CS202083B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran - Google Patents

Method of producing novel derivatives of benzopyran Download PDF

Info

Publication number
CS202083B2
CS202083B2 CS79270A CS27079A CS202083B2 CS 202083 B2 CS202083 B2 CS 202083B2 CS 79270 A CS79270 A CS 79270A CS 27079 A CS27079 A CS 27079A CS 202083 B2 CS202083 B2 CS 202083B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
optionally
hydroxy
Prior art date
Application number
CS79270A
Other languages
English (en)
Inventor
Pier G Ferrini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS79270A priority Critical patent/CS202083B2/cs
Publication of CS202083B2 publication Critical patent/CS202083B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

' 1
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů . benzopyranu obecného vzorce I
(I) v němž
R znamená alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem-s 1 až 7 atomy Uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem .substituoviným fenylalkamolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifiooviniou karboxylovou skupinu -C)=0)-Ro, alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku ethnrifi0ovшhot hydroxymettylovou skupinu -CH--R-, * . ·
Ph - znamená 1,2-ferцleenooou skupinu, která obsahuje skupinu -.R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s- 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce -CO-CRf=CRg-, ve které
Rj a R- znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až -7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substi-biovanou benzoylovou skupinu, alkylovou - skupinu s 1 až 7 atomy uh.íku nebo popřípadě alkylem s 1 - až - 7 atomy u&íku, alkoxyskupinou s - 1 až - 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem 202083 substituovaný fenylový nebo pjyridylový zbytek nebo znamenají společně ·3- až Sčlenný alkylenový ' zbytek . se 3 až 7 atoey ulhLíku a
Rg · může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoylcxyskupinu s 1 až 7 atoey uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atoey uhlíku, alkoxyskupinou s 1 · až 7 atoey uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atoey uhlíku, a
R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atoey uhlíku.
Karboxyskupinou es terifUo vinnu · alkanolee s 1 až 7 atoey uhlíku nebo fenylalkanoeee s 1 až 4 atoey uhlíku v alkanolové části, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 7 atoey uh.íku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atoey uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenee, je například eethooxr-, ethox^-, proponx-, isopropo:xp- a buto:χykιм'SoIцrУ ·
Skupinu R-CO-NRr- obsahující ‘ 1,2-feayleaová skupina Ph eiSe kroeé této skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, například jeden· nebo dva, dalSí s^t^a^st.t^ue^^ty, jakožto které přichászjí v úvahu například alkylový zbytek s 1 až 4 atoey unlíku, jako dále uvedeš, nappíklad eeethrl, alkoxyskupina s 1 až ‘ 4 atoey uhlíku, jako dále uvedená, například eetho^skupina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor.
Alkanoylovou skupinou s 1 až 7 atoey uhlíku je například skupina acetylová, propionylová, butyrylová nebo pivaloylová.
Alkanolee s 1 až 7 atoey uhlíku etherlí Ho vinnu hydroxyeethylovou skupinou je alkoxyeethylová skupina ^β^ι^^ί 1 až 7 atoeú uhlíku v alkoxyskupině.
3- až Sčlenný alkylenový zbytek se 3 až 7 atoey uhLíku eiiže být pPíeý nebo rozvětvený a je představován například l^-propyennovýe. zbytkee, 1,4-Sutynanolýe zbytkee, 1,5-pentylenovýe zbytkee nebo 2- nebo 3-eeehuУ-1,4-butynano^ýe zbytkee.
'Popřípadě, jak uvedeno, substituovaiýe femylovýe nebo pyridylo^ýfa zbytkee je například popPípadě eethylee, eetho^skupinou nebo chlorce substituovaný feny! nebo p^y*idyl.
Pro shora uvedené a dále uvedené platí:
Poppípadě, jak · uvedeno, stb8titcovιnýe fenylee, jakož i fenylae v pPípadně substituované benzoylové skupině nebo v Senzoyloxytkupině je například · popPípadě jednou nebo někoH^áte, například jednou nebo dvatarát substituovaný fenyl, pPičeež jako tubstittnaty pPicházeeí v úvahu pPedeváíe alkylový zbytek s 1 až 4 atoey‘uhlíku, alklxytkupina s 1 až 4 atoey udíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny dále, jakož ‘‘i Uydrl:χytkupina, jako je fenl, o-, e- nebo p-tdyl, o-, e- nebo o-, e- nebo p-cUllrfeayl nebo 2,4-, 3,5- nebo
2,6-dichllrfelnrУ·
Poppípadě.,jak uvedeno, pyričyLOov;e zbytkee je například popPípadě jednou nebo aёkolikrStn substituovaný pyridyl^ový zbytek, jako 2-p3y»idyl, 3-p;y?idyl nebo 4-p:y*iáyl, 6-raeethy-2“pyridyl nebo 6-eenhulχy22pyyidyl.
Alkylový zbytek s 1 až 7 atoey uhlíku obsahuje pPedevěíe až 4 atoey uhLíku a eůže eít řetězec ·příeý nebo rozvětvený a eúže být vázán v ^bc^dné poloze, jako je eentuУL, ethyl, propyl nebo n-butyl nebo dále i доктору!, sek. ЬиХуХ nebo ^obuty!.
Alkoxytkupiaa s 1 až ' 7 atoey i alklχytktpina v alkoxyeathylové skupině lbssautí¢í 1 až 7 atoeú v alklxyllvé části předevšito až 4 atoey uhlíku a eúže eít řetězec příeý nebo rozvětvený a etůže být vázána v 1ЬЬ!volné · poloze, jako je eethosx/skuppna, ntuoχytkupiaa, · pгlpc:χyslnlpina, itlprlpoχytkupiaa, butoxytkupiaa nebo aielo:xy sapina.
Alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku,jakož i alkanoylová skupina v alkanoyloxyskupině s 1 až 7 atomy uhlíku a v alkanoyloxymethylové skupině s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrylová.
Halogenem je například halogen s atomovým Číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.
Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména vykazují antialergické účinky, které byly prokázány například na kryse v dávkách od asi 1 až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, Immunology, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovary, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (1958). Uvedené látky způsobují dále inhibici imunologicky indukovaného uvolňování histaminu, například z peritoneálních buněk krys infikovaných in vitro Nippostrongylus brasiliensis (srov. Dukor a další, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Dále jsou zmíněné látky vysoce účinné při různých bronchokonstrikčních modelech, jak se dá prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i. v. pomocí bronchokonstrikce u krysy, která byla vyvolána IgE-protilátkpu a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg i. v. pomocí bronchokonstrikce u morčete, která byla vyvolána IgG-protilátkou. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsbu tudíž použitelné jako prostředky к potlačování alergických reakcí, například к léčbě a profylaxi alergických onemocnění, jako je astma, a to jak astma vyvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických onemocnění, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.
Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž
R ' znamená alkanolem s»1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou karboxyskupinu nebo etherifikovanou hydroxymethylovou skupinu,
Ph znamená skupinu R-CO-NR^- obsahující, popřípadě jak uvedeno dále, substituovanou
1,2-fenylenovou skupinu,
X znamená skupinu -CO-CR|=CRg, ve které
R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovaný fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, a
Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku 1,2-fenylové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházejí v úvahu alkylový zbytek s 1 ež 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina.
Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin obecného vzorce la
(Ia) a jednak sloučenin obecného vzorce Ib
db>
v nichž
R znamená' alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy Uhlíku v alkoxylové části, jako metfojQr- nebo ethoxykarbonylovou skupinu, nebo alkoxymethy lovou skupinu s 1 až 4 atomy unlíku v alkylové Částo, jako metho^xy- . nebo ethóxymethyLovou skupinu,
Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsUiuje skupinu Ro-CO-NH a která je navíc popřípadě subbtituována, jak uvedeno dále,
Rja Rg znamenají společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu nebo
R[ znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy ulth.íku, jako acetylovou skupinu, alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako mm tulovou skupinu, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg znamená některý z významů uvedených pro R,' nebo znamená hydroxysktpiau nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako přičemž jako tubbtittnaty případně substituované 1,2-fenylenové skupiny Pi* a subeti-uiovaného fenylového a pyridylového zbytku R1' nebo/a Rg přicházeeí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uh.íku, jako mm tulová skupina, jlkoxytkupiaa s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupina, halogen, jako . chlor nebo/a hydroxyslkipina.
Vynález se týká především jednak sloučenin obecného vzorce la, v němž
Rq znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy u^íku v jlkoχytktpiaě, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinu,nebo alkoxyme tulovou ' skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové čássi, jako methojxy- nebo ethoxyme tulovou skupinu,
Ph* znamená 1,2-feayrlenovot skupinu, která obsahuje skupinu RQ-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou.s1 . až 4 atomy uh.íku nebo alkoxytktpiaou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo eetho:ιχyslлlpinou, nebo hydroxytkupiaou,
R( znamená vodík, alkylovou skupinu s ,1 až 4 atomy . uhlíku nebo alkjnoylovot skupinu s 1 až 4 atomy uilíku, jako metHo^/skupinu nebo. acetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a .<
Rg má některý z významů uvedených pro R^ nebo znamená hydrOxytkupiau, a . jednak sloučenin obecného vzorce lb, v němž
R^ a Ph' mmaí shora uvedené významy a
Rj a Rg znamenaí nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh.íku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu. ·
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce lc
(Ic)
5' v němž jeden ze zbytků Rg a -Ry znamená skupinu vzorce Rj-CO-ΝΗ-, ve které
Rg znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové- části nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v-alkoxylové části a s celkem až 5 atomy uhlíku, jako je methoxynebo ethoxykarboiny-ovájpopřípadě -methylová skupina, a druhý znamená vodík, a
R^ a -R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou - skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.
Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě - známými metodami.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I v;y?ábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
(II) v němž
Rp Ph a X maaí význam uvedený pod vzorcem I, a
Y znamená skupinu vzorce -0(=0)-Y,, popřípadě -CHg^ , působí sloučeninou obecného vzorce III
Ro — Yg - (III) přičemž jeden ze zbytků Y, a - Ϊ. znamená hydroxylovou sk^j^ini^jfpopJří^padě přítomnou ve - formě - soli a druhý znamená popřípadě reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu.
Hydroxyskupinou příoomnou ve formě soli je například hydroxyskupina -příoomná ve formě soli s alkalicýým kovem, jako ve formě soli sodné nebo draselné. RežOktivně funkčně obměněnou hydroxyskupinou je například hydroxyskupina esterfíkoovaná halogenovodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou kyselinou - nebo bromovodíkovou kyselinou, dále, pokud se týká k reakci používaných sloučenin vzorce III, kdy se k reakci používá sloučenin vzorce III, v němž Y znamená karboxyskupinu popřípadě přítomnou ve formě soli, hydroxyskupina esterifikovaná také jinými minerálními kyselinami, například kyselinou - sírovou, kyselinou fosforitou nebo kyselinou siřičitou, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovým! kyselinami nebo -poloestery kyseliny uhličité nebo p;y?oxuiličité nebo v případě sloučenin vzorce III,- v němž Yg znamená hydrox/skupinu^popřípadě příoomnou ve formě soli, používaných k reakci se sloučeninami vzorce II, v němž - Y .znamená skupinu -C(=0)-Yp dále popřípadě s^st^^vným fenolem, popřípadě thiofenolem, například - nebo kyanmethanolem - etheri^^vaná hydroxyskupina.
Reakce se může provádět obvyklým - způsobem, zejména způsoby známými z literatury - pro analogické reakce. .
Tak lze - například volnou karboxylovou skupinu -C(=O)-Y, esterifikovat na este^^kovanou karboxylovou skupinu R obvyklým způsobem, například působením diazoalkanu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo traaiУyloxoaiové soli -s 1 až - - 7 atomy uhlíku, triaiкiiкarOoxoaiové soli s 1 až 7 atomy uhlíku nebo dialkylkarboniové soli s 1. až 7 atomy uhlíku, jako he:^i^(^l^larant^:mo202083 nátu nebo hexafluorfosfátu, nebo především reakcí s pří stálým alkanoiem s 1 až 7 atomy uhlíku ' nebo/a případně, jak uvedeno shora, substiluoviným fenylakkirnolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu nebo reaktivním derivátem, jako esterem s karboxylovou- - kyselinou, esterem s kyselinou fosforilou, esterem s kyselinou siřičitou nebo esterem - -s kyselinou uhlčitou, například s esterem alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uh-íku, trialtylfosfitem s 1 až 7 atomy - uhlíku, diflkylsllfitem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo pyrokarbonátem, nebo esterem. s minerální kyselinou nebo se sulfonovou kyselinou, například esterem s - kyselinou - chlorovodíkovou nebo s- kyselinou bromovodíkovou, nebo esterem s kyselinou sírovou, s kyselinou benzensuHonovou, s kyselinou tflutnsulfonovfl nebo s kyselinou methansiú.fonovou, přistáného alkoholu vzorce 111 nebo s olefnem odvozeným od tohoto alkoholu.
Reakce s odpo^ána^^ alkoholem vzorce- II samotným se může provádět výhodně - v příoomnosti - kyselého katalyzátoru, jako protonové kyseliny, například kyseliny - chlorovodíkové nebo kyseliny bromovtokové, - kyseliny sírové, - kyseliny fosforečné, kyseliny boolté, kyseliny benzenstUfonové nebo/a kyseliny iflurnsulffnfoé, nebo Ьп^^у kyseliny, například bootrif totid-ethetáiu, v inertním ' rozpouštědle, zejména v nadbytku použitého alkoholu a podle potřeby v příOomnofti činidla vázajícího vodu ntbo/a za destilačního, například azeotropického odstraňování oo(ty)Vonnkafící při reakci - nebo/a při zvýšené - teplotě.
Reakce s - ^aktivum derivátem přistáného alkoholu se může prováděVobvyklým- způsobem, při pooH^ esteru s karboxylovou kyselinou, s fosforitou kyselinou, sr siřičitou kyselinou nebo s u^ičitou kyselinou, jako výchozích látek,- 'například v přítomnooti kyselého- katalyzátoru, jako některého se shora uvedených v inertním rozpouštědle, jako v - aromatickém uhlovodíku, - například v benzenu nebo toluenu, nebo v nadbytku použitého derivátu - alkoholu nebo odpo^ídaícího alkoholu, podle potřeby za, například fztottopníhf, - fddertilfoáoání vody vs^k^ící při reakci. PoožívO-li se - jako' ' výchozích látek esterů s mineťální kyselinou nebo esterů - se sulfonfvou kyselinou, pak se kyse^na, která - má být - tsttriflfována,pflžíoá výhodně ve formě sooi, například ve formě sodné s^o^íL nebo draselné sooi, a pracuje se podle potřeby v přítomnofti zásaditého kondenzačního činidla, jako, anorganické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného nebo vápenatého, nebo - terciární organické dusíkaté báze, například tгtetyjrfminl nebo pyridi^nu, nebo/a - v inertním rozpouštědle, jako některé ze shora uvedených terč, dusíkatých bází - nebo polárního rozpouštědla, například v dimeUhylformamidu nebo/a při zvýšené teplotě.
