CH640525A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate. - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

0 R7

II I3 *

R—C—N—Pt/| (]

0

worin R verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CR1=CR2- bedeutet, in der Rx und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy.

Ein aliphatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, substituierter aliphatischer Alkohol, als welcher z.B. ein Niederalkanol in Betracht kommt, oder ein cycloaliphatischer Alkohol, z.B. ein 5- bis 8gliedriges Cycloalkanol. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Iso-propoxy- und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy-, vor allem a- und ß-Phe-nylniederalkoxycarbonyl, wobei als gegebenenfalls substituiertes Phenyl und als Niederalkoxy insbesondere die nachstehend genannten in Betracht kommen, z.B. Benzyloxy-und a- sowie ß-Phenäthoxycarbonyl, und 5- bis 8gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-und Cycloheptyloxycarbonyl.

Ein aromatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom Glied eines carbocy-clischen oder heterocyclischen aromatischen Systems ist, beispielsweise ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenol oder ein durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Hydroxypyridin. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Phenoxy-, Tolyloxy-, Anisyloxy- und Chlorphenoxycarbonyl, sowie 2-, 3-, 4-Pyridyloxycarbonyl.

Amidiertes Carboxy weist als Aminogruppe beispielsweise eine freie oder eine durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituierte Aminogruppe auf.

In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl oder Niederalkenyl, das durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl substituiert sein kann, oder z.B. 5- bis Sgliedriges Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, z.B. methyliertes, gegebenenfalls mono-oxa-, -aza- oder -thianaloges 4- bis 7gliedriges Alkylen, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza-oder 3-Thiapentamethylen. Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt: Mono- oder Diniederalkylcarbamyl, wie N-Methyl-, N,N-Diäthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkyl-carbamoyl, wie N-Benzyl- oder N-(l- oder 2-Phenäthyl)--carbamyl oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thio-morpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl-, z.B. 4-Methyl--piperazinocarbonyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Naphthyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben und/oder an zwei benachbarten Ringatomen durch eine Gruppe -OX- der angegebebenen Bedeutung substituiertes Phenyl. Durch einen solchen Rest substituierte Carbamylgruppen sind beispielsweise N-Phenyl-, N-Tolyl-, N-Anisyl-, N-Chlorphenyl- und N-Naphthylcarbamyl sowie Gruppen der Formel

-CONR^-pfv——^0

zu nennen.

Die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes 1,2-Phenylen Ph kann ausser dieser Gruppe noch mindestens einen, z.B. einen oder zwei, weitere Substituenten, als welche beispielsweise Niederalkyl, wie die nachstehend genannten, z.B. Methyl, Niederalkoxy, wie die nachstehenden, z.B. Methoxy, Halogene, wie die nachstehenden, z.B. Chlor, und Trifluormethyl in Betracht kommen, aufweisen.

Acyl ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure oder von der gegebenenfalls partiell veresterten oder amidierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl.

Von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise Niederalkanol oder gegebenenfalls substituiertes Ben-zoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl.

Von der gegebenenfalls partiell veresterten oder amidierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl, wie freies oder

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640525

4

wie vorstehend angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy, z.B. Carboxy, Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder Carbamyl.

Gegebenenfalls veräthertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einem Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol veräthertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phen-oxy, beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder Phen-oxy.

Gegebenenfalls mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einer Nieder-alkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure verestertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, insbesondere Acetoxy, Propionyloxy oder Benzoyloxy.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

3- bis 5gliedriges Niederalkylen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Propylen-1,3, Butylen-1,4, Pentylen-1,5 oder 2- oder 3-Methylbutylen-l,4.

In einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom aus.

Ein solcher Rest ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. Niederalkylrest, ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Adamantyl oder monocyclisches 5- bis 8gliedriges Cycloalkyl oder Cyclo-alkenyl, z.B. 1-Cycloalkenyl. Als Beispiele für solche Reste sind insbesondere zu nennen: Methyl, Äthyl, Isopropyl, und Butyle, Benzyl und Methyl-, Methoxy- und Chlorbenzyle, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Cycloheptyl und 1-Cycloheptenyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest weist beispielsweise 5 oder 6 Ringglieder und bis zu 2 Hetero-atome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, auf und ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie eines der nachstehenden, oder ein 5- oder ögliedriger, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisender Heteroarylrest, wie beispielsweise einer der nachstehenden. Beispiele sind vor allem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes Phenyl oder Pyridyl.

