, daß A nicht Ethylen istj wenn R- Phenyl oder 2-Pyridyiy Rg Benzoyl und η gleich 0 ist, daß A nicht 1,3-Propyleh ist, wenn R^ 2-Pyridyl, Rplsobutyryl oder 3-Methylbutyryl und η gleich 0 ist, und daß A nicht Ethylen ist, wenn R^ Phenyl, R„Phenylsulfonyl oder Methylsulfonyl und η gleich 0 ist* Γ
    sowie die Salze solcher Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe aufweisen»
    4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ketenthioacetale der Formel Ic herstellt, worin R-
    62 628 11 - 181 -
    Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Niederalkoxy, beispielsweise Methoxy, Karboxy-Niederalkoxy, beispielsweise Karboxyinethoxy, Sulfo-Niederalkoxy, beispielsweise 2-Sulfoethoxy, Di-Niederalkylamino-Niederalkoxy, beispielsweise 2-DirnethyIaminoethoxy, Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor, Niederalkanoyl, beispielsweise Valeroyl, Niederalkyl, beispielsweise Methyl, Halo-IIiederalkyl, beispielsweise Trifluormethyl, Karboxy, Amino, Di-Niederalkylamino, beispielsweise Dimethylamine, 4-Niederalkylpiperazino, beispielsweise 4-Methylpiperazino, Niederalkanoylamino* beispielsweise Acetylamino und/oder Karboxy-Niederalkanoylamino, beispielsweise Succinylaird.no; Pyridyl , beispielsweise 2- oder 3fc"Pyridyl; oder Thienyl, beispielsweise 2-Thienyl;
    R2 Phenyl ist,, substituiert durch Hydroxy, Wiederalkoxy, beispielsweise Methoxy, Karboxy-Niederalkoxy» beispielsweise Karboxymethoxy, Halogen» beispielsweise PlUOr oder Chlor, Halo-Uiederalkyl, beispielsweise Trifluormethyl, Karboxy und/oder Di-Niederalkylamino, beispielsweise Di-Diethylaminoj Niederalkyl, beispielsweise Methyl; Phenyl·* Niederalkyi* beispielsweise Benzyl, Halo-Wiederälkyl, beispielsweise Trifluormethylf Kar^öxy^Hiederalkyl, boispielaWeiBe iCärböxymethyl, Niederalkoxykarbönyl-Niedetalkyl, beispielsweise EthoXykarbonylirtethyl; Di^Hiedes?- alkylamino-iJiederalkyl, beispielsweise Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminomethyl oder Methylisopropylaminoethyl, liiederalkyl, substituiert durch Kiederalkylenamino, das durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, beispielsweise Pyrrolidinomethyl oder Morpholinomethyl; Benzoyl, substituiert durch Hydroxy oder Niederalkoxy» beispiels-
    62 628 11
    weise Methoxy; Karboxy; Alkoxykarbonyl mit bis zu 9 Kohlenstoff atomen, beispielsweise Methoxykarbonyl, Isopropoxykarbonyl oder n-Oktyloxykarbonyl; oder Di-Niederalkylaminosulfonyl, beispielsweise Dimethylaminösulfonylj
    A ein Hiederalkylen- oder Niederalkenylrest ist, die jeweils die Schwefelatome durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome voneinander trennen, beispielsweise Ethylen, 1,3"Propylen oder 1,4-Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Oxo oder Hydroxy oder Vinylen substituiert sind; und η gleich 0 oder 1 ist;
    oder worin R.. Phenyl ist, durch Uiederalkoxy, beispielsweise Methoxy substituiert, R« Wasserstoff darstellt und A und η die oben genannte Bedeutung aufweisen mit den Maßgaben, daß A nicht 1,3-Propylen, 2-Niederalkyl-1,3-propylen, beispielsweise 2-Methyl-1,3-propylen, oder Oxalyl ist, wenn R- und R2 gleich 0 sind und jeweils Phenyl darstellen» substituiert in 4-Stellung durch Hydroxy öder Niederalkoxy, und η gleich 0 ist, daß A nicht 1,3-Propyleri ist, wenn R^ Phenyl, R^ Methyl oder tert^'-Butyl und η gleich 0 ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe aufweisen·
    Verfahren nachPunkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ketenthioacetale der Formel Ic herstellt, worin R- Phenyl ist, substituiert durch Halogen, beispielsweise Fluor, oder Halo-Niederalkyl, beispielsweise Trifluorraethyl; oder Pyridyl ist, beispielsweise 2-Pyridyl; Rp phenyl ist, substituiert durch Halogen, beispielsweise Fluor; Niederalkyl, beispielsweise Methyl; Phenyl-Kiederalkyl, bei-
    bz
    ' '. :; . ; . . . . .: .: - 183 - .. ;.- . . . ;
    spielsweise Benzyl; Benzöyl, substituiert durch Niederälkoxy, beispielsweise Methoxy; oder Alkoxykarbonyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Isopropöxy«- karhonyl oder 1-Oktyloxykarbonyl; A ein Niederalkylen- oder Alkenylerirest ist, der jeweils die Schwefelatome durch 2 Ms 4 Kohlenstoff atome voneinander trennt, beispielsweise Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen öder Vinylen; und η gleich 0 ist; oder worin R- Phenyl ist, R„ durch Di-Niederalkylamino, beispielsweise Dimethy1-amino substituiertes Phenyl ist und A und η die oben genannte Bedeutung haben; oder worin R- durch Niederalkoxyi beispielsweise Hethoxy disubstituiertes Phenyl ist, Rg Wasserstoff ist und A und η die oben genannte Bedeutung besitzen, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe aufweisen.