Reakce - s oleftam odvozeným od pří stáného alkoholu se může - provádět například v pří-, tom^osi kyselého katalyzátoru, například Lewisfoy kysee.iny, například - fluoridu boritého, sulfonové kyseliny, například tyseliny - p-tottn8ιU·fonfvé, nebo především zásaditého katalyzátoru, - nappíklad hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, výhodně v inertním rozpouštědle, jako v etheru, nappíklad v ditihyltthttu nebo teto aly dr of uranu.
Shora popsané přeměny volné na - tsttriflfovtnfu k^box^l^^^ou skupinu R se však- - mohou provádět také - tak, že se sloučenina- vzorce II, ' - ' v němž Y-znamená karboxylovou skupinu, -převede nejdříve obvyklým způsobem na reaktivní - derivát, například pomocí halogenidu fosforu nebo síry, například působením chloridu fosforitého nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo ihifnylch·fridu, na haLogenid kyseliny nebo reakcí s přístniým alkoholem nebo aminem na reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je ester s fenolem, thiof eri^em, p-nitoornnoeem nebo kyfnmeihlflkohLflem nebo na - reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazot nebo 3,5-dimtthylpytfzft, - a získaný reaktivní derivát- se - pak obvyklým způsobem, například způsobem · popsaným dále pro teestirtfikfci, esteriflávaných karboxylových skupin R, uvádí v reakci s přísuunzým alkoholem, za vzniku žádané skupiny R.
EsterifkoovEná kaгboχylfvá skupina R se - může dále reakcí se s^t.:í kovu, jako se s^t-:í sodnou nebo se s^t^·í draselnou, - přistáného - - alkoholu vzorce -II nebo - se - samotným - tímto alkoholem v přífomnofti katalyzátoru, například silné báze- jako - například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo silné kyseliny, jako minneální kyse^ny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo organické - sulfonové kyseliny, například kyseliny p-tolueneulfonové, nebo Lewieovy kyseliny, například bo.o.triíluorid-etherátu, reesterifikovat na esterifiooviniou karboxylovou skupinu R.
Reakce sloučenin vzorce - II, v němž Y znamená - skupinu -CHgYf, se sloučeninami vzorce II, přičemž jeden ze zbytků Y, a Yg znamená hydroxyskupinu a druhý znamená halogen nebo v případě zbytku Yg alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, se provádí výhodně tím, že se alkoholická složka používá ve formě soli s alkaickým kovem, například ve formě sodné soli.
Sloučeninu obecného vzorce I získanou podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přeměnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I. - .
Ve sloučenině získané postupem podle tohoto vynálezu lze hydroxyalkoxyekupinu s 1 až - 7 atomy uhLíku a alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku Rg vzájemně přeměnit. .
Tak je možno například volnou hydroxylovou skupinu Rg - esterifiRovat reakcí- s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovou kyselinou s 1 až 7 atomy bilíku, například s kyselinou octovou, na - alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a analogicky také na -popřípadě, jak uvedeno shora, substituovanou benzoyloxyskupinu Rj nebo/a Rg etherifkovat reakcí - s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku Rf nebo/a Rg.
Funkčně obměněnou alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhLíku je přitom například an- tydrid, jako asymetrický antyddid, nebo antydrid s hαlogtnooodíktvóu, jako chlorovodíkovou nebo -bromovodíkovou - kyselinou, - reaktivní ester, tj. ester se - strukturou přitahující elektrony, jako je - například len/lestec, p-nitrtftiyltettr nebo kyianneehyleeter alkankarb.oxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, nebo reaktivní amid, například - N-alkanoylimidazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanollové části - nebo N-alkanoyl-3,5-dfeetУllpyazol s 1 až 7 atomy uhlíku v a^ano^ové části.
Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní este^íkovEné alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku este^ikované minerální kyselinou, například jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou- sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například p^-toluen, p-brombenzzn-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethanu!!?onovou kyselinou, nebo fluorsuioonovou kyselinou, jakož i dfaztalkany s - 1 až 7 atomy uhlíku. Jako - ^^Γ^ϋο^ϋί činidla lze zejména alkylcУLoridl s 1 až 7 atomy uhlíku, odpooOddαící jodidy a bromidy, například eeetyljodid, diαϋγ^Ώΐ^ί! s 1 až 7 atomy balíku v - alkylech, - například -dimnttyl- nebo dittУllsuUlát nebo eethyllluoosulftiát, ο^ι^ώΙ!onáty s 1 až 7 atomy nihku, jako jsou αlklleulltiátl s 1 až 4 atomy balíku, například meehylsulltnát, р-'Шит-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansulΙ^ά^, jako - i dfαzumethan. 4
Tato reakce se může provádět - obvyklým způsobem, při reakci s diazoalkiniem s 1 až 7 atomy uhlíku- například v inertním rozpouštědle, - - jako v etheru, - například v tetrohydrofuranu, nebo při pouUití reaktivních esterli ^w^ných alkanolů s 1 áž 7 atomy UhLíku,- například v přítomnosti bázického kondenzačního činidle,- jako anorganické - báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kv^térní dusíkaté báze, - například pyridinu, 0110^1^11.^, - cУiitliiu, tře nebo ^^е^Уу!- nebo benzyltrethlylmtonUιшУldrtxidu, nebo/a rozpouštědle obvyklém - pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem funkčního derivátu kyseliny používaného pro esterHikaci, například anhydritu nebo chloridu alkanové kyseliny s Γ až 7 atomy Uhlíku, nebo alkylУalogtiidu s 1 až 7 atomy balíku nebo ^ky^uHá^ - s 1 až 7 atomy uhlíku, které se používají například pro ttheriliiaci, nebo/a jako bazického kondenzačního činidla používané terč, dusíkaté báze, například - ^te^yami-nu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšené teploty. DououuUčt lze zejména meUo!aci pomcaczí. meelyl.jodfdu ve směsi - aImlθlkuholu a bh.ičitsnu draselného při teplotě varu, jakož i acylaci pojmcí antydridu alkaιnuvé kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku při teplotě 50 až 150 °C nebo pomocí alkanoylchloridu β 1 až 7 atomy uhlíku v pyridinu nebo ve směsi pyridinu a trietřylminu při teplotách mezi -20 a -+100 °C.
Obráceně je také možno aikoxyskupinu β 1 až 7 atomy ulhLíku nebo především alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku - popřípadě - případně substituovanou benzoyloxyskupinu ve významu Rg, přeměnit na hydroxyskupinu, například v přítomnosi kyselého činidlo, kyseliny haLogenovodíkové, například kyseliny jodová íkové, v inertaím rozpoiutfidle, ^příklad v ethanolu nebo kyselině octové.
Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nahradH alkanoylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu ve významu - symbolu Rg nebo/a předevězta R, vodíkem. Tak lze alkoholovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu odětěpit obvyklým způsobem, jako působením bazických činidel, jako allkáií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku ..uh.ičitenu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhičitenu sodného.
Oxidace se může provádět obvyklým způsobem reakcí s vhodným oxidačním činidlim.- Vhodnými oxidačními činidly jsou zejména oxidačně účinné sloučeniny těžkých kovů, jako sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo pLkolinát stříbrný, kyslíkaté kyseliny těžkých' kovů, například - čtyřfoocného manganu, sedmimocného manganu, šestmocného chrómu' - a Šestimocného železa, nebo halogenů - popřípadě jejich onodridy nebo sod, jako kyselina chromová, tyoličník chromový, dvojchuooman draselný, mtonaalston draselný, kysličník mcagaaiččtý, železan draselný, jodičnan sodný, jodistan sodný nebo octan olovičitý. Reakce s těmito oxidačními činidly se provádí obvyklým způsobem, například v inertnm rozpouštědle, jako je aceton, ^kyselino - octová, pyridin nebo voda, nebo ve sm&al inertních rozpoušt-edde, výhodně - ve vodné srnměi.
Nové sloučeniny se mohou,'vždy podle volby výchozích látek o pracovních postupů, vyslkytovat ve formě některého z mocných isomerů nebo jejich «směs, například ve formě isomerů co do orientace X, í£Ls vždy podle počtu os;ymtrických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako rocemáty, směsi diaittrtliilotrů nebo jako - srnmsi rocemátů.
Získané srnmsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, smÍtai diostereomerů o směsi racemátů se mohou dělit na základě fyzikálně chemických rozdílů složek známým způsobem no čisté isomery,- dia^e^cmeny nebo racemmty, například ctaOmlogrelií nebo/a frakční kryssalizocí. ·
Získané rocemáty se dají dále podle známých metod rozložit no optické antipody, například překrystalovánLím z opticky aktivního rOzpuutědla, pornooí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého ^akčního produktu s opticky a^1^:Lii:í bááí, která tvoří s rocemickou křeselnou soH o rozdělením tímto způsobem získaných solí, napekl ad no základě jejich rozdílné rlziu8inc)oii, na Mastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvo^nt antipody. Výhodně se izoluje účinněji z obou antipodů.
Získané soH se mohou ^одё!^ o sobě známým způsobem - na volné sloučeniny, napekl od reakcí s kyselým činidlem, jako s mineeální kyselinou.
Tyto sloučeniny včetně svých solí se mohou získávat také ve formě svých hydrátů nebo včetně rozpouštědla používaného ke krystalizoci. ’
V důsledku úzkého - vztahu mmzi novými sloučeninami ve volné formě o ve -formě jejich solí se v čássi předchozí i následnicí rozuměj volnými sloučeninami nebo jejich solemi - podle smyTu o - účelu popřípadě také příslušné soli,popřípadě volné sloučeniny·
V^ález se - také týká také těch forem provedení postupu, - při - nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která bylo získáno jako mmeiirldlUct na lbbovonném stupni - postupu o . 202063 provedou se ctyybjící stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve foreě sod nebo/a . raceeátu,popřípadě antipod nebo se ze;^eéna tvoří za reakCních podelazk.
Výchozí látky jsou znáeé, nebo se шоЬои, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými rnetodaiei.
Tak lze výchozí látky obecného vzorce II vyrábět například tíef že se ve sloučenině obecného vzorce Ila*
v něež
Ph a X esjí shora uvedené význaey a
R znaeená nitro 8 lupinu nebo acylovanou různou od skupiny vzorce RC01NR-, převede nitroskupina R ob1vykllu redukcí, například katalyticky nebo působeni kovu a kyseliny, nappíklad železa a kyseliny chlorovodíkové, nebo sodného ve vodnée aeeoiaku, na primární aeino slupinu nebo na acylovanlt aeino skupinu R oS^v/HLou Uydrllýzlu, nappíklad v pPítoenosti kyseliny, jako elnerální kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny nebo sírové kyssliny, nebo anorganické báze, například Hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, na arninoskupinu -NHR, a prieárně vzniklá dno sloučenina se nechá reagovat s kyselinu obecného vzorce lib*
Y — COOH (lib*) nebo · s jejíe funkční derivátee, nap^kl-ad s jeje ^Ι/Ι^^ο^ι s 1 až 7 atoey uhlíku v alkylu nebo s chloridee kyseliny. Zprvu vzniklá pri^iár^rí aminoslupina se eůže předtí snadno ^kylovat, například působení nižšího alkylům ^iíIíu, na skupinu -NHR.
Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeniaSш, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.
Vyiález se rovněž týká fareaceutických přípravků, které ^βίΛι^ί sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich fareaceuticky použitelnou sil. U farrnaceutickýcU přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikám a lokální, jakož i enterální, jako orální nebo rektální, jakož i ^ΓΟ^β^^ί aplikaci a k inhalaci pro tnpllkrnvné jedince a farшakollginky účinnou látku ssectnou nebo společně s fareaceuticky · použitenne nosičm. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáří a individuální stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Nové faueaceutické přípravky lba4aшιtjí například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Fareaccutické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vy sletují ve foreě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelnýcU jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále aeeute.
Far^c^c^e^i^t^íLcké přípravky podle vynálezu se vyrábbjí o sobě znáeýe způsobu, například po^c^c^í běžných eísícícU, grai1lULačnícU, dražo^i^i^^cU, rozpouštěc^U nebo lylfiliaaČnícU postupů. Tak je e^ižno získat fcrшcceutické přípravky pro orální ο^Ι-ΙΙοο^Ι te, že se účinná látka klmesnuín s pevnými nosnými látteei, získaná seěs se popřípadě granuluje, a seěs popřípadě granulát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pneocrýcU látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktóza, sachiaróza, meannit nebo sorbbt, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenatá, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zasazovaS^ Škrob, například zmaaovvtělý kukuřičný Škrob, pšeničný δία-ob, rýžový Škrob nebo bramborový Škrob, želatina, tragant, meUhrlcelulóza nebo/a pol;yrinУlWπrrllidla, nebo/a popřípadě látky шо^и^с! rozpad, jako jsou shora uvedené Škroby, dále kjrblxymethyllvaιaý Škrob, zesítěný polyriaylpyrllidla, agar, kyselina aminová nebo její aůl, jako alginát sodný. Pomociými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, nappíklad kyselina křemiiltá, maatek, kyselina stearové nebo její soli, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny svarová, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se ozařuj vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rezistentní vůči žaludeční šťávě, přičemž obssanuí kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obalovat popřípadě arabskou gumu, maatek, polyviaylpэπ'rllidla, polynthylnaglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve sbísícH rozpouštědel nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludeční šťávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroJQrprooyУllοnthlleluLózy. K tableáim nebo k povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo plgmenny, například k ϋβι^Ρίkaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, orálnš aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkká, uzavřené kapsle ze želatiny a emškčovvjla, jako je glycerin nebo eoobbt. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve s plnidly, jako je l^aktóza, pooidly, jako jsou Škrobjy, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny svarové, a popřípadě stabilizátory. V mělkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylmng-ykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat ttjbilizStlry.
Jako rektálně pouužtelné farmaceutické přípravky přicházzjí vúvahu například čípky, které sestávvaí z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, papjafinické uhlovodíky, polyethylnaglyklly nebo vyšší alkano^. Dále se mohou pouuívat. také že^^nové rektální kapsle, které obesan^ klmOinaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházeeí v úvahu například kapalné triglyceridy, polynthylnaglyklly nebo panafinlcké uhlovodíky.
Pro paren neřádi aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné aoH, dále suspenze účinné látky, jako jsou lddOoídajjcí olejovité suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá - vhodných lipofinních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sesa^ový olej, nebo syntetické estery mastných kys^ln, jako je například jthylllnát nebo triglyceridy nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které ^β^ι^ί látky zvySu^cí viekozitu, jako je například . ajtrtlmkarbωχyιοn]thlcenιt.óza, sorbbt nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.
Iahjljčaíοi přípravky pro léčení dýchacích cest nasální nebo bUklní aplikací jsou například aerosoly nebo s^^raye, které mohou obsahovat farmjkologilky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obвιahltJÍ kromě účinné látky obvykle kapalný propalant s teplotou varu nižší než je teplota místnces! a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné n^ionogermí nebo anilaické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. přípravky,.ve kterých je f jrοakollgicky účinná látka přítomna v roztoku, obesanu! kromě této účinné látky vhodný prlpejшlt, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může pouužvat také vzduch pod tlakem, přičemž se tento tlakový vzduch může získávat pumo! vhodných stlač ovacích a uvolňovacích zřízení podle potřeby.
Farmaceutické přípravky pro topikální a lokální použit,! jsou například pro léčbu pokožky . představovány koupelemi a krémy, které obsáhlí kapalnou nebo polopevnou emutzi oleje ve vodě nebo vody v oOeji, a mastmi (přičemž tyto uuaSi obsAu^í výhodné konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které оЬвсСш^ účinnou látku ve vodném nebo olejoviéém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravší ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprcyi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jakož t hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsAh^í úči^ou sloučeninu ve vodném nebo olejoviéém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetření ústní sliznice bonbóny, které сЪ^сС^^ účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru c arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chulové přísady, jakož i pastilkami, které obsAh^í účinnou látku v inertní hrnc^tě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru c arabské gumy.
Vynález se rovněž týká pouští nových sloučenin vzorce I c jejich sol·! jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako cnticlergik, výhodně ve foiraě farmaceutických přípravků. Děrní dávka, která se aplikuje teplokeevrýfo jedincům o hmoOnooti asi 70 kg, činí asi 200 mg cž asi 1 200 mg.
NásSedující příklady ilustrují shora popsaný vynález· Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě μοι^ζ^Ι Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
2,9 g N-ztUyl-7cCh0oooxalyCm]tnno-4-metlyllnmarint se míchá v roztoku 2,3 g sodíku ve 30 ml metanolu 16 hodin při teplotě místnooti. Potom se směs odpAří za sníženého tlaku k tuchu, . odparek te rozmíchá v ledové vodíš, produkt te odsaje c pře krystaluje te z methcnolu. Získá te N^^1-7-1^1'10X10x^111^10-4-^1^1^11^^1 o teplotě tání 136 cž 138 °C.
Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:
K 44,5 g oxaCyleUloriUu ve 400 ml toluenu te opatrně přidá roztok 20,3 g T-et^hyl^c^ino^-methylkuímecrinu v 1 000 ml toluenu. Reakční směs te nechá dále míchat zc mírného zahřívání, potom te odpeCí za sníženého tlaku, produkt te oddiltruje c přetaryšteluje se z toluenu. Získaný N-etUyl-7cchOoooxalyCmnino44-πlZttyrlljшcrin taje při 117 až 120 °C.
PPíkl ad 2 ·
2,5 g 7-eUloracetyaмino-4-uztUyl]jmarinu te suspenduje v roztoku 0,25 g sodíku v 50 ml c suspenze se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpeCří zc sníženého tlaku k tuchu. Odpcarek te rozmíchá v ledové vodě, produkt te oddiltruje c překrystcluje te z acetonu. 7-uetuo:χlacetylamino-4-uetuylkuu€C*in t.cje při 169 až 171 °C.
Výchozí látku lze například následující způsobem:
Předloží te 1 g 7-amino-4-uetUylkumťc?inu c 5,0 g trieUlyCmint ve 100 ml dimethylfoímamidu. Potom se během 15 minut přikape roztok 5,6 g cULoracetyleU]LoгiUu ve 25 ml dimethlformcmteu. teplota se udržuje vnějším hlazení pod 35 °C. Žlutá hustá tuspense te ' míchá přes noc při teplotě místnooti c potom se vylije nc 2 litry ledové vody. Suspenze se oddiltruje c sraženina te přeinstaluje z acetonu.
PPíklad 3
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 c 2 lze dále vyrobbt následnici sloučeniny: teplota táni
6- uuZhooyloalyllClino-3-(2-pyгiUll)kιшarin 240 cž 242 °C,
7- ueZhuoyloaaylLcninnoЗ-acetyl-4-Uludro2Qrktιm¢c·in 200 až 206 °C,
7-methoxyoxalylamino-3, 4-dimethylkumo!'in 6-methoxyoxalylmino-4-oxo-4H-1 -benzopyrin 6-rnehhooyoxaOilmnino-2-me,hoil“,4-oxo-4H-1 -benz-poran &omeehh-oooolyOtimnooO-02-p;y?ldol J luiiOTin
6-ee hhoyy--oiiye m en-kokuiarin
8oma thoi—oxoliian-nolmiiar in
5- methoyoo)xalylsminokumei*in
6- me eho3o-5-me tho 3ooyalylimino-4-mi tltylkummiin
7- me eh-oy^-me ehooyoxalyl im lno-4-me thylkumarin
7-rne thosyroxolymam-kolmmarin
4,66ddmiehhO·-7-metho-aoУalylyminokvum‘in
3,4-eetrme eholen-7-me thoayoxalylιminokummyin eepl-ei eání
228 °c,
212 iž 216 °c,
216 iž 219 °c,
240 iž 244 °c,
204 iž 207 °c,
222 iž 223 °c,
220 iž 224 °C,
224 iž 226 °C,
216 °C,
232 iž 239 °C,
222 iž 225 °C,
231 iž 232 °c.
Příklad 4
Tabbety, kíeaé obsáhlí 0,1 g mθtho2aohalyllmino-4-metholkommyino, se připraví následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 eybl.et):
72eethooyoyllylaioino-i-metOy01myaгin liktózi pšeničný Škrob koloidní kyseliny křemičieá horečnatá sůl kyselino seeirové
100 g g
g g
g mastek vody g
podle potřebo
7oeethooyoyalylmIoiyo-i-eetOyllmyarin se smísí s jednom dílem pšeničného Škrobu, Ιι^οzou y s koloidní kyselinou křemičitou i směs se proseje sítem. DalSí díl pSeničného Škrobu se zm8lzhvlí pomc^^cí peeinásobného mo-8Sví vodo ni vodní ' lázni i shory uvedená prášková směs se ' prohněte s eímto zmazoaatškm Škrobem iž vznikne slibe pliseická hrncta. Plistická hmoti se protličí sítem o velikosti otvorů isi 3 mm, vosuší se i získiný suchý griniu.át se znovu protluče sítem. Potom se piřimísí. zbbvající pšeničný Škrob, mastek i hořeSnatá sůl kyselino senrové i získiná směs se slisuje ni o hmo-no-Si 0,25 g (opařené rýhou).
Analogickým způsobem se mohou ayrybbt eiké Ι^Ιι^. -b8sУLujjcí vždo 100 mg nekteré j:^né ze sloučenin obecného vzorce I, kieré jsou uvedeno v příkladech 1 iž 3.
P Píkl i d 5
Asi 2% vodný roztok účinné látko podle vonálezu ve volné forme nebo ve foíme sodné soli, rozpusené ve vodě, vhodný k inhalici, se může ayrybbt nappíklid o následujícím složení:
účinná láeki, například 4-met^yl-7-meeh-ayooallylmlin-kommyim 2 000 mg stibblizátor, . napříklid dvojs^odná sůl ethyleojιmintetal-ctoaé kO8slino 10 mg k-nzerayční činidlo, nappíklid bθnzalk-niomchlorid 10 mg voda, čersevé de8tiloaloá do 100 ml
Výroba:
Účinná .láeki se rozpustí zi přídivku ekvimolárního 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstaě de8tiloajmé vode. Potom se přidá stjbblizátya i konzsaviční činidlo. Po úplném rozpuStání všech složek se získiný roztok ni 100 ml, naplní se do laviček i ty se plynoeesoě uziv^u.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% roztoky pro inhalaci, které obetOnuj jako účinnou Látku reakční prodUkt z příkladu 1 až - 3.
Příklad 6
Kapsle obesúiující asi 25 mg účinné Látky podle vynálezu, vhodné k insiUfaci, se mohou vyrobit například o následující složení:
' I' účinná Látka, například 7-methoiýy)xalylamino-4-iaetUyLkumarin 25 ng
Laktóza, jemně rozemletá 25 mg
Výroba:
Účinná látka· a laktóza se důkladně promísí. . Získaný prážek se potom proseje sítem a' plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinovýih - kapeSí.
Analogickým způsobem se mohou Vyrobit také kapsle pro insulfaci obseahjící vždy, některý - jiný reakční produkt z příkladů 1 až 3 jako účinnou Látku.

Claims (13)

1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I (I) v němž
R znamená aLktrnolem s 1 až 7 atomy uh.íku nebo popřípadě aLkylem s 1 až 7 atomy mlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhLíku, hydroxyskupinou nebo/a haLogencm - substiuuovmýfa- - fenylalkaniolem 8 1 až 4 atomy uhlíku v aLkanoLové čássi esterifikvviniou karboxyLovou skupinu -C(=O)-R0 nebo llklлolem s 1 až 7 .atomy u^íku hydrorymethyLovou skupinu -CH2-Ro,
Ph znamená 1,2-feIyrnenooou skupinu, . která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uIULííu, lLkory8iupinou s 1 až ' 7 atomy mlíku, hydroryskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce -CO-CRr=CR2«, ve které
R| a Rg znamenní nezávisle . na sobě vodík, aliодoylooou skupinu s 1 - až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě aLkylem s 1 - až 7 atomy . uU.ííu, aLkorylem s - 1 až 7 atomy uh.íku, hydroryskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skůpinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě aLkylem s 1 až 7 atomy - uhlíku, aLkoryskupinu s 1 až 7 atomy mlíku, hydroryskupinou nebo/a halogenem subssituovaný fenyLový nebo - pyridylový zbytek - nebo znamení společně 3- až 5čL.enný aLkylenový zbytek se 3 až 7 atomy mlíku a
Rg může znamenat také hydrosyskupinu, lLklnoylory8iupinu s 1 až 7 atomy mlíku nebo popřípadě aLkylem s 1 až 7 atomy uU.ííu, aLkoryskupinou s 1 až 7 atomy uhLíku, - hydroryskupinou nebo/a halogenem substituovanou - benzoyloryskupinu nebo aLk^oryskupílnu s 1 až 7- atomy uhlíku, a
Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 - atomy - uh.íku, ve volné formě nebo' ve formě solí, vyznačující se tím, že se na - sloučeninu obecného vzorce II
X (II) v němž
Rp Ph a X mači význam uvedený pod vzorcem I, a
Y znamená skupinu vzorce -C(=O)-Yppopřípadě -CHg-Yp působí sloučeninou obecného vzorce III (III) přičemž .
jeden ze zbytků Yj a Yg . znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě přUminóu ve formě soH a druhý zněměná popřípadě reaktivní funkčně obměněnou hydroKyskupinu, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednoHivé složky a popřípadě se . získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce' I.
2« Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená skupinu -C(=O)-RQ a
RQ, Ph a X mají významy uvedené v bodě 1,
Rj a Rg znιaneeají nezávisle na sobě vodík, jlkjnlyllvlu skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylové skupinou s 1 až 7 . atomy u^íku, alkoxyekupinou s ' -1 až 7 atomy uhlíku, hydrlxy8Cupinlu nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu, s 1 až 7 - atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1.až 7 atomy uhlíku, jlklxy8Cupinou s 1 až 7 atomy uilíku, hy&rlxyskupinlu nebo/a halogenem substituovanou p^ridylovou ' nebo fenylovDu skupinu a může znamenat také hyd^^oxysk^j^inu, jlCanlyllχy8kupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě azylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoKyskupinou β 1 až 7 atomy uhLíku, hydrox^skupiinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinu, a
Rs znamená vodík, vyznaačujcí se . tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž Y znamená skupinu vzorce
-C(=O)-Yp Ph a X maaí význam uvedený v bodě 1 a R, - Rg a Rj maaí shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž Rq má význam uvedený -v bodě 1, přičemž - Yj znamená hydroxyskupinu popřípadě přítomnou ve formě soH, a Yg znamená popřípadě mineeálni kyselinou, karboxylovou kyselinou nebo sulf©novou kyselinou, poloesterem kyseliny uhlčité nebo siřičitou kyselinou nebo kyselým esterem kyseliny siřičité es terif kov vinou hydroxyskupinu nebo Yj znamená anhydridovanou nebo - popřípadě substiuuoviným fenolem popřípadě thiofe- . nolem nebo kyanmethanolem este^íkovanou hydroxyskupinu a Yg znamená hydroxyskupinu·
3· Způsob podle bodu 1, vyznaačujcí se tím, že se na sloučeninu vzorce II, v němž Y znamená halogenmethylovou skupinu, působí soH alkoholu vzorce III s alkalic^m kovem, přičemž Rq má význam uvedený v bodě 1 a Yg znamená hydrlxy8Ctpinu.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačuUící se tm, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž Y znamená - hjllgenkerblnyllιvlu skupinu, působí sloučeninou vzorce Ηθ-Υ^, v němž Yg znamená hydroxyskupinu.
5. Způsob podle bodu 1 nebo 3, vyzne^jc! se tím, . že . se jako výchozích Látek používá sloučenin obecných vzorců . - II a III, v nichž -Rq znamená allyloofu skupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, Ph znamená 1,2-fenyrenoofu skupinu, která - obsahuje skupinu R-CO-NR3 a která je-poppípadě substituována, jak uvedeno dále, X znamená - skupinu -CO-CR^CRg-, kde -R1 a Rg - znameenaí nezávisle na sobě vodík, alkfnoylfvou - skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ^kýlovou stopinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo představní společně tri-, - nebo prnifiethylenovfu skupinu a - Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alкoxyekupinu s 1 až 4 atomy uh-íku, - a R^ znamená - vodík nebo fllylovfu skupinu s 1 až 4 atomy uhLíku, přičemž jako subseiiurnty frnylfot, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylové skupiny přicházzeí v úvahu alkyl s 1 až 4 atomy uhLíku, aLkfχyekupinf s 1 až 4 atomy UhLíto, halogen - a hydroxyekupinf a Y, - Y, a Yg mmaí významy uvedené v - bodě 1 nebo 3.
6. Způsob podle bodu 2 nebo 4, oyzmfulící. se tm, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III,- v nichž
Ro znamená flkoxyekupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Ph znamená 1,2-ferylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH-, a která je popřípadě, jak uvedeno dále, substituována,
X - znamená skupinu -CO-CRj=CRg-, ve které
R, a Rg znamení ntzávOelr na sobě vodík, alkanoyloofu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, flkylt)ofu stopinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále,- substitovarnou f mylnou nebo pyгidyldofl stopinu a může - znamenat také hydrfxyekupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhLíku, znamerná vodík, a- jako subbSiilrniy fenylové skupiny, 1,2-fenylsnové stopiny Ph a - p;ytidylfot skupiny přicházej v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyekupina s - 1 až 4 - atomy uhlíku nebo Ме^-од, a
Ϊ, Y1 a - Yg mmaí význam uvedený v bodě 2 nebo - 4.
7. Způsob podle - bodu 2 nebo 4‘, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce La (La) v - němž · . '
R* znamená a'lkoxykfrbonylfvou skupinu s 1 - - až 7 atomy uhLíku,
Ph* znamená 1,2-f©nýtovou skupinu, která obsahuje skupinu R*-CO-NH- a která je navíc popřípadě, jak uvedeno dále, substituována,
R[ znamená vodík, - alkanoyldvou skupinu s 1 až 4 atomy utíku, ai-kylovou skupinu - s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou í^ylc^ou nebo pyridyloofu stopinu a
Rg má některý z významů uvedených pro symbol R,* nebo znamená hydrfxyekupinu nebo flkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhLíto, přičimž jako subbSiilrniy přídavně eubstitufofnt 1,2-fenylenfot skupiny Ph* a - eubbeitlfofného lrnyldvthf a py^idylového zbytku ve významu symbolu Rj nebo/a Rg přicházzeí v úvahu
202063
16.
alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyekupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce Ha (Ila) v němž
Ph*, R[ a Rg mají shora uvedené významy a
Y, Y1 a Yg mají významy uvedené v bodě 2 nebo 4, a
Ro znamená alkylovou skupinu β 1 až 7 atomy uhlíku.
β. Způsob podle bodu 1 nebo 3, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce la (la) v němž
R” znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku у alkoxylové části nebo alkoxymethylovou skupinu
8 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
Ph* znamená skupinu R-CO-NH-, obsahující, navíc popřípadě,jak uvedeno dále, substituovanou 1,2-fenylenovou skupinu,
Rj znamená vodík, alkanoylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg má význam uvedený pro symbol R[ nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až
4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty substituované fenyl(nižěí)alkoxykarbonylové skupiny R*, přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph* a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku Rj nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyekupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo/a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce Ila (Ila) v němž
Ph*, Rj* a Rg mají shora uvedený význam a
Y, Y1 a Yg mají významy uvedené v bodě 1 nebo 3· i
9. Způsob podle bodu 2 nebo 4, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic (Ic) v němž jeden ze zbytků Rg a znamená skupinu vzorce R'-CO-NH, kde R* znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rg a R^ znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce líc (líc) / v němž
R^ znamená totéž co symbol Rg nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeden ze zbytků Rg a R^ znamená skupinu Y-C(=O)-NH- a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rq znamená alkylovou skupinu 8 1 až 7 atomy uhlíku a
Y, Yj a Yg mají význam uvedený v bdtiě 2 nebo 4.
10. Způsob podle bodu 1 nebo 3, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic (Ic) v němž jeden ze zbytků Rg a R znamená skupinu vzorce R'-CO-NH, ve které R' znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a druhý znamená vodík nebo .alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rg a R^ znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce líc
N (líc) v němž
Rj má význim- symbolu R3 znamená alkwioylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí lni,
R^ má výfznm- symbolu R3 nebo znamená slkirnoyOovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíta,
Rj a i R3 mají shora uvedené významy a jeden ze zbytků Rg a Rý znamená skupinu Y-C(»O)=NH- a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rq znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy Uhlíku a
Y, Y, a Yg mají významy uvedené v bodě 1 ' nebo 3·
11. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 4-methyl-7-methoxyoxalyliminokum6a‘inu, - vyznačující se - tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž Rq znamená methylovou - skupinu, Y, Yi a Yg máji významy uvedené v bodě 2 nebo 4, skupina
Y-C(=0)-^3- je vázána v p-poloze. ke skupině X a skupina Ph není navíc substituována, R, a R3 znamenej vodík a Rg znamená methylovou skupinu.
12. Způsob podle bodu . 2 nebo 4, k výrobě 4,6-dimnthyl7=meetOo:yoэxalylmιanolulmιи'iau, vyznaCčujcí se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců - II a 111, v nichž
Rq znamená methylovou skupinu, Y, Y, a Yg mají významy uvedené v bodech 2 nebo 4, skupina
Y-C(=0)-NR3 je vázána v p-poloze ke skupině X a Ph je navíc - substituována v p-poloze k oxyskupině- methylovou skupinou, R3 - a Rj zaшnenají vodík a Rg znamená methylovou skupinu.
13· Způsob podle . bodu 1 nebo 3, k - výrobě 3,4-netameethlna=-7-netOoxyoxaУylмвaoolumcřinu, vyznaCčuící se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž Ro znamená methylovou skupinu,-Y, Y; a - Yg-maj význam uvedený v bodech 1 nebo 3, skupina Y-C(=O)-NR3= je vázána v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituována, R3 znamená vodík a R1 a Rg zacmenaaí společně tntгlmnthyleaovou skupinu.