Vor- und nachstehend gilt:

Gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl sowie Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Benzoyl, Benzoyloxy und aromatischen Alkoholen ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z.B. ein- oder zweifach, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogene, z.B. die nachstehend genannten, Hydroxy sowie Trifluormethyl in Betracht kommen, wie Phenyl, Naphthyl, o-, m- oder p-To-lyl, o-, m- oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl oder 2,4-, 3,5- oder 2,6-Dichlorphenyl.

Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und solches in heteroaromatischen Alkoholen weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatom(e) bis zu zwei Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome auf und ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes Pyridyl, Thienyl oder Furyl, wobei als Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogene, vor allem jeweils die nachstehend genannten in Betracht komm®, wie Pyridyl-2, -3 oder -4, 6-Methylpyridyl-2, 6-Methoxypyridyl-2- oder 3-Thie-nyl.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methyl, Äthyl,

Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek.- oder iso-Butyl.

Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl weist beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome auf und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Amyloxy.

Niederalkanoyl sowie solches in Niederalkanoyloxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Acetyl, Pro-pionyl, Butyryl oder Isobutyryl.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

worin Rj und/oder R2 für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin,

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S, 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Sie bewirken ferner eine Hemmung der immunologisch induzierten Histaminfreisetzung, z.B. aus Peritoneal-zellen von Nippostrongylus brasiliensis-infestierten Ratten in vitro (vgl. Dukor et al.. Intern. Arch. Allergy (1976) im Druck). Weiterhin sind sie in verschiedenen Bronchokonstrik-tionsmodellen hochaktiv, wie sich z.B. im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 3 mg/kg i.v. anhand der durch IgE-Anti-körper ausgelösten Bronchokonstriktion der Ratte und im Dosenbereich ab etwa 1 mg/kg i.v. anhand der durch IgG-Antikörper induzierten Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt. Die Verbindungen der Formel I sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3-enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CR^CR,- bedeutet, in der Rx und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl, gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkan-carbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

640525

R mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CR^CR^ bedeutet, in der Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6gliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, veräthertes oder mit einer Nieder-alkancarbonsäure, wie Essigsäure, verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

R'

|2

S /%/'l

R -C-NH-PV I (Ia)>

\A

andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

0 II

0 • R'

II / \ ' 1

R -C-NH-Pn ' II <Ib)>

o \ •

V v2

worin jeweils R0 Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, bedeutet, Ph' die Gruppe R„-CO-NH-enthaltendes, zusätzliches gegebenenfalls wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R\ und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R\ Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'a eine der für R\ angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Niederalkanoyloxy. wie Acetoxy, bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl R\ zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R'j und/oder R'2 Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R„ Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, oder x- oder ß-Phenylniederalkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen bedeutet. Ph' die, beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe R0-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy, Hydroxy oder Halogen, wie Chlor, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R', Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Acetyl, Phenyl oder Pyridyl ist, und R'2 eine der für R'j angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, bedeutet, andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R„ und Ph' die vorstehenden Bedeutungen haben und R\ und R'2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl bedeuten, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic

R6\ /\ /\

\ II i <Ic).

r/VV\

worin einer der Reste R0 und R7 eine Gruppe der Formel R'0-CO-NH-, in der R'0 Niederaloxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeuten, in freier Form oder in Salzform.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel

^-X

R'-Ph I (III),

worin R' eine Gruppe der Formel Xj-NRj- und Xx eine freie Oxalogruppe bedeutet, R' durch Verestern in die Gruppe der Formel RCO-NRs- überführt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

So kann man beispielsweise eine freie Oxalogruppe Xx in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl substituierten Diazoniederalkan oder Trinieder-alkyloxonium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Dinieder-alkylcarboniumsalz, wie Hexachloroantimonat oder Hexa-fluorophosphat, oder vor allem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Carbon-, Phosphorig-. Schweflig- oder Kohlensäureester, z.B. einem Niederalkancarbonsäureester, Tri-niederalkylphosphit, Diniederalkylsulfit oder dem Pyrocar-bonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure- oder Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Methansulfon-säureester, des entsprechenden Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Oxalogruppe R-CO verestern.

Die Umsetzung mjt dem entsprechenden Alkohol selbst kann vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, wie einer Protonensäure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulf on- und/ oder Toluolsulfonsäure. oder einer Lewissäure, z.B. von Bor-trifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und er5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640525

6

forderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillativer, z.B. azeotroper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der vorstehend genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, oder einem Überschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z.B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Ausgehend von einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von Natriumoder Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthyl-amin oder Pyridin, und/oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einer der vorstehenden tertiären Stickstoffbasen oder eines polaren Lösungsmittels, z.B. in Dimethylform-amid, und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z.B. von p-Toluol-sulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erfolgen.

Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier Oxalogruppen in veresterte Oxalogruppen R-CO- können aber auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, z.B. mittels Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol in einen reaktiven Ester, d.h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z.B. wie nachstehend für die Umesterung beschrieben, mit einem entsprechenden Alkohol zu der gewünschten Gruppe R-CO- umsetzt.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

Eine veresterte Carboxylgruppe R kann ferner in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines entsprechenden Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. von p-Toluol-sulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R um-geestert werden.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann man weiterhin gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hy-droxygruppen R2 ineinander umwandeln.

So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe R2 durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Carbonsäure, wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, zu einer mit einer Carbonsäure veresterten Hydroxygruppe Rj und/oder R2 verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Nieder-alkylierungsmittel, zu einer verätherten Hydroxygruppe, z.B. einer Niederalkoxygruppe, Rt und/oder R2, veräthern.

Eine funktionell abgewandelte Carbonsäure ist dabei beispielsweise ein Anhydrid, wie das symmetrische Anhydrid derselben, oder ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Nie-deralkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl-pyrazol.

Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoalkane. Als veräthernde Mittel sind insbesondere Niederalkylchloride, -jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, -p-to-luol-, -p-brombenzol-, -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.

Die Umsetzungen mit, vorzugsweise funktionell .abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit einem Diazoalkan z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Tetrahydrofuran, oder bei der Verwendung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthyl-amin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoniumhy-droxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder -Chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkyl-halogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amyl-alkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acy-lierung mittels eines Niederalkansäureanhydrides bei 50 bis I50°C oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen —20 und +100°C.

Umgekehrt kann man auch veräthertes oder vor allem verestertes Hydroxy R, in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. von Jodwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol oder Essigsäure, in Hydroxy umwandeln.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung Acyl R2 und/oder vor allem Rj durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Carboxygruppe Ra und/ oder vor allem Rj in üblicher Weise, z.B. thermisch, de-carboxylieren oder die Acylgruppe Rx einer Carbonsäure in üblicher Weise, wie durch Einwirkung basischer Mittel, wie von Alkalien, z.B. von verdünnter Natronlauge oder vor allem Sodalösung, vorzugsweise von etwa 5%iger Sodalösung, abspalten.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der mög5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

640525

liehen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. als Isomeren bezüglich der Orientierung von X, ferner je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racemat-gemische, vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der race-mischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzte werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, z.B. solche, worin Rj und/oder R2 für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel III können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel

(II)

H - NR - P..

\

oder ein Säureadditionssalz davon mit einer entsprechenden Säure, z.B. der Formel X^OH (lila) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel III, worin R' eine Gruppe R0-NR3- bedeutet, überführt.

Funktionelle Derivate von Säuren der Formel lila sind vor allem eine anhydridisierte Carboxygruppe, wie Halogen-carbonyl, z.B. Chlor- oder Bromcarbonyl, oder eine Gruppe der Formel -CON3 oder CON2©Hal© enthaltende Säurederivate. Als Beispiele für Säuren der Formel lila und deren funktionelle Derivate seien insbesondere genannt:

Als funktionelle Derivate von Säuren der Formel lila 5 Oxalsäure oder Oxalylhalogenide, wie Oxalylchlorid oder Oxalylbromid.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel lila und deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines was-io serbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrides, z.B. von Phosphorpentoxid, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines, z.B. sauren oder basischen, Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Nais trium- oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt 20 man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 100°C, in einem geschlossenen Gefäss und/ 25 oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

30 Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch 35 Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikations-40 weise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs.

Pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Aerosol-45 oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren her-50 gestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten 55 Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphat, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemit-60 tel, wie Stärkekleister und Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinyl-65 pyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Na-triumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier-und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder

640525

8

Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyiithylenglykol und/oder Titandioxid enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lö-sungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulose-präparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirk-stoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwas-■serstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen. wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungs-vorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten) für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 mg bis etwa 1200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

50 ml mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigtes wasserfreies Methanol wird mit 2,4 g 4-Metbyl-7-oxalo-amino-cumarin versetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und stellt mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch. Man extrahiert zweimal mit je 40 ml Äthyl-acetat und wäscht die organische Phase bei 5° mit 20 ml 2N Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cu-marin vom Smp. 348-251°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

1,75 g 7-Amino-4-methyl-cumarin werden in 25 ml Di-methylformamid gelöst und mit 1,2 g Triäthylamin versetzt. Dazu gibt man unter Rühren 1,3 g Oxalsäuremonochlorid in 10 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 250 ml Eiswasser gegossen. Die Suspension wird abge-nutscht und der Niederschlag aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin vom Smp. 236-238°.