  2. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man C1,3-Dithian-2-yliden)-(4-dimethylaminophenyi)»phenylmethan und dessen Salze herstellt·
  3. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man (1,3-öithian-2-yliden)-bis-(4-fluorphenyl)-methan herstell 0.
  4. 8. Verfa iren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1-( 1, 3-Ditliiolan-2-yliden)-1-(4-f luorphenyl )-ethan herstellt.
  5. 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man (1,3-Dithiolan-2-yliden)-(3,4-dimethoxyphenyl)-methan herstellt.
    62 628 11
    10* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)~ethanön herstellt·
    11· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Isopropyl-(1,3~dithiolan-2-yliden)-(4-fluörphenyl)-acetat herstellt·
  6. 12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Isopropyl-(1,3-dith.ioi-2-yliden)-(4-fluorphenyl)'-acetat herstellt·
    13* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1-0ktyl-(1,3-dithiolan-2-yliden)-(3-trifluor-methylphenyl)· acetat herstellt.
    14· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man n-Oktyl^( 1,3-dithian-2-yliden)-(3*itrif luor-methylplienyl )-aöetat herstellt.
  7. 15. Verfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet dadurch, daß man n-0ktyi-( 1,3^dithiepan-2-yliden)K3-trifluörmethyiphenyl)-acetat herstellt. '· . . . '· ' :.';...; . ; .· /;.' ; . ...;. ' ;. .. '. . ' ,
  8. 16. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1W(1,3i-Dithian-2-yliden)-2-phenyl*1-(2-pyridyl)-ethan
    und dessen Salze herstellt·
DD83252414A 1982-06-25 1983-06-27 Verfahren zur herstellung von ketenthioacetaten DD210908A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8218472 1982-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD210908A5 true DD210908A5 (de) 1984-06-27

Family

ID=10531279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD83252414A DD210908A5 (de) 1982-06-25 1983-06-27 Verfahren zur herstellung von ketenthioacetaten

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4818765A (de)
EP (1) EP0099329B1 (de)
JP (1) JPS5916887A (de)
KR (1) KR900007319B1 (de)
AT (1) ATE57927T1 (de)
AU (1) AU566303B2 (de)
CA (1) CA1239402A (de)
DD (1) DD210908A5 (de)
DE (1) DE3381964D1 (de)
DK (1) DK292883A (de)
FI (1) FI832291L (de)
GB (1) GB2124211B (de)
GR (1) GR79552B (de)
HU (1) HU194862B (de)
IE (1) IE55484B1 (de)
IL (1) IL69056A (de)
NO (1) NO832314L (de)
NZ (1) NZ204700A (de)
PH (1) PH25133A (de)
PT (1) PT76934B (de)
ZA (1) ZA834636B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0210284B1 (de) * 1985-05-31 1992-08-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-Dithiol-2-ylidenderivate
ATE87920T1 (de) * 1985-10-09 1993-04-15 Nihon Nohyaku Co Ltd Keten-s,s,-acetalderivate, verfahren zu ihrer herstellung und methode zur heilung von mykose unter verwendung dieser derivate.