CS79270A 1976-08-31 1979-01-11 Method of producing novel derivatives of benzopyran CS202083B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS79270A CS202083B2 (en) 1976-08-31 1979-01-11 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75688A LU75688A1 (cs) 1976-08-31 1976-08-31
CS775657A CS202079B2 (en) 1976-08-31 1977-08-30 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS79270A CS202083B2 (en) 1976-08-31 1979-01-11 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202083B2 true CS202083B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=19728338

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775657A CS202079B2 (en) 1976-08-31 1977-08-30 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783854A CS202082B2 (en) 1976-08-31 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783852A CS202080B2 (en) 1976-08-31 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS79270A CS202083B2 (en) 1976-08-31 1979-01-11 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS792679A CS202085B2 (en) 1976-08-31 1979-04-19 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775657A CS202079B2 (en) 1976-08-31 1977-08-30 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783854A CS202082B2 (en) 1976-08-31 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783852A CS202080B2 (en) 1976-08-31 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS792679A CS202085B2 (en) 1976-08-31 1979-04-19 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4205082A (cs)
JP (1) JPS5340774A (cs)
AR (2) AR218878A1 (cs)
AT (6) AT371462B (cs)
AU (1) AU514765B2 (cs)
BE (1) BE858240A (cs)
CA (1) CA1194493A (cs)
CH (10) CH635092A5 (cs)
CS (5) CS202079B2 (cs)
CY (1) CY1176A (cs)
DD (1) DD133949A5 (cs)
DE (1) DE2737407A1 (cs)
DK (1) DK156066C (cs)
ES (6) ES462001A1 (cs)
FI (1) FI78084C (cs)
FR (1) FR2364913A1 (cs)
GB (1) GB1561731A (cs)
GR (1) GR71904B (cs)
GT (1) GT198302906A (cs)
HK (1) HK13083A (cs)
HU (1) HU182937B (cs)
IE (1) IE45478B1 (cs)
IL (1) IL52857A (cs)
KE (1) KE3257A (cs)
LU (1) LU75688A1 (cs)
MY (1) MY8400089A (cs)
NL (1) NL7709556A (cs)
NO (1) NO150279C (cs)
NZ (1) NZ185052A (cs)
OA (1) OA05758A (cs)
PL (1) PL200583A1 (cs)
PT (1) PT66949B (cs)
SE (1) SE437026B (cs)
SU (3) SU784771A3 (cs)
ZA (1) ZA775252B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS55149279A (en) * 1979-05-10 1980-11-20 Santen Pharmaceut Co Ltd Chromone derivative
US4287126A (en) * 1980-03-10 1981-09-01 Warner-Lambert Company (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives
US4571405A (en) * 1984-05-29 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor
DE3614647A1 (de) * 1986-04-30 1987-11-05 Euratom 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase
US5544548A (en) * 1993-08-31 1996-08-13 Ntn Corporation Cold forming method of toothed ring-shaped products and forming apparatus for its use
JP2002506073A (ja) * 1998-03-12 2002-02-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテイン・チロシン・ホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）のモジュレーター
JP2003073374A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２環性芳香族アミン誘導体
JP5479105B2 (ja) * 2007-11-05 2014-04-23 国立大学法人佐賀大学 新規ユビキリン結合性小分子
CN111115776A (zh) * 2020-01-04 2020-05-08 山东得和明兴生物科技有限公司 一种新型环保杀菌除臭剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT439855A (cs) * 1946-06-14
US3008969A (en) * 1958-05-21 1961-11-14 American Cyanamid Co 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins
US3201406A (en) * 1963-02-11 1965-08-17 Upjohn Co Pyridylcoumarins
CH505089A (de) * 1968-08-23 1971-03-31 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-7-Aminocumarinen
GB1290174A (cs) * 1969-05-20 1972-09-20 Fisons Pharmaceuticals Ltd
US3947462A (en) * 1974-05-22 1976-03-30 Abbott Laboratories 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters
US3937719A (en) * 1975-01-06 1976-02-10 American Home Products Corporation (4-oxo-4h-1-benzopyran-2-yl)-oxamic acid, salts and esters anti-allergic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI772565A (fi) 1978-03-01
AT371459B (de) 1983-06-27
DE2737407A1 (de) 1978-03-02
AT371461B (de) 1983-06-27
CH637389A5 (de) 1983-07-29
ATA54480A (de) 1982-11-15
SE7709733L (sv) 1978-03-01
ZA775252B (en) 1978-07-26
DK385677A (da) 1978-03-01
NZ185052A (en) 1980-02-21
DK156066B (da) 1989-06-19
AT371460B (de) 1983-06-27
BE858240A (fr) 1978-02-28
JPS5340774A (en) 1978-04-13
NO772997L (no) 1978-03-01
AT371462B (de) 1983-06-27
CH640231A5 (de) 1983-12-30
CS202082B2 (en) 1980-12-31
AU514765B2 (en) 1981-02-26
ES471743A1 (es) 1979-10-16
AT371458B (de) 1983-06-27
FR2364913A1 (fr) 1978-04-14
CS202079B2 (en) 1980-12-31
DK156066C (da) 1989-12-04
ES462001A1 (es) 1978-12-16
CS202085B2 (en) 1980-12-31
ATA54380A (de) 1982-11-15
CH640524A5 (de) 1984-01-13
CA1194493A (en) 1985-10-01
FR2364913B1 (cs) 1981-01-09
ES471745A1 (es) 1979-10-16
MY8400089A (en) 1984-12-31
IE45478B1 (en) 1982-09-08
SU784771A3 (ru) 1980-11-30
FI78084B (fi) 1989-02-28
AT372955B (de) 1983-12-12
ES471746A1 (es) 1979-10-16
CH642650A5 (de) 1984-04-30
IE45478L (en) 1978-02-28
US4309353A (en) 1982-01-05
JPS6160072B2 (cs) 1986-12-19
HK13083A (en) 1983-04-22
PT66949A (en) 1977-09-01
CH635092A5 (de) 1983-03-15
CH640526A5 (de) 1984-01-13
ATA624577A (de) 1982-11-15
PT66949B (en) 1979-02-07
NO150279B (no) 1984-06-12
CH640527A5 (de) 1984-01-13
GT198302906A (es) 1985-01-09
ES471744A1 (es) 1979-10-16
GB1561731A (en) 1980-02-27
SE437026B (sv) 1985-02-04
SU786897A3 (ru) 1980-12-07
HU182937B (en) 1984-03-28
CH640525A5 (de) 1984-01-13
IL52857A0 (en) 1977-10-31
CH640528A5 (de) 1984-01-13
FI78084C (fi) 1989-06-12
KE3257A (en) 1983-03-04
CY1176A (en) 1983-06-10
ATA54280A (de) 1982-11-15
NO150279C (no) 1984-09-19
OA05758A (fr) 1981-05-31
AR218878A1 (es) 1980-07-15
CH639967A5 (de) 1983-12-15
US4205082A (en) 1980-05-27
IL52857A (en) 1983-03-31
SU741797A3 (ru) 1980-06-15
ATA586280A (de) 1982-11-15
ES471742A1 (es) 1979-10-16
CS202080B2 (en) 1980-12-31
AU2837077A (en) 1979-03-08
DD133949A5 (de) 1979-01-31
ATA151981A (de) 1983-04-15
LU75688A1 (cs) 1978-04-13
AR231539A1 (es) 1984-12-28
PL200583A1 (pl) 1979-06-04
NL7709556A (nl) 1978-03-02
GR71904B (cs) 1983-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0698010B1 (en) N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
GB1561350A (en) Benzamide derivatives
CS202083B2 (en) Method of producing novel derivatives of benzopyran
PL125321B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines
US2507408A (en) 1-alkylsulfonyl-4-alkyl piperazines
GB1561345A (en) 8 - azapuring - 6 - ones
FI75560C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner.
US3740403A (en) 3,6-bis-(dialkylaminoalkoxy)acridines
AU752993B2 (en) Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
PL110215B1 (en) Method of producing new derivatives of benz-acylobenzimidazolyle-2
US4808604A (en) N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
CS207633B2 (en) Method of preparation of the 3-oxaloamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives
FI71733B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner
PL88953B1 (cs)
FI66858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
PL81176B1 (cs)
CS241100B2 (en) Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation
US2517929A (en) Naphthykibine derivatives
EP0026675B1 (en) 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS202084B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů benzopyranu
PL103797B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny
PL81565B1 (en) 11{62 -methyl-17{60 -propadienyl steroids [us3723483a]
PL97364B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zasadowych eterow enolowych oraz ich soli