Beispiel 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:

4,6-Dimethyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 222-225°, 8-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. über 300°, 7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, Fp. 250-252°,

6-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 239-241°,

7-Methoxyoxalylamino-3-methyl-flavon, Fp. 239°, 7-Äthoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 218-220°.

7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, Fp. 250-252°, N-Äthyl-7-methoxyalylamino-4-methyl-cumarin,

Fp. 136-138°, N-Methyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 164-165°,

8-Methoxyoxalylamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin, Fp. 228-229°,

6-Methoxyoxalylamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin,

Fp. über 270°,

6-Methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)-cumarin, Fp. 240-242°,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

640525

8-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 222 223°, 7-Methoxy-8-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 216°,

3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-7-methoxyoxalylamino-cumarin,

Fp. über 248°, 3-Acetyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 3-Carboxy-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 3-Acetyl-4-hydroxy-7-methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 205-206°.

A nwendungsbeispiele:

Präparat 1

Tabletten, enthaltend 0,1 g 7-Methoxyoxalylamino-4-me-thyl-cumarin, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

7-MethoxyoxaIylamino-4-methyl-cumarin 100 g

Lactose 50 g

Weizenstärke 73 g

Kolloidale Kieselsäure 13 g

Magnesiumstearat 2 g

Talk 12 g

Wasser s. q.

Das Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g (mit Bruchkerbe) verpresst.

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der in den Beispielen 1-2 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Präparat 2

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2% ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-methoxyoxalylamino-

-cumarin 2000 mg

Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessig-

säure Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg

Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Herstellung

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen, enthaltend eine der in den Beispielen genannten Zielverbindungen als Wirkstoff, hergestellt werden.

Präparat 3

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2% ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffs kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-methoxyalkylamino--cumarin-natrium 2000 mg

Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure--Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 ml Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Herstellung

Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen enthaltend eine andere Zielverbindung der Beispiele 1-2 als Zielverbindungen hergestellt werden.

Präparat 4

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl--cumarin 25 g

Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose we'rden innig vermischt, das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine Zielverbindung gemäss einem der Beispiele hergestellt werden.

Präparat 5

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-methoxyoxalyIamino--cumarin 25 g

Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine andere Zielverbindung gemäss einem der Beispiele 1-2 hergestellt werden.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

V

Claims (9)

640525

1

(Ia),

(HD,

worin R' eine Gruppe der Formel XrNR3- und Xx eine freie Oxalogruppe bedeutet, R' durch Verestern in die Gruppe der Formel RCO-NR3- überführt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

2. Verfahrennach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3-enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CR1=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl, gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Nieder-alkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform, herstellt.

?2

VA

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

R.

0 Ii

R—C—N-

(I),

worin R verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CR1=CR2- bedeutet, in der Rx und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

R' - PÌ

und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethy] in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.

3

640525

tuiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'x Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, und R'2 eine der für R\ angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CR1=CR2- bedeutet, in der Rt und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6gliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann,

worin jeweils R0 Niederalkoxycarbonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl bedeutet, Ph' die Gruppe R0-CO-NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nach-20 stehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, RJj und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R'j Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeu-25 tet und R'2 eine der für R\ angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl R0, zusätzlich substituiertem 1,2-Phe-nylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R^ 30 und/oder R'2 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

10

15

R

-NU-Pf^

5. Verfahrennach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

35

40

0

R

" / -C-NH-Ph»

\ /i

(Ib),

Vv worin jeweils R0 Niederalkoxycarbonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes 45 Phenylniederalkoxycarbonyl bedeutet, Ph' die Gruppe

R0-CO-NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R't und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra-, oder Pentamethylen bedeuten oder R'j Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Nie-50 deralkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'2 eine der für R'j angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylnieder-55 alkoxycarbonyl R0, zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R\ und/oder R'2 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

60

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch 4 definierten allgemeinen Formel Ia, worin R0 Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen oder a- oder ß-Phenyl-niederalkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen bedeutet, Ph' 65 die, beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe R0-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy, oder Halogen substi-

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ic r4

I lì f (Ic),

worin einer der Reste R6 und R7 eine Gruppe der Formel R'0-CO-NH-, in der R'0 Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, in freier Form oder in Salzform herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Methyl-7-methoxyoxalylamino--cumarin herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7-Methoxy-8-methoxyoxalkylamino--4-methyl-cumarin herstellt.