JPS62158215A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Nippon Nohyaku Co Ltd 脂肪壊死症治療剤
GB2188842A (en) * 1986-02-05 1987-10-14 Zyma Sa Cyclic dithiols for treating pulmonary fibrosis
EP0234480A3 (de) * 1986-02-21 1988-09-14 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1,3-Diketon-Derivate und deren Verwendung
IE62237B1 (en) * 1988-01-14 1995-01-11 Nihon Nohyaku Co Ltd Ketenedithioacetal derivatives and processes for producing the same as well as a composition containing the same
EP0488144A1 (de) * 1990-11-26 1992-06-03 Tsumura & Co. Benzodioxolderivate und Verbesserer von Leberkrankheiten, die sie enthalten
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
US7498331B2 (en) * 2003-11-06 2009-03-03 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Arthropod repellent pharmacophore models, compounds identified as fitting the pharmacophore models, and methods of making and using thereof
DE102013110740A1 (de) 2013-09-27 2015-04-02 Karlsruher Institut für Technologie Polymer-fixierte Dithiolan- bzw. Dithianderivate
WO2016025424A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3525751A (en) * 1967-03-27 1970-08-25 Syntex Corp Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives
FR1582882A (de) * 1968-06-25 1969-10-10
US3781281A (en) * 1972-11-08 1973-12-25 Du Pont 2-arylidene-1,3-dithioles and preparation thereof from acethylenes,carbon disulfide,and aromatic aldehydes in the presence of aliphatic phosphines
GB1604739A (en) * 1977-07-28 1981-12-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd 7-methoxy-7-(1,3-dithietane-2-carboxamide) cephalosporanic acid derivatives
GB1604738A (en) * 1977-07-28 1981-12-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,3-dithietane-2-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PH25133A (en) 1991-02-19
PT76934A (en) 1983-07-01
US4946861A (en) 1990-08-07
ATE57927T1 (de) 1990-11-15
DK292883D0 (da) 1983-06-24
FI832291L (fi) 1983-12-26
KR840005126A (ko) 1984-11-03
GB2124211A (en) 1984-02-15
FI832291A0 (fi) 1983-06-22
HU194862B (en) 1988-03-28
DK292883A (da) 1983-12-26
DE3381964D1 (de) 1990-12-06
IL69056A (en) 1987-12-31
US4818765A (en) 1989-04-04
KR900007319B1 (ko) 1990-10-08
AU566303B2 (en) 1987-10-15
AU1626183A (en) 1984-01-05
GR79552B (de) 1984-10-30
EP0099329B1 (de) 1990-10-31
PT76934B (en) 1986-04-21
IL69056A0 (en) 1983-10-31
ZA834636B (en) 1984-03-28
CA1239402A (en) 1988-07-19
IE831479L (en) 1983-12-25
NO832314L (no) 1983-12-27
EP0099329A1 (de) 1984-01-25
NZ204700A (en) 1986-03-14
JPS5916887A (ja) 1984-01-28
GB8316086D0 (en) 1983-07-20
GB2124211B (en) 1985-12-24
IE55484B1 (en) 1990-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60205481T2 (de) Furan and thiophen-derivate die menschliche peroxisome proliferator aktivierte rezeptoren aktivieren
DD210908A5 (de) Verfahren zur herstellung von ketenthioacetaten
EP0208961A2 (de) Phospholipidanaloga nützlich als Inhibitoren der PAF-Synthese
EP0046961B1 (de) Epoxi-cycloalkylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
EP0061425A2 (de) Neue Thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0051077A1 (de) Substituierte Oxocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
DD287495A5 (de) Verfahren zur herstellung herterozyclischer stickstoffverbindungen
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2142912A1 (de) Neue Bis-benzopyranverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH640525A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.
DD222025A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer flavene oder thioflavene
EP0211157B1 (de) Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate
DE2457358A1 (de) Cephalosporin- und penicillinantibiotika
EP0241834A2 (de) Verwendung von 3-Carbamoyl-4-hydroxy-cumarinen zur Bekämpfung von parasitären Helminthen, neue 3-Carbamoyl-4-hydroxy-cumarine und ihre Herstellung
EP0419410A2 (de) Weitere neue Alkanophenone
DD201788A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer diaryl-imidazol-verbindungen
EP0162217A1 (de) 1,2,4-Triazacycloalkadienderivate
DE3586541T2 (de) 1,3-dithiol-2-ylidenderivate.
DE2412388A1 (de) Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE68908838T2 (de) Pharmazeutisch wirksame Dithioketen-Derivaten.
DD222311A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer flavanone und thioflavanone
EP0011092A1 (de) Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate
DE2524955C3 (de) Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2441206A1 (de) 1- oder 2-mono- und -dialkylsubstituierte thienobenzopyrane
EP0132566A2 (de) Substituierte Benzophenone

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee